PL200398B1

PL200398B1 - Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci preparatów zawierających miękkie żele

Info

Publication number: PL200398B1
Application number: PL365752A
Authority: PL
Inventors: Stephen Charles Tindal; Christopher Clive Webster; Josephine Christine Ferdinando; Jacqueline Carol Lewis
Original assignee: R P Scherer Technologies
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-28
Publication date: 2009-01-30
Also published as: KR100634571B1; US6387400B1; NO333369B1; NO20030897L; ATE353009T1; PL365752A1; WO2002017855A2; NO20030897D0; AU2431702A; TW589199B; AU2002224317B2; WO2002017855A3; HK1056326A1; CN1477953A; JP4990474B2; HU229381B1; SI1365749T1; DE60126433T2; ES2206081T3; KR20030041982A

Abstract

Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci preparatów zawieraj acych mi ek- kie zele charakteryzuje si e tym, ze laczy si e pierwsz a porcj e farmaceutycznie aktywnego sk ladnika z zasadniczo ca lkowit a ilo sci a glikolu polietylenowego u zytego do przygotowania pocz atkowej zawie- siny, któr a miesza si e i dodaje do niej pierwsz a porcj e zwi azków wodorotlenowych, a nast epnie ca lo sc miesza si e a z do ca lkowitego rozpuszczenia si e sk ladników, po czym dodaje si e drug a porcj e farma- ceutycznie aktywnego sk ladnika i otrzymuje si e drug a zawiesin e, któr a miesza si e dodaj ac do niej drug a porcj e zwi azków wodorotlenowych i ca losc miesza si e do czasu rozpuszczenia sk ladników w roztworze kompozycji wype lniaj acej. Otrzymuje si e kapsu lki z mi ekkiej zelatyny o wy zszej zawarto- sci farmaceutycznie aktywnego sk ladnika takiego jak: ibuprofen, naproksen, indometacyn e i acetami- nofen, które stosuje si e do doustnego dawkowania leku. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci preparatów zawierających miękkie żele, oraz zastosowanie żelatynowej, miękkiej kapsułki do podawania doustnego leku. W szczególności przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych zawierających miękkie żele z wyższą zawartością substancji aktywnej w mniejszej, podawanej masie jednostkowej dawki leku.

Znane są 2,5 żele miękkie napełnione jednoczęściowo i stosowane przez wiele lat do różnych celów. Ponieważ żele miękkie mają inne właściwości niż konwencjonalne teleskopowe dwu-częściowe kapsułki twardo powłokowe, to są one zdolne do zatrzymywania wypełniającego je materiału płynnego. Typowe stosowane żele miękkie zawierają doustne materiały do konsumpcji takie jak witaminy i kompozycje farmaceutyczne w płynnym nośniku lub przenośniku. Jednak nie wszystkie płyny są odpowiednie jako przenośniki lub nośniki. Na przykład woda, glikol propylenowy, gliceryna, alkohole o niskiej masie czą steczkowej, ketony, kwasy, aminy i estry nie mogą być stosowane jako noś niki żeli miękkich, ponieważ wchodzą w reakcję z żelem i jeśli występują to jedynie w odpowiednio małej ilości.

Innym ograniczeniem związanym z miękkimi żelami jest możliwość wprowadzenia pojedynczej dawki farmaceutycznie aktywnego składnika do roztworu o dozwolonej objętości wypełniającej. Najczęściej jest bardzo trudno rozpuścić farmaceutycznie aktywny składnik w małej objętości rozpuszczalnika wystarczającej do otrzymania żelu miękkiego, który daje żądaną wielkość dawki i która jest odpowiednio oraz komfortowo przyswajana przez pacjenta. Dlatego też poznanie procesów zachodzących pomiędzy rozpuszczalnikiem a farmaceutycznie aktywnymi składnikami, które nie wchodzą wyraźnie w reakcję zarówno z aktywnym składnikiem jak i z miękkimi żelami jest zadaniem bardzo trudnym.

Chemiczne właściwości określonych rodzajów leków wywołały potrzebę zastosowania specjalnych układów rozpuszczalnika dla żeli miękkich. Yu i inni w australijskim zgłoszeniu patentowym nr 81573/87 opisują kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do napełniania nimi żeli miękkich, zawierające kwasowe środki farmaceutyczne i układ rozpuszczalnika, zawierający od 10% do 80% wagowych glikolu polietylenowego, 1% do 20% wagowych wody i jony wodorotlenkowe. Układ rozpuszczalnika rozpuszcza środek farmaceutyczny, na przykład ibuprofen w stężeniu odpowiednim do zastosowania w kapsułkach z miękkiej żelatyny.

Wzrost stężenia składników aktywnych w dawce z miękkiej żelatyny i/lub jednostce bez potrzeby wzrostu objętości wypełniającej całość (i w związku z tym wzrost całego rozmiaru dawki) bez wzrostu rozpadu powłoki żelatyny jest także zadaniem bardzo trudnym. Dlatego też zaistniała potrzeba na ulepszony sposób otrzymywania farmaceutycznych preparatów, który jest bardziej ekonomiczny i jednocześnie podnosi komfort pacjenta.

Celem niniejszego wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci preparatów zawierających miękkie żele, w którym stężenie farmaceutycznie aktywnych składników w dawce z miękkiej żelatyny jest podwyższone, a w związku z tym pozwala na użycie zredukowanej całkowitej objętości wypełniającej lub alternatywnie na użycie większych stężeń składnika aktywnego na jednostkę lub postać dawki. Ponadto, w sposobie według wynalazku niepożądane reakcje pomiędzy składnikiem wypełniającym i powłoką żelatyny są zredukowane lub wręcz zapobiega się nim.

W sposobie według wynalazku otrzymuje się zwię kszenie stężenia otrzymanego farmaceutycznie aktywnego składnika względem wypełniającej lepkości w jednostce dawki z miękkiej żelatyny. Sposób według wynalazku polega na stopniowym i wzrastającym dodawaniu farmaceutycznie aktywnego składnika i jonu wodorotlenkowego do glikolu polietylenowego.

Zatem sposób według niniejszego wynalazku charakteryzuje wzrost stężenia farmaceutycznie aktywnego składnika względem lepkości kompozycji wypełniającej jednostkę dawki i obejmuje następujące etapy: a) łączenia pierwszej porcji farmaceutycznie aktywnego składnika z zasadniczo całkowitą ilością glikolu polietylenowego, który jest kompozycją wypełniającą tworzącą początkową zawiesinę, b) mieszania tej zawiesiny, c) dodawania pierwszej porcji związków zawierających jony wodorotlenowe do zawiesiny, d) mieszania składników zawiesiny do całkowitego rozpuszczenia w celu otrzymania odpowiedniej lepkości, e) dodania drugiej porcji farmaceutycznie aktywnego składnika do roztworu, otrzymując drugą zawiesinę, f) mieszania składników zawiesiny, g) dodawania drugiej porcji związków zawierających jony wodorotlenowe do zawiesiny, i h) mieszania składników do rozpuszczenia w roztworze, w którym pierwsza i druga porcja farmaceutycznie aktywnego składnika oraz pierwsza i druga porcja związków zawierających jony wodorotlenowe są odpowiednio mniejsze niż całkowita ilość odpowiadających im składników użytych do otrzymania kompozycji wypełniającej. Otrzymana

PL 200 398 B1 kompozycja wypełniająca zawiera farmaceutycznie aktywny składnik w układzie rozpuszczalnika, który jest przede wszystkim odpowiedni do otrzymywania kapsułek z miękkiej żelatyny i pozwala, aby składnik aktywny był administrowany w większych dawkach bez konieczności wzrostu całkowitej objętości wypełniającej i wielkości dawki. Alternatywnie, otrzymana kompozycja wypełniająca ma większe stężenie farmaceutycznie aktywnego składnika użytego w jednej dawce.

Korzystnie jako farmaceutycznie aktywne składniki według wynalazku stosuje się, ale nie tylko, związki kwasowe takie jak ibuprofen, naproxen, indometacynę i acetaminofen. Korzystnie jako aktywny składnik stosuje się ibuprofen.

Układ rozpuszczalnika według wynalazku zawiera glikol polietylenowy (PEG) oraz jon wodorotlenkowy. Glikole polietylenowe, które stosuje się według niniejszego wynalazku mają masę cząsteczkową w zakresie od około 200 do około 100.000, korzystnie pomiędzy 400 do około 700.

Korzystnie według wynalazku stosuje się zjonizowane związki wodorotlenkowe takie jak wodorotlenek sodu (NaOH) i wodorotlenek potasu (KOH), ale najkorzystniej stosuje się wodorotlenek potasu.

W sposobie według niniejszego wynalazku, pierwszą porcję farmaceutycznie aktywnego składnika łączy się z glikolem polietylenowym i miesza razem uzyskując pierwszą zawiesinę. Następnie dodaje się pierwszą porcję jonów wodorotlenowych i wszystko miesza się do uzyskania odpowiedniej lepkości, po czym dodaje się drugą porcję farmaceutycznie aktywnego składnika i miesza się otrzymując drugą zawiesinę, do której dodaje się drugą porcję związków wodorotlenowych i miesza do otrzymania roztworu. Pierwsza i druga porcja farmaceutycznie aktywnego składnika i związków wodorotlenowych, odpowiednio, razem zawierają całkowitą ilość każdego ze składników użytego do otrzymania płynnej kompozycji wypełniającej.

W dalszym wykonaniu, sposób wedł ug wynalazku obejmuje dodatkowe etapy, w których dodaje się farmaceutycznie aktywny składnik i jony wodorotlenkowe.

Dodatkowo, trzy lub więcej porcji farmaceutycznie aktywnego składnika i związku wodorotlenkowego dodaje się w sposobie według wynalazku.

Wynalazek dotyczy także zastosowania kapsułek z miękkiej żelatyny zawierających aktywną substancję i kompozycję wypełniającą, otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku.

Kompozycje wypełniające kapsułki z żelatyny korzystnie zawierają:

a) kwasowy farmaceutycznie aktywny składnik o stężeniu, co najmniej 50% wagowych, najkorzystniej około 55% wagowych, na całkowitą ilość kompozycji wypełniającej,

b) glikol polietylenowy oraz

c) związki wodorotlenkowe o stężeniu około 5.5% wagowych, lub mniejszym na całkowitą ilość kompozycji wypełniającej.

Otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku kompozycje wypełniające, charakteryzuje wzrost stężenia farmaceutycznie aktywnego składnika w układzie rozpuszczalnika o zadanej lepkości. Jedną z zalet niniejszego wynalazku jest, to, że stosuje się mniejsze ilości innych składników niż farmaceutycznie aktywny składnik do otrzymania kompozycji wypełniającej. Na przykład, potrzebne są mniejsze ilości glikolu polietylenowego dla takiej samej ilości aktywnego składnika. Dlatego też, taka sama dawka farmaceutycznie aktywnego składnika może być podana w mniejszej całkowitej objętości wypełniającej w porównaniu do znanych kapsułek. Sposób według wynalazku jest bardziej ekonomiczny i poprawia komfort pacjenta poprzez zmniejszenie wielkości kapsułki lub ilości dawki potrzebnej do leczenia.

Inna zaleta sposobu według wynalazku, polega na tym, że ponieważ stosuje się mniejsze ilości zjonizowanych związków wodorotlenowych to prawdopodobne zniszczenie osłony z miękkiej żelatyny poprzez jony wodorotlenkowe jest zasadniczo zredukowane. W związku z tym, przechowywanie i długość składowania produktu są lepsze.

Użyte poniżej wyrażenie „jednostka dawki z miękkiej żelatyny odnosi się do jakiejkolwiek jednostki dawki i/lub jej postaci, która zawiera osłonę z żelatyny lub żelatyno-podobną. Jako osłony dla miękkich kapsułek stosuje się żywice naturalne, karageniny, skrobie hydroksypropylowane, celulozy i podobne. Użyte poniżej wyrażenie „jednostka dawki z miękkiej żelatyny oznacza dawkę w postaci złożonej z żelatyny ssaków, żelatyny ryb, żywic naturalnych, guaru, karagenin, modyfikowanych skrobi i podobnych.

Wyrażenie „wypełnienie i „kompozycja wypełniająca oznaczają, że porcja jednostki dawki (na przykład, pigułka, kapsułka i podobne) jest osłonięta lub zawarta wewnątrz kapsułki. Jeśli powyższe wyrażenie jest użyte w odniesieniu do jednostki dawki z miękkiej żelatyny to dotyczy ono kompozycji znajdujących się w środku osłony z żelatyny.

PL 200 398 B1

Użyte wyrażenie „lepkość obrabialna odnosi się do braku bezpośredniej i/lub niekorzystnej wytrzymałości, lub powiększenia fizycznej flotacji potrzebnej do łączenia składników w sposobie według wynalazku.

Sposób według wynalazku zasadniczo obejmuje stopniowe i wzrastające dodawanie farmaceutycznie aktywnego składnika i jonu hydroksylowego do glikolu polietylenowego w celu utrzymania równowagi składników w układzie rozpuszczalnika w odniesieniu do składnika aktywnego podczas całego procesu i tym samym otrzymanie wyższego stężenia farmaceutycznie aktywnego składnika odpowiednio do lepkości wypełnienia. Sposób według niniejszego wynalazku obejmuje pierwszy etap, w którym pierwszą porcję farmaceutycznie aktywnego składnika łączy się z całą iloś cią glikolu polietylenowego lub zasadniczo z całą ilością glikolu polietylenowego użytego w kompozycji wypełniającej i nastę pnie cał o ść miesza się do otrzymania począ tkowej zawiesiny. Nastę pnie, dodaje się pierwszą porcję jonów wodorotlenowych do zawiesiny, po czym składniki miesza się do ich rozpuszczenia w celu otrzymania obrabialnej lepkości. Następnie do mieszaniny dodaje się druga porcję farmaceutycznie aktywnego składnika i całość miesza się. Dalej dodaje się drugą porcję jonów wodorotlenowych i składniki rozpuszcza się otrzymując płynną kompozycję wypełniającą.

Stopniowe i wzrastające dodawanie całkowitej ilości farmaceutycznie aktywnego składnika i jonów wodorotlenowych według wynalazku powoduje, że otrzymuje się układ rozpuszczalnika dla składnika aktywnego, który równoważy reakcję pomiędzy składnikiem aktywnym i lepkością kompozycji wypełniającej w taki sposób, że pozwala na wzrost stężenia składnika aktywnego w całkowitej objętości kompozycji wypełniającej bez tworzenia nadmiernie wysokich lepkości. Inaczej, preparaty z tak wysokimi stężeniami farmaceutycznie aktywnego składnika mogą powodować, że otrzymane zawiesiny są za bardzo lepkie, aby je mieszać na skalę przemysłową i/lub praktyczną przy użyciu tradycyjnego sprzętu. W rezultacie nie można dodawać jonów wodorotlenowych. Dla znawcy stanu techniki znane jest, że mieszaniny homogeniczne są bardzo ważne w przemyśle farmaceutycznym oraz jest bardzo ważne, aby je odpowiednio mieszać i strącać tak, aby uzyskać homogeniczne mieszaniny nadające się do kapsułkowania w kapsułkach z żelatyny i podobnych.

Odpowiednie ilości aktywnego farmaceutycznie składnika i jonów wodorotlenowych, które dodaje się każdorazowo w sposobie według wynalazku, jak również ilość etapów dodawania każdego ze składników mogą się zmieniać pod warunkiem, że jest utrzymywana lepkość obrabialna podczas trwania procesu. Składnik aktywny może być dodany w ilości proporcjonalnej do całkowitej ilości składnika aktywnego w zakresie od około 10% do około 90% w stosunku do całkowitej ilości (100%) tego składnika aktywnego, który ma być dodany. Podobnie, jony wodorotlenkowe dodaje się w ilości od około 10% do około 90% w stosunku do całkowitej ilości jonów wodorotlenowych. Ilości każdego składnika dodanego podczas procesu nie muszą być identyczne. W związku z tym, sposób według wynalazku umożliwia zastosowanie kilku kombinacji ilości i wielkości powtórzeń składników, pod warunkiem, że utrzymuje się obrabialna lepkość podczas całego procesu. Dodana ilość każdej porcji składnika zmienia się w zależności od właściwości chemicznych składnika aktywnego, oddziaływania między składnikami oraz zależy od parametrów procesu.

W innym wykonaniu według wynalazku dotyczą cym „dwu etapowego dodawania dodaje się na przykład połowę składnika aktywnego, po czym połowę związków wodorotlenowych w każdym etapie dodawania. Alternatywnie, dodaje się połowę składnika aktywnego, po czym dodaje się 1/3 związków wodorotlenowych i kolejno drugą połowę składnika aktywnego i pozostałe 2/3 związków wodorotlenowych. Można stosować trzy lub więcej etapów dodawania dla każdego ze składników.

Korzystnie, jako farmaceutycznie aktywne składniki według niniejszego wynalazku stosuje się związki kwasowe, takie jak ibuprofen, naproksen, indometacynę i acetaminofen. Korzystnie, jako farmaceutycznie aktywny składnik stosuje się ibuprofen. Związki wodorotlenkowe w sposobie według wynalazku stosuje się w ilości około 5,5%, lub mniejszej w stosunku do całkowitej objętości wypełniającej kompozycji, ponieważ osłona żelatynowa ma tendencje do rozpadu przy zawartości związków wodorotlenowych powyżej 5,5%. Korzystne związki wodorotlenkowe zawierają, (ale nie tylko) wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu. Najkorzystniej stosuje się wodorotlenek potasu w postaci 50% wodnego roztworu. Wodorotlenek potasu jest dlatego korzystnym źródłem jonów wodorotlenowych, ponieważ podnosi rozpuszczalność kwasowych farmaceutycznych składników bardziej niż wodorotlenek sodu i nie strąca się przy szerokim zakresie stężeń przy niskich temperaturach.

Zawiesina wyjściowa otrzymana w sposobie według niniejszego wynalazku, zasadniczo zawiera całkowitą ilość glikolu polietylenowego, który ma być użyty do kompozycji wypełniającej. Glikole poliPL 200 398 B1 etylenowe (PEG), które stosuje się w sposobie według wynalazku mają masę cząsteczkową w zakresie od około 200 do około 100.000 i korzystnie w zakresie od około 400 do około 700.

W alternatywnym wykonaniu wedł ug wynalazku, stosuje si ę pochodne glikolu polietylenowego. Korzystnie jako pochodne glikolu polietylenowego stosuje się (ale nie tylko) alkoholowe etery glikolu polietylenowego i kopolimery glikolu polietylenowego. Na przykład jako alkoholowy eter glikolu polietylenowego stosuje się tetraglikol, który jest eterem glikolu polietylenowego alkoholu tetrahydrofurfurylowego.

W alternatywnym wykonaniu wedł ug niniejszego wynalazku stosuje się takż e inne ukł ady rozpuszczalnika. Na przykład, korzystnie jako układ rozpuszczalnika stosuje się układ rozpuszczalnika opisany przez Makino i innych w patencie amerykańskim nr 5.912.011 i przez Mortona i innych w patencie amerykańskim no. 5.376.688, które zostały podane jako informacje.

Stosuje się także dodatkowe składniki, które podnoszą rozpuszczalność aktywnego farmaceutycznie składnika w glikolu polietylenowym pod warunkiem, że te składniki występują tylko w ilościach wystarczających do utrzymania pożądanej lepkości i nie powodują rozpadu kapsułki żelatynowej. Jako przykładowe dodatkowe składniki (ale nie tylko) stosuje się glicerynę, glikol propylenowy i poliwinylopirolidon oraz ich mieszaniny. Ilość i połączenie stosowanych składników dodatkowych zmienia się w zależności od chemicznych wła ściwości innych składników uż ytych w procesie.

Stosuje się także tradycyjne dodatki będące w koniunkcji ze sposobem według wynalazku, takie jak: (ale nie tylko) środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające, koloryzujące i podobne.

Chemiczne oddziaływanie pomiędzy farmaceutycznie aktywnym składnikiem i glikolem polietylenowym/układem rozpuszczalnika wodorotlenku potasowego, w sposobie według wynalazku jest tak optymalne, że otrzymuje się wyższe stężenia składnika aktywnego w stosunku do danej lepkości układu rozpuszczalnika PEG/KOH. Podczas całego procesu według niniejszego wynalazku kontroluje się lepkość kompozycji na każdym etapie poprzez porównywanie chemicznych właściwości każdego składnika z innym w koniunkcji z dodaną jego wzrastającą proporcją.

Sposób według wynalazku został opisany w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1

Porównanie sposobów otrzymywania kompozycji wypełniających zawierających ibuprofen. Dwie kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do użycia w kapsułkach z miękkiej żelatyny otrzymuje się według dwóch różnych sposobów. Jeden sposób przeprowadza się zgodnie z poprzednio znanymi metodami (Sposób 1), podczas gdy drugi sposób przeprowadza się według niniejszego wynalazku (Sposób 2). W obu sposobach otrzymuje się kompozycje (odpowiednio Preparat 1 i 2) zawierające ibuprofen jako farmaceutycznie aktywny składnik, który jest odpowiedni do stosowania w kapsułkach z miękkiej żelatyny. Sposób pierwszy przeprowadza się następująco:

Na początku dodaje się 20,4 kg PEG 600 do podgrzanego mieszalnika i miesza do uzyskania temperatury 35°C lub mniejszej. Następnie do mieszalnika zawierającego PEG 600 dodaje się 19,6 kg ibuprofenu. Wszystko miesza się i otrzymuje zawiesinę. Kolejno wolno do zawiesiny dodaje się 5,0 kg roztworu KOH (50% wagowych KOH/50%wagowych wody) i utrzymuje temperaturę roztworu poniżej 50°C, uzyskując klarowny roztwór. Otrzymuje się porcję kompozycji wypełniającej o całkowitej masie 45 kg.

Sposób drugi przeprowadza się według niniejszego wynalazku następująco:

Na początku dodaje się 15 kg PEG 600 do podgrzanego mieszalnika i miesza do uzyskania temperatury 35°C lub niższej. Następnie do mieszalnika zawierającego PEG 600 dodaje się połowę (12,5 kg) całkowitej ilości ibuprofenu i wszystko miesza się do otrzymania zawiesiny, po czym dodaje się 1/3 (1,7 kg) całkowitej ilości roztworu KOH (50% wagowych KOH/50% wagowych wody) i utrzymuje temperaturę roztworu poniżej 50°C. Pozostałą połowę (12,5 kg) ibuprofenu dodaje się do mieszaniny i miesza się do otrzymania zawiesiny.

Dodaje się pozostałe 2/3 (3,3 kg) roztworu KOH i utrzymuje temperaturę roztworu poniżej 50°C, aby uzyskać klarowny roztwór. Otrzymuje się porcję kompozycji wypełniającej o całkowitej masie 45 kg.

Zaobserwowano w odrębnym sposobie, że kiedy dodaje się całkowitą ilość ibuprofenu (25 kg) (jaka występuje w zredukowanej kompozycji wypełniającej według Sposobu 2) do PEG 600, to otrzymuje się mieszaninę tak gęstą i o tak wysokiej lepkości, że nie nadaje się ona do dalszej obróbki.

Ilości każdego ze składników użytych w Sposobie 1 i 2 oraz otrzymane stężenie składnika aktywnego (ibuprofenu) podano w tabeli 1.

PL 200 398 B1

T a b e l a 1

Porównanie otrzymanych ibuprofenowych kompozycji wypełniających.

Składnik	Sposób 1	Sposób 2
Ibuprofen	19,6 kg	25,0 kg
PEG 600	20,4 kg	15,0 kg
KOH	5,0 kg	5,0 kg
Całkowita ilość	45,0 kg	45,0 kg
Stężenie ibuprofenu	43,5%	55,6%

Jak widać z wyników podanych w tabeli 1, kompozycja wypełniająca otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku ma zasadniczo większe stężenie ibubrofenu, gdyż uzyskuje się 12,1% wzrost stężenia w porównaniu z taką samą objętością wypełniającą wynoszącą 45 kg. Ponadto, w sposobie według wynalazku uzyskuje się stosunek wagowy wynoszący 0,556 lub 5:9 ibuprofenu do całkowitego wypełnienia. Dla porównania w sposobie znanym ze stanu techniki stosunek wagowy ibuprofenu do wypełnienia wynosi 0,435.

Otrzymane sposobem według wynalazku jednostki dawki z miękkiej żelatyny, charakteryzują się tym, że rozpuszczalność farmaceutycznie aktywnego składnika takiego jak ibuprofen wzrasta widocznie, co pozwala aby stosować mniejsze objętości wypełniające dla danej dawki. W związku z tym otrzymuje się kapsułki o mniejszych rozmiarach lub mniejszą ich ilość, a tym samym zwiększa się efekty ekonomiczne procesu oraz poprawia komfort pacjenta.

Kompletny opis wszystkich patentów, zgłoszeń patentowych i publikacji podano w niniejszym wynalazku odnosząc się do ich referencji. Wynalazek niniejszy opisuje korzystne przykłady wykonania, które nie mają na celu ograniczenia jego ochrony. Zmiany i modyfikacje są możliwe bez odchodzenia od istoty niniejszego wynalazku.

Claims

1. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci preparatów zawierających miękkie żele, znamienny tym, że zwiększa się stężenie farmaceutycznie aktywnego składnika względem lepkości kompozycji wypełniającej jednostkę dawki, łącząc pierwszą porcję farmaceutycznie aktywnego składnika z zasadniczo całkowitą ilością glikolu polietylenowego użytego do przeprowadzenia kompozycji wypełniającej do postaci początkowej zawiesiny, którą miesza się i dodaje do niej pierwszą porcję związków wodorotlenowych, a następnie całość miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia się składników, po czym dodaje się drugą porcję farmaceutycznie aktywnego składnika i otrzymuje się drugą zawiesinę, którą miesza się dodając do niej drugą porcje związków wodorotlenowych i całość miesza się do czasu rozpuszczenia składników w roztworze kompozycji wypełniającej, przy czym pierwsza i druga porcja farmaceutycznie aktywnego składnika oraz pierwsza i druga porcja związków wodorotlenowych jest mniejsza od całkowitej ilości składników użytych do otrzymania kompozycji wypełniającej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jednostka dawki ma postać kapsułki z mię kkiej ż elatyny.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywny składnik stosuje się farmaceutyczny kwasowy związek.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie aktywny składnik wybiera się z grupy związków zawierających ibuprofen, naproxen, indometacynę i acetaminofen.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywny składnik stosuje się ibuprofen.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy farmaceutycznie aktywnego składnika do całkowitej ilości kompozycji wypełniającej wynosi co najmniej 1:2.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek wagowy farmaceutycznie aktywnego składnika do całkowitej ilości kompozycji wypełniającej wynosi około 5:9.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się glikol polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej pomiędzy około 400 do około 700.

PL 200 398 B1

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawartość glikolu polietylenowego do cał kowitej objętości kompozycji wypełniającej wynosi około 1:3.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki wodorotlenkowe wybiera się z grupy zawierającej wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu oraz ich mieszaniny.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako związki wodorotlenkowe stosuje się wodorotlenek potasu.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że zawartość wodorotlenku potasu w kompozycji wypełniającej jest mniejsza od około 5,5% wagowych całkowitej masy kompozycji wypełniającej.

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie aktywny składnik dodaje się wzrastająco korzystnie w trzech porcjach, przy czym każda porcja jest mniejsza od całkowitej masy farmaceutycznie aktywnego składnika w końcowej kompozycji wypełniającej.

14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jedna pierwsza i/lub druga porcja farmaceutycznie aktywnego składnika jest mniejsza od około 90% wagowych całkowitej masy dodanego farmaceutycznie aktywnego składnika.

15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że każda pierwsza i/lub druga porcja farmaceutycznie aktywnego składnika wynosi około 50% wagowych całkowitej masy dodanego farmaceutycznie aktywnego składnika.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki wodorotlenkowe dodaje się wzrastająco korzystnie w trzech porcjach, przy czym każda porcja jest mniejsza od całkowitej masy dodanych związków wodorotlenowych w końcowej kompozycji wypełniającej.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jedna pierwsza i/lub druga porcja związków wodorotlenowych jest mniejsza od około 90% wagowych masy dodanych związków wodorotlenowych.

18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że pierwsza lub druga porcja związków wodorotlenowych wynosi około 2/3 wagowych dodanych związków wodorotlenowych.

19. Miękka kapsułka zawierająca wypełnienie i aktywny składnik, otrzymana jak opisano w zastrz. 1-18.