PT86887B - Processo para a preparacao de medicamentos contendo eter alquilenoglicolico - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS CONTENDO ÉTER ALQUILENOGLICÕLICO
Na presente invenção descreve-se um processo para a preparação de medicamentos que contem além de uma substancia activa para as coronárias do grupo dos nitratos de isossorbitol ou dihidropiridina como dissolventes, igualmente um éter alquilenoglicólico.
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Descrição do objecto do invento que
KALI-CHEMIE PHARMA GmbH., alemã, industrial, com sede em Hans-Bõckler Allee 20, Postfach 220, 3000 HANNOVER 1, República Federal da Alemanha, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS CONTENDO ÉTER ALQUILENOGLICÓLICO presente invento visa uma formulação para medicamentos contendo um princípio activo para as coronárias e um éter alquilenoglicólico
Já é conhecida pela GB-A 970 027 uma formulação para medicamen tos genérica. Naquela estão descritos como princípio activo para as coronárias, preparados em aerossois a partir de nitroglicerina, que contem o princípio activo dissolvido num álcool inferior em combinação com um carburante ou mistura de carburantes. Por questão de segurança é adicionado ã mistura um agente de flegmatização - para que no caso de uma evaporação dos dissolventes ou carborantes voláteis não possa haver qualquer concentração explosiva de nitroglicerina - agente que é escolhido da série dos polialquilenoglicois ou seus derivados.
Numa enumeração vasta são mencionados também aliás monoalquiléteres de polialquilenoglicois como agentes de flegmatização; todavia, são utilizados de preferencia polialquilenoglicois. Além disso, nas formas de execução realizadas, a comparticipação de agente de flegmatização é sempre inferior a 10% em peso, calculada em relação ã mistura que contém a substancia activa.
São conhecidas outras formulações para medicamentos descritas na EP-A-0 143 857 segundo as quais, cápsulas de gelatina moles contém um enchimento da substancia activa para as coronárias, Nifedipina dissolvida numa mistura de álcool tetra-hidrofurfurílico-éter polietilenoglicólico (THFP) e polivinilpirrolidona (PVP). A comparticipação do elemento essencial PVP, nos exemplos realizados, situa-se pelo menos em 13% em peso do enchimento da cápsula. Esta formulação supra aliás as desvantagens de terem de ser usadas formulações sólidas de Nifedipina, que contém PVP
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I (PVPP) insolúvel, humedecida transversalmente, mas está igualmente sujeita ã limitação de terem de ser utilizadas grandes quantidades de uma subs tância auxiliar suplementar no enchimento das cápsulas.
Por isso, o presente invento baseia-se na tarefa de pôr à disposição novas misturas para medicamentos com um teor de princípios activos para as coronárias. Estes agentes são sobretudo preparados unicamente a partir da composição e estão submetidos o mais possível a poucas limita ções.
Esta tarefa é solucionada pelas formulações para medicamentos caracterizadas nas reivindicações da patente.
Estas formulações são caracterizadas, portanto, pelo facto de conterem uma substancia activa para as coronárias do grupo de nitrato de isossorbeto de di-hidropiridina e um éter alquilenoglicólico da fórmula X0(R0)nH, na qual X representa um grupo alquilo Cl a C4, R representa um grupo CH2-CH2 e n = 2. Alquilo significa neste caso principalmente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo ou n-butilo, de preferência etilo.
A comparticipação de éter alquilenoglicólico na mistura que contém a subtancia activa situa-se, conforme o invento, entre 10 a 99% em peso, de preferencia entre 30 a 99% em peso.
Numa variante do invento são tomados em consideração como subs tancias activas, nitratos de isossorbitol, que já são conhecidos em si como tais, principalmente o mononitrato de isossorbitol-5 ou o dinitrato de isossorbitol-2,5 .
Mais uma outra variante do invento prevê serem utilizadas comc substancias activas, derivados de di-hidropiridina conhecidas em si. Deste grupo, podem indicar-se principalmente nicardipina e Nifedipina.
Na versão mais vasta do invento, a mistura da substancia activa e do éter alquilenoglicólico já é uma formulação pronta para medicamer to. Esta mistura é manifestamente muito fácil de fabricar pela dissolução da substância activa em éter alquilenoglicólico, não sendo necessáric - ao contrário do que acontece na dissolução já conhecida, por ex. de Nifedipina em meios viscosos como polietilenoglicol, polietilenoglicol/ glicerina, etc. - qualquer aquecimento durante o processo de dissolução. Podem ser obstidas soluções límpidas que podem ser confeccionadas como tais de maneira habitual, por ex., em frascos de conta-gotas, ampolas, etc. . No caso de Nifedipina como substancia activa há porém que se to2-
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JL/PE.1566 mar precauções no sentido de protecção contra a luz.
ãs soluções podem ser adicionadas em caso de necessidade os meios auxiliares habituais para formulações.
Um grupo de aditivos são, por exemplo, agentes aromatizantes em si, óleos etéreos, mentol, edulcorantes.
Graças ã característica de dissolução excelente do éter alquilenoglicólico também é possível serem utilizados dissolventes farmacêuticamente toleráveis, como por exemplo, polióis, principalmente di- ou trióis, monoãlcoois, principalmente etanol. Estes dissolventes são utilizados de preferência em quantidades compreendidas entre 1 a 15Z em peso, calculado em relação ã mistura total.
A solução é até mesmo estável contra a adição de certas quanti dades de água, sem que as substancias activas precipitem.
Nos casos em que seja desejável um ajustamento mais viscoso da formulação da substancia activa, este pode ser obtido pela junção de ligantes poliméricos, conhecidos, os quais na sua maioria são excelentemente toleráveis com o éter alquilenoglicólico.
Mais aditivos possíveis são os que influenciam o comportamento da hidrofilia-lipofilia da solução de substancia activa. Esses aditivos podem ser glicéridos, como mono- e/ou diglicéridos de preferência triglicéridos de ãcidos gordos com 8 a 12 átomos de carbono. Estes aditivos podem ser utilizados em vez de uma quantidade compreendida entre 1 e 50Z do éter alquilenoglicólico.
Numa forma de execução especial do invento, as soluções modificadas eventualmente por aditivos podem ser armazenadas em embalagens pulverizadoras e serem utilizadas como aerossol de inalação ou ainda de preferencia aerossol sub-lingual . A viscosidade inferior torna as soluções, de acordo com o invento, apropriadas principalmente para o seu uso em embalagens pulverizadoras, graças ao facto de permitirem uma pulverização boa e uniforme. Mas também é possível encherem-se com estas, embale gens pulverizadoras accionadas com um gás motriz conhecido.
Uma outra variante particular do invento prevê encherem-se cápsulas de gelatina moles, de preferência, cápsulas de gelatina de trincar, de forma conhecida em si, com as soluções modificadas eventualmente por aditivos. Para esse fim, as soluções, por ex. segundo o processo
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Scherer, são envolvidas com um gel aquoso de gelatina e um plastificante e secas. Sao apropriados como plastificantes polióis como glicerina ou polietilenoglicol. Neste caso pode ser sensato adicionar uma pequena porção do plastificante á solução já pronta para ser fechada na cápsula, de forma a evitar futuras fragilizações dos invólucros das cápsulas.
Em combinação, com a formulação de acordo com o invento tem-se mostrado vantajoso utilizar sorbitol ou polióis semelhantes ou ainda oligómeros de glicerina, de preferencia di- ou triglicerina como plastifican tes. As cápsulas correspondentes não precisam forçosamente de um aditivo separado para o plastificante, a adicionar ao enchimento, e são muito estáveis. Estes plastificantes são utilizados aproximadamente entre 4 a 40^ em peso calculados em relação ã massa total da cápsula pronta. Caso seja utilizada Nifedipina como substância activa, os invólucros das cápsulas devem ser providos, de forma conhecida em si, com uma protecção contra a luz. Esta, na sua variante mais simples pode ser efectuada por um invólucro das cápsulas impermeáveis ã luz.
Mas também é possível que os invólucros das cápsulas sejam exe cutados de forma conhecida em si, sendo eles próprios impermeáveis a luz. Isto pode ser efectuado, por ex., pela adição de corantes solúveis que absorvem a luz do dia em UV e ondas curtas e/ou pela adição de pigmentos multicolores ou não. Corantes solúveis podem ser também adicionados directamente ã solução da substância activa, numa outra variante do processo.
As soluções de acordo com o invento podem ser preparadas de maneira muito simples e, como já foi dito, podem continuar a ser utilizadas directamente ou como base para as mais variadas formulações.
Os exemplos que se seguem servem para caracterizar o invento mais em pormenor sem limitar o seu âmbito.
Exemplo 1
Para a preparação de cápsulas de gelatina moles foram adicionados a uma base de 6,25g de Nifedipina e 91,75g de éter dietilenoglicol-mono-etílico (DME), 2,0g de glicerina (85X). Com esta solução encheram35 -se segundo o processo Scherer cápsulas de gelatina moles de tamanho
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1,3 mínimos.
Mesmo após a armazenagem de 1 ano, estas cápsulas não mostravam nenhumas alterações, como, por exemplo, fragilidade, etc.
Analogamente foram preparadas cápsulas com as seguintes receitas (partes em peso) para o enchimento de cãspulas.
| la | lb | lc | |
| Nifedipina | 5,0 | 10,0 | 10,0 |
| DME | 103,5 | 170,3 | 207,0 |
| Glicerina (85%) | 6,5 | 3,7 | 13,0 |
| Água | 6,5 | - | 13,0 |
| Sacarina-Na | 0,15 | - | 0,3 |
| Mentol | 0,35 | - | 0,7 |
| Tamanho das cápsulas (mínimos) | 2 | 3 | 4 |
| Nas cápsulas lb adicionou-se em vez de glicerina, tanto no enchimento como ainda na massa das cápsulas, diglicerina. | |||
| A massa das | cápsulas foi provida | com uma protecção | contra a |
>
luz pela adição de dióxido de titânio e óxido de ferro castanho.
Exemplo 2
Encheram-se frascos de bombas de aerossóis com válvula doseadora (1 curso = 0,06 ml) com as seguintes composições (indicações de par·
| tes em peso). | 2a | 2b |
| Nifedipina | 8,4 | - |
| Mononitrato de isossorbitol | - | 2,0 |
| DME | 91,25 | 48,83 |
| Neutralol *) | - | 48,82 |
| Mentol | 0,25 | 0,25 |
| Sacarina-Na | 0,1 | 0,1 |
| *)Mistura de triglicéridos com | ácidos gordos | C8~C12* |
-559.625
JL/PE-1566 depósito do primeiro pedido desta patente foi efectuado na
República Federal da Alemanha, em 30 de Abril de 1987 sob o n2.-----
Claims (4)
- lâ. - Processo para a preparação de medicamentos contendo uma mistura de um agente activo para as coronárias e de um éter alquilenoglicólico de fórmula X0(R0)nH, em que X significa alquilo, R alquileno e n 1 a 10, caracterizado por a substância activa ser escolhida do grupo dos nitratos de isossorbitol ou di-hidropiridina e o éter alquilenoglicólico ser escolhido do grupo em que X significa alquilo-Cl a C4, R significa CH^-CH^ e n significa 2.
- 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a parte do éter alquilenoglicólico se situar na mistura que contém a substancia activa numa quantidade compreendida entre 10 a 99% em peso, de preferência 30 a 99% em peso.
- 3â. - Processo de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a substância activa ser mono- ou dinitrato de isossorbitol.
- 4â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado por a substancia activa ser Nifedipina.
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