JPS63280024A - 冠循環活性作用剤、これを含有するゼラチン‐噛みカプセル及び舌下‐スプレー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、冠循環活性作用物質及びアルキレングリコー
ルエーテルを含有する医薬組成物に関する。

［従来の技術］ 当該種類の医薬組成物は、すでに英国特許（ＧＢ−Ａ）
第９７００２７号明細書から公知である。そこには冠循
環活性作用物質としてニトログリセリンのエアゾール調
合物が記載されており、このエアゾール調合物は低級ア
ルコールに溶かされた作用物質を駆出剤もしくは駆出剤
混合物と組合せて含有している。安全性の観点から−５
揮発性溶剤もしくは駆出剤の蒸発の際に、ニトログリセ
リンの爆発性濃縮が起きないように一混合物に、一連の
ポリアルキレングリコール又はその誘導体から選択され
る粘液質化剤（Ｐｈｒｅｇｉａｔｉｓｉｅｒｕｎｇｓｍ
ｉｔｔｅｌ）を添加することができる。広範囲の列挙で
は、確かにポリアルキレングリコールのモノアルキルエ
ーテルも粘液質化剤として挙げられるが、ポリアルキレ
ングリコールを使用するのが有利である。さらに、実際
の態様では粘液質化剤の割合は、作用物質を含有する混
合物に対して、常に１０重量％以下である。

他の医薬組成物は欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１４３８５７
号明細書から公知であり、それによれば、ゼラチン軟カ
プセルが、テトラヒドロフルフリルアルコール−ポリエ
チレングリコールエーテル（ＴＨＦＰ）及びポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）より成る混合物中に溶かされた、
冠循環活性作用物質ニフェジピンより成る充填物を含有
している。主成分ＰｖＰの割合は、実際の例では、カプ
セル充填物の最低１３重量％である。

この組成物は、これによって、網状結合し、不溶ＰＶＰ
　（−ＰＶｌ’Ｐ）を含有する固体ニフェジピン組成物
の欠点を確かに克服するが、付加的な多量の助剤をカプ
セル充填物中で使用しなければならないという制限をも
受ける。

［発明が解決しようとする課題］ したがって、本発明は、冠循環活性作用物質の成分を有
する新しい薬剤混合物を提供することを課題としている
。とりわけ、本薬剤は調合により容易に形成され、でき
る限り少ない制限を受けるべきである。

［課題を解決するための手段］ この課題は、特許請求の範囲に記載された医薬組成物に
よって解決される。

これらの組成物は、イソソルバイトニトレート（ｌ５ｏ
ｓｏｒｂｉｄ　ｎ１ｔｒａｔ）　、又はジヒドロピリジ
ンの群からの冠循環活性作用物質及び式：　ＸＯ（ＲＯ
）ｎ）Ｉ［式中ＸはＣ−原子数１〜４のアルキルを表わ
し、ＲはＣＨ２−ｃｕｔを表わし、ｎは２であるコのア
ルキレングリコールエーテルを含有する。その際、アル
キルは、殊にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル又はｎ−ブチル、有利にエチルを表わす。

作用物質を含有する混合物のアルキレングリコールエー
テルの割合は、本発明によれば、〉１０〜９９重量％、
有利に３０〜９９重量％である。

本発明の１変形では、作用物質としてイソソルバイトニ
トレートが使用され、このイソソルバイトニトレートは
それ自体すでに公知であり、殊にイソソルバイト−５−
ニトレート、又はイソソルバイト−２，５−ジニトレー
トが公知である。

本発明のもう１つの変形は、作用物質として自体公知の
ジヒドロピリジン誘導体を使用することを意図している
。この群からは、殊にニカルジピン（Ｎ１ｃａｒｄｉｐ
ｉｎ）及びニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ）が挙げ
られる。

本発明の最も広範囲の理解においては、作用物質及びア
ルキレングリコールエーテルより成る混合物は、すでに
完成した医薬組成物である。この混合物は、明らかに、
アルキレングリコールエーテル中での作用物質の溶解に
よって非常に容易に製造可能であり、その際、−先に公
知の、たとえばニフェジピンのポリエチレングリコール
、ポリエチレングリコール／グリセリンなどの粘性媒体
中での溶解とは反対に一溶解過程の間での加熱は必要で
ない。透明な溶液が得られ、この溶液はそれ自体で常法
で、たとえば滴下容器、アンプルなど中に調整すること
ができる。その際、作用物質がニフェジピンである場合
は、十分な遮光に配慮しなければならない。

溶液には、必要な場合には、一般的な処方補助剤を添加
す令ることができる。

一群の添加剤は、たとえば、自体公知の芳香剤、精油、
メントール、甘味剤である。

アルキレングリコールエーテルの卓越した溶剤特性に基
づいて、さらに、′その他の薬物学的に認容しうる溶剤
、たとえばポリオール類特にジオール又はトリオール、
モノアルコール類、特にエタノルールを添加することが
可能である。これらの溶剤は、混合物全体に対して、有
利に１〜，１５重量％の量が使用される。溶液は、一定
量の水の添加に対して安定性であり、その際に作用物質
の沈澱が生じない。

作用物質組成物をより粘性に調整することが望まれる場
合には、これは、アルキレングリコールエーテルと大部
分が優れた相容性を有する公知のポリマー結合剤の添加
によって達成できる。

その他の可能な添加物は、作用物質溶液の親水性及び脂
肪親和性反応に影響を及ぼすようなものである。そのよ
うな添加物はグリセリドたとえばモノグリセリド及び／
又はジグリセリド、有利に、Ｃ−原子数８〜１２を有す
る脂肪酸のトリグリセリドである。これらの添加物は、
アルキレングリコールエーテルの１〜５０重量％のかわ
りに使用することができる。

本発明の特別な実施形では、場合により、添加物によっ
て変性された溶液を噴霧容器に充填し、吸入スプレー又
は有利に、舌下スプレーとして使用することができる。

その際、低い粘性は、本発明による溶液をポンプ式噴霧
容器中での使用に殊に好適にする。それというのも、溶
液が良好かつ均等に噴霧できるからである。しかし、自
体公知の駆出ガス作動型噴霧容器（Ｔｒｅｉｂｇａｓ−
ｂｅｔｒｉｅｂｅｎｅｎ　Ｓｐｒｕｈｆｌａｇｃｈｅ）
に充填することも可能である。

本発明のもうひとつの特別な変形は、場合により添加物
によって変性された溶液を、自体公知の方法で、軟ゼラ
チンカプセルに、有利に、ゼラチン−噛みカプセル（Ｇ
ｅ１ａｔｉｎ−Ｂｅｉβｋａｐｓｅ−１ｎ）として充填
することを意図している。そのために、溶液を、たとえ
ばシェラ−（Ｓｃｈｅｒｅｒ）法によって、ゼラチン及
び軟化剤より成る水性ゲルで被包し、乾燥させる。軟化
剤としては、ポリオール類たとえばグリセリン又はポリ
エチレングリコールが適している。このような場合には
、後にカプセル被膜がもろくなるのを避けるために、す
でにカプセルに入れる溶液にわずかな軟化割分を添加す
ることが有意義である。

本発明によ・る°組成物との関係で、軟化剤としてソル
ビット又は類似のポリオール、又は特にグリセリンのオ
リゴマー、有利にジグリセリド又はトリグリセリンを使
用することが有利であると判明した。該カプセルは、充
填物に別々の軟化剤を添加することを必ずしも必要とせ
ず、また非常に安定性である。この軟化剤は、完成した
カプセル被膜の総量に対して、約４〜４０重量％が使用
される。作用物質としてニフェジピンが使用される場合
には、カプセル被膜に、自体公知の方法で、遮光すべき
である。遮光は最も簡単な変形では、カプセルの光不透
過性被包によって行うことができる。

しかし、自体公知の方法で、カプセル被膜自体を光不透
過性に構成することも可能である。

これは、たとえば、紫外線及び短波の昼光領域で吸収す
る可溶性色素の添加によってかつ／又は彩色又は無彩色
の色素の添加によって行うことができる。可溶性色素は
、この変形では直接、作用物質溶液に添加することもで
きる。

［作　用］ 本発明による溶液は、非常に容易に製造でき、すでに詳
述したように、直接さらに加工することができるか又は
種々の組成物を得るための基本バッチとして作用するこ
とができる。

［実施例］ 次の実施例につき、本発明を詳述するが、本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。

例　　ｌ 軟ゼラチンカプセルを製造するために、ニフェジピン６
．２５９及びジエチレングリコールモノエチルエーテル
（ＤＭＥ）　９１．７５　ｇより成る基本バッチに、グ
リセリン（８５％）　２．０９を添加した。この溶液を
シェラ−（５ｃｈｅｒｅｒ）法により、大きさ１．３ミ
ニム　（ａ＋ｉｎｉｍｓ）軟ゼラチンカプセル中に充填
した。

１年間の貯蔵後にも、このカプセルはもろくなるなどの
変化を示さなかった。

同様に、カプセル充填のための、下記の処方（重量部）
を有するカプセルを製造した。

ｌａ　　　ｌｂ　　　ｌｃ ニフェジピン　　　　　５．０　１０．０　１０．ＯＤ
　Ｍ　Ｅ　　　　　　　　　１０３．５　１７０．３　
２０７．０グリセリン（８５％）６．５　　３．７　１
３．０水　　　　　　　　　　　　　　　　　６．５　
　　−　　　　１３．０Ｎａ−サッカリン　　　　　０
．１５　−　　　０．３メントール　　　　　　Ｏ４０
−０，７カプセル容量（ミニム）　２　　３　　４カプ
セル１ｂでは、グリセリンこのかわりに、充填物中にも
カプセル壁にもジグリセリンを使用した。

カプセル壁には、二酸化チタン及び褐色酸化鉄の添加に
よって、遮光を行った。

例　　２ 下記の物質を、配量弁（ｌ工程＝　０．０６ｍ１２）を
有するポンプ式エアゾール容器に充填した（記載量は重
量部）。

２ａ　　　　２ｂ ニフェジピン　　　　　　　８．４− イソソルバイドモノニト レ　−　　ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．０Ｄ　Ｍ　Ｅ　　　　　　　　　　　
９１．２５　　４８．８３中性油＊）−４８，８２ メントール　　　　　　　０．２５　　　０．２５Ｎａ
−サッカリン　　　　　　０．１　　　０．１＊）Ｃａ
−Ｃｒｔ脂肪酸を有するトリグリセリドより成る混合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、冠循環活性作用物質及び式：ＸＯ（ＲＯ）ｎＨ［式
   中Ｘはアルキルを表わし、Ｒはアルキレンを表わし、ｎ
   は１〜１０である］のアルキレングリコールエーテルよ
   り成る混合物を含有する医薬組成物において、作用物質
   は、イソソルバイト−ニトレートあるいはジヒドロピリ
   ジンの群から選択されており、アルキレングリコールエ
   ーテルは、ＸがＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ＲがＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２であり、ｎが２であるものの群から選択
   されていることを特徴とする冠循環活性作用剤。 ２、作用物質を含有する混合物のアルキレングリコール
   エーテルの割合は＞１０〜９９重量％である、請求項１
   記載の医薬組成物。 ３、作用物質がイソソルバイト−モノ又はジニトレート
   である、前記の請求項１又は２に記載の医薬組成物。 ４、作用物質がニフェジピンである、請求項１又は２に
   記載の医薬組成物。 ５、充填物として前記の請求項１から４までのいずれか
   １に記載の組成物を含有する、ゼラチン−噛みカプセル
   。 ６、ゼラチン被膜が付加的に、光線非透過性に形成され
   ている、請求項５に記載の噛みカプセル。 ７、請求項１から４までのいずれか１に記載の作用物質
   及びアルキレングリコールエーテルを含有する舌下−ス
   プレー。