DE3433329A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung der stadien akuter niereninsuffizienz - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung der stadien akuter niereninsuffizienz

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DE3433329A1 DE19843433329 DE3433329A DE3433329A1 DE 3433329 A1 DE3433329 A1 DE 3433329A1 DE 19843433329 DE19843433329 DE 19843433329 DE 3433329 A DE3433329 A DE 3433329A DE 3433329 A1 DE3433329 A1 DE 3433329A1
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Description

PATENTANWÄLTE O 4 OO O LyJ
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK. · dr. P. WEfNHOLD · dr. P, ÖARZ > München D1PL.-ING. G. DANNEN BERG- dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
SIEGFRIEDSTRASStE βΟΟΟ MÜNCHEN
TELEFONi tt)89* 3Ä5O24 + 335025 TELEGRAMMEiWHtPATENTE TELEX: 321567$
SK/SK; File No.: 84 ST 03 E
CRINOS Industria Farmacobiologica Spa Piazza XX Settembre 2
22 079 Villa Guardia COMO / Italien
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stadien akuter Niereninsuffizienz
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Formen akuter Niereninsuffizienz. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung erlaubt im Fall ein-er akuten Niereninssufizient aufgrund des Vorliegen; e'iner thro&botischen Mikroangiopathie nicht nur, daß sich der klinische Befund nicht in Richtung auf eine Chronizität entwickelt, sondern in zahlreichen Fällen kann eine vollständige Heilung der Erkrankung erreicht werden.
Eine durch Änderung des glomerulären Flusses verursachte akute Niereninsuffizient führt oft zur Entwicklung der folgenden Krankheitsbilder:
- urämischHhämolytisches Syndrom
- Collagenapathien (Panarteritis, Lupus) - Morbus Wegener
- Morbus Schoenlein-Henoch
- disseminierte intravasculäre Koagulation
- flagrante Glomerulonephritis
- thrombotisch-thrombocytopenische Purpura (TTP)
Die difese Krankheitsbilder kennzeichnenden anatomischpathologisjchen Veränderungen zeigen die (durch histologische Untersuchung nachgewiesene) Bildung von Hyalinmakrothromben, die die kleinen Endarterien und glomerulären Kapillargefäße verschlie&en. Dieses als "thrombotische Mikroangiopathie" bekannte Krankhditsbild verläuft äußerst schleichend und persistierend. Insbesondere das urämisch-hämolytische Syndrom und die thtombotisch-thrombocytopenische Purpura zeigen verschiedene gemeinsame Merkmale der Symptomatologie, u.a. eine mikroangiophatisch-hämolytische Anämie, Thrombocytenpenie und
30Veränderung der renalen Funktion.
Das Auftreten einer längeren Anurie, schwerer Hypertension und neurologischer Symptome sind ungünstige prognostische Zeichen bezüglich einer Wiedergewinnung der renalen Funtionsfähigkeit und oft sogar bezüglich des Überlebens des Patienter Für derartige Erkrankungen hat es bisher keine therapeutischen Mittel gegeben, die tatsächlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielen konnten. Im folgenden werden einige der aktiven Substanzen aufgeführt, die zur Therapie des als
akute Niereninsuffizient bekannten Syndroms verwendet wurden und/oder werden und/oder vorgeschlagen wurden.· 1) Heparin
Die bekannte antikoagulierende Wirkung dieser Substanz verhin dert die Weiterentwicklung des thrombotisehen Prozesses. Da sie jedoch einige andere Faktoren des Blutgerinnungsverfahren inhibiert, kann sie zu schweren Nebenwirkungen führen, deren schwerste Hämorrhagien sind.
to 2) Urokinase und Streptokinase
Diese Substanzen mit fibrinolytischer Wirkung werden bei sehr hohen Kosten aus menschlichem Urin bzw. aus Filtraten von Streptococcen-Kultüren Gruppe C) hergestellt. Die fibrinolytische Wirkung beruht auf der Aktivierung von Plasminogen mit anschließender Bildung eines proteolytischen Enzyms, d.h. das Plasmins. Die Verwendung dieser Substanzen bringt nicht nur das Risiko von unkontrollierbaren Hämorrhagien und schwerer allergischer Reaktionen, sie ist weiterhin auch nur in den Phasen unmittelbar nach dem thrombotisehen Geschehen anwendbar.
3) Thrombocyten-antiaggregierende Substanzen
Diese Produkte inhibieren die Weiterentwicklung des Thrombus und können eine anschließende Thrombose verhindern. Sie haben jedoch, insbesondere bei längerer Therapie, verschiedene Ne-25benwirkungen, die teilweise auf den üblichen Merkmalen dieser Arzneimittelklasse beruhen (gastrointestinale Erkrankungen, Blutungsgefahr) und teilweise von den inhärenten Merkmalen des Moleküls abhängen (z.B. Myelotoxizität von Ticlopidin).
4) Cortisonprodukte
Bei den oben genannten Erkrankungen wird die entzündungshemmende und teilweise immunsuppressive Wirkung der Verbindungen ausgenützt. Sie haben jedoch schwere, in der Literatur bekannte Contraindikationen und Nebenwirkungen.
5) Immunsuppressive Mittel
Sie werden hauptsächlich zur Kontrolle der Iitimunantwort verwendet, die bei vielen an Glomerulonephritis leidenden Patienten häufig verändert ist. Aufgrund ihrer hohen Toxizität (auf Knochenmark, Herz, Geschlechtsorgane) erfordern sie besondere Vorsicht.
Neben der pharmakotherapeutischen Behandlung gibt es andere Behandlungsweisen, die auf anderen Wirkungsmechanismen beruhen, wie Plasmatransfusion und Dialyse. Mit Plasmatransfusionen hat man neuerlich einige Erfolge erzielt. Der Wirkungsmechanismus dieser Therapie, der noch nicht völlig geklärt ist, besteht in der Entfernung eines toxischen Faktors aus dem Plasma und/oder der Zufuhr eines fehlenden Plasmafaktors, der beim Gesunden eine Thrombocyten antiaggregierende Wirkung hat und die Prostacyclinsynthese induziert.
Beim derzeitigen Wissensstand bedarf diese nicht leicht durchführbare Therapie noch der weiteren Bestätigung. Die in der akuten Phase der Niereninsuffizienz oft angewendete Dialysebehandlung verhindert die Entwicklung eines chronischen
15Nierenschadens nicht. Außerdem ist die Durchführung einer solchen Therapie auf die mit den geeigneten Anlagen und dem geschulten Personal ausgerüsteten Zentren beschränkt.
Somit gibt es bisher keine pharmakologische oder anderweitige Behandlung, um in der Niere die glomeruläre Filtration wiederherzustellen, indem die durch eine Thrombose befallenen Gefäße wieder durchgängig gemacht werden. Anders ausgedrückt war "es das'Hauptziel der bisher durchgeführten Therapie, die Entwicklung, der Erkrankung in die chronische Form zu verhindern.
Es wurde nun gefunden --und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung - daß es durch Verabreichung von Defibrotid, d.h. dem polyanionischen Natriumsalz von Nucleotidfraktionen (Polydesoxyribonucleotide) mit niedrigem Molekulargewicht möglich ist, die Entwicklung akuter Niereninsuffizienzen in
30die chronische Form zu verhindern und die Rückgewinnung der Funktionsfähigkeit und vollständige Remission der Erkrankung zu erreichen.
Defibrotid (DCI, Liste 21, Chronique OMS., 3JL» 5 Zusatz 4 (1981)) ist ein Polydesoxyribonucleotid (USP 3 829 567), das
35durch Extraktion aus Tierorganen (vgl. USP 3 770 720 und 3 899 481, auf die bezüglich Einzelheiten verwiesen wird) hergestellt wird, dem eine antikoagulierende Aktivität und hämodynamische Wirkung fehlen und das unter verschiedenen Versuchsbedingungen eine deutliche profibrinolytische und anti-
thrombotische Aktivität zeigt ("Antithrombotic activity of polydesoxyribonucleotides of mammalian origin (Laboratory Code Fraction P) in experimental animals", VII. internationaler 5 Kongress über Thrombose und Hämostase (London, 15. bis 20. Juli 1979), Abs. Nr. 1162, Thrombosis and Haemostasis, 4J2, 474, 1979, und Pescador R. et al "Pharmacokinetics of Defibrotide and of its profibrinolytic activity in the rabbit", Thrombosis Reasearch, 30, 1-11, 1983).
Aus den obigen Eigenschaften ließ· es sich nicht nur nxcht vorhersagen, sondern man konnte nicht im geringsten annehmen, daß ein derartiger aktiver Bestandteil im Fall akuter Niereninsuffizienzen die oben dargestellt Aktivität besitzt, wobei weite* berücksichtigt werden muß, daß es in der oben aufgeführten 15Liste der derzeit zur Behandlung solcher Erkrankungen verwendeten oder vorgeschlagenen Substanzen Verbindungen gibt, wie z.B. Urokinase, die ernste Probleme und Nachteile aufweisen. Aus verschiedenen Forschungsberichten über Defibrotid geht weiterhin hervor, daß diese Substanz praktisch keine Toxizität 20und damit keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt.
. Defibrotid wurde in vivo an Patienten getestet. Behandelt
wurden 5 Patienten (3 Kinder, 2 Erwachsene) mit urämischhämolytischem Syndrom bzw. thrombotisch-thrombocytopenische Purpura. Alle Patienten, die zum Zeitpunkt der Krankenhaus-
25einweisung eine Dialysebehandlung brauchten, waren anurisch; die Kreatininkonzentration lag zwischen 5,3 und 8,7 mg/d; die Thrombocytenzahl lag zwischen 11 000 und 35 000/inm 3; schließlich zeigten alle Patienten hohe Werte zirkulierender Produkte aus dem Fibrinabbau (FDP). Drei der Patienten zeigter
30zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung neurologische Symptome
Defibrotid wurde in Form von 2,5-ml-Ampullen mit einem Gehalt von 200 mg Defibrotid durch i.V. Infusion in einer täglichen Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Die Behandlung wurde 16 bis 28 h nach der Einweisung begonnen und durchschnittlich Tage lang fortgesetzt.
Bei allen Patienten zeigte sich eine schnelle Verminderung zirkulierender Fibrinabbauprodukte; weiter wurde eine erhöhte Thrombocytenzahl festgestellt. Die Diurese erhöhte sich, und die Kreatininkonzentration im Serum wurde bei 4 Patienten
verringert, wobei die vollständige Rückgewinnung der Nierenfunktionsfähigkeit zwischen 12 bis 47 Tage erforderte. Außerdem führte die Defibrotidverabreichung zum Verschwinden der neurologischen Symptome.
Ähnliche Versuche an Patienten mit Nephropathien brachten praktisch dieselben Ergebnisse. Dabei wurde im Fall lang dauernder Nephropathien die Behandlung oral, mit Tabletten fortgesetzt, um ein Chronischwerden zu verhindern.
Aus den oben berichteten in vivo Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Therapie von Erkrankungen, die den Patienten, wenn sie nicht zum Tode führen, mindestens in eine ständige Abhängigkeit einer Dialysebehandlung bringen, Bedeutung haben.
Außerdem wird darauf hingewiesen, daß man eine derartige Aktivität des Defibrotids aufgrund seiner bisher bekannten Eigenschaften nicht vorhersehen konnte, denn, wie oben erwähnt, brachte die Behandlung von akuter Niereninsuffizienz
20mit antithrombotischen und fibrinolytischen Mitteln niemals eine Rückgewinnung der Nierenfunktionsfähigkeit, oft konnte sie nicht einmal die Entwicklung in den chronischen Verlauf verhindern.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zu-
25sammensetzungen ermöglicht sowohl die Form für orale Zwecke (Kapseln, Tabletten.) als auch zur Injektion (Ampullen zur parenteralen und i.v. Verwendung), und zwar nach bekannten galenischen Verfahren und mit den üblichen Trägern, Streckmitteln, Lösungsmitteln usw.
Β e i s ρ i e 1 1
Pharmazeutische Zusammensetzung für Injektionszwecke; 2,5 ml Ampullen: mg
Defibrotid 200
Trinatriumcitratdihydrat . 25
Methyl-p-hydroxybenzoat 3,13
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,62
Wasser für Injektionsformulierungen ad 2,5 ml
f- 2 für _ Zwecke 3433329 •
Beispiel Zusammensetzung
Pharmazeutische 100 orale 50
Kapseln; mg 200 87 137,6
Defibrotid 56,75
Lactose ,6
kolloidale Kieselsäure 0,65 0,5 0,5
Magnesiumstearat 2,64 1,9 1,9 Tabletten; mg Defibrotid
Mannit 117,2
Maisstärke 9,94
Magnesiumstearat 2,82

Claims (1)

1.- Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung akuter Niereninsuffizienzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil- das oben definierte Defibrotid enthält.
2,- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch L, dadurch kennzeichnet, daß sie in injizierbarer Form (i.v. oder i.m.) bzw. in für die orale Verabreichung geeigneter Form (Kapseln oder Tabletten) vorliegt, wobei sie noch die für die spezieile Verabreichungsform üblichen Hilfsmittel, Träger usw. enthält.
DE19843433329 1983-09-12 1984-09-11 Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung der stadien akuter niereninsuffizienz Granted DE3433329A1 (de)

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