HU229381B1 - Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations - Google Patents

Description

Ez a bejelentés a 2000. augusztus 29-én benyújtott 09/649,947 számon benyújtott US szabadalmi bejelentéssel szemben prioritást igényel·

Az itt leírt találmány az orális gyógyászati készítmények területére vonatkozik, Közelebbről a találmány tárgya javított eljárás gyógyászati készítmények előállítására lágygél-összetételekben való alkalmazás céljából, A taio lálmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy egy adott mennyiségű hatóanyagot kisebb adagolási formában helyezzünk el.

A töltött, egydarabos lágygélek széles körben ismertek, és sok éven át különféle célokra alkalmazták. Mivel a lágygélek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különböznek a szokásos, teleszkóp módjára .működő is két darabból álló keményhéjú kapszuláktól, a lágygélek képesek folyékony töltőanyag megtartására. A lágygéleket általában azért alkalmazzák, hogy orálisan fogyasztható anyagokat, így vitaminokat és gyógyászati készítményeket folyékony vehikulumokban vagy vivőanyagban tartsanak.

Általában nem mindegyik folyadék alkalmas vehikulumként vagv vivő2 0 anyagként lágygélekbe való beépítés céljára. így például a víz, propilénglíkol, glicerin, kis molekulatömegü alkoholok, etanoi, savak, aminok és észterek vivőanyagként önmagukban lágygélekben nem alkalmazhatók, mivel kölcsönhatásba lépnek a géllel; és ha jelen vannak, akkor csak viszonylag kis mennyiségekben lehetnek jelen.

Egy további, a lágygéllel kapcsolatos megszorítás az a lehetőség, hogy a gyógyászati szempontból ..hatásos komponens egyszeri adagját elfogadható töltési térfogatban építsük az oldatba. Gyakran nehéz a gyógyászati szempontból hatásos komponenst az. oldószernek olyan térfogatában feloldani,

98427-13009 TEL/kov τ η «· \··

Φ* *φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ * φ· φ φ * φ »#» ΦΦΦ φ«φ

Φ Λ Φ Φ Φ

ΦΦΦ-Χ Φ'»φφ ΦΦ ΛΦ Φ-Φ amely megfelelő® csekély egy oly® lágygél kialakítására, amely a kívánt adagolási. menayiaéget sz^ll^a, gazdaságossági szempontból megfelelő, ás a beteg szívesen szedi. Hóhoz átadatnak bizonyult gyógyászén szempontból hatásos komponensek céljára oly® uldószerrendszor kifejlesztése, amely egyrészt a hatóanyaggal, másrészt a hatóanyagot tartalmazó lágygél burkolattal nem lép szignifikáns kölcsönhatásba.

Bizonyos típusé gyógyszerhatóanyagok kémiai sajátságai szükségessé tették speciális oldószerrendszerek kidolgozását lágygéladagolási formák céljára. Yu és munkatársai a 81573/87 számú ausztráliai szabadalmi bejelentésben olyan gyógyszer-összetételeket dolgoztok ki, amelyek alkalmasak savas jellegű gyógyászati hatóanyagokat és okiószemendszereket tartalmazó lágygébk töltésére; az oldószerrendazmek 10-80 tömegM polietilénglikol I2 tömog% vizet és valamilyen típusú iúdnuddíont tartalmaznak. Az oldószerrendszerek a gyógyászati szempontból Itatásos anyagot, például az ibuprofent kielégítő koncentrációkban oldják a iágyzsolafin-kapszulákban. való alkalmazás céljára.

Ezen a szakterületen igen nehéznek bizonyult megvalósítani a hatásos komponensek, koncentrációinak növelését a lágyzselatinos adagolási formákban és/vagy egységekben a teljes töltési térfogat nevelése nélkül [tehát az adagolási forma teljes (összes) méretének növelése nélkül] és/vagy a gélburkolat növekedő mértékű szétesése nélkül. Továbbá, problematikus egy feldolgozásra alkalmas viszkozitás fenntartása ilyen eljárások során. Ennek következtében fennáll az igény a gyógyszeriparban olyan javított eljárások iránt, amelyek útján gyógyászati összetételek gazdaságosabb® gyárthatók, és amelyek alkalmazása a beteg számára kényelmesebb.

Az alábbiakban a találmányt röviden összefoglaljuk,

A találmány olyan eljárást nyújt, amelynek útján gyógyászati szempontból hatásos komponensek koncentrációja lágyzselatin adagolási egységekben •A ··.· ***«<<❖**❖ .« > »**· ·*·*·*

X <· > *' * «**-» #·*«« ,W £>

növelhet és ennek következtében az összes töltési térfogat csökkentett méretben alkalmazható vagy, «ek eltemMívájaként, az adagolási egység vagy forma a hatásos kompetenst nagyobb koncentrációkban tartalmazhatja. Továbbá a töltésre szánt komponensek és a zaelatinborkolat (zselatmhej) közötti s nenddviní kölcsönhatások csökkenthetők, vagy a találmány szerinti eljárás alkalmazásával teljese?! kitószöhöihetök.

A találmány szerinti eljárás növeli egy gyógyászati szempontból aktív komponens elérhető konoentfocíöját a töltési viszkozitáshoz viszonyítva lágyzsdatin adagolást egységekben való alkalmazás céljára; ez az eljárás abi o bán áll, hogy pohetiléngükolhoz fokozatosan és rtövekméoyesea gyógyászati szempontból hatásos komponenst és egy hidroxldionforrást adagolónk.

A fentiek szerint eljárást Ismertetőnk gyógyászati szempontból hatásos komponens koncentrációjának a növelésére a készítmény töltési viszkozitásához képest adagolási egységek számára, amely eljárás a következő lépéis sekfeől áll: a) egy gyógyászatilag hatásos komponensnek lényegében a töltetkészítményben alkalmazható polietilénglikol lényegében teljes mennyiségével keverve egy kiinduló szus^enziót alakítunk ki; b) az igy kapott szuszpenziót kevegök; e) a sznszpenziőhoz egy hidrotédionforrás első részletét adjuk; d) a komponenseket addig keverjük, amíg egy megmunkálásra alknl20 más viszkozitás kialakításához elegendő mértékben feloldódnak; e) az oldathoz egy gyógyászatilag hatásos komponens második részletét ad va egy másik szuszpenziót alakítunk ki; f) a sznszpenziót keverjük; g) a sznszpenziőhoz egy hidrozidionforrás második részletét adjuk; és h) a komponenseket addig keverjük, amíg az oldatban feloldódnak; ahol a gyógyászatilag hatásos kom25 ponens fenti első es második részlete, valamint a hidroxl.dionferráa első és második részlete kevesebb, mint az így kapott töitetkészitményben alkalmazott megfelelő komponens összes mennyisége. Az igy kapott töltetkészítmény a gyógyászatilag hatásos komponenst olyan oldószerrendszerben tar»«? φ Φ φ « X Φ talmazza, amely lágyzseiatin-kapszulák előállítására különösen alkalmas, és a hatásos komponens nagyobb mennyiségeinek (dózisainak) adagolását teszi lehetővé az összes töltési térfogat, azaz ezáltal az. adagolási egység méretének növelése nélkül. Másképpen kifejezve az így kapott töltetkészítmények lehetővé teszik a gyógyászati szempontból hatásos komponens koncentrációinak a növelését az adagolási egység méretéhez képest.

A találmány szempontjából alkalmas gyógyászatilag aktív komponensek közé tartoznak (azonban korlátozás nélkül) például savas jellegű vegyületek, így az ibuprofen, naproxén, indometacin és az acetaminofen. Előnyös gyógyászati szempontból hatásos komponens az ibuprofen.

A találmány szerint előállított oldószerrendszer polietilénglikolt (FEG) és hidroxidionforrást tartalmaz. A találmány értelmében olyan poüetiléngli» kotok alkalmazhatók, amelyek molekulatömege körülbelül 2.00 Daltontóí körülbelül 100 000 Daltonig terjedő tartományban van, előnyösen körülbelül 400 Dalion és körülbelül 7ÖÖ Dalion közötti érték. A találmány szempontjából alkalmas hidroxidionforrás a nátrium-hidroxid (NaOH) és káliumhidroxid (KOH), ezek közül a kálium-hidroxid előnyös.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a gyógyászatilag hatásos komponens első részletét polietiléngiikollaí kombináljuk, és összekeverés útján egy első szuszpenzióí alakítunk ki. Ezt követően hozzáadjuk egy hidroxidionforrás első részletét, és a komponenseket megfelelő időn át keverjük, hogy feldolgozásra alkalmas viszkozitást érjünk el. Ezután egv gyógyászati szempontból hatásos komponens második részletét és egy hidroxidionforrás második részletét is hozzáadva egy második szuszpenziót alakítunk ki; és a szuszpenzióhoz adva hidroxidionforrás második részletét oldatot képezünk. A gyógyászati szempontból hatásos készítmény, valamint a hidroxidionforrás első és második részlete együttesen valamennyi komponens összes mennyiségét tartalmazza, amelyeket a folyékony töltőkészítmény előállítására fel9 £

X# «« » 4 ί 4 * * * » χ

használtunk.

Egv további kiviteli forma szerint ez az eljárás kiegészítőiem masában

V?X·' V >*· ^{%'^í foglalhatja gyógyászatilag hatékony komponens hozzáadásának további lépéseit, valamint hidroxidionforrás hozzáadásának további lépéseit. Ennek alapján a találmány szerinti eljárásban mind a gyógyászatilag hatásos komponensből, mind a hidroxidionforrásból három vagy négy részlet alkalmazható.

A találmány továbbá lehetőséget biztosít olyan lágyzselatin-kapszulára, amely a találmány szerinti eljárással előállított töitokészítményt tartalmaz,

A találmány továbbá lehetővé teszi töltőkészítmény létrehozását olyan zselatinkapszulák számára, amelyek

a) egy savas természetű, gyógyászatilag hatékony (hatásos) komponenst tartalmaznak, amelynek mennyisége a töltőkészítmény összes tömegére vonatkoztatva legalább 50 tömeg%, előnyösen körülbelül 55 tömeg%;

b) polietilénglikolt tartalmaznak; és

e) egy hidroxídionforrást tartalmaznak, amelynek koncentrációja a töltőkészítmény összes tömegének körülbelül 5,5 tömeg%-a, vagy ennél alacsonyabb érték.

A találmány szerinti eljárással előállított, folyékony töltőkészítmény növeli a gyógyászatilag hatásos komponens rendelkezésre álló koncentrációját az oldószerrendszerben, egy adott viszkozitás mellett. A találmány egyik előnye, hogy kisebb mennyiségű komponensek alkalmazhatók a töltetkészítmény számára a gyógyászati szempontból hatékony komponenstől eltérő komponensekből, Így például azonos mennyiségű, hatékony komponens számára kisebb mennyiségű po.iiet.ilénglikol szükséges. Ennek következtében a gyógyászatilag hatásos komponens azonos dózisa az eddig ismert eljárásokhoz képest összegezve kisebb töltőtérfogat alkalmazásával megvalósítható. A találmány felhasználható gyártási eljárások költségeinek csökkentésére, továbbá a beteg számára kellemesebb, mivel a kezelés céljára szánt kapszulák * 4 íií 44 44 Χχ

4X4 4 * « 4 »4 *2 χ 4 »4 * 4 4 4 4 4 4

X 4 .4*4

44X4 « 4 <· 4 »4 Λ4 *4 méretéi vagy a dózisok (dózisegységek) számát csökkentik.

A találmánynak egy másik előnye abban ált hogy - mivel az eljárás kisebb összes mennyiségű hidroxidionforrást igényel - a lágvzseiatin anvag hidroxidion általi lebomlásának veszélye jelentősen csökken. Ennek megfelelően javulnak a tárolási lehetőségek, és a tennék tárolási ideje meghosszabbodik,

A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.

Az alábbiakban a „lágyzselatin-adagolási egység” fogalmán bármilyen adagolási egységet és/vagy formát éltünk, amely zselatin vagy zselatin-szerű bevonatot tartalmaz. Lágykapszulák számára számos tokanyagot javasoltak, így például mézgákat, karragenánokat, hidroxipropilezett keményítőket, cellulózokat és ezekhez hasonló termékeket Az alábbiakban a „lágyzselatinadagolási egységen” olyan adagolási formát értőnk, amelyet emlős-zselatinból, halzselatinból, mézgákból, guar-anyagokból, karragenánokból, módosított keményítőkből és hasonlókból állítunk Össze.

A „töltet” és „töltőkészítmény” elnevezések jelentése az adagolási egység (például pilula, kapszula) és hasonlók egy része, amely a legkülső részbe van beépítve vagy a legkülső részben más módon van jelen. Ha ezeket a fogalmakat lágyzselatin adagolási egységekkel kapcsolatban használjuk, akkor ez a fogalom a zselatintartalomba beépített készítményre vonatkozik,

A leírásban a „megmunkálható (működőképes) viszkozitás” elnevezés arra utal, hoay nincs jelen olyan lénveges és/vagv előnytelen ellenállás vagv növekedés a kívánt erőkifejtésben annak a fizikai keverésnek a vonatkozásában (szempontjából), amely szükséges ahhoz, hogy a komponensek a találmány szerinti eljárás során keveredjenek.

A találmány szerinti eljárás általános lépései a következőkből állnak: győgyászatilag hatásos komponens és hidroxidioníorrás fokozatos és növekedő mennyiségekben végzett adagolása a polielilénglikolhoz azzal a céllal,

ΦΦ Φ'Χ φ» ΦΦ

-* Φ Φ * φ Φ » Φ

Φ: Φ Φ·Φ« *\Φ·Φ

Φ » χ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ *η hogy kieotaisőlyozzuk a kompowwte az oidösxeímndszerben a hatásos tonjpoaeaahez viszonyítva az eljárás során, és annak útján a gyógyászati szempontból hatásos komponens magasabb koneentráeióit árjuk el a töltöviszkozitáshoz képest Az eljárás ebe lépésében egy gyógyászati szemponts bél hatásos komponens első részletét keverjük, egyesítjük a töltökészittnéoyben alkalmazásra kerülő poliettíénglikoi teljes mennyiségevei vagy lényegében teljes mennyiségével majd keveréssel egy kezded sznezpenzíót alakítunk ki. Ezt követően hldroxidíonforrás első részletét adjuk a szuszpemdöhöz, majd a komponenseket addig keverjük, amíg elegendő mértékben, oldódnak j A ,s\ \··

SS egy működőképes viszkozitás kialakítása céljából Ebhez az eiegyhez gyógyászati szempontból hatásos komponens második részletét adjuk, és keverjük. Ezt kővetően hidroxidionforrás második részeként adjuk hozzá, és a komponenseket addig oldjuk, amíg az így kapott folyékony töltőkészitményt el nem érjük.

A győgyászatilag hatásos komponens és hidroxídíonforrás összes mennyiségének fokozatos és növekedő mennyiségekben végzett hozzáadása a fentebb leírt módon, váltakozó adagolás útján, a hatóanyag számára a lentebb leírtok szerint olyan oldószerrendszert biztosig amely kiegyensúlyozza a kölcsönhatást a hatásos komponens és a töltet viszkozitása között olyan módon, hogy a töltet teljes térfogatára vonatkoztatva a hatásos komponens magasabb koncentrációit alakítja ki túlzottan magas víszkozltási értékek kialakítása nélkül Egyébként a győgyászatilag hatásos komponenst ilyen magas koncentrációban tartalmazó készítmények olyan szuszpeozlökal eredményeznének, amelyek túlságosan viszkózusak, és igy egy szokásos berendezés alkalmazásakor ipari és/vagy más gyakorlati méretben végzett keverés szempontjából túlságosan viszkózusuk lennének. Ennek következtében a hidroxidkomponens hozzéadagolásám nem lennének használhatók. A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a gyógyszerészet vonalán a homogén elegyek: kritikus jellegűek, továbbá megfelelő keverés vagy rázás szükséges olyan homogén keverékek kialakítására, amelyek zselatinkapszulákba. vagy ezekhez hasonló kaszaiakba foglalhatók.

A gyógyászatilag hatásos komponens és a hldrozldionfonás relatív 5 mennyiségek amelyeket az egyes időpontokban az eljárás során hozzáadunk, valamint a hozzáadás) lépések száma minden egyes komponens esetére változhat annak a feltételnek a megtartásával hogy az eljárás teljes egészében mogniankálható viszkozitást tartónk, meg. Á hatóanyag a hatóanyag összes mennyiségével arányos mennyiségben körülbelül a hatóanyag összes mennyiségének (IÖÖ %) körülbelül 10 %-fól körülbelül 90 %4g terjedő mennyiségében adagolható.. Hasonlóképpen a hidrozldloníbrrás minden egyes hozzáadása a hozzáadandó hidroxldionferrás összes mennyiségének körülbelül 10 %-ától körülbelül 90 %~álg terjedő mennyiségben történhet. Az eljárás során nem szükséges, hegy minden egyes komponens mennyi15 sége azonos legyen. Ennek megfelelően a találmány szerint a komponensek ismétlődése különböző számú kombinációk és különböző számú komponens ismétlése alapján lehetséges, azzal a feltétellel, hogy a. folyamatban mindvégig megmunkálható viszkozitást tartónk fenn. Áz egyes adagokban hozzáadagolt komponens mennyisége a hatóanyag kémiai tulajdonságaitól, a kom.20 ponensek kölcsönhatásától és az eljárásban alkalmazott reakció paramétereitől függően változik..

Egy „ket-lépéses hozzáadást eljárás megvalósításában a hatóanyag felét beadagolhatjuk., és ezt követheti a hidromdlonferrás fele minden egyes megfelelő hozzáadás! lépésben. Eljárhatunk azonban ügy ls_;, hogy a hatóanyag felét adjuk hómul, ezt követi a hidroxldionforrés egyhannadának a hozzáadása, majd ezt követően adjuk hozzá a hatóanyag felét és a hldroxidionforrás megmaradt kétharmadát Minden egyes megfelelő komponens esetére az eljárásban két vagy három addidós lépés is alkalmazható, A találmányban ah k&lmazhatő, gyógyászatüag hatásos komponensek például savas vegyöletek. így az Ihuproíen, naproxétp iadometaein és acetanunofem Előnyős, gyógyászatiig hatásos komponens sz ibupfofen.

A találmányban alkalmazott hidroxidiontbrrás az összes töltőkészíts meny-térfogatnak körötbelöl .5,5 %-ában vagy ennél kisebb arányban van jelen a töhőkészitmény teljes mennyiségére vonatkoztatva, mivel a zselatintok bomlása meghaladja a körülbelül 5,5 % hidroxidtaríalmat. Alkalmas hidroxidionforrás például (azonban korlátozás nélkül) a kálinm-hldroxid és nátrium—hidroxid. Előnyös hidroxidionforrás a kálium-hidroxid. Legelőnyöίο sebben alkalmazható a találmányban a kálium-bidroxid 50 %-os vizes oldata. A kálinm-hidroxíd hidroxidionforrásként azért előnyös, mert jobban növeli a savas jellegű gyógyászati komponensek oldhatóságát, mint a nátriumhidroxid, és kisebb gyakorisággal okoz kicsapódást alacsony hőmérsékleteken a koncentrációk széles tartományában.

A találmányban alkalmazott kezdeti szuszpenzió annak: a polietiléngíikolnak a. teljes mennyiségét tartalmazza, amelyet a tőltőkészftmény céljára felhasználunk. Olyan poiietiiénglikolok (PBö), amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, példáid a körülbelül 200 Ballontól körülbelül 1ÖŐ OÖÖ Ballonig terjedő tartományba eső moíekulatömegüek, és előnyösen körülbelül 400

2ö Ballontól körülbelül 700 Ballonig terjedő molekulatömeg-tartományba tartozhatnak

Egy alternatív megvalósítási módban a találmány szerint poüetdénglikolszármazékok alkalmazhatók. Megfelelő polietiléngllkobzármazékok közé tartoznak -·· ez azonban nem korlátozó jellegű - alkoholok polietiléngllkoi25 éterei és poiietiiénglikolok kopolimerjeh Ennek egy példája olyan polieriléngiíkol·-alkohol-éter mint a tetraglikol, amely a tetrahidrofurfurilalkohol políetilénglikol-étere.

Egy még további megvalósítási mód szerint a. találmány szerint más oh

-10» ❖ < - » <S ♦· ϊί « <S> » * ❖ * *·«¥ #·»« * « $ * £ m« w# *#- ** dószerrendazerek: Is alkalmazhatók. így például alkalmas oldőszertendszenek azok a rendszerek, welyeketMakáne és munkatársai az5 912 Öli számó US szabadalomban és Mórién. és nnmfeatársai az 5 376 6S8 számú US szabadalmi leírásban közüliek, és amelyek teljes szövegét hivatkozásként foglaljuk.

s leírásunkba.

A gyógyászát! komponensek polierilénglikolban való oldékonyságának a növelésére további komponensek is alkalmazhatók azzal a feltétellel, hogy az ilyen komponensek csak olyan, mennyiségekben vannak jelen, amelyek a kívánt viszkozitás megóvására elegendők, és a zseíatinkapsztdái nem bőmlaszti ák. Wy^gn addiciós komponensek például -· azonban korlátozás nélkül a glicerin, propiléngükol és poliviniípnTotidon, valamint ezek kombinációi. Az alkalmazott addíeiós komponensek) mennyisége és kombinációja az. eljárásban alkalmazott további komponensek kémiai tulajdonságainak megfelelően változhat.

is A találmány szerinti eljárással kapcsolatban a szokásos adalékok alkalmazhatók, így példáid (azonban korlátozás nélkül) tartósítószerek, stabilizálószerek, nedvesítő- és színezőszerek és ezekhez hasonló szerek.

A gyógyászati szempontból hatásos komponens és a polietiléoghkol/kálium-hidroxid közötti kémiai kölcsönhatás ~~ amint ezt a találmány szerinti eljárásban alkalmazzuk ™ lényegesen javítható a hatásos komponens nagyobb koncentrációinak a segítségével a PEG/K.ÖH rendszer adott viszkozitásához képest. A találmány szerinti eljárás egészében a készítmény viszkozitását minden, egyes fokozaton ellenőrizzük, minden egyes komponens kémiai sajátságai alapján megnövelt arányban hozzáadott résszel (részlettel) kapcsolat25 bán.

iítására alkalmazható el

Két különböző eljárás szerint két gyógyászati készítményt állítottunk elő, amelyek lágyzselatinkapszulákban való használatra alkalmasak. Az egyik eljárást előzőleg (irodalomban) ismert módszerrel (1. eljárás) kiviteleztük, míg a második eljárást (2. eljárás) a találmány szerint valósítottuk meg.

Mindkét eljárással gyógyászati szempontból alkalmas komponensként ibuprofent tartalmazó készítményeket (L, illetve 2. összetételeket) állítottunk elő, amelyek lágyzselatinkapszulákban való alkalmazásra megfeleltek..

Az 1. eljárást a következőképpen végeztük.

Elsőként 20,4 kg PEG óÖÖ~at adagoltunk egy melegített keverőedénybe, i o és azt '35 °C hőmérsékletre vagy alacsonyabb hőmérséklet eléréséig kevertük. A keverőedényben lévő PEG óöö-hoz 19,6 kg ibuprofent adtunk, A keveréket keveréssel szuszpenzióvá, alakítottuk. Ezt kővetően a sznszpenzióhoz lassú ütemben 5,0 kg KOH oldatot (50 tőmeg% K.OH/5Ö tömegH víz keverékét) adtuk, miközben az oldat hőmérsékletét 50 °C alatt tartottuk, és így tiszta s oldatot kaptunk. 45 kg összes sarzsméretben dolgoztunk.

A 2. eljárást a találmány szerint végeztük az alábbiak szerint.

Elsőként 15,0 kg PEG ÓŐÖ-at adagoltunk egy melegített keverőedénybe, és addig kevertük., amíg 35 *€ hőmérsékletet el nem értünk. Az alkalmazásra kerülő ibuprofen Összes mennyiségének a félét (12,5 kg-ot) az edényben lévő

0 PEG 600-hoz adtuk, és a keveréket keveréssel szuszpenzióvá alakítottuk. A

KOH oldat összes mennyiségnek az egyharmadát [1,7 kg; a KOH-oldat teljes mennyisége 50 tömeg% KO.H/5Ö tömeg% víz] adtuk a keverőedénybe, mialatt a hőmérsékletet 50 *C alatt tartottuk. Az ibuprofen megmaradó fele mennyiségét (12,5 kg) a keverékhez adtuk, és keveréssel szuszpenzióvá ala25 kitoltuk. A KOH oldat megmaradó kétharmadát (3,3 kg) hozzáadtuk, miközben a hőmérsékletet 50 °C alatt tartottuk, és így tiszta oldatot, alakítottunk ki. Összesen 45 kg sarzsméretben dolgoztunk.

Megfigyeltük egy különálló kísérletben, hogy ha az ibuprofen teljes

mennyiségét (25 kg) [amint ezt a 2. eljárással készült töítőkészítniényben csökkentett tőltetkészítménybenj adtuk a PEG 60Ö-hoz, akkor ez olyan sűrű és olyan magas viszkozitású keveréket, eredményezett, hegy az így kapott szuszpenzió nem volt feldolgozható.

Az 1., illetve 2, eljárásban alkalmazott valamennyi komponens mennyiségét és az így kapott hatásos komponens (ihuprofen) koncentrációját az alábbiakban összegezzük.

JLlá&ltet

Komponens	í. «yárás	X eljárás
íbnprefen	19,6 kg	25,0 kg
PEG 600	20,4 kg	15,0 kg
KOH	5,0 kg	5,0 kg
Összesen	45,0 kg	45,0 kg
Ibuprofen-koncenöáció	45,5 %	55,6%

Amint az 1, táblázat igy kapott adataiból látható, jelentősen magasabb ihuproíen-koncentrációt - a 45,0 kg azonos összes töltőtérfogatra vonatkozis tatva 12,i % növekedés - értünk el, ha a tőitőkészltményt a találmány szerinti állítottuk elő. Továbbá a találmány szerinti eljárás alkalmazásával az ibuprofennek az összes töltéshez viszonyított tömegarányát 0,5 56-nak vagy 5 : 9-nek találtuk. Ezzel ellentétben az ismert eljárás az ibuprofent 0,435 töltési tömegarányban eredményezte, so tellaMmazhatóság

Ha a találmány szerinti eljárást lágyzselatin adagolási egységek gyártására alkalmazzuk, akkor gyógyászati szempontból hatásos komponensek, például az ihuprofen szolubilizálása jelentős mértékben növelhető, és ezen az úton egy adott adagolási egységre kisebb töltőtérfogat szükséges. Ennek megfelelően kisebb méretű kapszulákat vagy kevesebb kapszulát szükséges gyártani, és ez lehetővé teszi a gyártás gazdaságosságának a növelését, valamint a beteg kényelmi szempontjait és együttműködési készségét

Valamennyi szabadalmát, szabadalmi leírást és közleményt összehasonlítás céljából (hivatkozás céljából) építettünk leírásunkba, úgy, mintha valamennyi egyedileg lenne beépítve Összehasonlítás céljából. A találmányt különböző specifikus és előnyős megvalósítási formákkal és eljárásokkal összehasonlítva írtuk le. Nyilvánvaló azonban, hogy a fentebb említett leírástól elίο térő ésszerű változatok és módosítások lehetségesek a találmány szellemétől vagy oltalmi körétől való eltérés nélkül, amelyeket az igénypontok definiálnak.

Claims (16)

1. I, Eljárás gyógyászati azeogxmttóí hatásos komponens koncentrációjáénak a növelésére a töltőkrététntény viszkozitásához képest, adagolási egyse5 gek számára» azz s 1 jellemezve, hogy az eljárás az alábbi lépésekből áll;

   a) egy gyógyászati szemponttól hatásos komponens első részletét egyesítjük a töltőkészííményben tellmsználandó polietilénglikolnak lényegeben teljes mennyiségevei, és így egy kezdeti szuszpenzíőt alakítunk ki;

   ίο b) a fenti szoszpenzlót kevesjők;

   e) a szuszpenziőhoz hidroxidionforrás első részletét adjuk;

   d) a komponenseket addig keverjük, amíg az oldatban feloldódnak;

   e) a gyógyászati szempontból hatásos komponens egy második adagját adagoljuk az oldathoz, és így egy másik szuszpenzíőt alakítunk ki;

   is í) a szuszpenzíőt keverjük;

   g) a sznszpénziőtóz hidroxidionforrás második részletét adjuk; és

   h.) a komponenseket keverjük, amíg az oldatban, feloldódnak;

   ahol a gyógyászati szemponttól hatásos komponens első és második részlete, valamint a hidroxidionforrás első és második részletének a mennyisége kise sebb, mint az így kapott tőltokészítaény megfelelő komponensének az összes mennyisége.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a i jellemez v e, hogy az adagolási egység lágyzselatinkapszulátói ált
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a I jelleme z v e, hogy a

   2S gyógyászati szempontból hatásos komponens savas jellegű gyógyszervegyület.
4. 4. Az L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e, hogy a gyógyászati szempontból hatásos komponenst ibeproíenbők naproxénból, inX » φ* φφ φ * <

   *** ΦΧχ ί X dometacinfeól és aeetammofenböl álló csoportból választjuk,
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 11 e m e z v e, hogy a gyógyászati szempontból hatásos komponens ibuprofen.

   ó, Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a 5 gyógyászatilag hatásos komponens az így kapott készítményben a teljes töri tőkészítményhez viszonyítva legalább 1 ; 2 tömegarányban van jelen.
6. 7, Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 jeli e m e z v e, hogy a gyógyászatilag hatásos komponens az így kapott készítményben a teljes tori tőkészítményhez viszonyítva körülbelül 5 ; 9 tömegarányban van jelen, ίο
7. 8, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a poiietllénglikol átlagos molekulatömege körülbelül 400 Daltontól körülbelül 700 Daltonig terjed,
8. 9. Az l, igénypont szerinti eljárás, a z z a I jeli e m e z v e, hogy a poiietllénglikol az így kapott készítményben a peüetilénglíkolnak a teljes is (összes) töltőtérfogathoz viszonyítva körülbelül l : 3 arányában van jelen.
9. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 11 e m e z v e, hogy a hídroxidionforrást nátrium-hidroxidból és kálium-hidroxidból és ezek keverékeiből álló csoportból választjuk,
10. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, a z z a I jeli e m e z v e, hogy a 2 o hídroxidionforrás kálium-hidrexid.
11. 12. A II. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott készítményben a kálium-hidroxid az összes töltökészltményhez viszonyítva körülbelül 5,5 tőmeg%-nál kisebb.
12. 13. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a 25 gyógyászatilag hatásos komponenst az eljárás során legalább három részletben, emelkedő mennyiségben adjuk hozzá ügy, hogy minden egyes részlet kisebb, mint az így kapott töltőkészítményben alkalmazott, gyógyászatilag hatásos komponens összes mennyisége.

    - 1614. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a ζ ζ & I jellemezve, hogy a gyógyászatilag bte komymnens eb§ és második résxíeiemek egyike kisebb, mint a hozzáadott összes, gyogyászathag hatásos komponem körülbelül 90 tömeghfoa.

    5 15. A 13» igénypont mrinti eljárás, a z z a 1 jeli «mez ve, hegy a gyógyászatilag hatásos koogxmens első és második részleteinek mindegyike körülbelül 50 tömeg%»a a bozzáadofo gyógyásxsrilag hatásos komponens összes mennyiságénak,

    16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z v e, hogy a

    10 hidroxidionforrást emelkedő mennyiségekben legalább három részletben adagoljuk (adjuk hozzá) az eljárás során úgy, hogy minden egyes részlet kisebb, mint az igy kapott készkményben alkalmazott hidroxidionforrás összes mennyisége.

    17. Az 1, igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j el 1« m ez v «, hogy a .·«·
13. 15 hidroxidionforrás első és második részlete kisebb, mint a hozzáadott tódro~ xldionforrás összes mennyiségének körülbelül 90 tömegbfoa.

    IS, A ló. Igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 11 e m e z v e, hogy a bidroxidotfbrrás ebe és második résztelének egyike a hozzáadott, hldrsxidionforrás összes tömegének körülbelül kétharmad része,

    2ö 19. Lágyzselatinkapsznla, amely sz 1, igénypont szerinti eljárással előállított toitőkészitményt tartalmazza.
14. 20. A 19. igénypont szerinti lágtyzseiahnkapsznla, ahol a gyógyászatilag hatásos komponens savas jellegű gyógyszervegyölet.
15. 21.. Á 20. igénypont, szerinti íágyzselatmkapsztda, ahol a győgyászatilag a s hatásos komponenst az ibupmfenbói, naproxénböl, índomefadobél és aeeö ammofenhoi álló csoportból választjuk.
16. 22, A 21. igénypont szerinti iágyzselatinkapsznla, ahol a gyógyászatilag hatásos komponens Ibnprofen.