DE1951822B2 - Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung - Google Patents

Description

Kohlenhydratbestandteil des Moleküls: LD5o(mg/kg):

OR

0,030-0,045 (I) 0,022-0,025 (II) 0,022-0,028 (IH)

Dextrose; 13 000 (I)

2 800 (II)

2 500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger.

Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung.

Als radikale Behandlungsarten von Krebs wurden bisher nur chirurgische und strahlentherapeutische Behandlungen durchgeführt. Bei der chirurgischen Behandlung wird der Krebs im Verlauf mehrerer Stunden durch eine Operation herausgeschnitten; die Operation ist in hohem MaBe mit Gefahren für das Leben verbunden. Der Patient erleidet nach der Operation beträchtliche Schmerzen, und da nicht nur das krebsbefallene Organ, sondern auch benachbarte Gewebe, oft in einem weiten Bereich, herausgeschnitten werden, besteht infolge der Operation eine Neigung zu Punktionsstörungen. Im Gegensatz dazu werden bei der strahlentherapeutischen Behandlung die Schmerzen des Patienten in hohem Maße herabgesetzt und sind die Unannehmlichkeiten nach der Behandlung dann gering, wenn die Strahlungsverbrennung nicht ernsthaft ist. Trotz dieser Vorteile der strahlentherapeutischen Behandlung ist sie in der Hinsicht nachteilig, daß sie zur Krebsbeseitiung viel Zeit in Anspruch nimmt; es ist schwierig, zu bestätigen, ob der Krebs radikal beseitigt wurde oder nicht. Ferner ist es meistens unmöglich, das Wiederauftreten von Krebs und Krebsmetastasen zu verhindern und selbst mit den bestmöglichen Behandlungen, die zur Zeit angewendet werden können, wie Operationen, Strahlentherapie und klinischer Chemotherapie, eine vollständige Heilung zu erzielen. Dies ist noch schwieriger im Fall von progressivem Krebs, wie nachstehend festgestellt wird.

Wenn andererseits das Eindringen von Krebs in die

Gewebe fortschreitet, ist die örtliche chirurgische Behandlung nicht mehr anwendbar und kann die Heilung von Krebs nicht ohne Anwendung einer allgemeinen inneren Behandlung erwartet werden. Demgemäß wird die innere Behandlung bei Patienten angewendet, bei denen die chirurgische Behandlung nicht angewendet werden kann, und zwar bei Patienten, die an einem Rückfall oder an metastatischem Wiederauftreten von Krebs leiden. Bei solchen Patienten ist bisher die chemotherapeutische Behandlung angewendet worden; die folgenden Antikrebssubstanzen sind auf diesem Gebiet vorgeschlagen worden:

(1) Alkylierungsmittel

(2) Antimetabolite

(3) Antik, ebsantibiolica

(4) Hormone

(5) andere Antikrebssubstanzen.

Aus Merck Index, 8. Aufl. 1968, S. 697—698, ist die Verwendung von Mitomycin C (MMC) als Antikrebssubstanz bekannt Antikrebsantibiotica wie Streptomycinsulfat, Neomycinsulfat, Viomycinsulfat und Dihydrostreptomycinbase sind z. B. aus Chem. Abs. 54 (1960), 14 594d, bekannt. Aus Cancer Chemotherapy Abstracts, Bd. 4, Nr. 9 (Sept 1963), No. 63-3271, S. 671 ist niedermolekulares Dextran als Mittel zur Unterstützung der Perfusion des Cytostaticums N-Senfgas bekannt.

Dennoch hat sich bisher kein Verfahren der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs durchsetzen können. Mit anderen Worten, die chemothera-

peutische Behandlung birgt verschiedene ungelöste Probleme in sich hinsichtlich der Frage, welche Behandlungen und Bedingungen nicht nur im Fall einer kombinierten Anwendung mit der operativen oder strahlentherapeutischen Behandlung, sondern auch im Fall einer alleinigen Anwendung bei inoperablem Krebs, wiederauftretendem Krebs nach einer Operation oder progressivem Krebs, bei dem die strahlentherapeutische Behandlung nicht wirksam ist, zu guten Heilwirkungen führen können. Die Probleme können nicht nur durch ι ο die Auffindung von Antikrebssubstanzen mit hoher Aktivität bezüglich der Zerstörung von Tumorzellen und eine Erhöhung der Verabreichung solcher Antikrebssubstanzen gelöst werden, da angenommen wird, daß es für die Lösung dieser Probleme unerläßlich ist, die Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu klären und geeignete Behandlungsbedingungen hinsichtlich der Beziehung herauszufinden, und weil die Erzielung von Wirkungen solcher Antikrebssubstanzen in hohem Maße durch die Größe, Ausdeh- nung und Art des zu behandelnden Krebses und durch verschiedene Gegebenheiten des Patienten beeinflußt wird. Solche geeigneten Behandlungsbedingungen sind jedoch bisher noch nicht aufgefunden worden.

Der Erfindung liegen intensive langfristige LJntersuchungen mit der Zielsetzung zugrunde, Licht auf die verschiedenen Bedingungen der vorstehend angeführten Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu werfen. Insbesondere wurde die Ursache des Tumors intensiv untersucht, wobei auf die folgenden »1 Bedingungen Nachdruck gelegt wurde:

(1) Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber hochaktiven Medikamenten,

(2) Größe und Ausdehnung des kleinsten Tumors, π

(3) kollaterale Empfindlichkeit und

(4) Beziehung zwischen Tumorzwischenraum und Medikamenten.

Hinsichtlich der Medikamente liegen der Erfindung w Versuche zur Entwicklung neuer Antikrebssubstanzen zugrunde, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:

.CH₂

(1) Verabreichungsverfahren und Einführung von Medikamenten in einen Herd mit hoher Konzentration und Beibehaltung der hohen Medikamentkonzentrationen,

(2) kombinierte Verwendung mehrerer Medikamente und massive Verabreichung zur Erzielung maximaler Wirkungen,

(3) Verhinderung einer Resistenzerhöhung fegen Medikamente im Tumor und

(4) Verhinderung des Auftretens von Nebenwirkungen.

Im Hinblick auf die Patienten wurde im vorliegenden Zusammenhang intensiv die Tumorimmunität und ihre Nutzbarmachung zum Herausfinden optimaler Bedingungen zur Einleitung der chemotherapeutischen Behandlung untersucht, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:

(1) frühe Diagnose und frühe Behandlung von Krebs einschließlich wiederauftretendem Krebs und

(2) Aktivierung und Beibehaltung der Funktion des intrazellularen Kortexes.

Die Ergebnisse der Untersuchungen wurden wirksam auf klinische Behandlungen übertragen; es wurde festgestellt, welche Behandlungen und welche Behandlungsbedingungen zur Erzielung hervorragender Wirkungen bei der Heilung von Krebs führen, was zu der Erfindung führte.

Aufgabe der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, durch das die Antikrebsaktivitäten von Antikrebssubstanzen bei deren Verwendung zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz gesteigert werden und bei dem durch die Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz die Metastasierung von Krebs und das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch Antikrebssubstanzen verursacht werden, verhindert werden.

Diese Aufgabe wird gelöst durch vin pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, das durch eine wirksame Menge einer Antikrebssubstanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:

CH₂

worin R=SO₃Na oder H ist;

Quelle bzw. Herstellung: Molekulargewicht: Schwefelgehalt (%):

grundmolare Viskosität:

Halbsynthese aus pflanzlichem Ausgangsmaterial; etwa 3 500-4 000 (I)

6 000-6 500(11)

7 000-8 000 (III) 3,0- 6,0 (I)

17,0-19,0 (II) 17,0-20,0 (III) 0,030-0,045 (I) 0,022-0,025 (II) 0,022-0,028 (III)

Kohlenhydratbestandteil des Moleküls: LD₅₀(mg/kg):

Dextrose;

13 000 (I) 2 800 (II) 2 500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger gekennzeichnet ist.

Die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendbaren Antikrebssubstanzen sind an sich bekannt und werden durch die Erfindung universell nutzbar gemacht. Die vorstehend näher erläuterten Alkalisalze von Dextransulfat, die nachstehend einfach als DSI, DSU bzw. DSIII bezeichnet werden, sowie Urokinase

(nachstehend als UK bezeichnet) sind ebenfalls bekannt und werden nachstehend allgemein als »Nicbt-Antikrebssubstanzen« bezeichnet

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Präparate werden die Antikrebsaktivität der Antikrebssubstanz außerordentlich verbessert, die Metastasiening von Krebs reguliert und Nebenwirkungen, die durch die Antikrebssubstanz verursacht werden, vermieden.

Das gemäß der Erfindung zu verwendende DS, das eine extrem niedrige Toxizität unter den Schwefelsäureestern von Polysacchariden aufweist, wurde von Heparin abgeleitet und durch Untersuchungen entwikkelt, die sich auf Heparin richteten. Ais Medikament mit ausgezeichneten Wirkungen zur Verbesserung von Lipid-Stoffwechselkranklieiten, z. B.

(1) mit reinigender Wirkung bei fettem Blut und

(2) mit der Wirkung der Entfernung von Cholesterin

wurde DS bisher zur Heilung von Lipämie und verschiedenen Arterioskleroseerkrankungen verwendet Es wurden verschiedene Hinweisi.- auf grundlegende und klinische Untersuchungen von DS auf diesem Gebiet veröffentlicht jedoch wurde kein Bericht veröffentlicht der sich auf eine Anwendung von DS bei Krebs bezieht (bei dem es sich um ein ganz anderes Gebiet handelt) oder der die Möglichkeit dieser Anwendung nahelegt

Urokinase (Proc Soc. Exper. Biol Med. 81, 675 [1952]) ist ein proteolytisches Enzym, das im Urin von Säugetieren gefunden wird (Mol-Gew.: etwa 53 000). Bisher wurden keine Anwendungen auf dem Gebiet der Krebsbehandlung unter Verwendung von UK durchgeführt

Nachstehend wird die Erfindung näher erläutert

Es ist einleuchtend, daß der wichtigste Faktor bei der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs eine starke Aktivität der Antikrebssubstanz zur Zerstörung von Tumorzellen ist Wenn jedoch Toxizität und Neb"nwirkungen von Antikrebssubstanzen berücksichtigt werden, ergibt sich, daß die Befürwortung einer rücksichtslosen oder unmäßigen Verwendung von Antikrebssubstanzen zu gefährlichen Folgen führen kann. Wenn es sich insbesondere beim Ziel der Krebschemotherapie um progressiven Krebs handelt, dessen Heilung nicht durch eine chirurgische Behandlung erwartet werden kann, kann die Abnahme der Abwehrkräfte des lebenden Körpers nicht außer Betracht gelassen werden. Um die Antikrebswirkungen zu erhöhen, ist ei daher notwendig, Probleme zu lösen, die auf Beziehungen zwischen »Tumor, Medikament und Patient« beruhen, z. B. das Problem des Verabreichungsverfahrens von Medikamenten, Probleme, die auftreten, wenn das Medikament Tumorgewebe erreicht und von Tumorzellen umgeben wird, und Probleme bezüglich der Widerstandskräfte des Patienten.

Zur Lösung der vorstehend angegebenen Probleme und zwecks Steigerung der Antikrebswirkungen durch Erhöhung der Konzentration der Antikrebssubstanzen in Tumorgeweben wurden die der Erfindung zugrunde liegenden intensiven Untersuchungen in den folgenden Punkten fortgeführt:

(1) Granulationen in Tumorzellen und

(2) Konzentrationen von Antikrebssubstanzen in Tumorzellen.

Als Ergebnis wurde die Tatsache festgestellt, daß Lysosom, das in Zellen vorliegt und hydrolytische Enzyme aufweist die Zellen zersetzen können, eine Zerstörung und Klasmatose von Krebszellen durch Anwendung einer Antikrebssubstanz fördert und daß DS gemäß der Erfindung die Aktivität von LPL im Blut erhöht das die Isolierung und das Freiwerden der hydrolytischen Enzyme vom Lysosom fördert Es wurde bestätigt daß die Verwendung einer Antikrebssubslanz zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz wie dem Lysosom-Labilisierungsmiuel DS zu ausgezeichneten

ίο Wirkungen führen kann, selbst in den Fällen, wo von der einfachen Verwendung der Antikrebssubstanz keine klinischen Wirkungen erwartet werden können. Die Tatsache, daß eine Förderung der Lysosom-Aktivität zum Absterben von Tumorzellen führt, wird aus der folgenden Beschreibung ersichtlich, die die Ergebnisse der der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen betrifft

_>u Förderung der Aktivität von A ntikrebssubstanzen
durch kombinierte Verwendung eines Lysosom-Labilisierungsmittels

Gemäß der Erfindung wurde festgestellt daß die Verwendung einer Antikrebssubstanz zusammen mit einer als Lysosom-Labilisierungsmittel dienenden Nicht-Antikrebssubstanz sowohl experimentell als auch klinisch wirksam sein kann. Die Ergebnisse der klinischen Tests werden in den nachstehenden Beispielen gezeigt

DS und UK wurden in vivo daraufhin untersucht ob sie eine Labilisierungswirkung gegenüber Lysosom von Tumorzellen aufweisen.

Ergebnisse

Donryu-Ratten wurde Yoshida-Ascites-Sarkom implantiert; 4 Tage nach der Implantation wurden

!0 5000 mg/kg DSU intraperitoneal injiziert 1 h bzw. 2 h nach der Injektion wurden Tumorzellen gesammelt und Zellenanteile ohne Kernanteil wurden mittels einer Zentrifuge (75 000 g; 40 min) abgetrennt Für die auf diese Weise erhaltene Sedimentfraktion and eine nicht sedimentierbare Fraktion wurden die Aktivitätswerte von Säure-DNase, 0-Glucuronidase und Säure-Phosphatase je Zelle bestimmt Diese Werte sind in Tabelle I angegeben.

2 h nach der Injektion wurde die freie Aktivität jedes Enzyms in der Sedimentfraktion erhöht, und es zeigte sich, daß das Lysosom labilisiert wurde.

1 h nach der Verabreichung des vorstehend angeführten Labilisierungsmittels wurde das in den erfindungsgemäßen Präparaten als Antikrebssubntanz verwendbare Mitomycin C subkutan in einer Menge von 5 mg/kg injiziert. Die Aktivitätsveränderungen hydrolytischer Enzyme von Tumorzellen wurden 1 h nach der Injektion von Mitorycin C untersucht. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I angegeben. Zusätzlich zu einer

bo Aktivitätserhöhung der Enzyme in der Sedimentfraktion, die auch durch eine einfache Verabreichung von Mitomycin C erzielt wurde, erhöhte sich in ähnlicher Weise die freie Aktivität der Enzyme in der unsedimentierbaren Friktion. Auf diese Weise wurde nahegelegt daß die Vorbehandlung mit DSU die Umwandlung von Lysosom-Enzymen in die freie Form fördert und daß diese Umwandlung die Klasmatose von Tumorzellen fördert.

Tabelle 1

Einfluß einer Behandlung mit Mitomycin C (MMC) und/oder Dextransulfat (DS) auf die Aktivität von Lysosom-Enzymen von Yoshida-Sarkom-Zellen (Zeit nach Injektion von MMC und DS in h).

	Kontrolle	DS allein	2.1 ±0,2	2	1.8	±0,1	MMC allein	2.2 ±0.2	MMC und DS*)
		I	6.5 ± 0.5		7,0	±0,4	1	9,4 ± 1,3	0,5
Säure-Desoxyribonuclease			8.7 ± 0,4		8.8	±0.4		ll,6± 1,6
Sedimentfraktion:
Frei	1.7 ±0.2	0.4 ± 0.2	0,8	±0,2	1.2 ±0,2	2.2 ±0,3
Gebunden	5.6 ± 0.2					7.0 ± 2.0
Gesamt	7.4 ± 0.3	3,1 ±0,5	2,6	±0,9	2,5 ±0,5	9,3 ± 1,1
Unsedimentierbare Fraktion:		10,9 ±0,5	8,7	±0,7	10,4 ± 1,3
Gesamt	0.5 ± 0.2	14,0 ±0,8	12.0	±0,9	12,9 ±1,8	0.8 ± 0.4
Sedimentfraktion
Frei	2,8 ±0,1	0,7 ±0,1	1.1	±0.1	0.8 ± 0.3	3.5 ± 0,5
Gebunden	9,2 ± 0,5					9,5 ± 1,0
Gesamt	12,1 ±0,5					12.9 ± 1,5
Unsedimentierbare Fraktion:		2,4 ± 0,3	2.3	±0,3	2,0 ± 0,2
Gesamt	0.4 ±0,1	0,3 ± 0.07	0.3	±0,09	0.4 ± 0.4	2,3 ± 0.6
Säure Phosphate		2,7 ±0.03	2.6	±0,1	2.4 ± 0.3
Sedimentfraktion:
Frei	1,8 ±0,1		2.6 ± 0,5
Gebunden	0.8 ±0,05		0.4 + 0.06
Gesamt	0.2 ±0,1		3,0 ± 0.6

Unsedimentierbare Fraktion:
Gesamt

0,6 ± 0,03 0.6 ± 0,05

) Dextransulfat wird 30 min nach Mitomycin C injiziert. Enzym-Aktivität (Mittel ± Standardfehler):

Säure-Desoxyribonuclease in jig freigesetztem Gesamt-P/(I X 10' Zellen · 15 min) Ö-Glucuronidase in ;xg freigesetztem p-Nitrophenol/( I X 10 /eilen · 15 min). Säure-Phosphatase in 100 ;xg freigesetztem p-Nitrophenol/(l X 10⁷ Zellen ■ min)

0,8 ±0.08 0.7 ±0.07 0.8 ±0.1

Als anderes Verfahren zur Förderung der Antikrebswirkung durch Erhöhung der Konzentration einer Antikrebssubstanz in Tumorzellen wurden verschiedene Untersuchungen des Verfahrens zur Abschirmung von anderem Gewebe als Tumorgewebe oder außerhalb von Tumorzellen durchgeführt.

Insbesondere wurden Versuche hinsichtlich der Entwicklung eines Verfahrens zur Erleichterung der Annäherung einer Antikrebssubstanz an den Tumor mit Entfernung des Tumors oder benachbarter Blutgerinnungssubstanzen unter Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate durchgeführt Auf diese Weise wurden gute Ergebnisse erzielt, die durch die folgende Beschreibung erläutert werden.

Anreicherung von 5-Fluoruracil in Zellen bei
Anwendung einer Nicht-Antikrebssubstanz

5 Tage nach der Implantation von 1000 χ W/ml AH 13-Tumorzellen durch intraperitoneale Verabreichung wurde Donryu-Ratten auf dem gleichen Wege 5-Fluoruraci! in einer Menge von 1000/!OO g/m! eingegeben.

Die Vorbehandlung mit der Nicht-Antikrebssubstanz DSU 30 und 60 min vor der Verabreichung der Antikrebssubstanz wurde ebenfalls intraperitoneal

60

65 durchgeführt. 30 bzw. 60 Minuten nach der Verabreichung der Antikrebssubstanz wurden die Ratten getötet. Von Ascites isolierte AH 13-Tumorzellen wurden gewaschen und in einer Anzahl von 5000 χ 10VmI homogenisiert. Im Cytoplasma vorliegendes 5-Fluoruracil wurde danach biochemisch nach Entfernung der Kernfraktion untersucht.

Als Ergebnis wurde im Vergleich mit dem Fall, bei dem keine Nicht-Antikrebssubstanz angewendet wurde, eine Konzentrationserhöhung von 50% beobachtet.

Diese Ergebnisse beweisen, daß die Nicht-Antikrebssubstanz des erfindungsgemäßen Präparats als unentbehrliches Lysosem-Labiüsierungsmittel zur Verstärkung der Wirkung von Antikrebssubstanzen wirkt Diese Ergebnisse waren völlig überraschend und sind das bedeutsamste Merkmal der Erfindung als neue und vorteilhafte Gesichtspunkte bezüglich der Einwirkung der Nicht-Antikrebssubstanz auf Tumore und Tumorgewebe. Die Nicht-Antikrebssubstanzen fördern demnach die Konzentrationserhöhung von Antikrebssubstanzen, die gegenwärtig verwendet werden, in Zellen.

Ein weiteres wichtiges Anliegen der Erfindung besteht darin, die Krebsentwicklung auf den ersten Herd zu beschränken. Das größte Problem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung ist die Verhinderung von

Metastasen und des Wiederauftretens von Krebs. Es ist bekannt, daß der Krebs stets von einer Metastasierung begleitet ist, und daher wird Krebs als eine allgemeine Krankheit angesehen.

Der Mechanismus der Metastasierung wird in die folgenden Stufen eingeteilt:

(1) Freiwerden von Krebszellen aus dem Primärherd,

(2) Übertragung von Krebszellen,

(3) Anhaftender Krebszellen,

(4) Implantation der Krebszellen und

(5) Wachstum der Krebszellen.

Gemäß der Erfindung wurde insbesondere der Implantationsstufe Aufmerksamkeit geschenkt und versucht, durch Errichten einer vorübergehenden Sperre die Metastasierung von Krebszellen auf Gewebe zu verhindern, auf das Krebszellen vom Primärherd

U/ooKchtmc

an Auf Hip

Weise wurden mit erfindungsgemäßen Präparaten Fortschritte in der »Regulierung von Krebs durch Regulierung der Krebsmetastasierung« erzielt.

Insbesondere werden die Krebszellen, die in das Blut eingedrungen sind, zuerst in das Epithel von Kapillargefäßen implantiert und werden in deren Nachbarschaft Mikroblutgerinnsel gebildet. In diesem Zustand können die Krebszellen leicht in Gewebe eindringen. Demgemäß wurde angenommen, daß sich die Implantation vermutlich durch die Sperre von Mikroblutgerinnseln verhindern läßt, die bereits gebildet sind oder gebildet •erden. Ferner wurden im Hinblick auf die Tatsache, daß die Metastasierung von Krebszellen in Lipämie-Tieren extrem ist und daß Krebszellen im Blut morphologisch nach Verstreichen einer gewissen Zeitspanne desaktiviert werden, verschiedene Untersuchungen in bezug auf das vorstehend angeführte Problem der Verhinderung einer Implantation von Krebszellen durchgeführt. Bei Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate wurden gute Ergebnisse erhalten. Der Mechanismus ist folgender: Endothelzellen haften an Krebszellen in Blutgefäßen an, wenn Krebszellen in Organen mittels der Blutwege Metastasen hervorrufen. Ein derartiges Anhaften von Zellen ist in erster Linie mit dem Zustand der elektrischen Ladung verbunden, die sich auf der Oberfläche der Zellen befindet, jedoch hat sich andererseits ergeben, daß die Nicht-Antikrebssubstanz der erfindungsgemäßen Präparate, die ein hochmolekulares Polyanion ist, wie DS, die negative elektrische Ladung nach dem Anhaften erhöht, wie durch Elektrophorese ermittelt wurde, und diese Wirkung behindert ein derartiges Anhaften von Krebszellen auf der Oberfläche von Endothelzellen, wodurch die Metastasierung inhibiert wird.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen mit erfindungsgemäßen Präparaten gezeigt:

Inhibition der hämatogenen Metastasierung von bösartigen Tumoren

Versuchstiere

Es wurden männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 bis 200 g verwendet

Tumor

Der gewählte Tumor war ein transplantierbares anaplasisches Lungencarcinom, das in einer männlichen Donryu-Rate mit 4-Nitro-chinolin-l-oxid hervorgerufen wurde und über mehr als 100 Generationen transplan-

tiert wurde (Sato-Lungencarcinom). Bei den Ratten des Donryu-Stammes betrug die Transplantationsrate etwa 100%, und die subkutane Transplantation führte in 30 bis 40 Tagen zum Tod. Eine Metastasierung zu lokalen Lymphdrüsen war selten.

Dieser feste Tumor wurde trypsinisiert, um vor der Verwendung freie Zellen zu erhalten.

Einimpfen von Tumorzellen

In die Oberschenkelvene wurden 3 χ ifWml Tumorzellen, suspendiert in 5 ml Hanks'-Lösung, injiziert.

Vorbehandlung

Den Ratten wurden 2 Stunden vor der Verabreichung von Tumorzellen 300 mg/kg DSI und DSU intraperitoneal injiziert.

Einer Vergleichsgruppe wurde intraperitoneal eine

Beobachtung der Metastasierung

Ratten, denen Tumorzellen eingegeben worden waren, wurden 2 Wochen nach der Einimpfung getötet und eine Autopsie unterzogen. Ihre Organe wurden allgemein und histologisch untersucht.

Ergebnis

1. Makroskopische Beobachtung von
Lungenmetastasen

a) In der Kontrollgruppe (19 Ratten) waren die Lungen sämtlicher Tiere infolge der Bildung von zahlreichen Metastaseherden geschwollen und wiesen ein größeres Gewicht auf. Viele Metastasenherde waren auf der Oberfläche der Pleura angeordnet und zeigten eine körnige Form, gelegentlich in Begleitung einer Blutung; eine normale Oberfläche wurde in den Lungen kaum festgestellt. Auf der l.ungenschnittfläche bildeten die Metastasenherde massive Verbände ohne normales Gewebe zwischen den Herden.

b) Mit DSI vorbehandelte Gruppe (10 Ratten): Hier lagen im Vergleich mit der Kontrollgruppe keine Fälle vor, die eine extreme Bildung von Metastasen zeigten; 4 Ratten zeigten überhaupt keine Metastasen auf der Pleuraoberfläche; 3 zeigten nur leichte Metastasen, und der Rest der Tiere zeigte eine gut zu unterscheidende normale Oberfläche, obgleich viele Metastasenherde beobachtet wurden.

c) Mit DSU vorbehandelte Gruppe (11 Ratten): Von den 11 Ratten zeigten 6 überhaupt keine Metastasen auf der Pleuraoberfläche; 5 Ratten zeigten nur leichte Metastasen; demnach wurden in keinem Tier bedeutende Metrastasen festgestellt

2. Messung der Ausdehnung des Metastasenherdes
auf der Schnittfläche der Lunge

Der linke obere, der größte Lungenlappen wurde quer längs der Frontalebene durch den Hilus der Lunge geschnitten, vergrößert und untersucht; auf diese Weise wurde das Verhältnis des Tumorbereichs zur gesamten Lappenschnittfläche berechnet Der Tumorbereich machte in der Vergleichsgruppe 41 bis 91% der gesamten Schnittfläche mit einem Durchschnitt von 63% aus, während in der mit DSI vorbehandelten Gruppe das Verhältnis des Anteils des Tumorbereichs zur Schnittfläche 5 bis 40% betrug; es lag sichtbar unterhalb dem der Vergleichsgruppe. Der Durch-

schnittswert betrug 25%. In der mit DSU vorbehandelten Gruppe zeigten 6 Ratten keine Tumore auf der Schnittfläche; das Durchschnittsverhältnis des Tumorbereichs zur Schnittfläche betrug nur 8,6%.

Zusammenfassend sei festgestellt, daß es fast sicher ist, daß DSU die experimentelle hämatogene Metastasierung inhibiert und daß auch DSI, obgleich dessen Aktivität etwas geringer als die von DSU ist, ebenfalls sehr gut die Metastasierung von Krebs inhibiert.

3. Verhalten von Tumorzellen im durch Organe
strömenden Blut

Wenn Sato-Lungencarcinom in einer Menge von 3 χ 10⁶ oder mehr intravenös injiziert wurde, traten i> ferner neben Lungenmetastasen in makroskopischer Größenordnung gelegentlich in Nebennieren, Nieren und Herzmuskeln mikroskopische Metastasen auf.

Als Verhältnis, in dem in den Nebennieren Mikrometastasen auftraten, wurde in der mit DSU vorbehandel- :< > ten Gruppe Vn (37%), in der mit DSI vorbehandelten Gruppe ²/io (20%) und in der Kontrollgruppe V19 (26%) ermittelt.

Die Beispiele, bei denen sich in den Nieren Metastasen zeigten, waren: '/ii in der mit DSU r, vorbehandelten Gruppe; °/io in der mit DSI vorbehandelten Gruppe und V19 in der Kontrollgruppe; beim Herzmuskel: Vn in der DSU-Gruppe, °/io in der DSI-Gruppe und '/i9 in der Kontrollgruppe; somit lag eine minimale Krebsmetastasierung vor. In den anderen i< > Organen wurden weder makroskopisch noch mikroskopisch Metastasen gefunden.

Eine große Menge von Sato-Lungencarcinom (5 χ 10') bis 1 χ 10⁸) wurde in das allgemeine Kreislaufsystem von Ratten injiziert, und die Ratten π wurden nacheinander unter Äthernarkose für die pathologisch-histologische Untersuchung der verschiedenen Organe getötet. Tumorzellen, die in den Sinusoiden der Leber angereichert werden, verlieren allmählich ihre Lebensfähigkeit. Gleichzeitig wurde bei -to der Beobachtung auch festgestellt, daß die Tumorzellen, die in die Blutgerinnsel des Ventriculus eingebettet sind, zersetzt werden und ihre Spermatomereneigenschaft verlieren.

Infolgedessen ist es verständlich, daß Tumorzellen -n ihre Lebensfähigkeit schneller verlieren und zersetzt werden können, während sie im Blut zirkulieren.

Aus diesen Tatsachen kann hergeleitet werden, daß die Metastasierung von Krebs durch die Eigenart von DSU inhibiert wird, das die Bildung von Fibrinklumpen ίο rund um die Tumorzellen blockiert oder sie löst und dadurch ein Festsetzen von Tumorzellen im aufnehmenden Organ verhindert

So ist die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate eindeutig die w Metastasierung von Krebs inhibieren, das zweite bedeutsame Merkmal der Erfindung neben der verstärkenden Wirkung auf die Wirksamkeit der Antikrebssubstanzen, und dies kommt dem neuen chemotherapeutischen Gebiet der Inhibierung von Metastasen in hohem t>o Maße zugute.

Der wichtigere Gesichtspunkt bei der Krebsbehandiung ist (solange noch keine ideale Antikrebssubstanz vorliegt, die keine Nebenwirkungen verursacht), wie die Antikrebswirkungen durch Verminderung irgendwel- b5 eher Nebenwirkungen auf den Patienten verstärkt werden können.

Die bekannten Antikrebssubstanzen. die in den erfindungsgemäßeii Präparaten verwendet werden, bringen als solche nicht nur Nebenwirkungen wie ! ieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Haarausfall, Pigmentierung, Veränderungen der Nägel in Farbe und Form, Stomatitis, Abnahme der Leukozyten usw., mit sich, sondern bewirken bei schwangeren Patientinnen auch Fötuserkrankungen.

Als Beispiele für das Auftreten von Lungenfibrose im Fall der Behandlung mit Bleomycin wurden die folgenden Fälle auf dem Gebiet der Urologie untersucht:

Fall 1.1. K., Mann, 69 Jahre alt.
Erkrankung: Peniskrebs.
Behandlung:
10. Januar 1967

Einlieferung in das Krankenhaus. 2. Februar 1967"

Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 15 mg

Bleomycin begonnen.
10. April 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit 20 χ 15 mg

Bleomycin. Der Tumor wurde klein. 13. April 1967

Entlassung aus der Krankenhausbehandlung. 22. Mai 1967

Die Behandlung wurde ambulant erneut mit 2 χ

wöchentlich 15 mg Bleomycin begonnen. 29. Juni 1967

Es trat eine merkliche Fibröse beidseitig in den

Lungen auf.
6. Juli 1967

Der Tumor verkleinerte sich beträchtlich, jedoch

trat eine Pigmentierung auf den Nägelrändern auf. H.September 1967

Abschluß der erneuten Behandlung mit 19 χ 15 mg Bleomycin; Gesamtmenge: 585 mg. Die Fibröse war ernsthaft. Es wurde gleichzeitig mit einer

Strahlentherapie begonnen.
10. November 1967

Der Tumor verschwand.

Fall 11. T. S., Mann, 60 Jahre alt.

Erkrankung: Peniskrebs

Behandlung:

20. Februar 1967

Erste Konsultation.
6. März 1967

Einlieferung in das Krankenhaus. 9. März 1967

Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 20 mg Bleomycin begonnen.

27. April 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit der Gesamtverabreichung von 15 χ 20 mg Bleomycin. Es traten keine Nebenwirkungen auf. 6. Mai 1967

Entlassung aus dem Krankenhaus.

15. Juni 1967

Erneute, ambulante Behandlung mit 2 χ wöchentlich 15 mg Bleomycin.

29. August 1967

Übergang zur Strahlentherapie, da mit 20 χ 15 mg Bleomycin keine Verbesserung beobachtet wurde. Der Tumor verschwand, jedoch war die Lrngenfibrose extrem.

Wie aus den vorstehenden Beispielen zu ersehen ist, führen alle zur Zeit verwendeten Antikrebssubstanzen zu Nebenwirkungen. Die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemääen Präparate eine Lungenfibrose, eine der schweren Erkrankungen, verhindern können, das dritte bedeutsame Merkmal der Erfindung, ist ein neuer und vorteilhafter Gesichtspunkt in der Krebstherapie bei der Verwendung von Antizusammen mit Nicht-Antikrebssubstanzen, was in den folgenden Beispielen gezeigt wird.

Brauchbare Antikrebssubstanzen für die erfindungsgemäßen Präparate sind z. B. Alkylierungsmittel, wie Cydophosphamidsenf, Phenylalaninsenf, Äthylenimir>obenzochinone und Triäthylenthiophosphoramid, Aniimetabolite, wie 5-Fluoruracil, Antikrebsantibiotica, wie Carcinophilin, Mitomycin C, Actinomycin D, Chromomycin A3 und Bleomycin und Alkaloide, wie Vincristin

Als Verwendung von Antikrebssubstanzen zusammen /nit Nicht-Antikrebssubstanzen bei den erfindungsgemäßen Präparaten können verschiedene Verabreichungsarten angeführt werden, z. B. eine einzelne Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine kombinierte Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine einzelne Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine einzelne Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine kombinierte Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen und/oder eine kombinierte Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstanzen.

Die Verabreichung geschieht auf intravenösem Weg und vorzugsweise durch Tropfinfusion. Die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate können entweder auf oralem oder auf intravenösem Weg verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist besonders vorteilhaft hinsichtlich einer Behandlung zur Verhinderung von Metastasen, die eine kontinuierliche Verabreichung über eine längere Zeitspanne erfordert. Was die Reihenfolge der Verabreichung betrifft, so kann entweder die Nicht-Antikrebssubstanz als erste und als nächste die Antikrebssubstanz verabreicht werden, oder es werden sowohl Anti- als auch Nicht-Antikrebssubstanz gleichzeitig verabreicht. Wenn die Nicht-Antikrebssubstanz zuerst verabreicht wird, wird üblicherweise danach eine Antikrebssubstanz verwendet es ist jedoch besonders vorteilhaft, DSIII zu verabreichen, bevor mit irgendeiner Chemotherapie begonnen wird.

Die Möglichkeiten für die Verabreichung von erfindungsgemäßen Präparaten werden nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert

Beispiel einzelner Anwendung sowohl einer Antials auch einer Nicht-Antikrebssubstanz

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, zuerst durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht wonach Mitomycin C, gelöst in 250 mf einer 5%igen Glucoselösung, durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht wurde.

Kombinierte Anwendung von Antikrebssubstanzen und Nicht-Antikrebssubstanzen

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 m! einer 5%igen Glucoselösung, intravenös innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt, danach wurden 500 mg 5-Fluoruracil, 200mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 03 mg

Chromomycin, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, sukzessiv innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt. Es war empfehlenswert, daß 100 bis 200 mg Vitamin B6, gelöst in 250 ml einer 5°/oigen Glucoselösung, zur Vermeidung irgendwelcher Nebenwirkungen in den beiden vorstehend angeführten Beispielen verabreicht wurden. Es war ferner vorteilhaft, Anti- und Nicht-Antikrebssubstanzen gleichzeitig gelöst zu verabreichen. Die für die erfindungsgemäßen Präparate empfohlenen, zur Auflösung dienenden Träger sind physiologisch verträgliche und isotonische Lösungen, z. B. eine 5%ige Glucoselösung und eine Salzlösung.

Die Herstellungsverfahren der Präparate und die klinischen Wirkungen sind nachstehend zusammengestellt.

Beispiel 1

Cyclophosphamid

ÜSI

Vitamin Bs

20 g

300 g

20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern einer 5%igen Glucoselösung. Nach steriler Filtration wurde die auf diese Weise hergestellte Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.

Beispiel 2

Bleomycin	1,5 g
DSU	300 g
Natriumchlorid	375 g
Natriumhydrogencarbonat	125 g
Vitamin B6	20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.

Beispiel 3

Mitomycin C
DSI
Vitamin B₆

Ig 300 g

:5g

Lösung der vorstehenden Bestandteile ir 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Flaschen gefüllt.

Anschließend wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5°/oigen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.

Beispiel 4

Mitomycin C
Urokinase

Ig 200 000 Einheiten

Losung der vorstehenden Bestandteile in 100 ml Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in !00 einzelne gut steriliserte Glasfiascher. gefüllt Danach wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.

Beispiel 5-FluoruraciI Cyclophosphamid Mitomycin C Chromomycin A3 DS, Vitamin B₆

50 g

20 g 200 mg

50 mg 300 g

15g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne, gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt. Danach wurde gefriergetrocknet. Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Glasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung zu lösen.

!5

Betspiel 6

ii-Fluoruracü	50 g
Cyclophospihamid	20 g
Mitomycin C	200 rag
Chromomycin A3	30 mg
Urokinase	200 000 Einheiten

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Glasflaschen gefüllt, wonach gefriergetrocknet wurde. Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Glasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu !ösen. w

Beispiel 7 Patient:"!". IC, Frau, Alter 55 Jahre. j₃

Diagnose: Ovarialcarcinom (krebsartige Pleuritis-Peritonitis, Phyma des Abdomen).

Vergangenheit und Familiengeschichte: ohne Hinweis. Hauptbeschwerde: Verstopfung.

Gegenwärtige Krankheit: Die Patientin hatte eine Operation mit der Diagnose eines Uterusmyoms in einem bestimmten Krankenhaus am 17. Oktober 1966, jedoch wurde festgestellt, daß das Myom nicht entfernt werden konnte, und es wurde eine Strahlentherapie angewendet Der Beginn der Verstopfung lag Anfang März 1967; Phymen des Abdomen wurden am 25. März festgestellt 10 Tage lang wurde Endoxan verabreicht Die Patientin verließ das Krankenhaus und besuchte das National Cancer Center Hospital.

Physische Untersuchung nach Einlieferung in dieses Krankenhaus: Der physische Zustand und der Ernährungszustand waren mittelmäßig. Das Gesicht war normal ohne Anzeichen von Anämie. Die Haut wies keine Anzeichen von Gelbsucht auf. Die Zunge war nicht belegt. Rachen und Kehlkopf zeigten weder Rötung noch Schwellung. Verdikkung und Schwellung wurden an einem rechten Lymphknoten festgestellt.

Brustbereieh: Die Herztöne waren klar, und es waren keine Rasselgeräusche hörbar, jedoch wurde eine Hydrothoraxretention auf einem Brust-Röntgenfilm festgestellt.

Abdominalbereich: Es wurde eine Retention von Bauchwassersucht-Flüssigkeit beobachtet, und ein t,-, hühnereigroßer Tumor war fühlbar. Die Leber war zwei Finger breit fühlbar. Die Milz war nicht fühlbar.

Gynäkologische Untersuchung: Es wurden viele Phy men im kleinen Becken und rauhe harte Phymen iß oberen Abschnitt des Uteruseingangs ertastet E waren Adenocarcinomzellen in der Bauchwasser sucht-Flüssigkeit vorhanden.

Chemotherapie: Nach der Krankenhausbehandlunj wurde eine Wochendosis von 500 mg 5-Fluoruracil 200 mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C um 04 mg Chromomycin A₃, gelöst in 25OmI einei 5%igen Glucoselösung, 4mal im Mai, 3mal im Jun und lmal im Juli verabreicht. Als Vorbehandlung wurden 2000 mg MDS und als Nachbehandlung wurden 200 mg Vitamin Be parenteral verabreicht Gleichzeitig mit der Chemotherapie, beginnend in Mai, wurde eine Wocihendosis von 900 mg MDS und 200 mg Vitamin B₆ 6mal nacheinander verabreicht. Durch die gesamte 8malige Verabreichung verschwand die Lungen- und Bauchwassersucht-Flüssigkeit vollständig. Die Phymen in der Abdominal- und Beckanregion wurden merklich verkleinert Diese Phymen waren insgesamt 2 Monate nach der Verabreichung nicht zu ertasten. Nach 6maliger Verabreichung chemotherapeutischer Mittel war der Krebszellenbefund in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit negativ. In diesem Fall trat kein Rückfall bis zu dieser Zeit ein.

Beispiel 8 Patient: M. A, Mann, Alter: 56 Jahre. Diagnose: Brustkrebs (»Haferzellenkrebs«).

Ein Fall, in dem keine Operation durchgeführi werden konnte.

Behandlung: Mitomycin C wurde 5mal in einer Dosis von 8 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfuison verabreicht DSl wurde 5mal in einei Dosis von 3000 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht DSHI wurde in einer Menge von 1350 mg einmal auf oralem Weg eingegeben.

Ergebnis: Bei der Röntgenuntersuchung zeigte sich am dritten Tag eine Verkleinerungstendenz des Krebses, und der Krebs war am fünften Tag um 80% reduziert.

Beispiel 9 Patient: I. D. Frau, Alter: 52 Jahre. Diagnose: Uteruskrebs (ein Fall von Lungenmetastase). Behandlung: Mitomycin C wurde 8mal in einer Dosii

von 10 mg alle ein bis zwei Wochen verabreicht.

UK wurde 8mal in einer Dosis von 2000IE alle eir

bis zwei Wochen verabreicht. Ergebnis: Das gleiche wie in Beispiel 2.

Beispiel 10

Die Wirkung der Verabreichung von MMC und UK wurde mit der Wirkung der alleinigen Verabreichung von MMC an Patienten mit Brustmetastasen vom Knotentyp verglichen. Das Effektivitätsverhältnis in der Gruppe mit der alleinigen MMC-Verabreichung betrug 26%, während es in der Gruppe mit der kombinierten Therapie 45% betrug; dieses Ergebnis zeigte deutliche Unterschiede zwischen den Wirkungen der beiden Mittel, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

030 117/22

17 18

Wirkung der kombinierten Therapie mit MMC und UK bei der Brustmetastase vom Knotentyp

	MMC allein	gut	gering	ohne	EfTektivi-	MMC +	UK	gering	ohne	EfTektivi-
					tätsverhält-					tätsverhSIt-
	ausge-	1		3	nis	ausge-	gut			nis
	zeichn.	2	1	10		zeichn.		1	6
(-1,0 cm Größe -3,0 cm	2		-	4	3/6				5
I 3,1 cm		3	1	7	3/13	2	2		3	5/11
( I			-	7	0/4	1	3	1	6	4/9
Ausmaß < 11	1	•	-	3	5/12	2	2		2	4/7
I in	1			1/8		2		3/9
			0/3	1	1		2/4

Insgesamt:

6/23

11

9/20

Gering: Der Tumorschatten wurde um 25% oder mehr reduziert. Gut Der Tumorschatten wurde um 30% oder mehr reduziert Ausgezeichnet: Der Tumorschatten wurde um 90% oder mehr reduziert. Beispiel 11

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.

Wirkung der Kombinationstherapie mit Mitomycin C und DS (Fälle in denen keine Operation durchgeführt werden konnte)

Ursprungsherde

Anzahl der Wirkungen auf den Tumor Fälle

ausge- gut gering

zeichnet

ohne

EfTeklivitälsverhältnis

Uterus

Lunge

Niere

andere

unbekannt

6 5 2 6 I

4/6
2/5
0/2
2/6
0/1

insgesamt:

20

12

8/20 (40%)

Beispiel 12

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.

Wirkung einer Kombinattonstherapie mit MMC und DS auf Lungenmetastasen vom Knotentyp MMC allein EfTektivi- MMC + DS KITcklivi-

tätsvcr- tiitsvcr-

ausge- gut gering ohne nis ausge- gut gering ohne hiillnis

zeichnet , zeichnet

	-1,0 cm -3,0 cm	2	1	3	3/6	2	2	I	0/1
Größe	3,1		2 I	10	3/13 I	I		2	1/3
	I			4	0/4	I	2	4	4/8
	II	1	3 I	7	5/12 I			4	2/6
Ausmaß	III	I		7	1/8		3	3/6
			3	0/3

insgesamt:

5/12

Beispiel 13 Y. O. Mann, Peniskrebs, Alter: 64 lahre

Einlieferung in das Krankenhaus am 3. Oktober 1967 mit Peniskrebs. Sowohl Strahlentherapie als auch chirurgische Operation; Entlassung aus dem Krankenhaus mit fast vollständiger Genesung am 5. Dezember 1967. Danach wurde wieder ambulant mit einer Bleomycintherapie des Patienten begonnen. Zwischen dem 7. Dezember 1967 und dem 8. Februar 1968 wurde eine derartige Behandlung mit Bleomycin (16 χ 15 mg; insgesamt 240 mg) zusammen mit DSIII fortgesetzt. Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.

Beispiel 14 S. I, Mann, Alter: 52 Jahre, Peniskrebs

Nach Entlassung aus seinem ersten Krankenhausaufenthalt wurde der Patient vom 18. Dezember 1967 an 19mal mit Bleomycin (2mal wöchentlich je 15 mg) behandelt Diese Behandlung wurde unter kombinierter Anwendung von DSIII durchgeführt Nach der zweiten Einlieferung in das Krankenhaus wurde 27mal eine Bleomycintherapie (2mal wöchentlich je 15 mg) durch- ι ο geführt, so daß die gesamte verabreichte Bleomycinmenge 690 mg betrug.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.

Beispiel 15 r,

M. K, Mann, Alter: 60 Jahre, Peniskrebs

Einlieferung in das Krankenhaus mit Peniskrebs am 21. November KNä7. Bleomycintherapie (19 χ 15 mg, insgesamt 285 mg) bis zum 13. Februar 1963. DSU! >n wurde gleichzeitig zusammen mit dem Bleomycin verabreicht Danach war der Penistumor nicht mehr zu beobachten. Entlassung aus dem Krankenhaus am 24. April 1968.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf. > >

Beispiel 16

Die folgenden Erkrankungen werden zur Zeit in Dermatologie-Abteilungen behandelt:

Spinocellulares Carcinom Basalzellencarcinom Paget-Erkrankung Melanocarcinom

Lymphoma

15 Fälle 2 Fälle 5 Fälle 2FIHe 5FaIIe

Bei den vorstehenden Fällen wird eine Bleomycintherapie durchgefühlt, wobei zwei der Fälle von spinocellularem Carcinom, bei denen zusammen mit Bleomycin DS verabreicht wurde, bisher keine Lungenfibrose zeigten.

Beispiel 17

Die folgenden Tabellen zeigen Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zur Behandlung von Magenkrebs, Lungenkrebs, knotenförmigen Pulmonalmecastasen, Uteruskrebs und Brustkrebs, bei denen Mitomycin-C (MMC) allein und zusammen mit DS und/oder UK eingesetzt wurde.

Präparation und allgemeine Verabreichung: MMC wurde in 500 ml 5%iger Xylit-Lösung gelöst und ein- oder zweimal pro Woche in einer Dosis von 0,2 mg/kg durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht Vor jeder Verabreichung von MMC wurden gegebenenfalls DSl (3000 mg/Patient) und/oder UK (5000 IE/Patient) verabreicht

Die Ergebnisse werden in den beiden nachstehenden Tabellen gezeigt

	Ver&breichu-	i von	MMC allein	120	13	wirks.	Verabreichung von MMC + DS	wirksam	unwirksam	wirksam	unwirksam	wirksam.
	Zahl tier	wirksam unwirksam	25	-	Anteil	Zahl der					Anteil
	RIIe		29	11	30,2	Fälle	27	18	13	18	60,0
Magenkrebs	172	52			37,5	45	10	i4	21	28	41,7
Lungenkrebs	40	15	6	5	29,3	24	25	34	14	Il	42,4
Knotenf. Pulmonal-	41	12	14	6		59
metaslasen			194		33,3		14	7	12	6	66,7
Uteruskrebs	9	3	MMC + UK	36,4	21	-	-	2	0	-
Brustkrebs	22	8	wirksam unwirksam	31,7	-	76	73		51,0
Gesamt	284	90			149	Verabreichung von MMC + DS + UK
	Verabreichung von	16	wirksam.	Zahl der	wirksam.
	Zahl der	-	Anteil	Fälle	Anteil
	Fälle	9	55,2	31	41,9
Magenkrebs	29		-	49	42,9
Lungenkrebs	-	17	45,0	25	56,0
Knotenf. Pulmonal-	20	5
mctastasen			77,3	18	66,7
Uteruskrebs	22	45,5	2	100
Brustkrebs	Il

Gesamt

47

35

125

63

49,6

Wie aus den Tabellen hervorgeht, wird die Wirksamkeit der Behandlung im Vergleich mit der alleinigen Verabreichung von MMC in zum Teil bedeutendem Maße gesteigert, wenn zusammen mit MMC DS und/oder UK verabreicht werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Antikrebssubstanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:

   worin R=SO₃Na oder H ist;

   Quelle bzw. Herstellung: Halbsynthese aus

   Molekulargewicht: Schwefelgehalt (%):

   pflanzlichem Ausgangsmaterial; etwa 3 500-4 000 (I)

   6 000-6 500 (II)

   7 000-8 000 (III) 3,0- 6,0 (I)

   17,0-19,0 (II) 17,0-20,0 (III)

   grundmolare Viskosität: