TW589199B - Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations - Google Patents
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589199 A7 _ B7 五、發明説明(1 ) jg關申請文件 本申請文件申請專利範圍優先於美國申請編號 09/649, 947,2000 年 8 月 29 日歸檔。 發明領域 此處所提出的發明内容乃屬於口服醫藥調配物的領域。 本發明特別屬於一種製備使用於軟膠調配物中之醫藥组合 物的改善方法。本發明方法可允許一定劑量的活性配料填 置於一較小的劑量型式中。 、 發明背景 一片式充填軟膠已廣為人知並使用多年,且具多種用途 。因為軟膠具有不同於傳統鑲嵌兩片式硬殼膠囊的特性, 軟膠能夠維持住液態充填材料。一般而言,軟膠可用來包 覆口服材料如存在於液態賦形劑或載體的維生素與醫藥組 合物。 一般而言,並非所有的液體都適合做為包含於軟膠内的 賦形劑或載體。舉例來說,水、丙二醇、甘油、低分子量 醇類、酮類、酸、胺與酯皆無法單獨做為使用於軟膠内的 載體’因為它們會與膠體接觸,且若其存在將僅佔有相當 少的比例。 另一項使用軟膠時的限制為將存在於溶液中的單一劑量 醫藥活性配料納入可接受充填容積内的能力。通常要將醫 樂活性配料溶解於夠少、但足以製造可遞送理想劑量含量 之軟膠的溶劑容積中是很困難的,尚且要符合經濟效益並 能讓病患舒適的消化吸收。因此,要發展出不會明顯與活 -4-
A7 ------— 五、發明説明(2 ) '—~ 性配料相互反應亦不會與軟膠外殼本身作用之醫荜活性配 料的溶劑系統是相當困難的。 / 由於特定種類的藥品具有特殊的化學性質,這迫使我們 發展出使用於軟膠劑量型式的特殊溶劑系統。Yu等人 、洲專射明文件第81573/87號中提出了適合使用於 充填軟膠中的醫藥調配物,該軟料含有酸 溶劑系統:其溶㈣統含有賺繼重量的聚乙二醇、1% ,20/。重^的水與氫氧離子族群。該;容劑系統可溶解足夠 /辰度的醫藥試劑如艾博紛’以使用於軟夥膠囊中。 增加軟膠劑里型式和/或單元中活性配料的濃度而不需 要增加總充填容積(並因此增加劑量型式中的總大小)和/ 或不增加明勝外殼的破碎在本技藝中被證明是很難以達成 的。在該過程中如何維持一可工作的漠度亦是一個問題。 因此在醫藥工聿中雲i ^ ^ Μ ^ X ^ 〇 ' 系甲需要一種改善方法來製備更符合製造經 >效益與增加病患舒適度的醫藥調配物。 發明捆尊 本發明在此提供了一種可增加軟膠劑量單&中醫藥活性 ㈣^的方法’如此可得到總充填容積降低,或者在每 劑量早兀或型式中活性配料濃度較高的產品。再者,在使 用本發明方法的過程中’充填配料與明膠外殼間不理相的 交互作用可因此降低或完全避免。 〜 本發明方法可以用來增加使用於軟膠劑量單元争與充 ㈣㈣度有性配料的濃度’該劑量單元中含 有逐步與漱增添加至聚乙醇中之醫藥活性配料與氣氧離子 589199 A7 B7 五、發明説明(3 ) 源。 因此’本發明在此《處揭示了_種可用來增加使用於劑量 單元中與充填組合物黏稠度有關之醫藥活性配料濃度的方 法,係包含了下述步驟:a)結合第_部分的醫藥活性配料 與所有欲使用力充填組合财㈣乙二醇以形成最初懸浮 液;b)混合該懸浮液;c)將第一部分氣氧離子源加入懸浮 液中;d)混合配料直到其溶解並足以形成一可工作的黏稠 度;e)將第二部分的醫藥活性配料加入溶液中形成另一懸 浮液;f)混合該懸浮液;g)將第二部分氫氧離子源加入 懸洋液中;以及h)混合配料直到其溶解於溶液中;其中 該第一與第二部分的醫藥活性配料以及第一與第二部分的 氫氧離子源皆比使用於終充填組合物中之個別配料的總量 還少。該終充填組合物含有溶解於溶劑系統中的醫藥活性 配料,其特別適合於用來製備軟膠膠囊,並可以在不增加 總充填容積與劑量單元大小的狀況下增加較多的活性配料 投與劑量。或者,終充填組合物可增加使用於劑量單元大 小中的醫藥活性配料。 適合使用於本發明中的醫藥活性配料包括但不限制為酸 性化合物如艾博酚、那博辛、印多霉辛與乙醯胺基分。一 種較理想的醫藥活性配料為愛博酚。 公$合使用於發明中的醫藥活性配料包括聚乙醇(pEG)與 氫氧離子源。可使用於發明中的聚乙醇包括分子量介於約 2〇〇至約1 00,000道耳呑間者,以介於約400至約道 耳吞間者較為理想。適合使用於本發明中的氫氧離子源包 本纸張尺度適用中國目家標準(CNs) μ規格(⑽X撕公爱) 589199 A7 B7 五、發明説明(4 ) 括氫氧化鈉(NaOH)與氫氧化鉀(KOH),以氫氧化鉀更為理 根據本發明的方法,先混合第一部分醫藥活性配料與聚 乙一醇以形成最初懸浮液。然後加入第一部分氫氧離子源 並混合配料直到其足以形成一可工作的黏稠度。加入第二 部分的醫藥活性配料,混合形成第二懸浮液,然後將第二 部分氫氧離子源加入懸浮液中形成溶液。第一與第二部分 的醫藥活性配料以及氫氧離子源共佔有製備液態充填組合 物中每一項配料的總量。 在一進一步的具體實範例中,本方法可進一步包含添加 醫樂活性配料以及氫氧離子源之額外的步驟。視需要,可 在本發明方法中使用三或更多部分的醫藥活性配料以及氫 氧離子源。 本發明亦提供含有根據本發明方法製備之充填組合物的 軟膠膠囊。 本發明進一步提供製備明膠膠囊之充填組合物,係包含: a) —種酸性醫藥活性配料,其濃度至少為總充填組合 物的50%重量,以約55%重量較為理想; b) 聚乙二醇;以及 c) 一種氫氧離子源,其濃度至少為總充填組合物的5. 5〇/。 重量。 根據本發明方法製備一液態充填組合物,其增加了溶劑 系統中特定黏稠度之achievable醫藥活性配料的濃度。本 發明的優點之一為其充填組合物中所含有的配料含量較使 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 589199
用的醫藥活性配料之含量較低。舉例來說,對相同含量的 活性配料而言,其需要較少量的聚乙醇。因此相較於以前 :技術而言,㈣劑量的醫藥活性配料可以較小的總充填 容積來完成。本發明可以用來提供更具經濟效益的製造方 法以及藉由降低膠囊大小或需要用於治療之劑量單元數來 改善病患的舒適度。 本發明的另一項優點為既然本方法使用了較少的氫氧離 子源總量,軟膠原_受氫氧離子降解的效率將冑著降低。 視情形,產品的貯藏能力與貯藏壽命將得到改善。 發明詳述 口 如此處所用的,“軟膠劑量單元,,_詞乃包含了任何使 用了明膠或類明膠外殼之劑量單元和/或形式。許多的外殼 材料可用來製備軟夥囊’包括了樹膠、紅藻膠、經基丙酸 化澱粉、纖維素和類似成分。此處所用的“軟膠劑量單元,, 一詞意指一以哺乳類明膠、魚類明膠、樹膠、關華豆膠、 紅藻膠、修飾澱粉及類似成分建構的劑量形式。 “充填”與“充填組合物,,意指經包圍或位於最外側的 部分之内侧的劑量單元部份(如藥丸、膠囊及類似成分)。 當使用於軟膠劑量單元時。該詞意指包圍於明膠外殼内側 的組合物。 如此處所用的’“可工作之黏狗度,,一詞指缺乏穩定的和 /或不當的耐性、或在本發明的過程中於混合配料時必須的 物理授動下盡力增加需要的黏裯度。 本發明方法的-般步驟中含有逐漸與漸增地將醫藥活性 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱^ -----------
裝 訂
589199 A7 B7 五、發明説明(6 配料與氫氧離子源加入聚乙醇中的步驟,以在加工過程中 平衡溶劑系統中之配料與活性配料間的平衡狀態,並在相 對的充填黏度下達到高濃度之醫藥活性配料。在本發明的 第一個步驟中,將第一部分的醫藥活性配料與欲使用於充 填組合物中所有的聚乙醇或大體上所有的聚乙醇組合在一 起,並混合形成最初的懸浮液。接著將第一部分的氫氧離 子源加入懸浮液並混合配料,直到其充分溶解並形成可工 作的黏稠度。將第二部分的醫藥活性配料加入混合物内並 此合之。然後加入第二部分的氫氧離子源並溶解配料直到 得到最終的液態充填組合物。 如上述以交替添加的方式逐漸與漸增地分別添加醫藥活 配料與氫氧離子源可製備出適合活性配料的溶劑系統, 其可藉由在每一單位填料總容積中提供較高濃度之活性配 料的方式來平衡活性配料間的交互作用與填料的黏稠度, 且不會形成過高的黏稠度。否則,在此系統中製備含有如 此高濃度醫藥活性配料的製備物將使懸浮液的黏稠度過高 而無法在一商用和/或實用級的傳統儀器中進行攪拌。如此 將無法再添加氫氧化物成分。熟習本技藝者應了解均質混 合物在醫藥相關技藝中的重要性,適當的混合或授動是完 成適合包埋於明膠膠囊及類似物中之均質混合物所必^ 的。 、 在過程中每一個時間點所添加之醫藥活性配料以及氫氧 離子源的相對含量,以及每一種配料的添加次數可提供不 同的工作黏稠度,該黏稠度在整個過程中視需要被維持的 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 線
。可以將占總活性配料添加含量(100%)約10%至約90%範 圍間的活性配料加入總活性配料中。同樣地可以加入占總 氮氧離子源添加含量約1〇%至約90%範圍間的氫氧離子源 。在過程中所添加的每一項配料含量並不需要相等。視需 要,可依據本發明過程中所需維持之工作黏稠度來決定不 同之配料使用次數與含量的組合。每一個配料部分的添加 I可視活性配料的化學特性、配料間的交互作用與提供予 過程中的反應參數而改變。 舉例來說,在一‘‘兩段式添加,,過程的具體實施例中,每 一項個別添加步驟中一半的活性配料可以在一半的氫氧離 子源加入後添加。或者,一半的活性配料可以在三分之一 的氫氧離子源加入後添加,接著加入另一半的活性配料與 剩餘二分之二的氫氧離子源。亦可以將過程中每一項個別 的配料使用三個或更多的添加步驟。 本發明中有用的醫藥活性配料包括了酸性化合物如艾博 紛那博辛ep夕霉辛與乙酿氨基分。一種理想的醫藥活 性配料為艾博酚。 μ 本發明中所使用的氫氧離子源含量通常約占或低於總充 填組合物體積的5.5%、因為明膠外殼的降解常發生於高於 約5· Μ氫氧化物的存在時。合適的氫氧離子源包括但不限 制為氫氧㈣與氫氧化納。較為理想的氫氧離子源為氯氧 化鉀。最適合使用於本發明者為5〇%氫氧化鉀水溶液。氫 氧化鉀是較為理想的氫氧離子源,因為它較氫氧化納更能 增強酸性醫藥配料的溶解度,並且在較低的溫度下也較不 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公袭·了 卿199 A7 B7 五 發明説明(8 會因濃度較大的變化而產生沉澱。 最初使用於本發明中懸浮液通常含有所有將使用於充填 組合物中的聚乙醇。可使用於本發明中聚乙醇(pEG)包括了 平均分子量介於約200至約1 00,000道耳呑間者,並以介 於約400至約700道耳吞間者較為理想。 在一替代具體實施例中,可在本發明中使用聚乙醇衍生 物。合適的聚乙醇包括但不限制為醇類的聚乙醇酯與聚乙 醇的共聚物。醇類之聚乙醇酯的實例包括了四乙二醇,其 為四氫糠醇的聚乙醇酯。 在一替代具體實施例中,可在本發明中使用其他的溶劑 系統。舉例來說,合適的溶劑系統包括敘述於Makin〇等人 之美國專利5, 912, 011與Morton等人之美國專利 5, 376, 688中者,其完整的内容在此列入參考。 亦可使用可增強活性醫藥配料在聚乙醇中之溶解度的附 加配料,這些配料的使用量通常僅需足以保持黏稠度並不 會降解明膠膠囊。附加配料的實例包括但不限制為甘油、 丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮與其組合物。附加配料使用的含 量與組合使用狀況可視本方法中所使用其他配料的化學性 質而改變。 亦可同時使用於本發明方法之傳統添加物包括但不限制 為防腐劑、安定劑、濕潤劑、著色劑及類似成分。 根據本發明方法所提供之醫藥活性配料與聚乙醇/氫氧 化_溶劑系統間的化學交互作用可完全最適化,使產品在 一存在之PEG/K0H溶劑系統所具有的黏稠度下能夠含有較
裝
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發明説明 高濃度的活性配料。在本發明的方法中,每一階段中組合 物的黏稠度是介由每一樣配料間的化學特性以及特殊的遞 增區段添加方式來加以控制的。 實例1 金有艾博盼的充填組合物之製備方法間的比較 根據兩種不同的方法製備兩種適合使用於軟膠膠囊内的 醫藥組合物。其中一種方法乃依據先前已知的方法來進行 (方法1),第二種方法則根據本發明的内容來實行(方法2) 。以兩種方法製備含有以艾博酚做為醫藥活性配料、並適 合使用於軟膠膠囊内的組合物(分別為配方1和2)。 方法1實行方法如下: 首先,將20.4公斤的PEG 600加入經加熱的混合容器内 並攪拌’直到溫度達到或低於3 5 °C。將1 9 · 6公斤艾博紛加 入混合容器内。混合組合物以形成漿狀物。接著,緩慢地 將5· 0公斤KOH溶液(50%重量的KOH/50%重量的水)加入蒙 狀物以形成澄清溶液,記得溶液的溫度須維持在5(rc以下 。如此製得45公斤的產品。 方法2乃根據本發明的實行方法如下: 首先’將15.0公斤的PEG600加入經加熱的混合容器内 並攪拌,直到溫度達到或低於35°C。將占總添加量一半 (12· 5公斤)的艾博酚加入混合容器内,混合組合物以形成 漿狀物。將占總添加量1/3 (1· 7公斤)的KOH溶液(50%重 量的KOH/50%重量的水)加入容器内,溶液的溫度須維持在 50°C以下。然後將剩下一半(12· 5公斤)的艾博酚加入混合 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
五、發明説明(10 :;混合形成聚狀物。將剩下叫3.3公斤)的_溶液 此智成澄清溶液,溶液的溫度須維持在航以下。如 此氣仵45公斤的產品。 在這獨立的實驗中可發現,#將總量μ料(25公斤) 父於方法2中的減量充填組合物)加入pEG6〇〇時將形 當㈣Μ度报高㈣合物,該懸浮液是無法進行 加工的。 使用於方法i和方法2中的每—項配料的量與活性配料 (又博酚)的終濃度表列如下: 表1
_45· 0公斤 55. 6% 總量 艾博酚jjj 45· 0公斤 裝 訂 43· 5%_ 從表1所得到的得知,根 =口物其所含有的艾博酚濃度明顯較高(在相同的總充填 谷積45. 0公斤下有12· 1%的提升)。再者,根據本發明方 法製備者,其艾博酚相對於總填料的重量比可達〇·556或 5.9。相較之下,以先前技藝所使用的方法製備者,其艾^ 紛相對於總填料的重量比為〇· 435。 工業應用性: -13- 本紙張尺度適用中國國家標^iTh規格_χ撕公釐) 589199 A7 _________ B7 五、發明説明(11 '— 在使用本發明方法來製備軟膠劑量單元時,可使醫藥活 性配料如艾博酚的溶解度顯著提升,如此允許在提供相同 劑量時可使用較少的充填容積。視需要,可製備較小的膠 囊或較少的膠囊,使其製造更具經濟效益並能改善病患的 舒適感與順從感。 所有專利文件、專利申請文件與發行刊物的完整内容皆 在此列入參考,就如同其個別在此列入參考一般。本發明 已敘述於不同的特定及理想具體實施例與技術中。然而, 我們應了解到根據前文的内容,亦可在不背離本發明申請 專利範圍的精神與著眼下,對其内容做些合理的改變與修 飾0 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- 589199 第〇91100669號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年1月)六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 修正 本年月補充ai L !.6 曰一種用來增加酸性醫藥活性配料濃度的方法,該配料的 使用可滿^劑!單it組合物之黏稍度,該方法係含 列步驟: a) 、’α σ第为的醫藥活性配料與所有欲使用於充填 組合物中的聚乙二醇以形成最初懸浮液; ' b) 混合該懸浮液; c) 將第一部分氫氧離子源加入懸浮液中; d) 混合配料直到其溶解於溶液中; 將第二部分的醫藥活性配料加入溶液中形成另一懸 0混合該懸浮液; g) 將第二部分氫氧離子源加入懸浮液中;以及 h) 混合配料直到其溶解於溶液中; 一與第二 之個別配裴 ,中該,一與第二部分的!藥活性配料以及第 部分的氫氧離子源皆比使用於終充填組合物中 料的總量還少。 訂 2.根據申請專利範圍第 一軟膠膠囊。 1項之方法,其中該劑量單元含有3. 根據申請專利範圍第1項之方法, 疋選自含有艾博酚、那博辛、印多 群組。 其中该醫藥活性配料 霉辛與乙醜氨基分的 4.根據申請專利範圍第3項之方法是艾博盼。 其中該醫藥活性配料 5 ·根據申請專利範圍第 項之方法,其中該醫藥活性配料申請專利範 ::組合物中是以醫藥活性配料對總充 比為W至5:9的比例存在的。 物的重! 根據申請專利範圍第5項之方法, 在钦&入仏山 八Τ β逢桌活性配料 比二:是以醫藥活性配料對總充填組合物的重量 比為5:9的比例存在的。 里 根據申請專利範圍第j項之方法,兮… 均分子量介於400至道耳吞間^、…一㈣平 8.根據申請-專利範圍第i項之 組厶私士 b 八甲4汆乙一醇在終 广:物中疋以聚乙烯乙二醇對總充填容積為1:3的比例 俘在的。 9· =ΓΓ利範圍第1項之方法,其中該氫氧離子源是 、自3有虱氧化納與氫氧化鉀及其混合物的群組。 據中請專利範圍第8項之方法,其中該氫氧離子源是 氣氧化卸。 u·根據申請專利範圍第10項之方法,其中該氫氧化卸在終 、、且。物中的含量是低於總充填組合物重量的5 。 據中請專利範圍第^之方法,其中該醫藥活性配料 =少分成三部分逐次在過程中加人,每—部分應低於總 充填組合物中所使用之醫藥活性配料的總量。 請專利範圍S1項之方法,其中該第-與第二部 分醫藥活性配料中的一項應低於所使用之醫藥活性配料 重量的90% 〇 14·根據申請專利範圍第12項之方法,其中該第一與第二部 分醫藥活性配料中的每一項為所使用之醫藥活性配料重 本紙張尺度適财@ S家鮮(CNS) A4規格(21G χ 297公&----- 置的50%。 ,,申4專利範圍第1項之方法,其中該氫氧離子源最 二刀成二部分逐次在過程中加入,每一部分應低於總充 、且σ物中所使用之氫氧離子源的總量。 ·:據申請專利範圍第1項之方法,*中該第一與第二部 二^離子源中的—項應低於所使用之氫氧離子源重量 •:據”專利範圍第15項之方法,其中該第一與第二部 Γ/3氧乳離子源中的每—項為所使用之氫氧離子源重量的 一種軟膠膠囊,係含有根據 所製備的充填組合物。^專利錢第1項之方法 根據申請專利範圍第18項之軟膠 配料是-種酸性醫藥化合物。”囊、、中該醫藥活性 根據申請專利範圍帛19項 配料是選自含有艾博盼、那博辛㈣囊:其中該醫藥活性 分的群組。 辛、印夕霉辛與乙醯氨基 才艮據申請專利範圍第2 0 J苜夕Μ 配料是艾博酚。 、膠膠囊,其中該醫藥活性 —種含有液態醫藥組合物的軟 充填組合物容積至56%重量二:包含含量為總 根據申請專利範圍第22項之二的膠 =。 組合物包含含量為總充填組合物容膠積=該液態醫藥 。 巧令積56/〇重量的艾博酚 M9199 A8 B8 C8 ---------_ 、申請專利範圍 "~ ---- 24.根據申請專利範圍第23項之軟膠膠 人旦达^ 表甲進一步包含 各1為總充填組合物容積5·5%重量或更低的氫氧離子 源。 25·根據申請專利範圍第24項之軟膠膠囊,係含有MO毫克 或更低的總充填組合物。 26· 一種製備明膠膠囊的充填組合物,係含有: a) 一種酸性醫藥活性配料,其濃度為總充填組合物的 50 %至56%重量; b) 聚乙二醇;以及 c) 一種氫氧離子源,其具有為總充填組合物的5.5%重 量或更低之濃度。 27·根據申請專利範圍第26項之充填組合物,其中酸性醫藥 /舌性配料的濃度為總充填組合物的56%重量。 28·根據申請專利範圍第26項之充填組合物,其中酸性醫 桌活性配料是艾博盼。 29·根據申請專利範圍第26項之充填組合物,其中氫氧離 子源為氫氧化卸。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐)
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