CZ299449B6 - Zpusob zvýšení koncentrace farmaceuticky úcinné složky vzhledem k viskozite náplne prostredku pro jednotkové dávky - Google Patents

Abstract

Zpusob zvýšení koncentrace farmaceuticky úcinné složky vzhledem k viskozite náplne prostredku pro jednotkové dávky spocívá v tom, že se: a) spojí první cást farmaceuticky úcinné složky s celým množstvím polyethylenglykolu, který se používá pro náplnprostredku, za vzniku pocátecní suspenze, b) tatosuspenze se promíchá, c) k suspenzi se pridá první cást zdroje hydroxidového iontu, d) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok, e) k roztoku se pridá druhá cást farmaceuticky úcinné složky, takže se vytvorí jiná suspenze, f) suspenze se promíchá, g) k suspenzi se pridá druhá cást zdroje hydroxidového iontu a h) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok, pricemž první a druhá cást farmaceuticky úcinné složky i první a druhá cást zdroje hydroxidového iontu jsou menší než celkové množství príslušné složky použité ve výsledné náplni prostredku. Pricemž jednotkovou dávkou je tobolka z mekké želatiny a farmaceuticky úcinná složka je kyselou farmaceutickou slouceninou, napríklad ibuprofen.

Description

Způsob zvýšení koncentrace farmaceuticky účinné složky vzhledem k viskozitě náplně prostředku pro jednotkové dávky

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu zvýšení koncentrace farmaceuticky účinné složky v náplni prostředku a tobolky, která ji obsahuje. Tento vynález se tedy týká oblasti farmaceutických přípravků. Zvláště se týká zlepšeného způsobu výroby farmaceutických prostředků pro použití v přípravcích měkkého gelu. Způsob podle vynálezu umožňuje, aby se daná dávka účinné složky umístila do menší dávkové formy.

Dosavadní stav techniky

Plněné měkké gely z jednoho kusu jsou obecně známy a jsou používány po mnoho let a pro rozmanité účely. Protože měkké gely mají vlastnosti, které jsou jiné než u konvenčních teleskopicky se zasunujících tobolek z tvrdé želatiny, měkké gely jsou schopny zadržovat kapalný materiál náplně. Měkké gely se typicky používají tak, že obsahují orálně stravitelné materiály, jako jsou vitamin, a farmaceutické prostředky v kapalném ředidle nebo nosiči.

Obecně platí, že ne všechny kapaliny jsou vhodné jako ředidla nebo nosiče pro zahrnutí do měkkých gelů. Například voda, propylenglykol, glycerin, alkoholy s nízkou molekulovou hmotností, ketony, kyseliny, aminy a estery se samy nemohou používat jako nosiče v měkkých gelech, protože interagují s gelem, a jestliže jsou přítomny, mohou být přítomny pouze v relativně malých množstvích.

Jiným omezením souvisejícím s měkkými gely je schopnost zahrnout jednotlivou dávku farmaceuticky účinné složky do roztoku v přijatelném objemu náplně. Často je obtížné rozpustit farmaceuticky účinnou složku v dostatečně malém objemu rozpouštědla, aby se získal měkký gel, který dodává požadované dávkové množství, je ekonomicky výhodný a je komfortní pro polykání pacientem. Vyvinutí rozpouštědlových systémů pro farmaceuticky účinné složky, které ani významně neinteragují s účinnou složkou ani se samotným obalem měkkého gelu, je v oblasti techniky obtížným problémem.

Chemické vlastnosti některých typů léčiv způsobily, že bylo nutné vyvinout speciální rozpouštědlové systémy pro dávkové formy měkkého gelu. Yu a spol. (australská patentová přihláška ě. 81573/87) popisuje farmaceutické přípravky vhodné pro náplně měkkých gelů, které obsahují kyselá farmaceutická činidla a rozpouštědlové systémy, přičemž tyto rozpouštědlové systémy obsahují 10 až 80 % hmotn. polyethylenglykolu, 1 až 20 % hmotn. vody a částice hydroxidového iontu. Tyto rozpouštědlové systémy rozpouštějí farmaceutické činidlo, např. ibuprofen, v koncentracích dostatečných pro použití v tobolkách z měkké želatiny.

Ukázalo se, že v oblasti techniky je obtížným problémem zvyšující se koncentrace účinných složek v dávkových formách a/nebo jednotkách z měkké želatiny bez toho, aby se zvýšil celkový objem náplně (a tedy zvýšila celková velikost dávkové formy) a/nebo bez toho, aby se zvýšila dezintegrace želatinového obalu. Problematické je také udržovat zpracovatelnou viskozitu během takového procesu. Existuje tedy potřeba zlepšeného způsobu v oblasti farmaceutického průmyslu, který produkuje farmaceutické přípravky takovým způsobem, který je při výrobě ekonomičtější a který zvyšuje komfort pacienta.

-1 CZ 299449 B6

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje způsob, při němž lze zvýšit koncentraci farmaceuticky účinných složek v dávkových jednotkách z měkké želatiny, čímž se umožní snížit celkové objemy náplně nebo se alternativě umožní vyšší koncentrace účinné složky v dávkové jednotce nebo formě. Dále, jestliže se používá způsob podle vynálezu, mohou se snížit nežádoucí interakce mezi složkami náplně a želatinovým obalem nebo se lze těmto interakcím vyhnout.

Způsob podle vynálezu zvyšuje dosažitelnou koncentraci farmaceuticky účinné složky vzhledem k viskozitě náplně pro použití v jednotkových dávkách z měkké želatiny a vyznačuje se tím, že se postupně a po částech přidává farmaceuticky účinná složka a zdroj hydroxidového iontu k polyethylenglykolu.

Podstata způsobu zvýšení koncentrace farmaceuticky účinné složky vzhledem k viskozitě náplně prostředku pro jednotkové dávky spočívá v tom, že se a) spojí první část farmaceuticky účinné složky s celým množstvím polyethylenglykolů, který se používá pro náplň prostředku za vzniku počáteční suspenze, b) tato suspenze se promíchá, c) k suspenzi se přidá první část zdroje hydroxidového iontu, d) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok, který má zpracovatelnou viskozitu, e) k roztoku se přidá druhá část farmaceuticky účinné složky, takže se vytvoří jiná suspenze, f) suspenze se promíchá, g) k suspenzi se přidá druhá část zdroje hydroxidového iontu a h) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok, přičemž první a druhá část farmaceuticky účinné složky a první a druhá část zdroje hydroxidového iontu jsou menší než celkové množství příslušné složky použité ve výsledné náplni prostředku. Výsledná náplň prostředku obsahuje farmaceuticky účinnou složku v rozpouštědlovém systému, který je zvláště vhodný pro přípravu tobolek z měkké želatiny, a který umožňuje podávat vyšší dávky účinné složky bez zvýšení celkového objemu náplně a tedy velikosti jednotkové dávky. Výsledná náplň prostředků umožňuje, že se pro danou velikost jednotkové dávky používají zvýšené koncentrace farmaceuticky účinné složky.

Mezi farmaceuticky účinné složky pro použití podle vynálezu patří, ale bez omezení na ně, kyselé sloučeniny, jako je ibuprofen, naproxen, indomethacin a acetaminofen. Výhodnou farmaceuticky účinnou složkou je ibuprofen.

Rozpouštědlový systém připravený podle vynálezu obsahuje polyethylenglykol (PEG) a zdroj hydroxidového iontu. Mezi polyethylenglykoly, které se mohou používat podle vynálezu, patří ty, které mají molekulovou hmotnost v rozmezí od 200 do 100 000, s výhodou v rozmezí od 400 do 700. Mezi vhodné zdroje hydroxidového iontu pro použití podle vynálezu patří hydroxid sodný (NaOH) a hydroxid draselný (KOH), výhodněji hydroxid draselný.

Způsobem podle vynálezu se první část farmaceuticky účinné složky spojí s polyethylenglykolem a promíchají se spolu tak, že se vytvoří první suspenze. Potom se přidá první část zdroje hydroxidového iontu a složky se dostatečně promíchají tak, aby se dosáhla zpracovatelná viskozita. Přidá se druhá část farmaceuticky účinné složky a směs se promíchá za vzniku druhé suspenze. K suspenzi se přidá se druhá zdroje hydroxidového iontu, takže se získá roztok. První a druhá část farmaceuticky účinné složky, respektive zdroje hydroxidového iontu, společně obsahují celé množství každé složky použité pro výrobu kapalné náplně prostředku.

V dalším provedení tento způsob dále obsahuje další stupně přidání farmaceuticky účinné složky a přidání zdroje hydroxidového iontu. Ve způsobu podle předloženého vynálezu se tak mohou použít tři nebo více částí jak farmaceuticky účinné složky tak zdroje hydroxidového iontu.

Tento vynález dále poskytuje tobolku z měkké želatiny, která obsahuje náplň prostředku vyrobenou způsobem podle vynálezu.

-2CZ 299449 B6

Tento vynález dále poskytuje náplň prostředku pro želatinové tobolky, která obsahuje:

a) farmaceuticky účinnou složku, jejíž koncentrace je alespoň 50 % hmotn., s výhodou 55 % hmotn., z celkové náplně prostředku,

b) polyethylenglykol a

c) zdroj hydroxidového iontu s koncentrací 5,5 nebo méně % hmotn. z celkové náplně prostředku.

Příprava kapalné náplně prostředku způsobem podle předloženého vynálezu zvyšuje dosažitelnou koncentraci farmaceuticky účinné složky v rozpouštědlovém systému pro danou viskozitu. ío Jednou výhodou tohoto vynálezu je to, že se mohou použít menší množství jiných složek pro náplň prostředku než je farmaceuticky účinná složka. Například pro stejné množství účinné složky jsou potřeba menší množství polyethylenglykolu. Při srovnání s předchozími způsoby lze tedy dosáhnout stejné dávky farmaceuticky účinné složky použitím menších celkových objemů náplně. Tento vynález se může používat pro ekonomičtější způsob výroby a pro zlepšení kom15 fořtu pacienta snížením velikosti tobolek nebo snížením počtu jednotkových dávek potřebných pro léčení.

Jinou výhodou tohoto vynálezu je to, že vzhledem k tomu, že tento způsob obsahuje menší celková množství zdroje hydroxidového iontu, je významně snížen potenciál degradace materiálu měkké želatiny hydroxidovými ionty. Je tedy zlepšena skladovatelnost a životnost výrobku.

V další části tohoto popisuje vynález podrobně popsán.

Pojem Jednotková dávka z měkké želatiny“, jak je zde tento pojem používán, je míněn tak, že zahrnuje jakoukoliv dávkovou jednotku a/nebo formu, která používá želatinový nebo želatině se podobající obal. Pro měkké tobolky byly navrženy četné obalové materiály, mezi které patří gumy, karagenany, hydroxypropylované škroby, celulosy a podobné. Pojem Jednotková dávka z měkké želatiny“, jak je zde tento pojem používán, znamená dávkovou formu připravenou ze savčí želatiny, rybí želatiny, gum, guarů, karagenanů, modifikovaných škrobů a podobných.

Pojmy „náplň“ a „náplň prostředku“ jsou zde míněny tak, že popisují tu část jednotkové dávky (např. tabletky, tobolky a podobných), kteráje obalena nebo jinak obsažena ve vnější části. Jestliže se používají u jednotkových dávek z měkké želatiny, tyto pojmy se týkají prostředků obsažených uvnitř želatínového obalu.

Pojem „zpracovatelná viskozita“, jak se zde používá, označuje nedostatek podstatného a/nebo nevýhodného odporu nebo zvýšení potřebného úsilí při fyzikálním míchání nutném po spojení složek během způsobu podle vynálezu.

Obecné stupně způsobu podle vynálezu obsahují postupné přidávání a přidávání po částech farmaceuticky účinné složky a zdroje hydroxidového iontu k polyethylenglykolu, aby se dosáhla rovnováha složek v rozpouštědlovém systému vzhledem k účinné složce během způsobu výroby, čímž se dosáhnou vyšší koncentrace farmaceuticky účinné složky vzhledem k viskozitě náplně.

V prvním stupni tohoto způsobu se první část farmaceuticky účinné složky spojí s veškerým polyethylenglykolem, který se používá v náplni prostředku. Získaná směs se promíchá, takže se vytvoří počáteční suspenze. Potom se k této suspenzi přidá první část zdroje hydroxidového iontu a složky se míchají tak dlouho, dokud se dostatečně nerozpustí tak, aby se dosáhla zpracovatelná viskozita. K této směsi se přidá druhá část farmaceuticky účinné složky a směs se promíchá. Potom se přidá druhá část zdroje hydroxidového iontu a složky se rozpouštějí tak dlouho, dokud se nezíská výsledná kapalná náplň prostředku.

Kontinuální a postupné přidávání veškerého množství farmaceuticky účinné složky a zdroje hydroxidového iontu vzájemně zaměnitelným způsobem poskytuje rozpouštědlový systém pro účin-3 CZ 299449 B6 nou složku, který vyrovnává interakce mezi účinnou složkou a viskozitou náplně takovým způsobem, že se do celkového objemu náplně umístí vyšší koncentrace účinné složky bez vytvoření nadměrně vysokých viskozit. Jinak - přípravky takto vysokých koncentrací farmaceuticky účinné složky v tomto systému by vedly k suspenzím příliš viskózním na to, aby se míchaly v komerč5 ním a/nebo praktickém měřítku, jestliže se používá konvenční zařízení. Výsledkem je, že by nebylo možno umístit do náplně další hydroxidovou složku. Zručný odborník z oblasti techniky si uvědomí, že homogenní směsi jsou rozhodující v oblasti farmaceutické techniky a že je zapotřebí přiměřeného míchání nebo třepání k tomu, aby se získaly homogenní směsi vhodné pro uzavření do želatinových tobolek a podobně.

Relativní množství farmaceuticky účinné složky a zdroje hydroxidového iontu, která se přidávají během tohoto způsobu, stejně jako počty stupňů přidávání každé složky se mohou měnit za předpokladu, že se během tohoto způsobu udržuje zpracovatelná viskozita. Účinná složka se může přidávat v úměrném množství k celkové účinné složce v rozmezí od 10 do 90 % hmotn. z celko15 vého množství (100 % hmotn.) účinné složky, které se přidává. Podobně každé přidání zdroje hydroxidového iontu může znamenat množství v rozmezí od 10 do 90 % hmotn. z celkového zdroje hydroxidového iontu, které se má přidat. Množství každé z přidávaných složek nemusí být během tohoto způsobu identické. Podle vynálezu jsou tedy možné různé kombinace počtů a množství opakovávání složek za předpokladu, že se během způsobu udržuje zpracovatelná visko20 žita. Množství každé části přidávané složky bude různé podle chemických vlastností účinné složky, podle interakcí mezi složkami a podle reakčních parametrů používaných v tomto způsobu.

Při způsobu provedení s „dvoustupňovým přidáváním“ se může například přidat polovina účinné složky a následuje polovina zdroje hydroxidového iontu v každém příslušném stupni přidávání. Může se také přidat polovina účinné složky, po které následuje třetina zdroje hydroxidového iontu a následuje další polovina účinné složky a zbývající dvě třetiny zdroje hydroxidového iontu. V tomto způsobu se mohou použít tři nebo více stupňů pro každou příslušnou složku.

Mezi farmaceuticky účinné složky užitečné v předloženém vynálezu patří kyselé sloučeniny, jako je ibuprofen, naproxen, indomethacin a acetaminofen. Výhodnou farmaceuticky účinnou složkou je ibuprofen.

Zdroj hydroxidového iontu v tomto vynálezu je obvykle přítomen v množství 5,5 nebo méně % z celkového objemu náplně prostředku, protože při obsahu hydroxidu nad 5,5 % existuje tendence k degradaci želatinových obalů. Mezi vhodné zdroje hydroxidového iontu patří, ale bez omezení na ně, hydroxid draselný a hydroxid sodný. Výhodným zdrojem hydroxidového iontu je hydroxid draselný. Nej výhodnějším pro použití podle vynálezu je 50 % (hmotn.) vodný roztok hydroxidu draselného. Hydroxid draselný je výhodný jako zdroj hydroxidového iontu, protože zvyšuje roz40 pustnost kyselých farmaceutických složek více než hydroxid sodný a je méně pravděpodobné, že dojde k vysrážení v širokém rozmezí koncentrací za nižších teplot.

Původní suspenze použitá v tomto způsobu typicky obsahuje celé množství polyethylenglykolu, které se použije pro náplň prostředku. Mezi polyethylenglykoly (PEG), které se mohou používat podle vynálezu, patří ty, které mají molekulovou hmotnost v rozmezí od 200 do 100 000, s výhodou v rozmezí od 400 do 7000.

V alternativním provedení se mohou v předloženém vynálezu používat deriváty polyethylenglykolu. Mezi vhodné deriváty polyethylenglykolu patří, ale bez omezení na ně, ethery polyethylen50 glykolu s alkoholy a kopolymery polyethylenglykolu. Příkladem etheru polyethylenglykolu s alkoholem je tetraglykol, což je ether polyethylenglykolu s tetrahydrofurfurylalkoholem.

V alternativním provedení se mohou v tomto vynálezu používat jiné rozpouštědlové systémy. Mezi vhodné rozpouštědlové systémy patří například ty, které jsou popsány Makinem a spol.:

-4 CZ 299449 B6 patent US 5 912 011, a Mortonem a spol.: patent US 5 376 688, jejichž celé texty jsou zde zahrnuty jako odkaz.

Mohou se používat také další složky, které zvyšují rozpustnost účinné farmaceutické složky v polyethylenglykolu za předpokladu, že takové složky jsou přítomny pouze v množstvích dostatečných pro zachování žádané viskozity a že nedegradují želatinovou tobolku. Mezi příklady dalších složek patří, ale bez omezení na ně, glycerin, propylenglykol, polyvinylpyrrolidon a jejich kombinace. Množství a kombinace další(ch) používané složky (používaných složek) bude různé (budou různá) podle chemických vlastností dalších složek použitých v tomto způsobu.

Ve způsobu podle předloženého vynálezu se mohou používat konvenční přísady, mezi které patří, ale bez omezení na ně, ochranná činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla, barvicí činidla a podobná.

Chemická interakce mezi farmaceuticky účinnou složkou a rozpouštědlovým systémem, polyethylenglykol/hydroxid draselný, jak se používají ve způsobu podle předloženého vynálezu, je v podstatě optimalizována pro dosažení vyšších koncentrací účinné složky vzhledem k dané viskozitě rozpouštědlového systému PEG/KOH. Během způsobu podle vynálezu je viskozita prostředku v každém stadiu regulována v podstatě chemickými vlastnostmi každé složky spolu s přísluš20 nými přidávanými podíly.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Srovnání způsobů přípravy náplně prostředků obsahujících ibuprofen

Dva farmaceutické prostředky vhodné pro použití v tobolkách z měkké želatiny byly připraveny dvěma různými postupy. Jeden postup byl prováděn podle dříve známého způsobu (postup 1), zatímco druhý postup byl prováděn podle vynálezu (postup 2). Oběma postupy byly připraveny prostředky (přípravek 1 a přípravek 2), které jako farmaceuticky účinnou látku obsahovaly ibuprofen a které byly vhodné pro použití v tobolkách z měkké želatiny.

Postup 1 byl prováděn následujícím způsobem:

Nejdříve se 20,4 kg PEG 600 přidá k zahřáté míchané směsi a tato směs se míchá tak dlouho, dokud se nedosáhne teplota 35 nebo méně °C. K PEG 600 v nádobce pro míchání se přidá

19,6 kg ibuprofenu. Směs se promíchá za vzniku kaše. Potom se pomalu k této kaši přidá 5,0 kg roztoku KOH (50 % hmotn. KOH/50 % hmotn. vody), přičemž se teplota roztoku udržuje pod 50 °C. Vytvoří se čirý roztok. Připraví se tak dávka o celkové velikosti 45 kg.

Postup 2 byl prováděn následujícím způsobem:

Nejdříve se 15,0 kg PEG 600 přidá k zahřáté míchané směsi a tato směs se míchá tak dlouho, dokud se nedosáhne teplota 35 nebo méně °C. K PEG 600 v nádobce se přidá polovina (12,5 kg) z celkového množství ibuprofenu. Směs se promíchá za vzniku kaše. Potom se do této nádoby přidá jedna třetina (1,7 kg) celkového množství roztoku KOH (50 % hmotn. KOH/50 % hmotn.

vody), přičemž se teplota roztoku udržuje pod 50 °C. Ke směsi se přidá zbývající polovina (12,5 kg) ibuprofenu a směs se míchá za vzniku kaše. Přidají se zbývající dvě třetiny (3,3 kg) roztoku KOH, přičemž se teplota udržuje pod 50 °C. Vytvoří se čirý roztok. Připraví se tak dávka o celkové velikosti 45 kg.

- 5 CZ 299449 B6

V odděleném pokusu bylo zjištěno, že v případě, když se přidá k PEG 600 celé množství ibuprofenu (25 kg) (jak bylo zjištěno při snížené náplni prostředku z postupu 2), vyrobí se směs, která je tak hustá a která má tak vysokou viskozitu, že výsledná suspenze je nezpracovatelná.

Množství každé složky použité v postupu 1 a v postupu 2 a výsledná koncentrace účinné složky (ibuprofenu)jsou souhrnně uvedeny níže.

Tabulka 1

Srovnání vyrobených náplní prostředků s ibuprofenem

složka	postup 1	postup 2
ibuprofen	19,6 kg	25,0 kg
PEG 600	20,4 kg	15,0 kg
KOH	5,0 kg	5,0 kg
celkem	45,0 kg	45,0 kg
koncentrace ibuprofenu	43,5 % hmotn.	55,6 % hmotn.

Jak lze vidět z výsledných dat v tabulce 1, významně vyšší koncentrace ibuprofenu, zvýšení o 12,1 % při srovnání se stejným celkovým objemem náplně 45,0 kg, byla získána tehdy, když se připraví náplň prostředku podle předloženého vynálezu. Dále byl získán hmotnostní poměr ibuprofenu k celé náplni 0,556 nebo 56:9, jestliže se použije postup podle předloženého vynálezu. Naproti tomu postup podle předchozí oblasti techniky vedl k poměru ibuprofenu k hmotnosti náplně 0,435.

Průmyslová aplikovatelnost

Jestliže se způsob podle vynálezu použije pro výrobu jednotkových dávek z měkké želatiny, solubilizace farmaceuticky účinných složek, jako je ibuprofen, může být významně zvýšena tím, že se umožní menší objem náplně pro danou použitou dávku. Je tedy potřeba vyrobit menší velikosti tobolek nebo méně tobolek, čímž se dosáhne lepší ekonomika výroby a zlepší se komfort a výhodnost pro pacienta.

Úplný popis všech patentů, patentových přihlášek a publikací je zde zahrnut jako odkaz, jelikož každý byl zde jednotlivě zahrnut jako odkaz. Tento vynález byl popsán na základě různých specifických a výhodných provedení a způsobů. Je tomu však třeba rozumět tak, že jsou možné odůvodněné změny a modifikace předchozího popisu, aniž by se tyto odlišovaly od ducha a rozsahu předloženého vynálezu, jak je definován nároky.

Claims (5)

1. Způsob zvýšení koncentrace farmaceuticky účinné složky vzhledem k viskozitě náplně prostředku pro jednotkové dávky, vyznačující se tím, že se:

a) spojí první část farmaceuticky účinné složky s celým množstvím polyethylenglykolu, který se používá pro náplň prostředku, za vzniku počáteční suspenze,

10 b) tato suspenze se promíchá,

c) k suspenzi se přidá první část zdroje hydroxidového iontu,

d) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok,

e) k roztoku se přidá druhá část farmaceuticky účinné složky, takže se vytvoří jiná suspenze,

f) suspenze se promíchá,

15 g) k suspenzi se přidá druhá část zdroje hydroxidového iontu a h) složky se míchají tak dlouho, dokud se nerozpustí na roztok, přičemž první a druhá část farmaceuticky účinné složky i první a druhá část zdroje hydroxidového iontu jsou menší než celkové množství příslušné složky použité ve výsledné náplni prostředku.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jednotkovou dávkou je tobolka z měkké želatiny.

3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka zna25 mená kyselou farmaceutickou sloučeninu.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka je vybrána ze skupiny sestávající z ibuprofenu, naproxenu, indomethacinu a acetaminofenu.

30 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka znamená ibuprofen.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že farmaceuticky účinná složka je ve výsledném prostředku přítomna v hmotnostním poměru farmaceuticky účinné složky k celé nápl35 ni prostředku alespoň 1:2.

7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že farmaceuticky účinná složka je ve výsledném prostředku přítomna v hmotnostním poměru farmaceuticky účinné složky k celé náplni prostředku 5:9.

8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost mezi 400 a 700.

9. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že polyethylenglykol je ve výsledném 45 prostředku přítomen v poměru polyethylenglykolu k celkovému objemu náplně 1:3.

10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že zdroj hydroxidového iontu je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a jejich směsí.

50 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zdrojem hydroxidového iontu je hydroxid draselný.

- 7 CZ 299449 B6

12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydroxidový iont je ve výsledném prostředku přítomen v množství menším než 5,5 % hmotn. z celkové náplně prostředku.

5 13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná složka je postupně přidávána v alespoň třech částech, přičemž každá část je menší než celkové množství farmaceuticky účinné složky použité ve výsledné náplni prostředku.

14. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že první nebo druhá část farmaceu10 ticky účinné složky je menší než 90 % hmotn. veškeré přidané farmaceuticky účinné složky.

15. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že první i druhá část farmaceuticky účinné složky znamená kolem 50 % hmotn. veškeré přidané farmaceuticky účinné složky.

15 16. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že zdroj hydroxidového iontu se přírůstkově přidává v alespoň třech částech, přičemž každá část je menší než celkové množství zdroje hydroxidového iontu použité ve výsledném prostředku.

17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že první nebo druhá část zdroje

20 hydroxidového iontu je menší než 90 % hmotn. z celkového množství přidaného zdroje hydroxidového iontu.

18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že první nebo druhá část zdroje hydroxidového iontu znamená kolem dvou hmotnostních třetin z celkového množství přidaného

25 zdroje hydroxidového iontu.