DE3418820A1

DE3418820A1 - Arzneimittel fuer verdauungsgeschwuer

Info

Publication number: DE3418820A1
Application number: DE19843418820
Authority: DE
Inventors: Takafumi Mobara Chiba Kitano; Osamu Yano
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1984-05-21
Publication date: 1984-12-13
Also published as: CA1222699A; DE3418820C2; FR2547500A1; JPS59219235A; US4657896A; GB8413576D0; GB2140689B; FR2547500B1; JPH0427964B2; GB2140689A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, als aktiven Bestandteil Desoxyribonucleinsäure oder deren Salze enthaltend.

Patienten mit Verdauungsgeschwür nehmen in dieser Zeit als Folge von verstärktem seelischem Streß, verursacht durch eine Komplizierung des sozialen Lebens, zu. Vieles vom Mechanismus und der Pathophysiologie von Verdauungsgeschwüren ist noch unbekannt, und es gibt noch keine entscheidende therapeutische Methode für diese Erkrankung.

Verdauungsgeschwür wird derzeit hauptsächlich durch pharmako-therapeutische Maßnahmen behandelt, wobei Antisäure-, antipeptische Mittel oder anticholinergische Mittel gegen den Verdauungsträkt angreifende Paktoren, verkörpert durch Magensäure und Pepsin, verwendet werden.

Andererseits wird angenommen, daß in einem lebenden Organismus der Beginn eines Verdauungsgeschwürs von der Ausübung eines therapeutischen Antigeschwür-Mechanismus begleitet sein kann, was als eine der mit lebenden Organismen ausgestatteten Schutzmöglichkeiten angesehen wird. Der Gedanke dieses Schutzvermögens lebender Organismen findet

nun Interesse, und einige Versuche sind gemacht worden, dieses Vermögen zu stärken, um dadurch die Geschwürtherapie zu beschleunigen. Extrakte aus pflanzlichen oder tierischen Geweben und synthetische Verbindungen haben sich mit diesem Versuch auf einer Linie erwiesen. In den letzten Jahren haben sich Erwartungen insbesondere für Medikamente auf diesem Gebiet verstärkt.

Da Arzneimittel gewöhnlich in Kombination bei der Therapie von Verdauungsgeschwür verwendet werden, ist das Auftauchen eines solchen Medikaments erwünscht, das andere Wirkungsmerkmale und physikalische Eigenschaften als herkömmlicherweise verwendete hat.

Ferner gibt es das Problem der Nebenwirkungen, wenn Medikamente für längere Zeit verabreicht werden, um das Wieder- \

auftreten von Verdauungsgeschwüren zu verhindern, die ein hohes Verhältnis des Wiederauftretens haben.

Viele pharmakologische Wirkungen von Nucleinsäure, die erfindungsgemäß verwendet wird, sind unbekannt, und im Hinblick auf ihre medizinische Anwendung ist fast nichts versucht worden. So entstand das Interesse an der medizinischen Anwendung von Nucleinsäure, und intensive Untersuchungen haben im Ergebnis bestätigt, daß Nucleinsäure, insbesondere Desoxyribonucleinsäure, eine bemerkenswerte wirtsvermittelte Antitumorwirkung sowie ausgezeichnete Sicherheit zeigt (s.

JA-OS 139096/1982).

Im Verlauf der erfindungsgemäßen Untersuchungen wurde die intracorporeale Verteilung von einem lebenden Organismus verabreichter Nucleinsäure untersucht. Es wurde bemerkenswerterweise festgestellt, daß Nucleinsäure in relativ hoher Konzentration im Verdauungstrakt um den Magen herum verteilt wurde. Als Ergebnis intensiver Untersuchungen der pharmakologischen Wirkungen von Nucleinsäure auf den Verdauungstrakt wurde die Erfindung auf der Grundlage der Feststellung vollendet, daß Nucleinsäure die Heilung von. Verdauungsgeschwür bemerkenswert beschleunigt. Bislang ist nie berichtet worden, daß Nucleinsäure die vorerwähnte Wirkung zeigt.

Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, als aktiven Bestandteil Nucleinsäure oder deren Salze enthaltend, spezieller auf ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür,als aktiven Bestandteil Nucleinsäure oder deren Salz, erhalten aus BCG, enthaltend.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, als aktiven Bestandteil Desoxyribonucleinsäure oder deren Salze enthaltend, spezieller auf ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, als aktiven Bestandteil Desoxyribonucleinsäure oder deren Salze, aus BCG erhalten, enthaltend.

Die Erfindung bezieht sich ferneif auf ein Arzneimittel

für Verdauungsgeschwur, als aktiven Bestandteil ein Gemisch aus Desoxyribonucleinsaure und Ribonucleinsäure, hauptsächlich Desoxyribonucleinsaure oder deren Salze umfassend, enthaltend, spezieller auf ein Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, als aktiven Bestandteil ein Gemisch aus Desoxyribonucleinsaure und Ribonucleinsäure, hauptsächlich Desoxyribonucleinsaure oder.deren Salze, aus BCG erhalten, umfassend, enthaltend.

Die erfindungsgemäß zu verwendende Nucleinsäure umfaßt solche, die aus Kälber-Thymus, Lachshoden, Mikroorganismen oder anderen Naturprodukten hergestellt wurden, worunter solche, die bereits bei Nahrungsmitteln oder Medikamenten angewandt wurden, unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit bevorzugt werden. Sogenannte künstlich hergestellte Nucleinsäuren, die nach einer chemischen oder biochemischen Methode erhalten werden, können auch verwendet werden. Sie werden verkörpert durch Desoxyribonucleinsaure, Ribonucleinsäure, deren Gemische, oder sie enthaltende Fraktionen. Es ist ratsam, daß die pharmakologisehen und physikochemisehen Eigenschaften einer' jeden Nucleinsäure mit dem Ziel der Erfindung im Einklang stehen und daß die Menge an Verunreinigungen, die Fieber oder andere Nebenwirkungen hervorrufen können, die in der Nucleinsäure enthalten sind, so klein wie möglich ist. Diese Nucleinsäuren können ferner erwärmt, alkalisch behandelt oder einer anderen physikalisch-chemischen Behandlung oder einer Nuclease-Behandlung oder anderen biochemischen Behandlungen unterworfen werden, um als Material für

Arzneimittel geeigneter zu sein« Eine Wärmebehandlung ist besonders vorzuziehen aufgrund der Leichtigkeit dieser Maßnahme. Ziel dieser Behandlungen ist es, die Wirkung der Nucleinsäure als aktiven Bestandteil des erfindungsgemäßen Arzneimittels zu verbessern, die Herstellung su erleichtern und weiter die Löslichkeit der Nucleinsäure bei Verabreichung zu erhöhen. Diese Behandlungen sind jedoeh nicht unvermeidlich, um das Ziel der Erfindung zu erreichen.

Eine Methode der Herstellung der Nucleinsäure wird nun als Bezugsbeispiele beschrieben.

Bezugsbeispiel 1

Herstellung von aus BCG stammender Nucleinsäure:

Mycobacterium boris BCG, ATCC 19015, wurde auf einem Fleischextrakt-Glycerin-Medium bei 37⁰C 3 Wochen statisch kultiviert und das Kulturmedium zentrifugiert, um feuchte Bazillen zu e-rhalten. 3,3 kg dieser feuchten Bazillen wurden in einer siebenfachen Menge einer 10 mM Phosphat-Pufferlösung (pH 7,0) suspendiert und unter Eiskühlung mit einer DYNO-Mühle, anschließend mit einer Zentrifuge bei 20 000 g für 20 min aufgebrochen, um 21 1 Zellexträkt zu erhalten. Dieser wurde mit 63 g Streptomycinsulfat versetzt, unter ausreichendem Rühren gemischt und Über Nacht bei 4⁰C stehengelassen, und die gebildeten Niederschläge wurden abzentrifugiert und

in einem 10 mmolaren Phosphat-Puffer (pH 7,0), der 0,5 M NaCl enthielt, suspendiert. Diese Suspension wurde gegen den gleichen Puffer und dann gegen destilliertes Wasser dialysiert,, um 8 1 einer Nucleinsäure enthaltenden Suspension zu erhalten.

Eine gleiche Menge einer 1,8 %igen NaCl wurde zu einem Liter der Suspension gegeben, unter Rühren gemischt und 60 min auf. 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Suspension wurde diese bei 10 000 g 20 min zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgetrennt, wozu NaCl gegeben wurde, so daß die Endkonzentration 0,4 M war, und gerührt, Getyltrimethylammoniumbromid (Tokyo Kasei Kogyo) wurde der Lösung zugesetzt, so daß die Endkonzentration 0,2 % (G/V) war, unter ausreichendem Rühren gemischt und 30 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Zentrifugieren gesammelt und in 400 ml einer 1m NaCl gelöst.

Eine gleiche Menge eines Chloroform/Isoamylalkohol (24:1)-Gemischs wurde zu der Lösung gegeben, geschüttelt und zentrifugiert, um die wässrige Phase abzutrennen. Nach zweimaliger Wiederholung dieses Vorgangs wurde eine dreifache Menge 99,5%igen Ethanols zu der erhaltenen wässrigen Phase gegeben, unter Rühren gemischt und über Nacht bei 4⁰C stehen gelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Zentrifugieren gesammelt, in destilliertem Wasser gelöst, gegen destilliertes Wasser dialysiert und gefriergetrocknet, um

1,04 g aus BCG stammender Nucleinsäure zu erhalten. Die so erhaltene Nucleinsäure wies 70% Desoxyribonucleinsäure, 28% Ribonucleinsäure und Spurenmengen anderer Bestandteile auf. Nachdem die Desoxyribonucleinsäure und die Ribonucleinsäure fraktioniert worden waren (siehe Schneider, W*C. (1946), J. Biol. Chem. 164, 747), wurden die Nucleinsäuren quantitativ bestimmt. Desoxyribonucleinsäure wurde nach der Diphenylamin-Methode bestimmt (siehe Burton, K. (1956), Biochm. J. 6_2, 3,5) mit Kälberthymus-Desoxyribonucleinsäure als Standard, und Ribonucleinsäure wurde nach der Orcin-Methode (siehe Mejbaum, W. (1939) Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 258, 117) mit Hefe-Ribonucleinsäure als Standard bestimmt (die Bestimmungen erfolgten in den folgenden Beispielen in der gleichen Weise).

I ι

Bezugsbeispiel 2

Herstellung von Nucleinsäure aus Bazillus:

Bacillus subtilis, ATCC 6633, wurde unter Schütteln auf einem Pepton-Medium 6 h bei 37⁰C kultiviert, und das Kulturmedium wurde zentrifugiert, um feuchte Bazillen zu erhalten. 98 g der erhaltenen feuchten Bazillen wurden in 100 ml eines Phosphat-Puffers (pH 7,0) suspendiert,· und eine Lösung von aus Bazillen stammender Nucleinsäure wurde in der gleichen Weise, wie im Bezugsbeispiel 1, hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit In NaOH neutralisiert und gefriergetrocknet, um 158 mg einer getrockneten Probe zu erhalten. 90 mg davon .

wurden in 10 ml eines O,O5 m Acetat-Puffers (pH 4,5) gelöst, wozu 200 E Ribonucleäse T2 (Sankyo), gelöst in 2ml des Puffers, gegeben und 22 h bei 37⁰C inkubiert wurden.

Eine gleiche Menge Chloroform-Isoamylalkohol (24:1)-Gemisch wurde zur Reaktionsflüssigkeit gegeben, geschüttelt und zentrifugiert, um die wässrige Schicht zu trennen. Nach Wiederholung dieses Vorgangs wurde die Gesamtmenge der wässrigen Schicht auf eine Säule (2,5 χ 90 cm) mit Sephadex G-100 (Pharmacia Fine Chemicals, Inc.) gebracht, zuvor mit 0,5 Μ Ammoniumbicarbonat ins Gleichgewicht gebracht und mit der Lösung eluiert. Die Desoxyribonucleinsäure enthaltende Fraktion, die zuerst eluiert worden war, wurde aufgefangen und gegen destilliertes Wasser dialysiert. Das Dialysat wurde mit 1 η NaOH neutralisiert und gefriergetrocknet, um 72mg eines Natriumsalzes von aus Bazillen stammender Nucleinsäure zu erhalten. .

Die so erhaltene Nucleinsäure umfaßte im wesentlichen Desoxyribonucleinsäure.

Bezugsbeispiel 3

Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene, aus BCG stammende Nucleinsäure wurde mit Ribonucleäse (der Sigma Corp.) und weiter mit Pronase abgebaut und mit Chloroform zwecks Endproteinierung geschüttelt. Die wässrige Phase dieser end-

proteinierten Nucleinsäure wurde mit einer Säule mit Sepharose CL 6B (der Pharmacia Fine Chemicals, Inc.), die in den Tests eingesetzt werden sollten, fraktionsgereinigt. Der DesoxyribonucIeinsäure-Gehalt der erhaltenen Nucleinsäure lag nicht unter 98%.

Bezugsbeispiel 4

Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene, aus BCG stammende Nucleinsäure wurde mit Desoxyribonuclease 1 (der Worthington Corp.) abgebaut und mit Chloroform zwecks Entproteinierung geschüttelt. Die wässrige Phase der entproteinierten Nucleinsäure wurde bei den Tests eingesetzt, nach—dem sie der Fraktionsreinigung mit Sephadex G-50 (der Pharmacia Corp.)-Säule unterworfen worden war. Der Ribonucleinsäure-Gehalt der erhaltenen Nucleinsäure lag nicht unter 98%.

Wie die Ergebnisse der späteren Tests verstanden werden, ist die beschleunigte Heilung von Geschwüren als eine der pharmakologischen Wirkungen von Nucleinsäure anzusehen. Ferner ist, wie bei den Tests 1 und 3 gezeigt, die beschleunigende Wirkung der Heilung von Geschwüren durch Nucleinsäure am ehesten der Wirkung der Desoxyribonucleinsäure zuzuschreiben, weil weniger bemerkenswerte Wirkungen auftreten, wenn nur Ribonucleinsäure verabreicht wird, wie wenn nur Desoxyribonucleinsäure verabreicht wird. Es wird jedoch bemerkt, daß das Einbringen einer geeigneten Menge Ribonucleinsäure mit Des-

oxyribonucleinsäure eine etwas größere Wirkung ausübt als die Verwendung von einer der beiden Säuren.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel zeigt einen bemerkenswerten Einfluß bei der Heilung des Essigsäuregeschwürs bei Ratten, das als morphologisch ähnliches Modell für Geschwüre beim Menschen angesehen wird. Ferner zeigt sich, daß die wirksame Dosis des Mittels einen breiten Bereich hat.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel für Verdauungsgeschwür hat eine extrem niedrige akute Toxizität und ist sicher in seiner Antigenizität. Als Ergebnis der Tests wurde bestätigt, daß Fiebererzeugung, Schmerz, entzündungsfordernde Eigenschaften oder andere Störungen so gering sind, daß sie bei der gewöhnlichen Anwendung als Medikament zu vernachlässigen sind..

Da das. erfindungsgemäße Arzneimittel, wie oben beschrieben, auch tumorizid wirkt, eignet es sich für die Heilung von Verdauungsgeschwür, z.B. Magengeschwür, das zu einer Krebsvorstufe oder weiter zu Magenkrebs fortschreitet.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel für Verdauungsgeschwür kann als solches oder in Kombination mit gewöhnlich verwendeten Zusätzen oder Bindemittel angewandt werden. Dosis, Methode und Verabreichungsweg werden je nach dem Fall gewählt. Im allgemeinen ist es ratsam, 0,001 bis 100 mg in einer Dosis in 1- bis 7-tägigen Abständen zu verabreichen.

Der Verabreichungsweg kann intradermal _f hypoderra, intramuskulär/ intravenös, oral oder als direkte Verabreichung am Ort der Erkrankung gewählt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele leichter verständlich^ und die Vielseitigkeit der Erfindung wird durch die Ergebnisse der nachfolgend wiedergegebenen Tests weiter veranschaulicht.

Beispiel 1: Flüssigpräparate

100 mg der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen, aus BCG stammenden Nucleinsäure wurden in 100 ml phosphatgepufferter Salzlösung (der Nissui Seiyaku Co.) gelöst und unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Nuclepore-Filters (0,2 μπι, Nuclepore Corp.) filtriert. 1,5 ml-Portionen des erhaltenen Eiltrats wurden unter sterilen Bedingungen in Ampullen gegossen, um das Flüssigpräparat gemäß der Erfindung herzustellen.

Beispiel 2; Lyophilisierte Präparate

100 mg der aus BCG stammenden Nucleinsäure wurden in 100 ml destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, wozu 5 g Mannit gegeben und gelöst wurden, und filtriert wurde unter sterilen Bedingungen mit einem Nuclepore-Filter (0,2 μπι) . Nachdem 1 ml-Portionen des erhaltenen Filtrats unter steri-

len Bedingungen in Ampullen gegossen worden waren, wurde die Lösung gefriergetrocknet, um ein erfindungsgemäßes lyophilisiertes Präparat zu erhalten.

Test 1: Einfluß der Nucleinsäure auf Essigsäure-Geschwür

Essigsäure-Geschwür, das chronische Ratten-Geschwürmodell, wurde in den Mägen männlicher Wistar-Ratten nach der Methode von Okabe et al. (Okabe, S.,et al., Amer. J. Dig. Dis. Bd. J_£, 277 (1971)) hervorgerufen, um den Einfluß einer Reihe von Nucleinsäuren zu prüfen. Die in einer physiologischen Salzlösung gelösten Nucleinsäuren wurden hypodermal in die Rücken von Ratten sechsmal jeden zweiten Tag seit dem Tag nach der Operation verabreicht. Die Mägen wurden am Tag nach der letzten Verabreichung (dem 12. Tag nach der Operation) herausgelöst und mit Formalin leicht fixiert, und die größten und kleinsten Durchmesser des ulcerösen Bereichs wurden gemessen. Der Geschwürindex und das Heilverhältnis wurden nach den folgenden Formeln errechnet:

Geschwürindex (mm²). ■

= großer Durchmesser (mm) χ kleiner Durchmesser (mm)

Heilverhältnis (%)

,Geschwürindex der __ Geschwürindex der Tiere mit Wirk-. _ Kontroll tiere stoffverabreichung

Geschwürindex der Kontrolltiere

Die Ergebnisse sind Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Verabrei- Anzahl der Geschwürindex Heilverhältnis

chungsmenge Tiere (Durchschnitt*· (%)

in einer SP: mn²) Dosis(ug)

Konrolle (a)	.-	8	19,4±3,3	-
E. coli-DNA (b)	200	7	.14,O±3,5	28
Bacillus-NA (C)	200	7	12,9+2,6	33
Lachshoden- DNA (d)	200	7	15,8+3,9	19
Kalbthymus- DNA (e)	200	7	17,1+3,1	12
Bäckerhefe- RNA (f)	200	7	16,513,8	15

a) Mit einer physiologischen Salzlösung alleine verabreicht

b) Verwendet wurde die aus E. coli K-12 nach der Methode von Marmur hergestellte Nucleinsäure (s. J. Marmur, J. Mol. Biol. Bd. 3, 208 (1961))

c) Verwendet wurde die im Bezugsbeispiel 2 erhaltene Bazillus-Nucleinsäure

d) Verwendet wurde Lachshoden-DNA ^Typ III der Sigma

Corp.) j '

e) Verwendet wurde Kalbthymus-DNA (Typ I der Sigma Corp.)

f) Verwendet wurde Bäckerhefe-RNA (Typ III der Sigma Corp.)

Test 2At Einfluß von aus BCG-stammender Nucleinsäure auf Essigsäure-Geschwür (Teil 1)

Der Einfluß von im Bezugsbeispiel 1 erhaltener, aus BCG stammender Nucleinsäure wurde in der gleichen Weise wie im Test 1 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Verabreichungs- menge in einer Dosis (ug)	Anzahl der Tiere	Geschwürindex (DurchschnittiSP: mm²)	Heilverhältnis
O	11	15,711,7	-
20	11	9,3+1,6*	41
200	10	9,Oi1,9*	43
2000	12	9,4+2,4**	40
* ρ < 0,02
** ρ < 0,05

Test 2B: Einfluß von aus BOG stammender Nucleinsäure auf Essigsäuregeschwür (Teil 2)

Der Einfluß von im Bezugsbeispiel 1 erhaltener, aus BCG-stammender Nucleinsäure und der Desoxyribonucleinsäure und Ribonucleinsäure,aus der BCG-Nucleinsäure abgetrennt, wurde in der gleichen Weise wie beim Test 1 getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Probe Verabreichungs- Anzahl der Geschwürindex Heilver

menge in einer Tiere (Durchschnitt hältnis Dosis ^g) +SF: mm^a) (%)

Kontrolle (a)	-	12	15,4+1,8	-
BCG-NA	100	12	8,9+.1,3**	42
BCG-DNA (b)	100	12	10,6+1,4**	31
BCG-FNA (c)	100	12	13,2+2,5	14
♦* ρ < 0,05

a) Verabreicht mit 5% Mannit

b) Erhalten im Bezugsbeispiel 3

c) Erhalten im Bezugsbeispiel 4

Test 3A; Akute Toxizitätstest von BCG-Nucleinsäure

Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene BCG-Nucleinsäure, in einer physiologischen Salzlösung gelöst, wurde mit einer Dosis von 1 g/kg Körpergewicht männlichen ddY-Mäusen im Alter von 5 Wochen, die in Gruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt waren (durchschnittlich 23 g Gewicht) intravenös verabreicht. Während der Beobachtungsdauer von 1 Woche nach Verabreichung wurde weder eine Behinderung der Gewichtszunahme noch ein Todesfall beobachtet. Daraus ergibt sich, daß die DLc_n dieser Substanz bei intravenöser Verabreichung nicht kleiner als 1 g/kg ist.

Test 3B; Akute Toxizitätstest von BCG-Desoxyribonucleinsäure

Die akute Toxizität der im Test 2B verwendeten BCG-Desoxyribonucleinsäure wurde in der gleichen Weise wie im Test 3A geprüft. Aus dem Testergebnis ergibt sich, daß die DL₅ dieser Substanz bei intravenöser Verabreichung nicht kleiner als 1 kg/kg ist.

Test 4A: Antigenizitätstest von BCG-Nucleinsäure

Die im Bezugsbeispiel 1 erhaltene BCG-Nucleinsäure, gelöst in einer physiologischen Salzlösung, wurde in einer Do** sis von 1 mg pro Tier männl'ichen Hartley-Meerschweinchen,

die in Gruppen von jeweils 6 Tieren unterteilt worden waren (durchschnittlich 35Og Gewicht), sechsmal (dreimal pro Woche) zwecks Sensibilisierung intradermal verabreicht* Zwei Wochen nach der letzten Sensibilisierung wurde die gleiche BCG-Nucleinsäure, in einer physiologischen Salzlösung gelöst, in einer Dosis von 10 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. Aus dem Ergebnis der Prüfung auf Antigenizität dieser Substanz durch Beobachten des Verhaltens der Meerschweinchen zu dieser Belastung ergibt sich, daß bei der obigen Dosis keinerlei anaphylaktischer Schock induziert wurde.

Test 4B: Antigenizitätstest von BCG-Desoxyribonucleinsäure

Die Antigenizität der im Test 2B verwendeten BCG-Desoxyribonucleinsäure wurde in der gleichen Weise wie beim Test 4A getestet. Als Ergebnis wurde gefunden, daß diese Substanz keinen anaphylaktischen Schock induzierte.

Claims

Dr. D.Thomsen X j ": FATEKTAN WA LT E

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Telefon (O 89) 53 0211 Telex 5 24 303 xpe

530212

Münctitn: Frankfurt/M.:

Dr. rer. nat. O. Thomson Dlpl.-Ing. W. Welnkauff

(Fuchshohl 71)

cable: expertla

D-8000 München 2

Kaiser-Ludwig-Platz6 21 . Mai 1984

Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Tokyo / Japan

Arzneimittel für Verdauungsgeschwür

Patentansprüche

1/. Arzneimittel für Verdauungsgeschwür, das als aktiven Bestandteil Desoxyribonucleinsäure oder deren Salze enthält;
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, das ein Gemisch von Desoxyribonucleinsäure und Ribonucleinsäure, hauptsächlich die Desoxyribonucleinsäure aufweisend, ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dessen Desoxyribonucleinsäure oder Gemisch aus Desoxyribonucleisäure und Ribonucleinsäure aus BCG erhalten ist.