PT1365749E

PT1365749E - Processo para preparar composições farmacêuticas para utilização com formulações de gelatina mole

Info

Publication number: PT1365749E
Application number: PT01984557T
Authority: PT
Inventors: Stephen Charles Tindal; Christopher Clive Webster; Josephine Christine Ferdinando; Jacqueline Carol Lewis
Original assignee: Scherer Technologies Inc R P
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-28
Publication date: 2007-03-30
Also published as: ES2206081T3; KR100634571B1; HUP0401224A2; EP1365749A4; CZ299449B6; ZA200301007B; AU2431702A; DE01984557T1; PL200398B1; NO20030897L; ATE353009T1; ES2206081T1; HU229381B1; NO20030897D0; JP2004526664A; HUP0401224A3; NO333369B1; BRPI0113539B8; BR0113539A; EP1365749A2

Description

ΡΕ1365749 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA UTILIZAÇÃO COM FORMULAÇÕES DE GELATINA MOLE"

Pedidos relacionados

Este pedido reivindica prioridade em relação ao pedido de patente US n° 09/649 947, apresentado em 29 de Agosto de 2000.

Area da invenção A invenção aqui descrita está relacionada com a área das formulações farmacêuticas orais. Em particular, a invenção está relacionada com um processo melhorado para preparar composições farmacêuticas para utilização em formulações de gel mole. O processo da invenção permite que uma determinada dose de agente activo seja colocada numa forma de dosagem menor.

Antecedentes da invenção

Os geles moles com enchimento unitários são amplamente conhecidos e são utilizados há muitos anos para diversos propósitos. Uma vez os geles moles têm propriedades diferentes das cápsulas duras de duas peças conven- 2 ΡΕ1365749 cionais, os geles moles são capazes de reter material de enchimento líquido. Tipicamente, utiliza-se geles moles para conter materiais consumíveis oralmente como vitaminas e composições farmacêuticas num veículo líquido.

De uma forma geral, nem todos os líquidos são adequados como veículos para inclusão em geles moles. Por exemplo, a água, propilenoglicol, glicerina, álcoois com baixo peso molecular, cetonas, ácidos, aminas e ésteres não podem ser utilizados como veículos em geles moles por si só uma vez que interagem com o gel e, quando presentes, só o podem estar em quantidades relativamente pequenas.

Outra limitação associada com os geles moles é a capacidade de incorporar uma dosagem unitária do agente farmaceuticamente activo em solução num volume de enchimento aceitável. Muitas vezes, é difícil dissolver o agente farmaceuticamente activo num volume de solvente suficientemente pequeno para produzir um gel mole que proporcione a quantidade de dosagem desejada, seja economicamente apropriado e confortável de ingerir pelo doente. 0 desenvolvimento de sistemas de solvente para agentes farmaceuticamente activos que não actuem de forma significativa com o agente activo nem com o próprio encapsulamento de gel mole mostrou ser uma técnica difícil.

As propriedades quimicas de determinados tipos de fármacos precisaram do desenvolvimento de sistemas de solvente especiais para as formas de dosagem de gel mole. 3 ΡΕ1365749

Yu et al., no pedido de patente australiana n° 81573/87 descrevem formulações farmacêuticas adequadas para encher geles moles que compreendem agentes farmacêuticos ácidos e sistemas de solventes, compreendendo os sistemas de solventes 10% a 80% em peso de polietilenoglicol, 1% a 20% em peso de água e espécies de ião hidróxido. Os sistemas de solventes dissolvem o agente farmacêutico, e.g., ibuprofeno, em concentrações suficientes para utilização em cápsulas de gelatina mole. O W098/38987 descreve um sistema de solvente para o agente activo pouco solúvel SR48692. Adiciona-se hidróxido de sódio a polietilenoglicol e em seguida adiciona-se o agente activo até se formar uma solução. Em alternativa, mistura-se o agente activo com polietilenoglicol e em seguida adiciona-se hidróxido de sódio para formar uma solução.

Verificou-se que é dificil na técnica aumentar as concentrações dos agentes activos em formas e/ou unidades de dosagem de gelatina mole sem necessitar de um aumento do volume de enchimento geral (aumentando assim o tamanho global da forma de dosagem) e/ou sem aumentar a desintegração do encapsulamento de gelatina. Também é problemática a manutenção de uma viscosidade viável durante estes processos. Assim, existe necessidade de processos melhorados na indústria farmacêutica que produzam formulações farmacêuticas de uma forma que seja mais económica de produzir e que aumente o conforto do doente. 4 ΡΕ1365749

Sumário da invenção

Esta invenção proporciona um processo pelo qual a concentração de agentes farmaceuticamente activos em unidades de dosagem de gelatina mole pode ser aumentada, permitindo assim a utilização de volumes de enchimento reduzidos ou, em alternativa, de concentrações mais elevadas do agente activo por unidade ou forma de dosagem. Além disso, as interacções indesejadas entre os agentes de enchimento e o encapsulamento de gelatina podem ser reduzidas ou totalmente evitadas quando se utiliza o processo da invenção. 0 processo de acordo com a invenção aumenta a concentração possivel de um agente farmaceuticamente activo em relação à viscosidade de enchimento para utilização em unidades de dosagem de gelatina mole compreende a adição gradual e incremental do agente farmaceuticamente activo e de uma fonte de ião hidróxido a polietilenoglicol.

Assim, descreve-se um processo para aumentar a concentração de um agente farmaceuticamente activo em relação à viscosidade da composição de enchimento para unidades de dosagem que compreendem os passos de a) combinar uma primeira porção de um agente farmaceuticamente activo com substancialmente a quantidade total de polietilenoglicol a ser utilizado na composição de enchimento para formar uma suspensão inicial; b) misturar a referida suspensão; c) adicionar uma primeira porção de fonte de ião 5 ΡΕ1365749 hidróxido à suspensão; d) misturar os ingredientes até à dissolução até ao ponto de produzir uma viscosidade viável; e) adicionar uma segunda porção do agente farmaceuticamente activo à solução para formar outra suspensão; f) misturar a suspensão; g) adicionar uma segunda porção de fonte de ião hidróxido à suspensão; e h) misturar os agentes até se dissolverem na solução; em que cada primeira e segunda porções do agente farmaceuticamente activo referidas e cada primeira e segunda porções da fonte de ião hidróxido referidas é inferior à quantidade total do respectivo agente utilizado na composição de enchimento resultante. A composição de enchimento resultante contém o agente farmaceuticamente activo num sistema de solvente que é particularmente adequado na preparação de cápsulas de gelatina moles, e permite a administração de dosagens mais elevadas do agente activo sem aumentar o volume de enchimento global e assim o tamanho da unidade de dosagem. Em alternativa, as composições de enchimento resultantes permitem que sejam utilizadas concentrações aumentadas do agente farmaceuticamente activo por tamanho de unidade de dosagem.

Os agentes farmaceuticamente activos adequados para utilização na invenção incluem, mas não se limitam a, compostos ácidos como ibuprofeno, naproxeneo, indometacina e acetaminofeno. Um agente farmaceuticamente activo preferido é ibuprofeno. 0 sistema de solvente preparado de acordo com a invenção compreende polietilenoglicol (PEG) e uma fonte de 6 ΡΕ1365749 ião hidróxido. Os polietilenoglicóis que podem ser utilizados de acordo com a invenção incluem aqueles que têm um peso molecular na gama desde cerca de 200 Daltons, e preferencialmente na gama desde cerca de 400 Daltons até cerca de 700 Daltons. As fontes de ião hidróxido adequadas para utilização na invenção incluem hidróxido de sódio (NaOH) e hidróxido de potássio (KOH), mais preferencialmente hidróxido de potássio.

De acordo com o processo da invenção, uma primeira porção do agente farmaceuticamente activo é combinada com polietilenoglicol e misturada para formar uma primeira suspensão. Uma primeira porção de fonte de ião hidróxido é então adicionada e os agentes são misturados até produzirem uma viscosidade viável. Uma segunda porção do agente farmaceuticamente activo é adicionada e misturada para formar uma segunda suspensão, e uma segunda porção de fonte de ião hidróxido é adicionada à suspensão para formar uma solução. A primeira e a segunda porção do agente farmaceuticamente activo e fonte de ião hidróxido, respectivamente, conjuntamente compreendem a quantidade total de cada agente utilizado para preparar a composição de enchimento líquido.

Noutra forma de realização, o processo pode compreender ainda passos adicionais de adicionar o agente farmaceuticamente activo e adicionar fonte de ião hidróxido. Assim três ou mais porções de cada um do agente farmaceuticamente activo e fonte de ião hidróxido podem ser utilizadas no processo da invenção. 7 ΡΕ1365749 A invenção proporciona ainda uma cápsula de gelatina mole que contém uma composição de enchimento preparada de acordo com o processo da invenção. A invenção proporciona ainda uma composição de enchimento de cápsulas de gelatina que compreende: a) um agente ácido farmaceuticamente activo com uma concentração de pelo menos 50% em peso, preferencialmente cerca de 55% em peso da composição de enchimento total; b) polietilenoglicol; e c) uma fonte de ião hidróxido com uma concentração de cerca de 5,5% em peso ou inferior em relação à composição de enchimento total. A preparação de uma composição de enchimento líquida de acordo com o processo da invenção aumenta a concentração possível do agente farmaceuticamente activo no sistema de solvente para uma determinada viscosidade. Uma vantagem da invenção é que podem ser utilizadas quantidades menores dos agentes para a composição de enchimento que não sejam o agente farmaceuticamente activo. Assim, a mesma dosagem do agente farmaceuticamente activo pode ser conseguida utilizando um volume de enchimento globalmente menor em comparação às técnicas anteriores. A invenção pode ΡΕ1365749 ser utilizada para tornar o processo de fabrico mais económico e melhora o conforto do doente ao reduzir o tamanho da cápsula ou o número de unidades de dosagem necessárias para o tratamento.

Outra vantagem da invenção é que, uma vez que o processo envolve quantidades totais de fonte de ião hidróxido menores, o potencial de degradação do material de gelatina mole pelos iões hidróxido é significativamente reduzido. Deste modo, as aptidões de armazenamento e vida de prateleira do produto são melhoradas.

Descrição pormenorizada da invenção

Tal como aqui utilizado, o termo "unidade de dosagem de gelatina mole" pretende abranger qualquer unidade e/ou forma de dosagem que utilize um encapsulamento de gelatina ou semelhante a gelatina. Foram propostos numerosos materiais de encapsulamento para cápsulas moles incluindo gomas, carragenanos, amidos hidroxipropilados, celuloses e outros semelhantes. Tal como aqui utilizado, o termo "unidade de dosagem de gelatina mole" significa uma forma de dosagem formada de gelatina de mamífero, gelatina de peixe, gomas, guares, carragenanos, amidos modificados e outros semelhantes.

Os termos "enchimento" e "composição de enchimento" pretendem descrever a porção de uma dosagem unitária (e.g. comprimido, cápsula e outras semelhantes) que é 9 ΡΕ1365749 encapsulada ou de outro modo contida dentro da porção mais externa. Quando utilizados em referência a unidades de dosagem de gelatina mole, os termos referem-se às composições encapsuladas dentro da cápsula de gelatina.

Tal como aqui utilizada, a frase "viscosidade viável" refere-se à falta de resistência substantiva e/ou desvantajosa, ou aumento do esforço requerido, na agitação fisica necessária para combinar os agentes durante o processo da invenção.

Os passos gerais do processo da invenção compreendem a adição gradual e incremental do agente farmaceu-ticamente activo e fonte de ião hidróxido ao polietileno-glicol a fim de equilibrar os agentes no sistema de solvente em relação ao agente activo durante o processo conseguindo assim concentrações mais elevadas do agente farma-ceuticamente activo em relação à viscosidade do enchimento. No primeiro passo do processo, uma primeira porção do agente farmaceuticamente activo é combinada com todo o polietilenoglicol ou substancialmente todo o polietileno-glicol, a ser utilizado na composição de enchimento e misturado para formar uma suspensão inicial. Subsequentemente, uma primeira porção de fonte de ião hidróxido é adicionada à suspensão e os ingredientes são misturados até se dissolverem até produzirem uma viscosidade viável. A esta mistura, adiciona-se uma segunda porção do agente farmaceuticamente activo e mistura-se. Em seguida, uma segunda porção de fonte de ião hidróxido é adicionada e os ingre- 10 ΡΕ1365749 dientes são dissolvidos até se obter a composição de enchimento liquida resultante. A adição gradual e incremental das quantidades totais do agente farmaceuticamente activo e fonte de ião hidróxido, respectivamente, da forma intermutável descrita produz um sistema de solvente para o agente activo que equilibra a interacção entre o agente activo e a viscosidade do enchimento de tal forma que acomoda concentrações mais elevadas do agente activo por volume total de enchimento sem criar viscosidades excessivamente elevadas. De outra forma, preparações com concentrações tão elevadas de agente farmaceuticamente activo neste sistema resultariam em suspensões demasiado viscosas para agitar numa escala comercial e/ou prática utilizando equipamento convencional. Como resultado, não acomodaria a adição do componente hidróxido. Os especialistas na técnica compreenderão que as misturas homogéneas são fundamentais na técnica farmacêutica, e é necessária uma mistura ou agitação adequada para conseguir misturas homogéneas adequadas para encapsular em cápsulas de gelatina e outras semelhantes .

As quantidades relativas do agente farmaceuticamente activo e fonte de ião hidróxido que são adicionadas a cada passo do processo, bem como o número de passos de adição para cada agente, podem variar desde que se mantenha uma viscosidade viável durante o processo. O agente activo pode ser adicionado numa quantidade proporcional em relação 11 ΡΕ1365749 ao agente activo total numa gama desde cerca de 10% até cerca de 90% da quantidade total (100%) do agente activo a ser adicionado. Do mesmo modo, cada adição da fonte de ião hidróxido pode ser numa quantidade na gama desde 10% até cerca de 90% do total da fonte ião hidróxido a ser adicionada. As quantidades de cada agente adicionado durante o processo não têm de ser idênticas. Assim, são possíveis várias combinações de número e quantidade de repetição de agentes de acordo com a invenção desde que se mantenha uma viscosidade viável durante o processo. A quantidade de cada porção do agente adicionado varia de acordo com as propriedades químicas do agente activo, com a interacção entre os agentes e com os parâmetros reaccionais utilizados no processo.

Numa forma de realização de um processo de "adição em dois passos", pode adicionar-se metade do agente activo seguido por metade da fonte de ião hidróxido em cada respectivo passo de adição, por exemplo. Em alternativa, pode adicionar-se metade do agente activo, seguido pela adição de um terço da fonte de ião hidróxido, e subsequentemente a outra metade do agente activo e os restantes dois terços da fonte de ião hidróxido. Pode utilizar-se três ou mais passos de adição para cada respectivo agente no processo.

Os agentes farmaceuticamente activos úteis na presente invenção incluem compostos ácidos como ibuprofeno, naproxeno, indometacina e acetaminofeno. Um agente farmaceuticamente activo preferido é ibuprofeno. 12 ΡΕ1365749 A fonte de ião hidróxido utilizada na invenção está geralmente presente numa quantidade de cerca de 5,5% ou inferior do volume de composição de enchimento total, uma vez que a degradação do encapsulamento de gelatina tende a ocorrer acima de um conteúdo de 5,5% de hidróxido. As fontes de ião hidróxido adequadas incluem, mas não se limitam a, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. Uma fonte de ião hidróxido preferida é hidróxido de potássio. Mais preferida para utilização na invenção é uma solução aquosa a 50% de hidróxido de potássio. O hidróxido de potássio é preferido como fonte de ião hidróxido porque aumenta a solubilidade dos agentes farmacêuticos ácidos mais do que hidróxido de sódio e é menos provável que resulte em precipitação numa alargada gama de concentrações a temperaturas mais baixas. A suspensão inicial utilizada no processo contém tipicamente a quantidade total do polietilenoglicol que irá ser utilizado para a composição de enchimento. Os polietilenos glicóis (PEG) que podem ser utilizados de acordo com a invenção incluem os que têm uma gama de peso molecular desde cerca 200 Daltons até cerca de 100 000 Daltons, e preferencialmente na gama desde cerca de 400 Daltons até cerca de 700 Daltons.

Numa forma de realização alternativa, pode utilizar-se derivados de polietilenoglicol de acordo com a invenção. Os derivados de polietilenoglicol adequados 13 ΡΕ1365749 incluem, mas não se limitam a, éteres de polietilenoglicol de álcoois e copolímeros de polietilenoglicol. Um exemplo de um éter de polietilenoglicol de um álcool é tetraglicol, que é um éter de polietilenoglicol de álcool tetra-hidrofurfurílico.

Numa forma de realização alternativa, pode utilizar-se outros sistemas de solvente de acordo com a invenção. Por exemplo, os sistemas de solvente adequados incluem os descritos em Makino et al., Patente US n° 5 912 011 e Morton et al., Patente US n° 5 376 688, cujos textos na integra estão aqui incorporados por referência.

Agentes adicionais que aumentam a solubilidade do agente farmaceuticamente activo em polietilenoglicol também podem ser utilizados, desde que estes ingredientes estejam presentes apenas em quantidades suficientes para conservar a viscosidade desejada e que não degradem a cápsula de gelatina. Exemplos de agentes adicionais incluem, mas não se limitam a, glicerina, propilenoglicol e polivinilpir-rolidona e as suas combinações. A quantidade e a combinação de agente (s) adicional(is) utilizado(s) variará de acordo com as propriedades químicas dos outros agentes utilizados no processo.

Pode também utilizar-se aditivos convencionais em conjunção com o processo da invenção, incluindo mas sem se limitar a conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, agentes corantes e outros semelhantes. 14 ΡΕ1365749 A interacção química entre o agente farmaceuti-camente activo e o sistema de solvente polietilenogli-col/hidróxido de potássio como aplicado ao processo da invenção são substancialmente optimizados produzindo a capacidade de concentrações mais altas do agente activo em relação a uma determinada viscosidade do sistema de solvente PEG/KOH. Durante o processo da invenção, a viscosidade da composição em cada passo é controlada em virtude das propriedades químicas de cada agente com o outro em conjunção com as proporções incrementais específicas adicionadas. EXEMPLO 1

Comparação entre processos para preparar composições de enchimento que contêm ibuprofeno

Duas composições farmacêuticas adequadas para utilização em cápsulas de gelatina mole foram preparadas de acordo com dois processos diferentes. Um processo foi conduzido de acordo com um método previamente conhecido (Processo 1), enquanto que um segundo processo foi realizado de acordo com a invenção (Processo 2) . Ambos os processos prepararam composições (Fórmulas 1 e 2, respec-tivamente) que continham ibuprofeno como o agente farmaceu-ticamente activo que eram adequadas para utilizar em cápsulas de gel moles. 15 ΡΕ1365749 0 processo 1 foi realizado da seguinte forma:

Inicialmente, adicionou-se 20,4 kg de PEG 600 a um recipiente de mistura com aquecimento e agitou-se até se obter uma temperatura de 35°C ou inferior. Ao PEG 600 no recipiente de mistura adicionou-se 19,6 kg de ibuprofeno. A combinação foi misturada para formar uma suspensão. Subsequentemente, 5,0 kg de solução de KOH (50% em peso de KOH/50% em peso de água) foram lentamente adicionados à suspensão mantendo uma temperatura de solução entre 50°C para formar uma solução límpida. 0 tamanho de lote total preparado foi de 45 kg. O processo 2 foi realizado de acordo com a invenção da seguinte forma:

Inicialmente, adicionou-se 15 kg de PEG 600 a um recipiente de mistura com aquecimento e agitou-se até se chegar a uma temperatura de 35°C ou inferior. Metade (12,5 kg) da quantidade total de ibuprofeno a ser utilizado foi adicionada ao PEG 600 no recipiente e a combinação foi misturada para formar uma suspensão. Um terço (1,7 kg) da quantidade total da solução de KOH (50% em peso de KOH/50% em peso de água) foi adicionado ao recipiente mantendo-se a temperatura inferior a 50°C. A metade restante (12,5 kg) de ibuprofeno foi adicionada à mistura e misturada para formar uma suspensão. Os dois terços restantes (3,3 kg) da solução de KOH foram adicionados mantendo-se a temperatura 16 ΡΕ1365749 abaixo de 50°C para formar uma solução límpida. 0 tamanho de lote total preparado foi de 45 kg.

Observou-se que num ensaio separado que quando a quantidade total de ibuprofeno (25 kg) (como encontrado na composição de enchimento reduzida do Processo 2) era adicionada ao PEG 600, produzia uma mistura que era tão espessa e com uma viscosidade tão elevada que a suspensão resultante era inviável.

As quantidades de cada agente utilizado no Processo 1 e 2 e a concentração resultante do agente activo (ibuprofeno) estão sumariadas abaixo: TABELA 1

Comparação das Composições de Enchimento de Ibuprofeno Preparadas Agente Processo 1 Processo 2 Ibuprofeno 19,6 kg 25,0 kg PEG 600 20,4 kg 15,0 kg KOH 5,0 kg 5,0 kg TOTAL 45,0 kg 45,0 kg Concentração de ibuprofeno 43,5% 55, 6%

Como pode ser visto a partir dos dados resultantes da Tabela 1, uma concentração significativamente mais elevada de ibuprofeno, um aumento de 12,1% em comparação para o mesmo volume total de enchimento de 45,0 kg, foi obtida quando se preparou a composição de enchimento de acordo com a invenção. Além disso uma razão em peso de 17 ΡΕ1365749 ibuprofeno para enchimento total 0,556 ou 5:9 foi obtida utilizando o processo de acordo com a invenção. Em contraste, o processo da técnica anterior resultou numa razão em peso de ibuprofeno para enchimento de 0,435.

Aplicabilidade industrial

Quando o processo da invenção é utilizado no fabrico de unidades de dosagem de gelatina mole, a solubi-lização dos agentes farmaceuticamente activos com ibuprofeno pode ser significativamente aumentada permitindo assim volumes de enchimento mais pequenos para uma determinada dosagem a ser utilizada. Assim, é necessário produzir tamanhos de cápsula menores ou menos cápsulas, permitindo uma produção mais económica e melhorando o conforto e a aceitação do doente.

Todas as descrições de patentes, pedidos de patentes e publicações são aqui incorporadas por referência como se cada uma fosse incorporada por referência. A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas especificas e preferidas. No entanto, deverá ser compreendido que são possíveis variações e modificações razoáveis a partir da descrição anterior sem afastamento do espírito ou do âmbito da presente invenção tal como definida pelas reivindicações.

Lisboa, 1 de Março de 2007

Claims

ΡΕ1365749 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para aumentar a concentração de um agente farmaceuticamente activo em relação à viscosidade da composição de enchimento para unidades de dosagem compreendendo os passos de: a) combinar uma primeira porção de um agente farmaceuticamente activo com substancialmente a quantidade total de polietilenoglicol a ser utilizado na composição de enchimento para formar uma suspensão inicial; b) misturar a referida suspensão; c) adicionar uma primeira porção de fonte de ião hidróxido a suspensão; d) misturar os agentes até se dissolverem em solução: e) adicionar uma segunda porção de agente farmaceuticamente activo à solução para formar outra suspensão; f) misturar a suspensão; g) adicionar uma segunda porção de fonte de ião hidróxido à suspensão; e h) misturar os agentes até se dissolverem em solução; 2 ΡΕ1365749 em que as cada uma das referidas primeira e segunda porções do agente farmaceuticamente activo e a primeira e segunda porções da fonte de ião hidróxido é inferior à quantidade total do agente respectivo utilizado na composição de enchimento resultante.
2. Processo da reivindicação í, em que a unidade de dosagem compreende uma cápsula de gelatina mole.
3. Processo da reivindicação 1, em que o agente farmaceuticamente activo é um composto farmacêutico ácido.
4. Processo da reivindicação 1, em que o agente farmaceuticamente activo é seleccionado do grupo que consiste em ibuprofeno, naproxeno, indometacina e acetamino-f eno.
5. Processo da reivindicação 4, em que o agente farmaceuticamente activo é ibuprofeno.
6. Processo da reivindicação 1, em que o agente farmaceuticamente activo está presente na composição resultante numa razão em peso de agente farmaceuticamente activo para o total da composição de enchimento de pelo menos 1:2.
7. Processo da reivindicação 6, em que o agente farmaceuticamente activo está presente na composição resultante numa razão em peso de agente farmaceuticamente activo para total da composição de enchimento de cerca de 5:9. 3 ΡΕ1365749
8. Processo da reivindicação 1, em que o poli-etilenoglicol tem um peso molecular médio de entre cerca de 400 até cerca de 700 Daltons.
9. Processo da reivindicação 1, em que o poli-etilenoglicol está presente na composição resultante numa razão de polietilenoglicol para volume total de enchimento de cerca de 1:3.
10. Processo da reivindicação 1, em que a referida fonte de ião hidróxido é seleccionada do grupo que consiste em hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e as suas misturas.
11. Processo da reivindicação 9, em que a referida fonte de ião hidróxido é hidróxido de potássio.
12. Processo da reivindicação 11, em que o hidróxido de potássio presente na composição resultante é inferior a cerca de 5,5% em peso do total da composição de enchimento.
13. Processo da reivindicação 1, em que o agente farmaceuticamente activo é adicionado incrementalmente em pelo menos três porções durante o processo, sendo cada porções inferior à quantidade total do agente farmaceuticamente activo utilizado na composição de enchimento resultante.
14. Processo da reivindicação 1, em que uma das primeira e segunda porções do agente farmaceuticamente 4 ΡΕ1365749 activo é inferior a cerca de 90% em peso do total do agente farmaceuticamente activo adicionado.
15. Processo da reivindicação 13, em que cada uma das primeira e segunda porções do agente farmaceuticamente activo é inferior a cerca de 50% em peso do total do agente farmaceuticamente activo adicionado.
16. Processo da reivindicação 11, em que a fonte de ião hidróxido é adicionada incrementalmente em pelo menos três porções durante o processo, sendo cada porção inferior à quantidade total da fonte de ião hidróxido utilizada na composição resultante.
17. Processo da reivindicação 1, em que uma das primeira e segunda porções de fonte de ião hidróxido é inferior a cerca de 90% em peso da quantidade total de fonte de ião hidróxido adicionada.
18. Processo da reivindicação 16, em que uma das primeira e segunda porções de fonte de ião hidróxido é de cerca de dois terços em peso da quantidade total de fonte de ião hidróxido adicionado.
19. Cápsula de gelatina mole que contém uma composição de enchimento obtenível pelo processo de qualquer das reivindicações 1 a 18. Lisboa, 1 de Março de 2007