CN109820833B

CN109820833B - 一种快速溶出的布洛芬软胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN109820833B
Application number: CN201910257065.7A
Authority: CN
Inventors: 丁超; 沈福星; 蔡波涛; 常丹; 周盼; 李柏园; 徐欣; 安永宏
Original assignee: Humanwell Puracap Pharmaceuticals Wuhan Co ltd
Current assignee: Humanwell Puracap Pharmaceuticals Wuhan Co ltd
Priority date: 2019-04-01
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2022-02-01
Anticipated expiration: 2039-04-01
Also published as: CN109820833A

Abstract

本发明公开了一种快速溶出的布洛芬软胶囊制备方法以及依据该种制备方法制得的布洛芬软胶囊，本发明所提供的制备方法工艺简单，步骤较少，能够有效提高制备效率，同时也能够有效降低生产成本，通过根据该制备方法所制得的布洛芬软胶囊中的内容物稳定，且具有高的溶出度，同时相关杂质检测低于原研产品。

Description

一种快速溶出的布洛芬软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种快速溶出的布洛芬软胶囊及其制备方法。

背景技术

布洛芬(ibuprofen)，化学名：2-(-4-异丁基苯基)丙酸，分子式：C₁₃H₁₈O₂，分子量：206.28，化学结构式如下：

布洛芬是从丙酸中提取的一种非甾体抗炎药(NSAID)，被认为是最早的丙酸类药物，布洛芬化学式是2-(4-异丁基苯)丙酸，对其的开发最早是在1960年，当时正在研究一种更安全的阿司匹林替代品，布洛芬最终于1961年获得专利，1969年在英国和1974年在美国首次推出治疗类风湿性关节炎的药物，这是第一个非甾体抗炎类非处方药。布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是儿科公认的首选抗炎药。布洛芬药物水溶性差(21mg/L,25℃)、化学性质不稳定，制成制剂溶出度及有关物质易不合格。

目前上市的布洛芬软胶囊，内容物由布洛芬、聚乙二醇、助溶剂(氢氧化钾或氢氧化钠)和水组成；囊壳由明胶、山梨醇、水及色素组成，内容物通过将布洛芬与聚乙二醇，助溶剂混合溶解后灌装成软胶囊。现有的制备布洛芬软胶囊的内容物时需要将布洛芬和助溶剂分多次加入进行搅拌溶解，工艺操作步骤较繁琐，生产操作过程复杂，同时所制备的软胶囊的布洛芬内容物容易结晶析出，且溶出较原研药慢，制得的布洛芬软胶囊溶出度较低，影响人体对药物的吸收，这些都亟待进一步解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速溶出的布洛芬软胶囊制备方法以及依据该种制备方法制得的布洛芬软胶囊，本发明所提供的制备方法工艺简单，步骤较少，能够有效提高制备效率，同时也能够有效降低生产成本，通过根据该制备方法所制得的布洛芬软胶囊中的内容物稳定，且具有高的溶出度，相关杂质检测低于原研产品。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将聚乙二醇、布洛芬、氢氧化钾和纯化水混合，得到软胶囊内容物料；

(2)将山梨醇、纯化水和明胶进行混合，得到软胶囊壳料；

(3将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊壳料进行处理制得布洛芬软胶囊；

进一步地，所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：50～150：8～20：8～20。通过以上比例配置软胶囊的内容物，能够有效避免所配置的软胶囊内容物中的布洛芬结晶析出，制得剂型稳定和溶出快速的布洛芬软胶囊；

优选地，所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：60～120：10～18：10～15。通过以上比例配置软胶囊的内容物，能够进一步提高布洛芬软胶囊制剂稳定性和临床治疗效果，可以进一步避免布洛芬结晶析出，得到剂型稳定和溶出快速的布洛芬软胶囊；

进一步优选地，所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：60～70：13～14：11；或者所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：110～120：14～15：11。同样地，将软胶囊内容物配置比例按照此种比例混合配置，同样地目的是能够避免内容物料中的布洛芬结晶析出，以此能够制得出剂型稳定和溶出快速的布洛芬软胶囊；利用此种方法采用上述配比所制得的软胶囊内容物料pH值为7.0-7.5之间；

进一步地，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600；

进一步地，制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法中的步骤(1)中的混合按照如下步骤进行：

a.将所述聚乙二醇搅拌至形成旋涡；

b.向形成旋涡的所述聚乙二醇中一次性加入全部所述布洛芬，继续搅拌得到混悬液；

c.将所述氢氧化钾溶于所述纯化水中，并向步骤b中所制得的混悬液中缓慢加入所述氢氧化钾水溶液；

d.继续搅拌步骤c中的所得的溶液至所述布洛芬溶解，最终得到澄清透明的软胶囊内容物料；

优选地，所述步骤a中搅拌的转速为400～600转/分钟；

进一步地，步骤(2)中的山梨醇、纯化水和明胶在70-85℃的温度下进行混合。

进一步地，在软胶囊囊壳中添加占软胶囊囊壳质量比为0.006％的绿色素3号；能够是的制得的布洛芬软胶囊的外观色泽更好。

以及根据上述的制作方法所制得的快速溶出的布洛芬软胶囊产品；

还提供一种布洛芬软胶囊产品，其中软胶囊内容物料包括布洛芬、聚乙二醇、氢氧化钾和纯化水；软胶囊壳料包括山梨醇、纯化水和明胶；

其中优选地，所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：60～120：10～18：10～15。通过以上比例配置软胶囊的内容物，能够进一步提高布洛芬软胶囊制剂稳定性和临床治疗效果，可以进一步避免布洛芬结晶析出，得到剂型稳定和溶出快速的布洛芬软胶囊；

进一步优选地，所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：60～70：13～14：11；或者所述布洛芬、所述聚乙二醇、所述氢氧化钾、所述纯化水的质量比为100：110～120：14～15：11。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明中的制备快速溶出的布洛芬软胶囊制备方法，所采用的步骤相比于现有的制备方法步骤较少，且制备的工艺流程少，但是制得的布洛芬软胶囊的软胶囊内容物较稳定，且制得的软胶囊具有高的溶出度。

附图说明

图1是本发明的制备布洛芬软胶囊软内容物料的方法流程示意图；

图2是本发明的实施例1和2所得样品的溶出曲线与原研产品(Advil)(批号：R43758)在溶出介质(pH＝4.5)中的溶出曲线对比；

图3是本发明的实施例1和2所得样品的溶出曲线与原研产品(Advil)(批号：R43758)在溶出介质(pH＝6.8)中的溶出曲线对比；

图4是本发明的实施例1和2所得样品的溶出曲线与原研产品(Advil)(批号：R43758)在溶出介质(pH＝7.2)中的溶出曲线对比；

图5是本发明的实施例1和2所得样品的溶出曲线与原研产品(Advil)(批号：R43758)在溶出介质水中的溶出曲线对比。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明中所指的绿色素3号专指FD&C绿色素3号。

实施例1：

按照以下制备方式制备布洛芬软胶囊，其中布洛芬软胶囊中的内容物按照如下配比：

表1实施例1中布洛芬软胶囊中内容物的配比

囊壳配比按照如下配比组成：

在囊壳配比中再加入占囊壳质量比为0.006％的绿色素3号

绿色素3号

0.0204

0.006

表2实施例1中布洛芬软胶囊中囊壳的配比

按照上述布洛芬软胶囊的内容物和囊壳配比的配置比例按照以下的制备方式进行方式：

首先步骤(1)：将布洛芬、聚乙二醇、氢氧化钾和纯化水按照表1中的配置比例进行混合，其中混合按照如下的方式进行配置，将所述聚乙二醇搅拌至形成漩涡；然后向形成旋涡的所述聚乙二醇中加入所述布洛芬，继续搅拌得到混悬液；将所述氢氧化钾溶于所述的纯化水中，并向上述配比中边搅拌边缓慢加入所述氢氧化钾水溶液；持续搅拌至所述布洛芬完全溶解，得到澄清透明的软胶囊内容物；

然后步骤(2)：将山梨醇、纯化水混合加热至70-85℃，然后加入明胶，搅拌溶液40-60分钟并脱气，再加入占囊壳质量比为0.006％绿色素3号后搅拌均匀，得到软胶囊胶液，在60℃保温；

步骤(3)：将步骤(1)和步骤(2)中的软胶囊内容物和软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，然后进行后续的干燥、拣选、抛光等后处理过程，最后进行包装处理，从而制得到布洛芬软胶囊。

实施例2：

按照实施例1中的制备方式进行制备布洛芬软胶囊。

其中布洛芬软胶囊中的内容物按照如下配比：

表3实施例2中布洛芬软胶囊中内容物的配比

其中囊壳配比：同实施例1

实施例3：

制备方式按照实施例1中的制备方式进行制备布洛芬软胶囊。

其中布洛芬软胶囊中的内容物按照如下配比：

表4实施例3中布洛芬软胶囊中内容物的配比

其中囊壳配比：同实施例1

实施例4：

制备方式按照实施例1中的制备方式进行制备布洛芬软胶囊。

其中布洛芬软胶囊中的内容物按照如下配比：

表5实施例4中布洛芬软胶囊中内容物的配比

其中囊壳配比：同实施例1

实施例5：

制备方式按照实施例1中的制备方式进行制备布洛芬软胶囊。

其中布洛芬软胶囊中的内容物按照如下配比：

表6实施例5中布洛芬软胶囊中内容物的配比

囊壳配比按照如下配比组成：

在囊壳配比中再加入占囊壳质量比为0.006％的绿色素3号

绿色素3号

0.0108

0.006

表7实施例5中布洛芬软胶囊中囊壳的配比

对比例1：

制备布洛芬软胶囊的内容物配方组成：同实施例1

制备布洛芬软胶囊的囊壳配比组成：同实施例1

制备布洛芬软胶囊的制备方案按照如下步骤：

第一步：布洛芬软胶囊的内容物的制备：

(1)将氢氧化钾溶于纯化水中，得到氢氧化钾溶液；

(2)将用量的一半的布洛芬加入到聚乙二醇中，搅拌，得到混悬液；

(3)将(1)中的一半的氢氧化钾溶液缓慢的加入(2)中的混悬液中，搅拌至澄清透明；

(4)向(3)中所得的溶液中加入剩下用量的一半布洛芬，搅拌，得到混悬液；

(5)将(1)中剩下的一半氢氧化钾溶液缓慢的加入(4)所得的混悬液中，继续搅拌至澄清透明的软胶囊内容物。

第二步：胶液的制备：同实施例1

第三步：软胶囊压丸：同实施例1

结果分析：

将实施例1～5中所制得的布洛芬内容物与对比例1中所得到的布洛芬内容物收集，用于测试pH值。结果如表8所示：

测试项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1
							内容物pH	7.3	7.5	7.3	7.1	7.0	7.2

表8实施例1-5及对比例1的内容物pH结果对比

将实施例1～5中所制得的布洛芬软胶囊与对比例1中所得到的布洛芬软胶囊放入40℃/75％RH的药品稳定性试验箱中，分别于0、1、2、3个月取样，观察布洛芬软胶囊物理稳定性，在篮法，pH为7.2溶出介质，150转/分钟的条件下检测溶出度及利用高效液相色谱仪测试含量及杂质，结果如表9所示：

表9实施例1-5及对比例1的溶出度、含量及杂质结果对比

结论：

由表8和表9结果可知，实施例1～5所得到的布洛芬内容物与对比例所得到的布洛芬内容物pH在7.0-7.5之间；随着时间的延长，实施例1～5所得到的布洛芬软胶囊中没有结晶析出，并且药物含量和溶出与对比例所得到的布洛芬软胶囊接近，表明实施例1～5所得到的布洛芬软胶囊与对比例所得到的布洛芬软胶囊具有相同的稳定性。由此，采用本发明制备布洛芬软胶囊的方法在保证布洛芬软胶囊剂型稳定和相关杂质检测低于原研产品的情况下，与对比例1相比，可以省去分步加入活性成分和助溶剂的工艺，从而简化了制备工艺且降低了生产成本。

溶出曲线对比：

将实施例1-2得到的样品进行溶出曲线的测定，并与原研产品(Advil，辉瑞公司)(批号：R43758)的溶出曲线进行比较，溶出曲线对比见图2～5。

根据图2～5的溶出曲线图，结果发现实施例1-2得到的样品在前15分钟分别在溶出介质(pH＝4.5、pH＝6.8、pH＝7.2、水)中快速溶出，且前15分钟的溶出度均较原研产品(Advil)的溶出度高，开始的15分钟内溶出均大于85％，表示采用本发明中的制备布洛芬软胶囊方法所制备的布洛芬软胶囊较现有的布洛芬软胶囊具有高的溶出度。

以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员应当理解，任何对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，均属于本发明技术方案的实质保护范围。

Claims

1.一种制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将布洛芬、聚乙二醇、氢氧化钾和纯化水混合，得到软胶囊内容物料；其中，所述步骤(1)中的混合按照如下步骤进行：

a.将所述聚乙二醇搅拌至形成旋涡；

d.继续搅拌步骤c中的所得的溶液至所述布洛芬全部溶解，最终得到澄清透明的软胶囊内容物料；

(2)将山梨醇、纯化水和明胶进行混合，得到软胶囊壳料；

(3)将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊壳料进行处理制得布洛芬软胶囊；

所述布洛芬软胶囊内容物料中的布洛芬、聚乙二醇、氢氧化钾、纯化水的质量比为100：60～70：11～14：9-11。

2.根据权利要求1所述的制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。

3.根据权利要求1或2所述的制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，所述步骤a中搅拌的转速为400～600转/分钟。

4.根据权利要求1～2中任一所述的制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，步骤(2)中的山梨醇、纯化水和明胶在70-85℃的温度下进行混合。

5.根据权利要求1或2所述的制备快速溶出的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，在软胶囊囊壳中添加占软胶囊囊壳质量比为0.006％的绿色素3号。

6.一种布洛芬软胶囊，其特征在于，所述布洛芬软胶囊由权利要求1～5中任一所述的方法制备得到。