PT667164E

PT667164E - Utilizacao de enzimas hidroliticas para diminuir, em particular, evitar, os efeitos secundarios da bleomicina

Info

Publication number: PT667164E
Application number: PT94102079T
Authority: PT
Inventors: Karl Ransberger; Gerhard Stauder; Michael W Schedler
Original assignee: Mucos Emulsions Gmbh
Priority date: 1994-02-10
Filing date: 1994-02-10
Publication date: 2000-04-28
Also published as: EP0667164A1; DK0667164T3; EP0667164B1; ES2141776T3; GR3032850T3; DE59409038D1; ATE188121T1

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE ENZIMAS HIDROLÍTICAS PARA DIMINUIR, EM PARTICULAR, EVITAR, OS EFEITOS SECUNDÁRIOS DA BLEOMICINA" A presente invenção refere-se a utilização de pelo menos uma enzima hidrolitica para a preparação de um medicamento para diminuir, em particular, evitar a trombocitopenia provocada por tratamento com bleomicina. 0 doseamento de bleomicina no âmbito de um tratamento de quimioterapia é frequentemente limitado através dos efeitos secundários provocados a partir de uma determinada concentração de bleomicina. Entre os efeitos secundários da bleomicina contam-se a toxicidade pulmonar, que é observada em 3 a 40% dos casos onde a bleomicina é utilizada (Balikian, J. P. et al., 1982, AJR 139, 455-461) . Aos factores de risco nas alterações pulmonares que se desenvolvem, está associada uma dose total de bleomicina de mais de 250 mg. No entanto também são de considerar outros potenciais efeitos pulmonares para doses mais reduzidas de bleomicina. São conhecidos outros efeitos secundários da bleomicina, que se podem revelar após tratamento com bleomicina por uma redução das plaquetas sanguíneas, e que tem como consequência uma mais ou menos forte trombocitopenia (Poliwoda, H. et al., 1982, Beitr. Onkol., 12, 176-181):

Accões terapêuticas para evitar os referidos efeitos secundários da bleomicina, por utilização de medicamentos contendo N-acetilcisteína (Ward, Η. E., et al., 1987, Pathalogy, 19, 358-360), Ambroxol (Luisetti, H. et al., 1986, Internat. J. Clin. Pharmacol: Res., 6, 129-136) e outros 1

compostos anti-trombóticos (Poliwoda H. et al., 1982, Beitr. Onkol., 12, 176-181), não mostraram por enquanto nenhum sucesso.

Hirose et al. (1982, Chest, 82, 219) descrevem um composto de uroquinases para diminuir os danos epiteliais e de armazenamento de fibrina e colagéneo nos interstícios pulmonares originados pela bleomicina e que estão associados a uma diminuição da actividade fibrinolítica nos tecidos dos pulmões. Os autores descrevem em geral, que a fibrose pulmonar induzida através da bleomicina é originada principalmente através do gasto e depósito de fibrina e da sua organização fibroblástica. A W097/02230 descreve hidrolases de pulmões de coelhos para diminuir a toxicidade pulmonar da bleomicina em seres humanos e em determinado tipo de animais. Também é descrito que as hidrolases não decompõem ou decompõem em pequena escala a bleomicina em produtos tóxicos. A patente DE 1951822 divulga a combinação de uma substância anti-çancerígena, por exemplo bleomicina, e uma substância que não é anti-cancerígena escolhida de entre o grupo constituído por sulfato de dextrano e uroquinases, para diminuir os efeitos secundários, que são provocados pela substância anti-cancerígena. Também é descrito que se observa fibrose pulmonar por utilização isoladamente de bleomicina. A patente europeia EP 309 602 descreve a utilização de enzimas catabólicas para combater o estado de deficiência imunológica (SIDA) e os seus estados prévios (LAS, ARC). O objectivo da presente invenção consiste em apresentar uma outra possibilidade de poder diminuir, em particular, 2

evitar, a trombocitopenia originada pelo tratamento com bleomicina.

Este objectivo é atingido de acordo com a invenção através da utilização de pelo menos uma enzima hidrolitica para a preparação do correspondente medicamento.

De uma forma surpreendente foi descoberto, que enzimas hidrolíticas como estreptoquinase, uroquinase, estreptodornase, serratia-peptidase, papaina, pancreatina, bromelaina, quimotripsina e tripsina podem diminuir, em particular, evitar o perigo de uma trombocitopenia provocada pela bleomicina.

As enzimas utilizadas de acordo com a invenção bem como os outros constituintes são possíveis de obter comercialmente, ou podem ser isolados facilmente a partir dos seguintes materiais de partida. A estreptoquinase é uma proteina de 47 kD, que é produzida por estreptococcus. Esta proteina é um activador muito forte dos plasminogénios dos humanos, uma pré-forma inactiva de plasminas, que têm um efeito fibrinolitico. A uroquinase é uma enzima dos rins com uma massa molecular de 43 kD, que constitui um activador dos plasminogénios. A estreptodornase é uma designação de conjunto para as desoxiribonucleases do estreptococos ssp. formadas extracelularmente, que são parcialmente activas contra ARN. A serratia-peptidase pode ser obtida a partir de um micro-organismo da espécie Serratia. 3 Γ\1

U A papaina é uma enzima proteolítica, que decompõem até restar apenas um aminoácido e que é obtida a partir do soro do leite não fermentado e da polpa do fruto da planta do melão Carica papaya. Esta enzima pode ser obtida através da Biocon, índia Pvt. Ltd., Hebbagodi 562 107. A pancreatina é obtida a partir de pâncreas de porco ou boi podendo ser obtida a partir de Nordmark Arzneimittel, 2082, Uetersen. A bromelaina é uma enzima proteolítica, que é obtida do sumo de ananás podendo ser obtida através de Taiwan McKay, Biochemical Company Ltd., Chushan. A quimotripsina é uma enzima proteolítica do pâncreas e pode ser obtida através de Biobras Bioquim., do Brasil S.A., Belo Horizonte/MG. A tripsina é também uma enzima proteolítica, do pâncreas e pode ser obtida através de Novo Industri A/S, DK-2880 Bagsvaerd. A rutina pertence aos glicosídeos falvonoides e pode ser obtida através da Merck do Brasil.

Os factores timo, que podem ser posteriormente adicionados às misturas de enzimas, podem ser isolados de glândulas de timo.

As enzimas hidrolíticas acima referidas são particularmente activas, quando utilizadas em combinação.

As combinações de enzimas podem de uma forma vantajosa ser adicionadas de rutina e/ou factores de timo. 4 !

Especialmente activa na utilização de acordo com a invenção revela-se uma mistura constituída pelas enzimas quimotripsina, papaina e tripsina, onde se adiciona ainda um hidrolisato de timo de vitela. Uma forma muito especialmente activa desta composição contém 10 a 100 mg, de preferência 40 mg de quimotripsina, 50 a 500 mg, de preferência 100 mg de papaina e 10 a 100 mg, de preferência 40 mg de tripsina, bem como adicionalmente 10 a 100 mg, de preferência 40 mg de hidrolisato de timo de vitela.

Também especialmente activa revela-se uma mistura de enzimas constituída por quimotripsina, papaina, tripsina, bromelaina e pancreatina, a que se adiciona ainda rutina. Uma muito especialmente activa forma de realização desta composição contém 1 a 10 mg, de preferência 1 mg de quimotripsina, 40 a 100 mg, de preferência 60 mg de papaina, 10 a 30 mg, de preferência 24 mg de tripsina, 20 a 100 mg, de preferência 45 mg de bromelaina, 50 a 200 mg, de preferência 100 mg de pancreatina, bem como aditivo adicional, 10 a 100 mg, de preferência 50 mg de rutina.

Para além disso é ainda preferencialmente utilizável uma mistura das enzimas bromelaina e tripsina, às quais é adicionada ainda rutina. Uma muito especialmente activa forma de realização desta composição contém 20 a 120 mg, de preferência 90 mg de bromelaina, 20 a 60 mg, de preferência 48 mg de tripsina, bem como adicionalmente 50 a 150 mg, de preferência 100 mg de rutina.

Para a preparação das enzimas, em particular da mistura de enzimas, bem como eventualmente outros compostos que constituem a mistura, podem ser adicionados compostos adjduvantes habituais. A preparação pode ser executada da forma conhecida. 5

As enzimas hidrolíticas utilizadas de acordo com a invenção, em particular a mistura de enzimas, são particularmente adequadas de forma a diminuir, em particular, evitar o perigo de trombacitopenia provocada pela utilização de bleomicina. 0 Exemplo esclarece a invenção. Exemplo

Utilização de enzimas hidrolíticas para diminuir, em particular, evitar o perigo de trombocitopenia provocada pela bleomicina.

Foi analisado um grupo de 86 pacientes com carcinoma de placas epiteliais no âmbito de HNO, dos quais 54 foram tratados com bleomicina com enzimas hidrolíticas (3x3 comprimidos até 3x5 comprimidos diariamente Wobe-Mugos®, Mucos-Pharma GmBh & Co.). 32 pacientes foram tratados apenas com bleomicina. Como dose de bleomicina foram utilizadas doses únicas de 10.5 mg. A terapia com bleomicina não acompanhada por adição de enzimas hidrolíticas fez com que nos 32 pacientes que seguiram esta metodologia o número de trombócitos correspondeu apenas a 60% em média do número de trombócitos originais no início da terapia. Se tivessem sido adicionadas as enzimas hidrolíticas à bleomicina, o valor de trombócitos teria descido um valor em média de 90%, como sucedeu com os 54 pacientes estudados que foram submetidos a esta forma terapêutica.

Como se conclui do exemplo acima descrito, a utilização de enzimas hidrolíticas com acompanhamento de um tratamento com 6 bleomicina permite diminuir, em particular evitar de uma forma significativa, os efeitos secundários da bleomicina.

Lisboa, 17 de Janeiro de 2000 I ORCIAL DA RROPRiUDADU INDUSTRIAL.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos uma enzima hidrolitica para a preparação de um medicamento para diminuir, em particular, evitar os efeitos secundários da bleomicina, caracterizada por os efeitos secundários da bleomicina constituírem o perigo de uma trombocitopenia.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as enzimas serem escolhidas de entre o grupo constituído por estreptoquinase, uroquinase, estreptodornase, serratia-peptidase, papaina, pancreatina, bromelaina, quimotripsina e tripsina.
3. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por ser utilizado adicionalmente rutina e/ou factor de timo.
4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser utilizada uma mistura de quimotripsina, papaina e tripsina.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser ainda utilizada adicionalmente timo de vitela.
6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser utilizada uma mistura de quimotripsina, papaina, tripsina, bromelaina, pancreatina e rutina.
7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser utilizada uma mistura de bromelaina, tripsina e rutina. I
8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada por na preparação das enzimas e eventualmente outros compostos activos serem utilizados compostos adjduvantes habituais. de 2000 , lndustrial Lisbos, 17 de Janeiro AUENTli OFICIAL DA PK0TOIEDA1H

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