JP2022552223A - 非動物性ソフトゲルカプセル製剤、その調製方法、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
シェル組成物に封入された充填材料を含むソフトゲル組成物が、特定の実施形態で開示される。非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを有するシェル組成物。37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、30分未満で完全に溶出するシェル組成物。
Description
関連出願
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている2019年10月9日に出願された米国特許仮出願第62/912,886号の優先権を主張するものである。
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている2019年10月9日に出願された米国特許仮出願第62/912,886号の優先権を主張するものである。
本開示は、非動物性ソフトゲルカプセル製剤に関する。このようなソフトゲルカプセルの調製方法およびその使用方法も、本明細書に開示されている。
液体担体中の栄養剤または医薬剤の溶液または分散液をソフトゲルカプセル内に封入することは、圧縮されたか、コーティングされたか、もしくはコーティングされていない固体錠剤またはバルク液剤のような他の投与剤形に比べて多くの利点を提供する。溶液または分散液のこのような封入は、比較的少量の有効成分を投与しなければならない場合に、特に重要となる単位用量の正確な送達を可能にする。さらに、固体が均一に混合され、圧縮されなければならない錠剤化工程において、または毎回の経口投与前に計量しなくてはならないバルク液体担体への総用量の有効成分の導入において、均一性を達成することはより困難である。
加えて、ソフトゲルカプセル、最も一般的には、軟ゼラチンカプセルは、嚥下しやすく、活性薬剤の不快な味をマスキングするために矯味する必要がないため、より患者から受け入れられやすい剤形を提供する。ソフトゲルカプセルは、必要な回数の用量を包装から取り出す必要があるだけであるため、バルク液剤よりも患者による持ち運びがより容易でもある。
薬物のソフトゲルカプセル化は、医薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる可能性をさらに有している。カプセルのシェルが破裂するやいなや、有効成分が液体の形態で速やかに放出される。このカプセルの完全な崩壊は、錠剤化された組成物の場合とは異なり、有効成分が吸収可能となるために不可欠でない。さらに、より速やかな吸収を提供するために、比較的不溶性の有効成分を、液体担体中に分散させることが可能である。
破裂するまでに5~15分の間の時間を要する、動物由来ゼラチンから製造されたソフトゲルカプセルに比べて、現行の非動物性ソフトゲル(例えば、Vegicaps(登録商標)およびOptiShell(登録商標)ソフトゲル)は、溶出媒体中で破裂するまでに20~40分の間の時間を要する。迅速な救済が必要とされる即時放出製品(例えば、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬/アレルギー用薬)において、このように長い溶出時間は、患者にとって問題になることがある。
したがって、より短い溶出時間および/または崩壊時間を有する改良された非動物性ソフトゲルカプセル製剤の必要性がある。
様々な実施形態によると、シェル組成物に封入された充填材料を含むソフトゲル組成物が、本明細書に開示されている。非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むシェル組成物。特定の実施形態において、このシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによる溶出試験に供した場合、30分未満で完全に溶出する。
特定の実施形態によると、活性薬剤または化粧剤を含み、シェル組成物によって封入された充填材料を含むソフトゲル組成物が開示されており、このシェル組成物は、カラギーナン、デンプン、またはそれらの組合せを含む非動物由来ゲル化剤、およびポリビニルアルコール、プルランガム、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、高分子量ポリエチレングリコール、ポビドン、界面活性剤、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマーを含む。
非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むソフトゲル組成物を調製する方法に関する様々な実施形態も、本明細書に開示されている。
さらなる実施形態によると、活性薬剤(または化粧剤)を含む充填材料であって、非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むシェル組成物によって封入された充填材料を含むソフトゲル組成物、ならびにその製造方法およびその処理方法が、本明細書に開示されている。
なおさらなる実施形態によると、本明細書に記載されている活性薬剤または化粧剤によって治療可能な状態を、本明細書に記載されているソフトゲル組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって治療する方法が、本明細書に開示されている。
本開示の上記の特徴および他の特徴、それらの性質、ならびに種々の利点は、添付の図面と合わせて、以下の詳細な説明を考慮することで明白となるであろう。
ソフトゲル組成物、例えば、充填材料を封入するソフトゲルカプセルフィルム組成物、その調製方法、およびその使用方法に関する様々な実施形態が、本明細書に記載されている。本発明が、以下の説明に明記された構成または工程段階の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であるとともに、様々な方法で実践するか、または実行することができる。
本明細書全体を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「1つまたは複数の実施形態」、または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書全体を通して様々な箇所における「1つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」、または「ある実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態に言及しているのではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、1つまたは複数の実施形態において、任意の適当な方法で組み合わされる場合がある。
本明細書で使用する場合、文脈上明らかにそうではない限り、単数形「a」、「an」、および「the」は、複数形の言及を含む。このため、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーに加えて2種以上のポリマーの混合物を含む。
本明細書で使用する場合、測定された数量に関連した「約」という用語は、測定を行い、測定の目的および測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う当業者によって予測される、その測定された数量における通常の変動を指す。特定の実施形態において、「約」という用語は、列挙された数±10%を含み、その結果、「約10」は9~11を含むことになる。
測定された数量に関連した「少なくとも約」という用語は、測定を行い、測定の目的および測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う当業者によって予測される通り、その測定された数量における通常の変動およびそれより高い任意の数量を指す。特定の実施形態において、「少なくとも約」という用語は、列挙された数-10%およびそれより高い任意の数量を含み、その結果、「少なくとも約10」は9および9より大きい任意の数を含むことになる。この用語は、「約10以上」とも表現され得る。同様に、「約~未満」という用語は、列挙された数+10%およびそれより低い任意の数量を通常含み、その結果、「約10未満」は11および11未満の任意の数を含むことになる。この用語は、「約10以下」とも表現され得る。
「即時放出」という用語は、本明細書に開示される剤形(例えば、ソフトゲルカプセル製剤)であって、37℃で900mLの0.1N HCl(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPMでのUSP装置IIにおけるin-vivo溶出によって測定された場合に、そのシェル組成物内に封入された活性薬剤(または化粧剤)の少なくとも約85wt.%、少なくとも約90wt.%、または少なくとも約95wt.%を、約30分以内、約45分以内、または約60分以内に放出する剤形を指す。
「放出制御」という用語は、本明細書に開示される剤形(例えば、ソフトゲルカプセル製剤)であって、例えば、1日1回または1日2回剤形を提供するために、一定時間にわたって、そのシェル組成物内に封入された活性薬剤(または化粧剤)を放出する剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「ソフトゲル」という用語は、必ずしもゼラチンが、そのシェル組成物(またはフィルム組成物)および/またはその充填材料(または充填組成物)の一部であることを意味しない。特定の実施形態において、シェル組成物(またはフィルム組成物)は、ゼラチンを含むことがあるが、他の実施形態において、シェル組成物は、ゼラチンを含まないことがある。同様に、特定の実施形態において、充填材料(または充填組成物)は、ゼラチンを含むことがあるが、他の実施形態において、充填材料は、ゼラチンを含まないことがある。「ソフトゲル」という用語は、本記載全体を通して、「ソフトシェル」という用語と互換的に使用されてもよい。
「シェル組成物」という用語は、本記載全体を通して、「フィルム組成物」、「シェル」、および「フィルム」という用語と互換的に使用されてもよい。これらの用語は、ソフトゲル組成物の外側部分を指す(例として、これらの用語は、充填材料を封入するソフトゲルカプセルのシェルを指す)。
「充填材料」という用語は、本記載全体を通して、「充填組成物」および「充填物」という用語と互換的に使用されてもよい。これらの用語は、シェル組成物によって封入されたソフトゲル組成物の内部を指す(例として、ソフトゲルカプセルの内部)。
「ソフトゲル組成物」という用語は、本記載全体を通して、「ソフトゲル製剤」および「剤形」という用語と互換的に使用されてもよい。特定の実施形態において、「ソフトゲル組成物」という用語または「ソフトゲル製剤」という用語は、それぞれ「ソフトゲルカプセル組成物」という用語または「ソフトゲルカプセル製剤」という用語と互換的に使用されてもよい。
別段の指示がない限り、全ての部および百分率は重量に基づくものである。別段の指示がない場合、重量パーセント(wt.%)は、いかなる揮発性物質も含まない組成物全体に基づく、すなわち、乾燥固形分に基づく。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に含まれる個々の値を個別に言及する簡便な方法として役立つよう意図されているだけであり、個々の値は、あたかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で別段の指示がない限りまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書に記載されている全ての方法は、任意の適当な順序で実施され得る。
本明細書で提供される全ての例または例示的言語(例えば、「のような」)の使用は、特定の材料および方法の理解を容易にすることを意図されているだけであり、範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる言葉も、開示された材料および方法の実施に必須なものとして主張されていないいかなる要素も示唆すると解釈すべきではない。
本開示は、本明細書において特定の実施形態を参照しているが、これらの実施形態が、本発明の原理および適用を単に例示するものであることは理解されるべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、その組成物および方法に対する様々な修正および変形を行うことが可能であることは、当業者にとって明白であろう。したがって、本発明が、添付された特許請求の範囲およびその等価物の範囲内である修正ならびに変形を含むことは意図されている。
ソフトゲルカプセル製剤
非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むソフトゲルカプセルシェル組成物は、本明細書に開示されている。特定の実施形態において、このシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、50~250RPM(例えば、75RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、30分未満で完全に溶出する。特定の実施形態において、このソフトゲルカプセルシェル組成物は、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、または5分未満で溶出する。
非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むソフトゲルカプセルシェル組成物は、本明細書に開示されている。特定の実施形態において、このシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、50~250RPM(例えば、75RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、30分未満で完全に溶出する。特定の実施形態において、このソフトゲルカプセルシェル組成物は、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、または5分未満で溶出する。
前記ソフトゲルカプセルシェル組成物の特定の実施形態において、非動物由来ゲル化剤は、カラギーナンおよびデンプンを含む。ソフトゲルカプセルシェル組成物におけるカラギーナンのデンプンに対する重量比は、例えば、約1:1~約1:10、約1:1~約1:8、約1:1~約1:5、または約1:2.5~約1:4.5であることがある。特定の実施形態において、ソフトゲルカプセルシェル組成物中の水溶性ポリマーの包含は、カラギーナンのデンプンに対する重量比に寄与しているが、これは、ソフトゲルカプセルシェル組成物が、本明細書に記載の水溶性ポリマーを含まなかった場合よりも重要性は低い(例えば、溶出、崩壊、弾力性、強度などに対する)。
活性薬剤を含む充填材料であって、本明細書に開示されるシェル組成物によって封入される充填材料を含むソフトゲルカプセル製剤も、特定の実施形態において開示されている。この充填材料は、例えば、親水性材料、親油性材料、両親媒性材料、またはそれらの組合せを、任意選択の界面活性剤と共に含むことができる。この充填材料は、溶液、懸濁液、半固体、または固体であってもよく、活性薬剤(例えば、医薬品有効成分または栄養補助食品)または化粧剤をさらに含んでもよい。
本明細書に開示されるシェル組成物は、緩衝剤、可塑剤、および水のうちの少なくとも1つを含有してもよい。本明細書に記載のソフトゲルカプセル製剤は、菜食主義者用であること、またゼラチンのような動物由来材料を含まないことが可能である。特定の実施形態において、このシェル組成物は、10wt.%未満、5wt.%未満、1wt.%未満、または0wt.%の動物由来ゲル化剤を含み得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、または5分未満で完全に溶出する。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、約5分、約8分、約10分、約12分、または約15分のいずれかから、約20分、約23分、約25分、約28分、約30分、または約35分のいずれかまでに完全に溶出する。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、15分未満、10分未満、9分未満、8分未満、または7分未満で溶出し始める。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、約1分、約2分、約3分、約4分、または約5分のいずれかから、約7分、約8分、約9分、約10分、または約15分のいずれかまでに溶出し始める。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物を用いて封入された充填材料を含むソフトゲル組成物(例えば、ソフトゲルカプセル)は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP崩壊装置による崩壊に供した場合、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、または5分未満で破裂し始める。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物を用いて封入された充填材料を含むソフトゲル組成物(例えば、ソフトゲルカプセル)は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP崩壊装置による崩壊に供した場合、約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、または約7分のいずれかから、約8分、約9分、約10分、約15分、または約20分のいずれかまでに破裂し始める。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物を用いて封入された充填材料を含むソフトゲル組成物(例えば、ソフトゲルカプセル)は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP崩壊装置による崩壊に供した場合、45分未満、40分未満、35分未満、30分未満、または25分未満で完全に溶出する。
特定の実施形態において、本明細書に開示されるシェル組成物を用いて封入された充填材料を含むソフトゲル組成物(例えば、ソフトゲルカプセル)は、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水(任意選択でペプシンを含む)中、約50RPM~約250RPM(例えば、約50RPM、約75RPM、約100RPM、約150RPM、約200RPM、または約250RPM)でパドルを用いたUSP崩壊装置による崩壊に供した場合、約15分、約18分、約20分、約22分、または約25分のいずれかから、約30分、約35分、約40分、または約45分のいずれかまでに完全に溶出する。
前記シェル組成物の溶出時間および/または崩壊時間が、その充填材料の溶出時間および/または崩壊時間とは無関係であり得ることは理解されるべきである。剤形からの活性薬剤の放出プロファイルは、そのシェル組成物および充填組成物によって異なることがある。このシェル組成物の溶出時間および/または崩壊時間は、少なくとも部分的に、剤形からの活性薬剤の放出プロファイルを示唆することがある。本明細書に記載されている実施形態によると、剤形は、即時放出剤形として(例えば、即時放出充填材料を用いて即時放出シェル組成物を製剤化することによって)製剤化されてもよく、放出制御剤形として(例えば、放出制御充填材料を用いて即時放出シェル組成物を製剤化することによって)製剤化されてもよい。
特定の実施形態によると、水溶性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール(PVA)、プルランガム、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(PVA-PEGコポリマー)、高分子量ポリエチレングリコール、ポビドン、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、またはそれらの組合せを含んでよい。一実施形態において、水溶性ポリマーはPVAである。一実施形態において、水溶性ポリマーはPVA-PEGコポリマーである。一実施形態において、水溶性ポリマーはプルランガムである。高分子量ポリエチレングリコールは、約600Da~約2,000,000Daの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールであってもよく、その中の任意の数平均分子量(例えば、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000など)を有するポリエチレングリコールであってもよい。特定の実施形態において、水溶性ポリマーは、前記シェル組成物中、例えば、約0.5wt.%~約10wt.%、約0.5wt.%~約12wt.%、約1wt.%~約15wt.%、約1wt.%~約20wt.%、約2wt.%~約22wt.%、約2wt.%~約7wt.%、約0.5wt.%~約8wt.%、約3wt.%~約9wt.%、約2.5wt.%~約30wt.%、約10wt.%~約50wt.%、約20wt.%~約40wt.%、約15wt.%~約30wt.%、約15wt.%、約18wt.%、約20wt.%、約22wt.%、約25wt.%、約28wt.%、約30wt.%、またはそのうちの任意の部分範囲もしくは単一の濃度値の量であり、全てのwt.%は、前記シェル組成物の総重量に基づいている。
実施形態によると、非動物性ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、糖由来アルコール、単糖類、二糖類、オリゴ糖、セルロース誘導体、セルロース系ポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミウニム、カルボマー、カーボポール(carbopol(商標))、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン(例えば、卵由来または乳由来(lacto derived))、大豆タンパク質、キトサン、グアーガム、タマリンド種子多糖、グルコマンナン、キチン、プルラン(pluran)、シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含んでよい。
前記カラギーナンは、イオタカラギーナン、カッパカラギーナン、およびラムダカラギーナンのうちの少なくとも1種であり得る。
前記デンプンは、変性デンプンまたは天然デンプン、サツマイモデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピル化デンプン、ヒドロキシアルキル化デンプン、酸処理デンプン、デキストリン、高アミロース非変性トウモロコシデンプン、変性ワキシートウモロコシデンプン、非粒状デンプン、変性高アミローストウモロコシデンプン、アルファ化米粉、およびそれらの組合せであり得る。本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、「変性デンプン」という用語は、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸希釈デンプンなどのようなデンプンを含む。一般に、変性デンプンは、デンプンの化学処理によって調製される生成物、例えば、酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋デンプン、および他のデンプン誘導体である。この変性デンプンが誘導体化されて、側鎖が親水基または疎水基で修飾されることで、側鎖間に強い相互作用を有する、より複雑な構造を形成することは好ましい。
特定の実施形態において、非動物性ゲル化剤は、前記シェル組成物中、例えば、約2wt.%~約20wt.%、約2wt.%~約15wt.%、約2wt.%~約40wt.%、約10wt.%~約80wt.%、約15wt.%~約75wt.%、約20wt.%~約70wt.%、約25wt.%~約60wt.%、約25wt.%~約45wt.%、約20wt.%~約35wt.%、約30wt.%~約40wt.%、約32wt.%、約35wt.%、約38wt.%、またはそのうちの任意の部分範囲もしくは単一の濃度値の量であり、全てのwt.%は、前記シェル組成物の総重量に基づいている。一実施形態において、非動物性ゲル化剤は、カラギーナンを含み、デンプン(または変性デンプン)を含まない。一実施形態において、ソフトゲルシェル組成物は、デンプン(または変性デンプン)を実質的に含まないか、またはデンプン(または変性デンプン)を含まない。
特定の実施形態において、水溶性ポリマー(例えば、PVA、PVA-PEGコポリマー、プルラン、またはそれらの組合せ)の非動物性ゲル化剤(例えば、カラギーナン、デンプン、またはそれらの組合せ)に対する重量比は、約20:1~約1:20、約15:1~約1:15、約10:1~約1:10、約8:1~約1:8、約5:1~約1:5、約3:1~約1:3、もしくは約2:1~約1:2の範囲または約1:1であってよい。限定することとして解釈されるものではないが、水溶性ポリマーの非動物性ゲル化剤に対する重量比は、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物の溶出時間に寄与すると考えられている。
実施形態によると、緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第一リン酸カリウム、および第二リン酸カリウムのうちの少なくとも1つを含む。実施形態において、緩衝剤は第二リン酸ナトリウムを含む。実施形態において、緩衝剤は、前記シェル組成物中、約0.01wt.%~約5wt.%、約0.05wt.%~約4wt.%、約0.1wt.%~約3wt.%、約0.5wt.%~約3wt.%、約1.0wt.%、またはそのうちの任意の部分範囲もしくは単一の濃度値の量であり、全てのwt.%は、前記シェル組成物の総重量に基づいている。
様々な実施形態によると、可塑剤は、例えば、グリセリン、ソルビトール、ソルビトールとソルビタンの溶液、トリアセチン、ポリソルベート、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、糖アルコール(例えば、マルチトール)、またはそれらの組合せを含んでよい。特定の実施形態において、可塑剤はグリセリンである。一実施形態において、可塑剤はソルビトールである。一実施形態において、可塑剤はSLSである。実施形態において、可塑剤は、前記シェル組成物中、約0.5wt.%~約40.0wt.%、10wt.%~約30.0wt.%、約12wt.%~約28wt.%、約15wt.%~約30wt.%、約18wt.%~約23wt.%、約18wt.%、約20wt.%、約22wt.%、約25wt.%、約28wt.%、約30wt.%、またはそのうちの任意の部分範囲もしくは単一の濃度値の量であり、全てのwt.%は、前記シェル組成物の総重量に基づいている。
特定の実施形態において、ソフトゲルカプセルシェル組成物は水を含有する。水は、前記シェル組成物中、約30wt.%~約60wt.%、約35wt.%~約55wt.%、約40wt.%~約50wt.%、約42wt.%、約43wt.%、約44wt.%、約45wt.%、約45.5wt.%、約46wt.%、約47wt.%、約48wt.%、またはそのうちの任意の部分範囲もしくは単一の濃度値の量で存在してもよく、全てのwt.%は、前記シェル組成物の総重量に基づいている。特定の実施形態によると、前記シェル組成物における水の非動物性ゲル化剤に対する重量比は、約1:5~約5:1、約1:4~約4:1、約1:3~約3:1、約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、または約5:1である。
特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、実施例で説明される詳細に従って、テクスチャーアナライザーによって測定される場合、約5.0kg超、約5.2kg超、または約5.4kg超のフィルム強度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、約3.5kg、約4.0kg、約4.5kg、約5.0kg、または約5.5kgのうちのいずれかから、約6.0kg、約6.5kg、約7.0kg、約7.5kg、約8.0kg、約8.5kg、約9.0kg、約9.5kg、約10.0kg、約10.5kg、約11.0kg、約11.5kg、または約12.0kgのいずれかまでの範囲またはそのうちの任意の単一の値もしくは部分範囲のフィルム強度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、約3.5kg~約12.0kg、約5.0kg~約12.0kg、約5.2kg~約10.0kg、または約5.0kg~約7.0kgの範囲のフィルム強度を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、実施例で説明される詳細に従って、テクスチャーアナライザーによって測定される場合、約7.7mm超、約8.0mm超、または約8.2mm超の弾力性を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、約6mm、約6.5mm、約7.0mm、約7.5mm、約8.0mm、または約8.5mmのいずれかから、約9.0mm、約9.5mm、約10.0mm、約10.5mm、約11.0mm、約11.5mm、または約12.0mmのいずれかまでの範囲またはそのうちの任意の単一の値もしくは部分範囲の弾力性を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、約6.0mm~約12.0mm、約7.0mm~約10.0mm、約8.0mm~約12.0mm、または約8.0mm~約10.0mmの弾力性を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルシェル組成物は、カプセルの形成を可能にするために十分な弾力性を有するが、カプセル封入機(例えば、回転ダイ)で取り扱うのに十分な強さもあり、また前記ソフトゲルシェル組成物の融点を下回る温度にて良好な密封特性を提供し、その全てにおいて前記ソフトゲルシェル組成物およびそのカプセルの溶出または崩壊プロファイルを損なうことがない。
本明細書に開示されるソフトゲルカプセル製剤は、充填材料をさらに含んでよい。この充填材料は、ナタネ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド油、ポリエチレングリコール、およびそれらの組合せのうちの少なくとも1つを含有してもよい。親油性および/または親水性および/またはアルコール充填材料は、本明細書に記載されているソフトゲルカプセル充填材料と共に封入されてもよい。
活性薬剤
任意の薬学的有効成分が、本発明の目的のために使用されてもよく、これには水溶性のものおよび水に難溶性のものの両方が含まれる。好適な薬学的有効成分には、これらに限定されないが、鎮痛薬および抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗腫瘍剤および免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬、β-遮断薬、強心剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬、細胞毒性剤、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、覚醒剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。
任意の薬学的有効成分が、本発明の目的のために使用されてもよく、これには水溶性のものおよび水に難溶性のものの両方が含まれる。好適な薬学的有効成分には、これらに限定されないが、鎮痛薬および抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗腫瘍剤および免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬、β-遮断薬、強心剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬、細胞毒性剤、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、覚醒剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。
いくつかの実施形態において、医薬品有効成分は、これらに限定されないが、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、イバカフトル、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンDアナログ(例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール)、COX-2阻害薬(例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ)、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの組合せの群から選択されてよい。
いくつかの実施形態において、前記剤形中の脂質は、これらに限定されないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ココアバター、ヤシ油、ナタネ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、水酸化レシチン、レシチン、アマニ油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ペカン油、エゴマ油、松の実油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、米糠油、ベニバナ油、ゴマ油、シアバター、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化植物油、クルミ油、およびスイカ種子油の群から選択されてよい。他の油および脂肪には、以下に限定されないが、魚油(オメガ-3)、オキアミ油、動物性または植物性脂肪、例えば、それらの硬化形態、遊離脂肪酸、ならびにC8-、C10-、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-、およびC22-脂肪酸を伴うモノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド、およびそれらの組合せが含まれることがある。
特定の実施形態によると、活性薬剤には、以下に限定されないが、スタチン(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン)、フィブラート(例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル)、ナイアシン、胆汁酸封鎖薬、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ、前述のいずれかの混合物などを含む脂質低下剤が含まれることがある。
好適な栄養補助食品活性薬剤には、以下に限定されないが、5-ヒドロキシトリプトファン、アセチルL-カルニチン、αリポ酸、α-ケトグルタレート、ミツバチ生産物、塩酸ベタイン、ウシ軟骨、カフェイン、セチルミリストリエート、木炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムQ10、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン(ビタミン812)、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、三二酸化ゲルマニウム、腺製品、グルコサミンHCI、硫酸グルコサミン、ヒドロキシメチル酪酸、免疫グロブリン、乳酸、L-カルニチン、肝臓製品、リンゴ酸、マルトース-無水物、マンノース(d-マンノース)、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸塩、紅色酵母抽出物、S-アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母が含まれることがある。
好適な栄養補給剤活性薬剤は、ビタミン、ミネラル、線維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメント、またはそれらの組合せを含むことがある。
好適なビタミン活性薬剤には、以下に限定されないが、以下の、アスコルビン酸(ビタミンC)、ビタミンB群、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、アスコルビン酸ミネラル、混合トコフェロール、ナイアシン(ビタミンB3)、オロチン酸、パラ-アミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸(ビタミンB5)、塩酸ピリドキシン(ビタミンB6)、リボフラビン(ビタミンB2)、合成ビタミン、チアミン(ビタミンB1)、トコトリエノール、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンF、ビタミンK、ビタミン油、および油溶性ビタミンが含まれることがある。
適当なハーブサプリメント活性薬剤には、以下に限定されないが、以下の、アルニカ、ビルベリー、ブラックコホッシュ、キャッツクロー、カミツレ、エキナセア、月見草油、コロハ、アマニ、ナツシロギク、ニンニク、ショウガ根、イチョウ(ginkgo biloba)、朝鮮人参、ゴールデンロッド、サンザシ、カヴァカヴァ、カンゾウ、オオアザミ、オオバコ、インドジャボク、センナ、ダイズ、セイヨウオトギリソウ、ノコギリヤシ、ウコン、カノコソウが含まれることがある。
ミネラル活性薬剤には、以下に限定されないが、以下の、ホウ素、カルシウム、キレートミネラル、クロリド、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス(mineral premixes)、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、およびが他のミネラルが含まれることがある。
他の可能性のある活性薬剤の例には、以下に限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、ラニチジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびd-マレイン酸クロルフェニラミン)、非ステロイド性抗炎症剤(例えば、アスピリン、セレコキシブ、Cox-2阻害薬、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール(diflurisal)、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシプリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロンフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物、アセトアミノフェン、鎮吐薬(例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン)、抗てんかん薬(例えば、フェニトイン、メプロバメート、およびニトラゼパム)、血管拡張薬(例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、およびニカルジピン)、鎮咳剤および去痰薬(例えば、リン酸コデイン)、抗喘息薬(例えば、テオフィリン)、制酸薬、鎮痙薬(例えば、アトロピン、スコポラミン)、抗糖尿病薬(例えば、インスリン)、利尿薬(例えば、エタクリン酸、ベンドロフルメチアジド)、抗低血圧薬(例えば、プロプラノロール、クロニジン)、抗高血圧薬(例えば、クロニジン、メチルドパ)、気管支拡張薬(例えば、アルブテロール)、ステロイド薬(例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン)、抗菌薬(例えば、テトラサイクリン)、抗痔薬、催眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬(例えば、プソイドエフェドリン)、緩下薬、ビタミン、覚醒剤(フェニルプロパノールアミンのような食欲減退薬を含む)、およびカンナビノイドに加えて、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。
前記活性薬剤は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、覚醒剤、またはそれらの混合物であってもよい。「ベンゾジアゼピン系」という用語は、ベンゾジアゼピンおよび中枢神経系を抑制し得るベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピン系には、以下に限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデートに加えて、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。活性薬剤として使用可能なベンゾジアゼピン拮抗薬には、以下に限定されないが、フルマゼニルに加えて、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物が含まれる。
「バルビツール酸系」という用語は、バルビツール酸(2,4,6,-トリオキソヘキサヒドロピリミジン)由来の鎮静-催眠薬を指す。バルビツール酸系には、以下に限定されないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールに加えて、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。活性薬剤として使用可能なバルビツール酸拮抗薬には、以下に限定されないが、アンフェタミンに加えて、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物が含まれる。
「覚醒剤」という用語は、以下に限定されないが、デキストロアンフェタミン樹脂複合体のようなアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデートに加えて、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物を含む。活性薬剤として使用可能な覚醒剤拮抗薬には、以下に限定されないが、ベンゾジアゼピン系に加えて、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物が含まれる。
本開示に記載のソフトゲルカプセル製剤は、種々の活性薬剤およびそれらの薬学的に許容されるそれらの塩を含む。薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などのような無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などのような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのようなアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのような金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩などのような有機アミン塩が含まれる。
ソフトゲルカプセル製剤を調製する方法
本明細書に開示される通りにソフトゲルシェル組成物およびソフトゲルカプセル製剤を調製する方法は、本明細書に開示される。この方法は、配合物を形成するために、非動物性ゲル化剤、水溶性ポリマー、および任意選択で、緩衝剤、可塑剤、または水のうちの少なくとも1つを配合することを含む。この方法は、溶融塊を形成するために、前記配合物を加熱することをさらに含む。実施形態において、この溶融塊は均一な溶融塊である。この方法は、リボンを形成するために、前記溶融塊を押し出すことをさらに含んでよい。加えて、この方法は、回転ダイカプセル封入装置を使用して、前記リボンをドラム上に流延し、ソフトカプセルシェルを形成することを含んでよい。実施形態において、リボンは、例えば、約0.001インチ~約0.100インチ(約0.0254mm~約2.54mm)、約0.001インチ~約0.070インチ(約0.0254mm~約1.78mm)、約0.001インチ~約0.050インチ(約0.0254mm~約1.27mm)、約0.005インチ~約0.030インチ(約0.127mm~約0.762mm)、約0.010インチ~約0.025インチ(約0.254mm~約0.635mm)、約0.015インチ~約0.021インチ(約0.381mm~約0.533mm)、約0.017インチ(約0.432mm)、約0.018インチ(約0.457mm)、約0.019インチ(約0.483mm)、約0.020インチ(約0.508mm)、約0.021インチ(約0.533mm)、または約0.022インチ(約0.559mm)の厚さを有することがある。特定の実施形態において、網状物が前記配合物から形成され得る。この網状物は、続いて溶融されて、リボンを形成するために再利用され得る。
本明細書に開示される通りにソフトゲルシェル組成物およびソフトゲルカプセル製剤を調製する方法は、本明細書に開示される。この方法は、配合物を形成するために、非動物性ゲル化剤、水溶性ポリマー、および任意選択で、緩衝剤、可塑剤、または水のうちの少なくとも1つを配合することを含む。この方法は、溶融塊を形成するために、前記配合物を加熱することをさらに含む。実施形態において、この溶融塊は均一な溶融塊である。この方法は、リボンを形成するために、前記溶融塊を押し出すことをさらに含んでよい。加えて、この方法は、回転ダイカプセル封入装置を使用して、前記リボンをドラム上に流延し、ソフトカプセルシェルを形成することを含んでよい。実施形態において、リボンは、例えば、約0.001インチ~約0.100インチ(約0.0254mm~約2.54mm)、約0.001インチ~約0.070インチ(約0.0254mm~約1.78mm)、約0.001インチ~約0.050インチ(約0.0254mm~約1.27mm)、約0.005インチ~約0.030インチ(約0.127mm~約0.762mm)、約0.010インチ~約0.025インチ(約0.254mm~約0.635mm)、約0.015インチ~約0.021インチ(約0.381mm~約0.533mm)、約0.017インチ(約0.432mm)、約0.018インチ(約0.457mm)、約0.019インチ(約0.483mm)、約0.020インチ(約0.508mm)、約0.021インチ(約0.533mm)、または約0.022インチ(約0.559mm)の厚さを有することがある。特定の実施形態において、網状物が前記配合物から形成され得る。この網状物は、続いて溶融されて、リボンを形成するために再利用され得る。
一実施形態において、前記方法は、可塑剤と水の両方が存在する場合、可塑剤溶液を形成するために、可塑剤を水と混合することをさらに含んでよい。この方法は、合成ポリマー、非動物性(天然)ゲル化剤、および緩衝剤(存在する場合)を前記可塑剤溶液と混合することをさらに含んでよい。同じ実施形態または代替の実施形態において、この配合は、溶液を形成するために、可塑剤を非動物性ゲル化剤と混合すること、可塑剤溶液を形成するために、前記溶液を水と混合すること、ならびに水溶性ポリマーおよび緩衝剤を可塑剤溶液(この中に非動物性ゲル化剤を含む)と混合することをさらに含んでよい。この配合は、水溶性ポリマー、非動物性ゲル化剤、緩衝剤、可塑剤、および水をそれぞれ、低剪断撹拌機の中に入れることを含んでよい。実施形態において、この配合は、約1分~約3時間、約5分~約2.5時間、約15分~約2.0時間、約20分~約1.5時間、約30分~1.0時間、または約5分~約30分であり得る。この配合は、約45℃~約90℃、約50℃~約85℃、約55℃~約80℃、約60℃~約70℃、約55℃、約60℃、または約65℃の温度であり得る。この配合は、約95℃~約125℃、約100℃~約120℃、約105℃~約115℃、約95℃、約96℃、約97℃、約98℃、約99℃、または約100℃に温度を引き上げることをさらに含んでよい。
特定の実施形態によると、前記方法は、配合物を受槽に移すことをさらに含んでよい。この受槽内の配合物または材料は、その中で材料を加熱するための加熱された容器に移されることがある。特定の実施形態において、この加熱された容器は、配合物を約80℃~約115℃、約85℃~約100℃、または約88℃~約95℃の温度に加熱することがある。特定の実施形態によると、この方法は、着色剤を配合物に注入することを含んでよい。
前記方法は、配合物をカプセル封入装置に移すことをさらに含んでもよい。特定の実施形態において、この方法は、複数のソフトゲルカプセル剤形を形成するために、上記の配合物のいずれかから形成されたソフトゲルカプセル充填材料内に充填材料を封入することを含んでよい。この方法は、回転式乾燥機内で、複数のソフトゲルカプセル剤形を乾燥させることをさらに含んでもよい。特定の実施形態は、複数のソフトゲルカプセル剤形を包装することをさらに含んでよい。
治療法
本明細書に記載されているソフトゲルカプセルの充填材料に含まれる活性薬剤によって治療可能な状態を、それを必要とする対象において治療するか、予防するか、最小限に抑えるか、または寛解する方法は、本明細書に開示されている。この方法は、本明細書に記載されているソフトゲルカプセルのいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含み、このソフトゲルカプセルの投与によって、前記状態が治療されるか、予防されるか、最小限に抑えられるか、寛解されるか、または軽減される。
本明細書に記載されているソフトゲルカプセルの充填材料に含まれる活性薬剤によって治療可能な状態を、それを必要とする対象において治療するか、予防するか、最小限に抑えるか、または寛解する方法は、本明細書に開示されている。この方法は、本明細書に記載されているソフトゲルカプセルのいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含み、このソフトゲルカプセルの投与によって、前記状態が治療されるか、予防されるか、最小限に抑えられるか、寛解されるか、または軽減される。
「の治療」および「治療する」という用語は、状態の重症度を低下させることを目的とした活性薬剤の投与を含む。
「の予防」および「予防する」という用語は、活性薬剤の予防的投与による状態の発症の回避を含む。
「状態(condition)」または「状態(conditions)」という用語は、有効量の本明細書に記載されている活性薬剤または化粧剤のいずれかの投与によって、治療され得るか、予防され得るか、最小限に抑えられ得るか、または寛解され得る病状を指す場合がある。特定の実施形態において、「状態(condition)」または「状態(conditions)」という用語は、疼痛を指す場合がある。
特定の実施形態において、本明細書に記載されているソフトゲルカプセル(例えば、非動物由来ゲル化剤、水溶性ポリマー、ならびに緩衝剤、可塑剤、および水のうちの少なくとも1つを含むもの)は、本明細書の上記に列挙された成分(水溶性ポリマーのような)のうちの1つを含まないソフトゲルカプセルに比べて、より早いTmaxに寄与する。
Tmaxは、活性薬剤の血漿中濃度がCmaxに達するために要する時間を指す。
Cmaxは、活性薬剤の最高血漿中濃度を指す。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、望ましい治療的または美容的結果を生むために必要とされる活性薬剤または化粧剤の量および/または割合を指す。
「対象」という用語は、本明細書に記載されている活性薬剤のいずれかを用いた治療の必要性を示唆する状態の発症(臨床的かまたはその他)を示すヒトまたは動物を指す。
本開示の具体的な実施形態は、以下の実施例を参照することによって、これより明示されるであろう。これらの実施例は、本開示を例証する目的のみで開示されることを理解されるべきであり、いかなる場合においても、本開示の範囲を限定するものとして捉えるべきではない。
[実施例1]
水溶性ポリマーを含まない非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物(対照)および水溶性ポリマーを含む非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物におけるソフトゲルカプセル製剤の比較。その溶出を、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによって試験する。試験シェル組成物は、直径1.0インチ(25.4mm)ならびに厚さ0.7mmおよび1.4mmのサンプルである。
水溶性ポリマーを含まない非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物(対照)および水溶性ポリマーを含む非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物におけるソフトゲルカプセル製剤の比較。その溶出を、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによって試験する。試験シェル組成物は、直径1.0インチ(25.4mm)ならびに厚さ0.7mmおよび1.4mmのサンプルである。
表1にみられるように、対照の水溶性ポリマーを含まない非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物は、水中における溶出時間が63.25分および71.05分であった。比較において、水溶性ポリマー(PVA単独、SLSを伴うPVA、またはPVA-PEGコポリマーのいずれにおいても)を含む各非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物は全て、水中(20分未満)においても、0.1N HCl(25分未満)においても、はるかに早く溶出した。
興味深いことに、SLSを伴うPVAを含む非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物において、他の水溶性ポリマーのいずれかを含むものより早い溶出が認められた。SLSを伴わないPVAを含むシェル組成物は、水溶性ポリマーとしてPVA-PEGコポリマーを含むシェル組成物と同程度の溶出を示した。
限定すると解釈されるものではないが、カラギーナンの特定の水溶性ポリマーに対する重量比と同様に、水溶性ポリマーの種類が、シェル組成物の溶出時間に影響を与える可能性があると考えられる。
[実施例2]
以下の表2に示される通り、種々のソフトゲルシェル組成物の溶解度が、天然または合成水溶性ポリマーを配合することによって評価された。
以下の表2に示される通り、種々のソフトゲルシェル組成物の溶解度が、天然または合成水溶性ポリマーを配合することによって評価された。
上記の製剤(F-1からF-6)毎にソフトゲルシェル組成物を調製した。製剤F-1からF-4を流延してフィルムにした。シェル組成物F-1からF-4を乾燥させて、このシェル組成物の総重量に基づいて6wt.%~15wt.%の水分量とした。テクスチャーアナライザーを使用して、乾燥させたシェル組成物のフィルム強度および弾力性を評価した。表3は、種々の水溶性ポリマーを使用して調製されたシェル組成物の強度および弾力性の要約である。このデータは、ソフトゲルシェル組成物の総重量に基づいて6wt.%~15wt.%の水分量を含有する乾燥シェル組成物を使用して生成される。
強度および弾力性を測定するためのテクスチャーアナライザー試験条件は、以下の通りであった:組成物F-1からF-4を有するソフトゲルフィルムをプラットフォーム上にのせた。4分の1インチ(6.35mm)の球プローブを、このプローブがフィルムを貫通するまで、2mm/秒でソフトゲルフィルムに向かって移動させた。測定された力は、フィルムの強度であった。測定された距離は、フィルムの弾力性であった。本試験は周囲条件下で実施された。
表3にみられるように、対照の水溶性ポリマーを含まない非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物は、強度が4.9kgであり、弾力性が7.5mmであった。比較において、水溶性ポリマー(PVA単独、プルラン、またはPVA-PEGコポリマーのいずれにおいても)を含む各非動物性ゲル化剤カプセルシェル組成物は全て、5kg超の強度を有してより強く、8mm超の弾力性を有してより弾性に富んでいた。
[実施例3]
ソフトゲルシェル組成物-溶出データ
水溶性ポリマーの濃度および種類を変えて調製されたソフトゲルシェル組成物を、1インチ×1インチ四方に切断し、それらの溶解度を、37℃の脱イオン水を用いた0.1N HCl中、75RPMのパドル回転速度を用いたUSP装置IIを使用して0.1N HCl中で評価した。表4は、種々の水溶性ポリマーを使用して調製されたシェル組成物における溶解度データ(溶出データともいわれる)を示す。
ソフトゲルシェル組成物-溶出データ
水溶性ポリマーの濃度および種類を変えて調製されたソフトゲルシェル組成物を、1インチ×1インチ四方に切断し、それらの溶解度を、37℃の脱イオン水を用いた0.1N HCl中、75RPMのパドル回転速度を用いたUSP装置IIを使用して0.1N HCl中で評価した。表4は、種々の水溶性ポリマーを使用して調製されたシェル組成物における溶解度データ(溶出データともいわれる)を示す。
以下の表4のサンプルに使用されたカラギーナン、可塑剤、および緩衝剤の種類および濃度は、製剤F-2からF-6に関する表2の記載と同じであった。
限定すると解釈されるものではないが、カラギーナンの特定の水溶性ポリマーに対する重量比と同様に、水溶性ポリマーの種類が、シェル組成物の溶出時間に影響を与える可能性があると考えられる。
[実施例4]
ソフトゲルカプセル製剤-溶出/崩壊データ
ポリビニルアルコールおよびプルランを使用したプラセボソフトゲルカプセルを製造した。このソフトゲルカプセルは、充填材料としてダイズ油900mgを含有した。この充填材料を封入したソフトゲルシェル組成物は、製剤F-2からF-6に対して表2で使用された種類および濃度のカラギーナン、可塑剤、および緩衝剤を含有した。ダイズ油を封入したソフトゲル充填材料それぞれにおける水溶性ポリマーの種類および濃度は、表5に記載される通りであった。カプセルを乾燥させた後、このカプセルを溶出試験に供して、カプセルの破裂時間/溶解度を評価した。
ソフトゲルカプセル製剤-溶出/崩壊データ
ポリビニルアルコールおよびプルランを使用したプラセボソフトゲルカプセルを製造した。このソフトゲルカプセルは、充填材料としてダイズ油900mgを含有した。この充填材料を封入したソフトゲルシェル組成物は、製剤F-2からF-6に対して表2で使用された種類および濃度のカラギーナン、可塑剤、および緩衝剤を含有した。ダイズ油を封入したソフトゲル充填材料それぞれにおける水溶性ポリマーの種類および濃度は、表5に記載される通りであった。カプセルを乾燥させた後、このカプセルを溶出試験に供して、カプセルの破裂時間/溶解度を評価した。
溶出方法:
装置:USP装置II
温度:37℃
媒体:0.1N HCl
パドル回転速度:50および75RPM
装置:USP装置II
温度:37℃
媒体:0.1N HCl
パドル回転速度:50および75RPM
表5からわかる通り、水溶性ポリマー(PVAまたはプルラン)を含むシェル組成物を用いたソフトゲルカプセルは、75RPMで37℃の0.1N HClにおいて、より早い溶出時間を示す。プルランを含むシェル組成物は、0.1N HClにおいて、対照、そしてPVAを含むシェル組成物の溶出時間よりも早い溶出時間であった。プルランを含むシェル組成物は、50RPMで37℃の0.1N HClおよび50RPMで37℃のペプシンを含む0.1N HClにおいて同程度の溶出時間を維持した。
対照サンプルであるプルランを含まない非ゼラチンソフトゲルカプセルおよび2wt.%プルランを含有する非ゼラチンソフトゲルカプセルに対して、USP崩壊装置を使用した崩壊試験を実施した。この結果を表6に示す。2wt.%プルランを含有するソフトゲルカプセルは、プルランを含まないソフトゲルよりもはるかに早く破裂した。プルランの添加は、より早い崩壊をもたらした。
[実施例5]
イブプロフェンソフトゲルカプセルの比較溶出
標準的な非ゼラチンシェル組成物を使用して製造されたイブプロフェン200mgを含有する非ゼラチンソフトゲルカプセルおよび2wt.%プルランを含有する、ある実施形態に記載の非ゼラチンシェル組成物を使用して、比較溶出試験を行った。標準的な非ゼラチンソフトゲルカプセル(CS100A)および2wt.%プルランを含有する、ある実施形態に記載の非ゼラチンソフトゲルカプセルのためのソフトゲル組成物は、以下の表7に要約されている。図1に本試験の結果を要約する。本溶出試験は、37℃の0.1N HCl中、75RPMのパドル回転速度を用いたUSP装置IIにおいて実施された。
イブプロフェンソフトゲルカプセルの比較溶出
標準的な非ゼラチンシェル組成物を使用して製造されたイブプロフェン200mgを含有する非ゼラチンソフトゲルカプセルおよび2wt.%プルランを含有する、ある実施形態に記載の非ゼラチンシェル組成物を使用して、比較溶出試験を行った。標準的な非ゼラチンソフトゲルカプセル(CS100A)および2wt.%プルランを含有する、ある実施形態に記載の非ゼラチンソフトゲルカプセルのためのソフトゲル組成物は、以下の表7に要約されている。図1に本試験の結果を要約する。本溶出試験は、37℃の0.1N HCl中、75RPMのパドル回転速度を用いたUSP装置IIにおいて実施された。
この結果は、2wt.%プルランを含有する、ある実施形態に記載の非ゼラチンイブプロフェン200mgソフトゲルカプセルは、24分で破裂した、標準的な非ゼラチンイブプロフェン200mgソフトゲルカプセルより早い18分で破裂したことを示す。類似係数(F2)は、40と算出され、これは、この2つの溶出プロファイルが異なることを示唆する。プルランソフトゲルカプセルは、標準対照である非ゼラチンイブプロフェン200mgソフトゲルカプセルよりも速い薬物放出速度を有し、これは、より早い薬効発現およびより短いTmaxの達成に役立つ可能性がある。
「類似係数(f2)」という用語は、2つの剤形の放出プロファイルの類似性を示唆する定量的尺度である。f2値が約50を下回らない場合、2つの剤形の放出プロファイルは、相対的であるか、同様であるか、または生物学的に同等である(固体経口剤形に対する生物学的同等性研究に関して2017年12月に公表されたFDA Guidance to Industryに基づく)。
前述の説明は、本発明のいくつかの実施形態を良く理解できるように、具体的なシステム、成分、方法などの実施例のような多くの具体的な詳細を明記している。しかし、本発明の少なくともいくつかの実施形態は、こういった具体的な詳細なく実践される場合があることは、当業者にとって明白であろう。他の例において、周知の成分または方法は、本発明を不必要に不明瞭にすることを回避するため、詳細に記載されていない。このため、明記される具体的な詳細は例示的なものである。特定の実施形態は、これらの例示的な詳細を変更させる場合があり、本発明の範囲内で依然として検討される場合がある。
本明細書における方法の操作は、特定の順序で説明されているが、各方法の操作の順序は、特定の操作が逆の順序で実施されてもよいように、または特定の操作が、少なくとも部分的に、他の操作と並行して実施されてもよいように変更されることがある。別の実施形態において、別個の操作の指示またはサブ操作は、断続的および/または交互に行われてもよい。
上記の説明は、例示的であることを意図するものであって、限定的であることを意図するものではないことを理解されるべきである。多くの他の実施形態は、上記の説明を読んで理解することで、当業者には明白となるであろう。このため、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照し、このような特許請求の範囲が権利を与えられている均等物の全範囲と併せて決定されるべきである。
Claims (33)
- 非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含むシェル組成物であって、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、30分未満で完全に溶出するシェル組成物、および
前記シェル組成物内に封入された充填材料
を含むソフトゲル組成物。 - 前記非動物由来ゲル化剤が、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来アルコール、セルロース誘導体、セルロース系ポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミウニム、カルボマー、カーボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、大豆タンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む、請求項1に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物が可塑剤をさらに含む、請求項1または2に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物が緩衝剤をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリビニルアルコール、プルランガム、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、高分子量ポリエチレングリコール、ポビドン、界面活性剤、またはそれらの組合せを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項5に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物が、25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、または5分未満で溶出する、請求項1から6のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記非動物由来ゲル化剤が、カラギーナンおよびデンプンを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物におけるカラギーナンのデンプンに対する重量比が、約1:1~約1:10、約1:1~約1:8、約1:1~約1:5、または約1:2.5~約1:4.5である、請求項1から8のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記カラギーナンが、イオタカラギーナン、カッパカラギーナン、ラムダカラギーナン、またはそれらの組合せを含む、請求項9に記載のソフトゲル組成物。
- 前記デンプンには、天然デンプン、変性デンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピル化デンプン、ヒドロキシアルキル化デンプン、酸処理デンプン、デキストリン、およびそれらの組合せが含まれる、請求項9または10に記載のソフトゲル組成物。
- 前記非動物性ゲル化剤が、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物の総重量に基づいて約2wt.%~約40wt.%の量である、請求項1から11のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記ソフトゲルカプセルシェル組成物の総重量に基づいて10wt.%未満、5wt.%未満、または1wt.%未満の動物由来ゲル化剤を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物が、動物由来ゲル化剤を含有しない、請求項1から13のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記可塑剤が、グリセリン、ソルビトール、ソルビトールとソルビタンの溶液、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの組合せを含む、請求項3に記載のソフトゲル組成物。
- 前記高分子量ポリエチレングリコールが、600Da~2,000,000Daの範囲の数平均分子量を有するか、または600Da~2,000,000Daの範囲内の様々な数平均分子量を有するポリエチレングリコールの組合せを有する、請求項2に記載のソフトゲル組成物。
- 前記可塑剤が、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物中、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物の総重量に基づいて約0.5wt.%~約40wt.%の量である、請求項3に記載のソフトゲル組成物。
- 前記緩衝剤が、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物中、前記ソフトゲルカプセルシェル組成物の総重量に基づいて約0.1wt.%~約5wt.%の量である、請求項4に記載のソフトゲル組成物。
- 前記緩衝剤が、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、およびそれらの組合せから選択される、請求項4に記載のソフトゲル組成物。
- 活性薬剤または化粧剤を含む充填材料を含むソフトゲル組成物であって、前記充填材料がシェル組成物によって封入され、かつ、前記シェル組成物が非動物由来ゲル化剤および水溶性ポリマーを含み、前記シェル組成物が、37℃で900mLの0.1N HClおよび脱イオン水中、75RPMでパドルを用いたUSP装置IIによる溶出に供した場合、30分未満で完全に溶出する、前記ソフトゲル組成物。
- シェル組成物によって封入された充填材料を含むソフトゲル組成物であって、前記シェル組成物が、
カラギーナン、デンプン、またはそれらの組合せを含む非動物由来ゲル化剤、および
ポリビニルアルコール、プルランガム、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、高分子量ポリエチレングリコール、ポビドン、界面活性剤、またはそれらの組合せを含む水溶性ポリマー
を含む、前記ソルトゲル組成物。 - 前記充填材料が、親水性材料、親油性材料、両親媒性材料、またはそれらの組合せを含む、請求項20または21に記載のソフトゲル組成物。
- 前記シェル組成物が界面活性剤を含む、請求項20から22のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記充填材料が、溶液、懸濁液、半固体、または固体である、請求項20から23のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 前記充填材料が、活性薬剤または化粧剤を含む、請求項21から24のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物。
- 非動物性ゲル化剤、水溶性ポリマー、および任意選択で緩衝剤、可塑剤、または水のうちの少なくとも1つを配合して配合物を形成し、および
前記配合物を含むシェル組成物に充填材料を封入すること
を含むソフトゲル組成物を調製する方法。 - 配合が、
可塑剤を水と混合して可塑剤溶液を形成すること、および
水溶性ポリマー、非動物性ゲル化剤、および緩衝剤を前記可塑剤溶液と混合して配合物を形成すること
を含む、請求項26に記載の方法。 - 配合が、
可塑剤、非動物性ゲル化剤、および水を混合して可塑剤溶液を形成すること、
水溶性ポリマーおよび緩衝剤を前記可塑剤溶液と混合して配合物を形成すること
を含む、請求項26に記載の方法。 - 前記配合物を加熱して溶融塊を形成することをさらに含む、請求項26または27に記載の方法。
- 前記溶融塊が均一である、請求項29に記載の方法。
- 前記溶融塊を押し出してリボンを形成することをさらに含む、請求項29または30に記載の方法。
- 前記リボンが、約0.001インチ~約0.050インチ(約0.0254mm~約1.27mm)の範囲の厚さを有する、請求項31に記載の方法。
- 状態を治療する方法であって、請求項1から25のいずれか一項に記載のソフトゲル組成物または請求項26から32のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたソフトゲル組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記状態が、投与によって治療されるか、予防されるか、寛解されるか、または軽減される、方法。
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