CN1111130A - 稳定的、冷冻干燥的硫化三(环氮丙基)磷(噻替派)组合物 - Google Patents

稳定的、冷冻干燥的硫化三(环氮丙基)磷(噻替派)组合物 Download PDF

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Abstract

一种抗肿瘤烷化剂硫化三(环氮丙基)磷的稳定 的冻干组合物以及通过将活性成分与药学上可接受 的碱化剂共冻干以制备上述组合物的方法。

Description

本发明涉及抗肿瘤烷化剂（N，N′，N″-三亚乙基磷酰胺）的稳定的、冷冻干燥的组合物和通过将活性成分和药学上可接受的碱化剂共冷冻干燥制备上述组合物的方法。
环化三（环氮丙基）磷是一种吖丙啶型化合物，也称为1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶，具有下列结构：
Figure 941180573_IMG1
它是一种多官能烷化剂，用于乳腺癌、卵巢癌等肿瘤病症的化学治疗和膀胱表面乳头状癌的治疗。美国专利2，670，347和4，918，199报导了该化合物的制备。
目前，市场已有非肠胃道使用的药剂形式的硫化三（环氮丙基）磷的供应，系可重新溶解的无菌粉末，它含有硫化三（环氮丙基）磷粉末、氯化钠和碳酸氢钠混合物。当使用注射用无菌水复溶时，产生的溶液的pH约为7.6。不论是以其原来的粉末状还是以重新溶解状，硫化三（环氮丙基）磷必须在冷藏条件下（2-8℃）贮藏。但即使在冷藏条件下，以重新溶解的溶液形式贮藏时，稳定期也仅5天。
已知硫化三（环氮丙基）磷无菌粉末用水介质重新溶解后，会迅速降解成呈云雾状的混浊液。据推理，产生云雾状混浊是由于该化合物暴露于水时产生了聚合反应。目前已经知道，硫化三（环氮丙环）磷整体降解时，会消耗水，因此，可以检测出水含量的降低。已有报导，溶液在碱性pH时更加稳定。
人们已经进行了多种尝试，以稳定硫化三（环氮丙基）磷组合物，减缓或避免在水介质中的云雾状混浊的发生。根据碳酸氢钠的存在会使粉末的环境碱性化并通过pH机制使硫化三（环氮丙基）磷稳定化这一理论，在粉末配方中加入作为稳定剂的碳酸氢钠。然而，与上述理论相反，数据显示，无菌水中的碳酸氢钠的存在并未使硫化三（环氮丙基）磷稳定化和阻止云雾状混浊快速地发生。
因此，需要一种稳定性增加的、在用水介质重新溶解后，不会快速发生上述的呈云雾状混浊的硫化三（环氮丙基）磷的配方。
本领域的技术人员都知道，将在水溶液中较不稳定的产物冷冻干燥，可使产物稳定化，并因此具有较水溶液更长的贮存寿命，加上冻干的产物较之粉末状的产物具有在注射投药前可迅速溶解和顺利地重新恢复成水溶液的优点。将在水溶液中不稳定的产物冷冻干燥的另一个优点是可在液体状态下加工和灌入制剂容器，低温下干燥，由此消除不利的热效应，然后在可能更稳定的干燥状态下贮存。（见Remington′s    Pharmaceutical    Sciences，15th    edition，pp.1483-1485，（1975））。因此，冷冻干燥可能是获得稳定性更好的硫化三（环氮丙基）磷的配方的理想方法。
然而，本发明者发现，将硫化三（环氮丙基）磷的水溶液冷冻干燥并未导致稳定性的显著提高或恢复成水溶液后云雾状混浊形成的显著减少。
本发明的目的在于提供一种稳定性增加和在水介质中不会迅速产生云雾状混浊的硫化三（环氮丙基）磷组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种制备用于提高稳定性的硫化三（环氮丙基）磷组合物的方法。
本发明的还有一个目的在于提供一种在注射投药前，可迅速溶解和顺利地恢复成水溶液的硫化三（环氮丙基）磷组合物。
本发明的上述和其他的目的和优点是通过包括一种下述用于非肠道使用的硫化三（环氮丙基）磷组合物而实现的，该组合物由硫化三（环氮丙基）磷和药学上可接受的碱（由此可使该组合物用水稀释剂溶解成水溶液时具有7-9的pH）的共冻干而制得。令人惊奇的发现是，冷冻干燥前在硫化三（环氮丙基）磷组合物中加入药学上可接受的碱后所得产物的稳定性显著增加，用水介质重新恢复成溶液时，减少了云雾状混浊的形成。
“药学上可接受的碱”可选自其分子可吸收质子的任何药学上可接受的物质，但不是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、磷酸钠和氢氧化钠等亲核试剂。
按照本发明的工艺，在硫化三（环氮丙基）磷水溶液中加入药学上可接受的碱以获得滴定在7-9水平的溶液的pH，由此制备改良的硫化三（环氮丙基）磷组合物。然后将所得的溶液用常规的冷冻干燥技术冷冻干燥。所得的产物在重新构成溶液时，混浊程度有较大减少。
不受本发明的任何特殊理论的限制，假设药学上可接受的碱与硫化三（环氮丙基）磷的共冻干导致碱在硫化三（环氮丙基）磷结晶表面的沉积，结果形成一个碱性的微小环境从而减缓了由质子促进的硫化三（环氮丙基）磷溶液的聚合。这可以解释硫化三（环氮丙基）磷与碱的固体混合不能减缓混浊的形成，而冷冻干燥前在溶液中加入碱可使产物减少产生混浊。因此，本发明是对用于非肠道使用的冷冻干燥的硫化三（环氮丙基）磷组合物的制备工艺的改进，该改进包括在冷冻干燥前加入可接受量的药学上可接受的碱以促进碱与硫化三（环氮丙基）磷的紧密接触，在硫化三（环氮丙基）磷分子周围形成保护层。
对本发明的硫化三（环氮丙基）磷活性成分的说明在美国专利2，670，347和4，918，199中已有描述，并作为参考引入本发明的应用中。
根据本发明，冻干的硫化三（环氮丙基）磷制剂由水溶液中的硫化三（环氮丙基）磷的整体浓缩物制得。硫化三（环氮丙基）磷的整体浓缩物的pH约为6.0。将浓度高于硫化三（环氮丙基）磷整体溶液的另一药学上可接受的碱的水溶液加入至硫化三（环氮丙基）磷的整体溶液中，将生成的溶液的pH提高至7-9的水平，8-9尤佳。然后将溶液灭菌过滤，灌入管形瓶中，冷冻干燥。在下述条件下冷冻干燥较为理想：
冷冻周期：-30℃，至少2小时
一级干燥：以2℃/小时的速率将搁架从-30℃加热至0℃。
二级干燥：将产物保持在约6℃的温度至少3小时。
用干燥的过滤过的氮气解除真空。然后将所得的产物最好在冷藏条件下贮存。在将制剂投药给患者前，用注射用无菌水等药学上可接受的稀释剂将冻干产物重新恢复成溶液进行注射。
据认为，其他成分可以包含在本发明的产物的配方中。根据需要，这些成分可以包括润湿剂或乳化剂、杀菌剂或防腐剂。也可以包括非电解质、如甘露醇、右旋糖、蔗糖或葡聚糖等非亲核性填充剂，以改善冻干饼的特性。根据前面的详细说明，本领域的技术人员还可以联想到上述成分的多种变动以及其他合适的载体。所有这些显著的变动都包括在附后的权利要求的范围之内。
下述实施例显示了组合物的制备和本发明的冻干制剂与不用碱化剂而冷冻干燥的剂型的比较。这些实施例不应该被认为是对本发明的权利要求范围的限制。
实施例1
用10g碳酸氢钠在120ml水的溶液将20mg/ml硫化三（环氮丙基）磷无菌过滤水溶液0.5L滴定至pH7。保持整体溶液于冰浴中，同时将溶液灌入管形瓶中，将管形瓶装入冷冻干燥器中，并在那里于-40℃冷冻过夜。管形瓶按下列条件冷冻干燥：
冷冻周期：-30℃，至少2小时
一级干燥：以2℃小时的速率将搁架从-30℃加热至0℃
二级干燥：将产物保持在约6℃的温度至少3小时。用干燥的过滤过的氮气解除真空。
实施例2
按实施例1中的步骤制备本发明的冻干制剂，其中，用碳酸钠代替实施例1中的碳酸氢钠。
实施例3
表Ⅰ显示用HPLC法对本发明的组合物进行效价测定分析的结果。
表Ⅱ显示本发明的重新溶解的硫化三（环氮丙基）磷溶液的透明度分析结果。
表Ⅰ
冻干的硫化三（环氮丙基）磷的效价稳定性管形瓶装，23±2℃贮藏
标记规格：每瓶15mg硫化三（环氮丙基）磷。
实际指标：每瓶15.6mg硫化三（环氮丙基）磷;标记规格的104%
制备：将20mg/ml硫化三（环氮丙基）磷无菌溶液0.78ml灌瓶、冷冻干燥。
硫化三（环氮丙基）磷（%标记的规格）
初始        1月        2月
对照pH5.7        103.0        99.9        101.3
NaHCO3pH8 101.1 97.8 96.8
Na2CO3104.6 100.6 101.3
NaHCO3低pH7 104.0 100.6 97.4
对照/保藏*104.7 101.9 100.8
NaHCO3高/保藏 106.3 105.2 100.6
Na2CO3/保藏 105.4 104.2 99.0
NaHCO3低/保藏 106.2 101.2 97.9
＊将整体溶液在10℃循环浴中保藏24小时。
表Ⅱ
冻干的硫化三（环氮丙基）磷的重新溶解的溶液的透明度管形瓶装，23±2℃
标记规格：每瓶15mg硫化三（环氮丙基）磷。
实际指标：每瓶15.6mg硫化三（环氮丙基）磷;标记规格的104%。
制备：将20mg/ml硫化三（环氮丙基）磷无菌溶液0.78ml灌瓶、冷冻干燥。将一些批次的整体溶液在模拟的最坏条件下保藏一段时间
试验步骤：将5瓶冻干的硫化三（环氮丙基）磷用注射用水重新溶解，测定重新溶解的溶液的透明度，用透明（-）、略微云雾状混浊（+）、云雾状混浊（++）或云雾状混浊严重（+++）表示。2个月后，由于样品的有效性，只对3个瓶进行校验。
重新溶解的溶液的透明度**
试验批量        初始        1周        2周        3周        1月        2月
对照pH5.7        -        +        ++        ++        ++        ++
NaHCO3高pH8 - - - - - +
Na2CO3- - - - - +
NaHCO3低pH7 - - - - - ++
对照/保藏*- + + ++ ++ +++
NaHCO3高/保藏 - - - - - +++
Na2CO3/保藏 - - - - - ++
NaHCO3低/保藏 - - - - + ++
＊将整体溶液在10℃循环浴中保藏24小时。

Claims (7)

1、一种用于非肠道使用的冻干的硫化三(环氮丙基)磷组合物，其制备工艺包括
(a)制备硫化三(环氮丙基)磷的水溶液；
(b)加入足够量的药学上可接受的碱，使生成的溶液的pH调至7-9；然后
(c)冷冻干燥水溶液。
2、在冻干的硫化三（环氮丙基）磷组合物的制备工艺中，改进之处包括在冷冻干燥组合物之前，加入可接受量的药学上可接受的碱，以促进碱与硫化三（环氮丙基）磷结晶的紧密接触。
3、如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中，药学上可接受的碱选自碳酸氢钠和碳酸钠。
4、如权利要求2所述的工艺，其特征在于，其中，药学上可接受的碱选自碳酸氢钠和碳酸钠。
5、如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物基本上由权利要求1的冻干组合物以及药学上可接受的赋形剂构成。
6、如权利要求5所述的组合物，其特征在于，其中的药学上可接受的赋形剂是非电解质的填充剂。
7、如权利要求6所述的组合物，其特征在于，其中的非电解质填充剂选自甘露醇和右旋糖。
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