JP5192816B2 - 非ゼラチン軟質カプセルシステム - Google Patents

Description

本発明は、ゼラチンカプセル中に封入することが従来は困難もしくは不可能であった所定の物質をカプセル化するためのシステムに関する。とりわけ、本発明は、非ゼラチン軟質カプセル中に高度塩基性の液体製剤をカプセル化するためのシステムに関する。

人もしくは動物の摂取のための製薬品もしくは他の品を、安全且つ簡便に硬質もしくは軟質ゼラチン（軟質ゲル）シェル中に実装しうることが経験により判明している。ゼラチンは、実質的には純粋なタンパク質食品原料成分であり、コラーゲンの熱変性によって得られるが、これは動物における最も一般的な構成材料であり、且つ最も一般的なタンパク質である。ゼラチンは、水と熱可逆的ゲルを形成し、ゲル融点（３５℃未満）は人の体温（３７℃）よりも低く、このためゼラチン製品に独特の特性、例えば生理的温度近傍での可逆ゾル−ゲル遷移状態がもたらされる。

ゼラチンは、原材料及び製造方法によって５乃至９の等イオン点を有する、両性タンパク質である。Ａ型ゼラチンは、７乃至９の等イオン点を有し、酸予備処理によってコラーゲンから誘導される。Ｂ型ゼラチンは、４．８乃至５．２の等イオン点を有し、コラーゲンのアルカリ予備処理の産物である。その親タンパク質コラーゲンと同様に、ゼラチンはおよそ１６％のプロリン、２６％のグリシン、及び１８％の窒素を含む点で独特である。ゼラチンは、必須アミノ酸トリプトファンを欠き、またアミノ酸メチオニンが低濃度で存在するのみであるため完全なタンパク質食品ではない。

ゼラチンの製造において使用される方法及びゼラチンを抽出する原材料は多数あり、これには脱ミネラル骨、豚皮、牛革、及び魚が含まれる。ゼラチンはコラーゲンを含有するあらゆる食用物質から抽出可能である。経済的な理由から、ゼラチンは、最も実際的には、通常は摂取前に精製を要するか、または利用しなければ動物の餌用、農業用肥料用、または他の工業用となることが必至であるタンパク質含有廃棄物を構成することになる、コラーゲン源から抽出可能である。

ゼラチンカプセルは、伝統的には２つの概括的グループ、硬質シェルゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）に分類される。硬質シェルゼラチンカプセルにおいては、カプセルは２０％未満の相対湿度で平衡状態にあり、これらはゼラチンを乾燥させるための低割合の無水可塑剤（低量の可塑剤）と共に製剤されており、伝統的には２つの別個の互いに被さるシェルからなる。他方、軟質ゲルは最も一般的には２０乃至３０％の相対湿度で平衡状態にあり、ゼラチンを乾燥させるための高割合の無水可塑剤（より多量の可塑剤）と共に製剤されており、伝統的には以下に記載の回転ダイカプセル化処理等の単一処理において形成される。

充填された一体型軟質カプセルもしくは軟質ゲルは、長年に亘って、また様々な目的のために広く知られ且つ使用されており、液体フィル物質を保持することのできるものである。フィル物質は工業用接着剤から浴用オイルにまで多岐に渡ってよい。より一般的には、軟質ゲルはビタミン及び薬剤等の摂取用物質を液状媒体もしくは担体中にカプセル化するかまたは包含させるために使用される。

液状担体中の栄養剤もしくは薬剤の溶液もしくは分散物の、軟質カプセル内への封入では、別の投薬形態、例えば圧縮、被覆、もしくは未被覆の固体錠剤、あるいはバルク液体調剤よりも多数の利点が得られる。溶液または分散物のカプセル化は、単位用量の正確な送達を可能にするが、これは、所定のホルモンの場合のように、比較的少量の有効成分を送達せねばならない場合に特に重要になることである。こうした均一性の達成は、固体成分が均一に混合され、圧縮されていなければならない打錠処理によっても、各経口投与の前に計量しておかねばならないバルク液体担体中への有効成分の総用量の導入によっても、いっそう困難である。

軟質カプセル中への薬剤のカプセル化は、医薬品の生物学的利用能を改善する可能性をさらにもたらす。有効成分は、シェルが破裂するやいなや液体形態で迅速に放出される。錠剤化組成物の場合とは異なり、有効成分が吸収可能となるためにカプセルの完全な崩壊は必要ではない。また、比較的不溶性の有効成分は、液状担体中に分散させて、より迅速な吸収を提供することができる。典型的な例には、親水性溶媒中の疎水性薬剤の溶液が含まれる。摂取に際して、シェルは胃の中で破裂し、親水性溶液が胃液に溶解する。酸溶解性化合物は溶液状態に維持され、容易に迅速な吸収が可能になる。酸不溶性化合物は微細な粒子の分散物の形態で一時的に沈殿しうるが、迅速に再溶解して優れた生物学的利用能を有する溶液を提供する。

軟質カプセル、最も一般的には軟質ゼラチンカプセルは、カプセルが容易に嚥下され、また活性剤の不快な味をマスクするために風味付けする必要のないことから患者によって容易に受容される、投薬形態を提供する。軟質カプセルはまた、必要な回数分をパッケージから取り出す必要があるのみであるため、用量バルク液体に比べて患者がより容易に運搬する。

従来は、軟質及び硬質のいずれのシェルカプセルも、カプセル膜製造のために選択される材料としてほ乳類ゼラチンを使用して製造されている。一体型軟質カプセルの製造のために１９９３年にRobert Schererによって開発された回転ダイ処理は、一続きの軟質カプセル製造処理を可能にするためにゼラチン独自の特性を利用している。本願明細書に開示される本発明によるカプセル化システムは、軟質カプセル製造の回転ダイ方法において特に有用である。

回転ダイ処理を使用する軟質カプセルの従来の製造は、当業者にはよく知られた処理においてほ乳類ゼラチンを利用する。乾燥ゼラチン顆粒を、水及び適切な可塑剤と混合した後、該混合物を真空下で撹拌及び加熱して溶融ゼラチンマスを生成させる。ゼラチンマスは、キャスティングホイールもしくはドラムでフィルムまたはリボンに成形またはキャスティングされる一方で、その溶融状態に保持される。前記フィルムまたはリボンは、ウェッジの下及び回転カプセル化ダイの間に供給される。カプセル化ダイ内では、ダイの中のポケットでフィルムまたはリボンからカプセルが同時に成形され、その後充填され、切断され、密閉される。密閉は、カプセルが充填され、切断される際に圧力及び熱の組み合わせによって行われる。軟質ゼラチンカプセルの回転ダイ製造は、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman and Kanig, Editors), 3rd Edition, published by Lea & Febigerに詳細に開示されている。ゼラチンカプセル化技術の詳しい説明は、国際公開第９８／４２２９４号(PCT/GB98/00830)にも見られる。

回転ダイ処理におけるカプセル製造に適切なフィルムの製造に使用されるゼラチン製剤は、典型的には２５乃至４５重量％のほ乳類ゼラチンを含有する。２５重量％より低い濃度は密閉性に劣るカプセルをもたらす傾向がある。ゼラチンフィルムの物理的特性は、軟質カプセルの経済的な製造にとって重要である。例えば、該フィルムはカプセル化機中での取り扱いに耐えるほど十分に強く、フィルムの融点よりも低い温度で優れた密閉特性をもたらし、胃液中での迅速な溶解を証明し、且つカプセルの形成を可能にする十分な弾性を有しなければならない。

しかしながら、ゼラチンカプセルに関連する顕著な問題が存在する。ほ乳類ゼラチンから抽出されるゼラチンの場合には、例えば牛海綿状脳症（BSEもしくは「狂牛」病）及びクロイツフェルト・ヤコブ症候群などの症候群の原因と考えられる、プリオン感染の可能性に関して懸念がある。所定の動物から抽出される製品に対しては、世界の様々な箇所において倫理上の、文化的な、食生活上の、及び宗教的な制限が存在する。ほ乳類ゼラチンの安全性及び消費者の受容性に関する懸念に応えるために、ゼラチンは魚源から抽出されてきたが、魚ゼラチンは特段の製造要求を有し、世界の魚資源の減少に伴ってますます高価になりがちである。

究極のゼラチン源がほ乳類と魚とのいずれの源であるかによらず、これらのアプローチには、ゼラチンカプセル化に関してもっとも根本的な問題、すなわち、全ての物質及び化合物を上手くゼラチンカプセル中に封入しうるとは限らないという問題に対処したものはなかった。

全ての液体が、軟質ゲルのフィルのための媒体又は単体として適当なわけではない。例えば、水、プロピレングリコール、グリセリン、及び低分子量アルコール、ケトン、酸、アミン、及びエステルは、それのみでは軟質ゲル中に充填不可能であるかまたは少量で存在しうるのみである。特に、フィル中の２０重量％を超える濃度の水は、ゼラチンシェルを溶解する。軟質ゲルの充填に適切な液体は、水不混和性液体、例えば植物油、芳香油、芳香族及び脂肪族の炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル及びエステルから水混和性不揮発性液体まで様々である。別の許容される担体の例には、ポリエチレングリコール及び非イオン性界面活性剤及び別の製薬品として許容される溶媒系が含まれる。

フィル液体がゼラチンカプセル化に利用可能であるとしても、軟質ゲル用の所定のフィル媒体の使用には特定の制限がある。例えば、フィル液体のpHは、２．５未満であってはならず、７．５を超えてはならない。２．５未満のpHではゼラチンが加水分解されて漏出を引き起こす一方で、７．５より高いpHでもゼラチンが加水分解されうる。さらにまた、油／水または水／油のエマルションは、エマルションが徐々に破壊されて水を放出し、これがゼラチンシェルを溶解するため、軟質ゲルカプセル化用として適当ではない。溶媒または担体が十分な溶媒和力を有して多量の医薬品を溶解し、高度濃縮溶液をもたらすにも関わらず、ゼラチンシェルを加水分解、溶解、または脱色しない場合がある。

カプセル化のために適切な担体及び適切な作用剤が提供された場合であっても、市販品としてのカプセル化の成功には問題が生じうる。一つの問題は、低溶解性であって溶解のために比較的多量の溶媒を要する作用剤を用いると起こり、大きなカプセルの必要性をもたらす。しばしば、経済性及び患者の受容性の観点から適当な軟質ゲルの製造に十分な、少量の溶媒中に医薬品を溶解させることが不可能である。

近年では、低溶解性有効成分の溶解度を増大させるための様々なシステムが、例えばYuらによる米国特許第５０７１６４３号及び第５３６０６１５号に開示されている。これらのシステムには、低溶解性医薬品を含有するポリエチレングリコール（PEG）中への、必要に応じた酸またはアルカリの滴定が含まれる。特に、弱い酸及び強いアルカリの塩、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの生成が、PEG中における医薬品の溶解度を著しく増大させる。しかしながら、医薬品の一部を弱酸及び強アルカリの塩に変換し、これにより溶解度を増大させることによって、水酸化物イオン（-OH）が反応性種として必然的に存在し、ゼラチンの分解に利用可能である。これは、ゼラチンの加水分解またはゼラチンの二重結合間のイオン結合の崩壊、あるいは前記2つの組み合わせによって、また別の可能な機構を伴って起こりうる。事実上、こうした塩が高度に希釈しない限りゼラチンカプセル中にカプセル化不可能であることは、長年確立され、広く支持されている薬化学の見解である。

然るに従来技術の下では、薬化学はしばしば、扱いにくい医薬品の溶解度を増大させて、市販品としての受容性のために十分小さなカプセルを作成するため、及び／または薬剤物質を安定化させるために、アルカリの使用を所望すると同時に、該カプセルが許容し難い変質を起こすことのないようにアルカリの使用を制限せざるを得ないという真のジレンマと直面する。

理論的有用性よりも市販品としての有用性を満足させるカプセルの作成に需要のあることに、特段の注意が払われるべきである。カプセル化の最初の問題として、ゼラチンカプセル中に所定の塩基性フィルを製剤することが可能であろうが、こうした製剤は、以下に記載するとおり、市販の医薬品の安全基準を満たすことができない。従って、以下に示すとおり、従来技術においては軟質ゼラチンカプセル中に多数の塩基性物質をカプセル化することが実質問題としてこの上なく困難であった。

軟質ゼラチンゲル中へのカプセル化が困難であると判明している医薬品の典型例は、アセトアミノフェン（APAP）である。Yuらによる米国特許第５０７１６４３号及び同５３６０６１５号に記載される高度溶解性システムを利用して、Shellyらは米国特許第５５０５９６１号に教示される通り、非常に高濃度（約２７重量％より高濃度）でアセトアミノフェンを溶解するために必要な水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが、前記PEGのpHを１２より高くし、アセトアミノフェンの分解及び軟質ゼラチンゲルの溶解をもたらすことを見いだした。

とりわけプロピレングリコール及びポリビニルピロリドンを加えることにより、Shellyらは安定なゼラチンカプセル中にアセトアミノフェン４０重量％の濃度を達成することができたが、これを著しく超えることはなかった。こうした進歩は、従来技術による250mg用量の軟質ゲル製品と同サイズの軟質ゲルにで325mg用量が得られるという効果を奏した。顕著である一方で、これは依然として処方製剤アセトアミノフェンの場合にはいっそう高い値である、所望の用量性能を達成するには至らない。

活性剤を高濃度調剤として製剤化せねばならない、適当な投薬システムの達成におけるこうした問題は、アセトアミノフェンに限定されないばかりか、非限定的な例示としてのイブプロフェン、ナプロキセン、シュードエフェドリン塩酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシルアミン、グアフェネシン、ジフェンヒドラミン、アスピリン、及びカフェインなどの周知の薬剤、並びに所定の投薬形態及び濃度のラニチジン、シメチジン、セレコキシブ、リトナビル、及びフェキソフェナジンを、他の多くのもの及び以上に列挙した薬剤の組み合わせに加えて含む。
国際公開第９８／４２２９４号 米国特許第５０７１６４３号 米国特許第５３６０６１５号 米国特許第５５０５９６１号 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman and Kanig, Editors), 3rd Edition, published by Lea & Febiger

需要があり、且つ入手不能であったのは、作用剤または担体の濃度の影響またはフィルの塩基性の性質のいずれかのために、ゼラチンカプセル中へのカプセル化が困難であるとこれまでに判明している医薬品及び担体をカプセル化するためのシステムである。本発明は、この問題を、アルカリに対して耐性である非ゼラチンカプセルシェルの薬剤送達システムと、一つの実施態様においては、弱酸と強アルカリとの塩の供給により許容量の溶媒中に薬剤の著しい高濃度を生み出す、部分的に中和された薬剤との新規且つ予想外の使用によって解決した。

その最も一般的な構成において、本発明は様々な新たな性能を有する従来技術よりも進歩しており、従来の軟質カプセルの多数の欠点を克服している。その最も一般的な意味において、本発明は、一般的に有効な多数の組成物及び方法のいずれにおける従来技術の欠点及び制限も解消する。

本発明は、所定のカプセル化が困難な生成物向けの、特に担体の性質、担体及び有効成分のカチオン性−イオン性バランス、または有効成分及び賦形剤の濃度によって、ゼラチンカプセル中に市販品としてカプセル化することが困難または不可能であるカプセルフィル製剤向けの、非ゼラチンカプセル化システムを提供する。該システムは、主として澱粉及びゲル化カラギーナンベースのカプセルを提供するが、これは濃縮アルカリフィルに対して、特に弱酸と強塩基との塩を含むフィルに対して、高度に耐性であるという新規且つ予期せぬ品質を示す。本発明は、特に約７．５より高いpH、より好ましくは８．０より高いpH、最も好ましくは８．０乃至１２．０のpHを有するフィルに特に好適である。

１用量あたりに高濃度を要し、且つ本質的にアルカリであるか、または塩としての製剤を要する有効成分は、以下に限定されるものではないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、シュードエフェドリン塩酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシルアミン、グアフェネシン、ジフェンヒドラミン、アスピリン、カフェイン、ラニチジン、シメチジン、セレコキシブ、リトナビル、及びフェキソフェナジン、並びにこれら及び別の作用剤の混合物を含む。本発明のシステムの使用により、イブプロフェン、ナプロキセン、及びアセトアミノフェンの濃縮溶液の軟質ゲル投薬形態であって、治療に適当なサイズの市販品として支持される軟質ゲルにおいて、従来可能であったよりも多い用量でこれら化合物の有効成分を含む軟質ゲル投薬形態の製造を首尾良く行うことができる。

従って、加工澱粉及びゲル化カラギーナンを含むシェル並びにフィルを含み、前記フィルは担体中に溶解または分散された少なくとも一つの有効成分を含み、前記フィルが７．５より高いpHを有する、化合物をカプセル化するための軟質カプセルシステムを開示する。より好ましくは前記フィルは約８．０より高いpHを有し、最も好ましくは前記フィルは約８．０乃至約１２．０のpHを有する。

前記システムのシェルは、澱粉、ゲル化カラギーナン、水、可塑剤、及び緩衝剤の混合物を更に含み、前記澱粉及び前記ゲル化カラギーナンは、重量：重量の比で少なくとも１．５：１乃至５．０：１である。更に好ましくは、前記澱粉及び前記ゲル化カラギーナンは重量：重量の比で少なくとも２：１であり、最も好ましくは、前記澱粉及び前記ゲル化カラギーナンは重量：重量の比で少なくとも３：１である。

前記ゲル化カラギーナンは、イオタ−カラギーナン、カッパ−カラギーナン、及びこれらの混合物を含んで良い。前記澱粉は、ヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈（acid thinned）ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、野生ジャガイモ澱粉、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉であって、前記澱粉が約９０℃未満の水和温度を有する。

前記活性剤はイブプロフェンであって良く、イブプロフェンはカプセル中に重量対重量比で少なくとも４０％を占めて良い。前記活性剤はアセトアミノフェンであってよく、アセトアミノフェンはカプセル中に重量対重量比で少なくとも４０％を占めて良い。前記活性剤はナプロキセンであってもよく、ナプロキセンはカプセル中に重量対重量比で少なくとも２０％を占めて良い。

さらにまた前記フィルは、酸性有効成分と、酸性剤とアルカリ剤との塩との間の平衡を成すことによって前記有効成分の一部を中和するために十分なアルカリ剤を含んで良く、前記の中和度は酸性有効成分の４０乃至１００％であってもよい。

制限無しの例示のために、前記活性剤はまた、シュードエフェドリン塩酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシルアミン、グアフェネシン、ジフェンヒドラミン、アスピリン、カフェイン、ラニチジン、シメチジン、セレコキシブ、リトナビル、及びフェキソフェナジン並びにこれらの混合物からなる群より選択して良い。

本発明によるシステムでは、有効成分の安定性及び／または溶解性を増進させるためにフィル製剤にアルカリを加えることができる。同様に、フィル製剤の最終pHが７．５より高くなるならば、酸性剤をフィルに添加することができる。これは高度に塩基性の有効成分となる。

本発明のカプセル化システムは、従来技術に著しい進歩をもたらす。本発明のカプセル化システムの好ましい実施態様は、これまでは入手不能であったが好ましく且つ需要のあった性能を示す、新たな新規の原理によってこれを達成する。以下の詳細な説明は、本発明の現在の好ましい実施態様の説明を企図するのみであり、本発明が構成され利用されうる唯一の形態を表すことを企図してはいない。この記載は、例示の実施態様に関して本発明の実施の機能、手段、及び方法を説明する。しかしながら、同様もしくは同等の機能及び特徴が、請求項の精神及び範疇に包含されることを企図する様々な実施態様によっても達成されうることが理解される。

最初の実験は、弱酸と強アルカリとの塩を代表する一般用アセロラ抽出物の懸濁液が、通常技術によって製造されたゼラチンカプセル材料のシートを迅速に分解したが、一方では米国特許第５３７６６８８号及び同６５８２７２７号（参照のためにその全体をここに取り込むこととする）に教示されるTannerらの方法に従って主に澱粉及びゲル化カラギーナンから製造された非ゼラチンカプセル化材料のシートには何ら影響を与えなかったとの観察がきっかけで行うこととなった。

（カプセル化フィルムに対するアルカリの影響についての最初の実験）
アセロラの塩基性抽出物を含有する製剤が、ゼラチンフィルムを迅速に分解する一方で非ゼラチンフィルムに影響を与えないようであったとの観察がきっかけで、こうしたフィルムに対する濃アルカリの影響を試験するに至った。澱粉はそれ自体アルカリによって分解されやすいと一般に考えられている一方で、観察された結果はこうした過去の信念に対して明かな逆説となり、これまで発見されていなかった更なる機構が、大部分澱粉であるフィルムのアルカリ物質に対して観察された耐性の原因であったことを示唆していた。したがって、ゼラチンフィルム、澱粉フィルム、ゲル化カラギーナンフィルム、及び澱粉／ゲル化カラギーナン混合フィルムに対する高濃度アルカリの影響を試験するための実験が行われた。

フィルムを、表Ｉに記載した組成物を用い、当業者に周知の技術によってキャストした。

フィルムをキャストし、成形及び硬化させた。各フィルムの長方形の切片を切り取り、ワイヤ製試験管立てにのせた。各フィルムの切片に凹みを形成させた。その後これらの凹みを、水酸化カリウムのペレットの形態の濃アルカリで充填した。試験装置を３０℃及び相対湿度（R.H.）９５％のオーブン内に置き、ここに維持した。前記アルカリと前記フィルムとの相互作用を、一定間隔で観察した。

（結果）
ゼラチンフィルムにおいては、ポケットは２時間以内に破壊された。溶けたポケットの周囲の残留物は、べたつくまたは糸を引く質であったが、これはゼラチンの溶解を示す。

澱粉フィルムにおいては、最初の４時間は何の影響も観察されなかった。５時間の時点での実験中断の際には、フィルムの「コントロール」領域が依然半透明であった一方で、ポケットがたるみまたは凹みを呈しており、且つその不透明性を喪失していることが観察された。全てのポケットが実験開始から２４時間以内に溶けた。溶けたポケットの周囲の残留物は、褐色に変色し、べたつくまたは糸を引き、澱粉の破壊を示していた。

ゲル化カラギーナンフィルムにおいては、５時間後も全く影響は観察されなかった。３０時間後、ポケットには構造破壊が全く観察されず、無傷で維持されていた。

澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムにおいては、９日間に亘ってフィルムを定期的に観察した。研究中を通して、また最終時点において、ポケットには構造破壊が全く観察されず、無傷で維持されていた。

この実験に基づき、以下の判定を行うことができる。ゼラチンは強アルカリによって迅速に分解され、他方では澱粉もまた迅速に分解されるが、ゼラチンより僅かに速度が遅い。カラギーナンは、少なくともこの実験の時間帯に亘っては強アルカリに影響されない。驚くべきことに、また本発明の中核を成すのだが、フィルムの主要成分が、既述の通りアルカリによる攻撃に非常に冒されがちなヒドロキシプロピル化澱粉であって、３：１の比率でゲル化カラギーナンより多く含まれるにも関わらず、澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムもまた強アルカリに影響されなかった。澱粉：カラギーナンの比率は、１．５：１乃至５：１の比率、より好ましくは２：１よりも大なる比率、最も好ましくは３：１よりも大なる比率であると有効であることが判明している。さらにまた、前記実験がイオタ−カラギーナンを用いて行われた一方で、カッパ−カラギーナン及びイオタ−及びカッパ−カラギーナンの混合物を使用して同様の結果が得られると考えられる。驚くべき結論は、澱粉とゲル化カラギーナンとの間には明らかに相乗関係が存在することであり、また前記2つがフィルムに配合された場合にはアルカリによる破壊からフィルムの澱粉を保護する役割を果たすことである。

この実験は、カプセル化が困難または不可能であると長年考えられていた所定の製剤、特にアルカリ特性を有するものが、適切に設計されたシステム中においては、軟質ソフトカプセルの安定な市販品製造に採用できるという可能性を示した。

（実施例１−イブプロフェン）
従来技術においてこれまで成功していたよりも高いレベルに濃縮された場合の、イブプロフェンの市販品として成功する製剤の実現に関して、実験を行った。開始時点で製剤を調製し、市販品としての観点から、これを超えると従来の軟質ゼラチンカプセル中に安定な調剤を準備することが不可能であるイブプロフェンの濃度を測定した。

イブプロフェンとは、2-(4-イソブチルフェニル)-プロピオン酸である。従来、店頭販売（OTC）の調剤については200mgの用量で、処方薬については400mgの用量で投与されるのは、弱いカルボン酸である。化学的に安定である、適当なサイズの軟質カプセル中の溶液を達成するため、製剤者は、米国特許第５０７１６４３号、同５３６０６１５号、及び同５３７６６８８号に教示されるようにポリエチレングリコール溶媒系中のイブプロフェンとイブプロフェンカリウムとの混合溶液を開発した。典型的には、このタイプの投薬形態（軟質ゲルカプセル）のためには、投薬形態は４０℃及び７５％RH（相対湿度）にて６ヶ月以上の期間に亘って化学的及び物理的に安定でなければならない。製品がこの品質規格に見合うならば、すなわち、これが６ヶ月間に亘る加速試験下で化学的及び物理的に安定であるならば、該製品が通常の貯蔵温度において少なくとも２年間に亘って安定である確率が高い。他方、こうした加速安定性試験下における一ヶ月の試験間隔時点で、またはより短いあらゆる期間で製品が劣化する場合には、通常の貯蔵温度ではほぼ確実に同様の劣化を示すであろう。

塩濃度の影響を評価するために、すなわち、様々に異なる薬剤配合の溶液にて、ポリエチレングリコール６００（PEG 600）中で１００％中和されたイブプロフェンカリウムに対するゼラチン及び非ゼラチンのカプセルの相対感受性を測定するために、加速安定性試験プロトコル（４０℃−７５％RH）において実験を行った。当該分野において周知である標準製剤としたゼラチンフィルム（すなわち、回転ダイカプセル化処理を利用してカプセルを製造するために使用されたフィルムと組成が同一のフィルム）（表II）と共に、非ゼラチン澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムを表IIIに記載の以下の組成に従って形成した。

Polysorb（登録商標）は可塑剤として使用されるソルビトール／ソルビタン混合物であり、Roquette, Inc.（フランス）により製造販売されている。

研究の目的のために、失敗を目視によるフィルムの試験領域の破損または液状化として定義した。各フィルム及び試験剤について４試験のセットを行った。４つのうち1つ以上のフィルムで失敗となった場合を失敗とした。無傷とは、４つのうち一つも失敗とならなかったことを意味する。結果を表IVに示す。

この研究により、溶液中の薬剤配合が比較的低レベル、すなわち、２５重量％及び３０重量％である場合でさえも、長期貯蔵結果を高度に予測すると一般に認められている、短期ではあるが強度のストレス試験においては、ゼラチンフィルムを用いると著しい失敗のあることが判明した。このことは、こうした低い薬剤配合レベルにおいても、このタイプの製品にとってはゼラチンカプセル化が適切とはなり難いことを強力に示唆する。

非ゼラチンフィルムが塩基性溶液に対して明らかにより耐性であるという観察に沿って、同様の薬剤及び試験パラメータを使用して実験を繰り返し、イブプロフェン製剤を上述の澱粉／ゲル化カラギーナン組成物を使用して調製したフィルムに暴露した。結果を表Vにまとめた。

これらの結果は、澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムが、驚くべき高濃度のイブプロフェンカリウムに対してさえも、ゼラチンフィルムより格段に安定であることを示した。比較研究においては同様のフィルムを部分的及び完全に中和されたイブプロフェン／イブプロフェンカリウムを用いて試験し、これらフィルムの挙動を評価した。

この研究により、これらの化合物は、最初は非常に短期間でゼラチンカプセル中にカプセル化可能である一方で、加速安定性試験において著しい失敗率を比較的高い中和レベルにおいてもたらすことが確認された。

非ゼラチンカプセルが塩基性溶液に対してより耐性のようであるとの観察に沿って、同程度の中和及び試験パラメータを使用し、非ゼラチンの澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムを使用して事件を繰り返した。結果を表VIIにまとめた。

次いで、部分的中和の影響を評価するため、すなわち、４０重量％の薬剤配合溶液としてのポリエチレングリコール６００（PEG600）中の水酸化カリウムによって部分的ないし完全に中和された、様々なレベルのイブプロフェン／イブプロフェンカリウムに対するゼラチン及び非ゼラチンカプセルの相対感受性を決定するために実験を、加速安定性試験プロトコル（４０℃−７５％RH）にのっとって行った。ポリエチレングリコール（PEG）６００中の薬剤溶液として、200mgのイブプロフェンを含むカプセルを調製した。200mgのイブプロフェンを、プロピレングリコール（PEG）６００中の薬剤溶液として含むカプセルを調製した。研究の目的のため、失敗を目視によるカプセルの漏出、破損、または液状化として定義し、これらが観察されない場合に安定との評価を与えた。結果を表VIIIにまとめた。

高度に中和されたフィル製剤を含む澱粉／カラギーナンカプセルを、３ヶ月及び６ヶ月の貯蔵間隔で更に検査した。該カプセルは、物理的に安定であり、フィル物質に影響されないことが判明した。

高度に中和された製剤を含むゼラチンカプセルが、短期間のみの加速安定性試験後にも完全に失敗したことを考慮して、カプセルを、ゼラチン及び澱粉／ゲル化カラギーナンシェルの両方を用いて調製し、この上なく短い試験期間後に検査して、イブプロフェン製剤を用いて充填した場合のゼラチンカプセルが不安定となる条件を決定した。

加速安定性試験下におけるこの製品のカプセル化についての澱粉／ゲル化カラギーナンカプセルの予期せぬ驚くべき優秀性に鑑みて、ゼラチン及び非ゼラチンカプセル製剤をよりストレスのない試験パラメーター、すなわち３０℃−６０％RH及び２５℃−６０％RHの下でさらに試験することを決定した。結果を表X乃至XIIIにまとめた。

高度に安定化されたフィル製剤を含む澱粉／カラギーナンカプセルを、６ヶ月及び１２ヶ月の貯蔵間隔で更に検査した。該カプセルは、物理的に安定であり、フィル物質に影響されないことが判明した。

高度に安定化されたフィル製剤を含む澱粉／カラギーナンカプセルを、１２ヶ月及び１８ヶ月の貯蔵間隔で更に検査した。該カプセルは、物理的に安定であり、フィル物質に影響されないことが判明した。
このデータから、本発明のカプセル化システムが、市販品条件下で安定であり、且つ高濃度のイブプロフェンを含有しうる、軟質イブプロフェンカプセルを造成可能であることが結論付けられた。

（実施例２-ナプロキセン）
上記の結果から、イブプロフェン／イブプロフェンカリウムの部分的に中和された高濃度溶液の澱粉／ゲル化カラギーナンカプセル化について得られた驚くべき結果が、別の同様に硬質ないし可溶性の有効成分にまで拡張しうることが仮定された。

ナプロキセンは、(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸である。これは弱酸である。これは典型的には220mgの用量でナプロキセンナトリウム塩の錠剤またはカプセルとして投与されるが、これは遊離酸形態のナプロキセン200mgとほぼ同等である。

軟質ゼラチンカプセル中に高濃度ナプロキセンナトリウムの溶液をカプセル化しようとのこれまでの試みは、成功していなかった。貯蔵の間に薬剤物質がカプセルシェル中のゼラチンを分解して、カプセルが漏出するのである。一つの漏出カプセルがパッケージ全体の品質を落とし、全体を使用不能にすることから、僅かな漏れが市販品の観点からは致命的である。ナプロキセンナトリウムの典型的な溶液製剤の安定性を研究するために、表XIVに示したフィル製剤を開発した。

ナプロキセンナトリウムフィル製剤を、表IIIに成分及び量を示した、ゼラチンを含まない澱粉／ゲル化カラギーナン組成物を使用してカプセル化した。

非ゼラチン澱粉／ゲル化カラギーナンカプセルシェル製剤の挙動を標準的なゼラチンベースのカプセルの挙動と比較するため、軟質ゲルカプセルを、上記表IIIに示した澱粉／ゲル化カラギーナンゲルマス製剤及び上記表IIに示したこのタイプのフィル製剤に従来使用されている典型的なゼラチンベースのゲルマスシェルを使用して、安定性試験に備えて造成した。これらカプセルを加速安定性試験下（４０℃−７５％RH）に置き、表XVにまとめた結果を得た。

非ゼラチンである澱粉／ゲル化カラギーナンシェルの安定性試験の６ヶ月時点での目視により、これらがフィル組成物によって影響されないことが判明した。

（実施例３−アセトアミノフェン）
アセトアミノフェンは、N-アセチル-p-アミノフェノールである。これは典型的には220mg乃至500mgの範囲の用量で単独または別の薬剤物質と組み合わせて錠剤またはカプセルとして投与される。アセトアミノフェンの典型的な高濃度溶液製剤（500mgの薬剤物質）の安定性を研究するために、表XVIに示したフィル製剤を開発した。

アセトアミノフェンフィル製剤をpH測定のために希薄水溶液製剤に希釈したところ、およそ１２のpHを有しており、然るに該製剤を高度塩基性にしていることが判明した。このフィル製剤を、表Ｉに記載される非ゼラチンの澱粉／ゲル化カラギーナン製剤シェル並びに表IIに記載される従来製剤のゼラチンカプセルの第２組中にカプセル化し、次いで加速試験及びナプロキセンナトリウムについて上述した比較を行った。

従って、本発明のカプセル化システムを利用することにより、カプセルサイズに通常許容されるパラメーター内である（僅かに1gを超える）カプセル中に500mgのアセトアミノフェンを含む軟質ゲルカプセルを製造することが、初めて可能になった。

（実施例４−高濃度塩製剤を使用するゼラチン及び非ゼラチンのフィルム安定性の比較）
高濃度塩基またはアルカリ塩に対して観察された、澱粉／ゲル化カラギーナンフィルムの耐性を更に調査する試みとして、実施例３に記載した澱粉／ゲル化カラギーナン製剤とゼラチンゲルマス製剤をキャストしたフィルムを使用して実験を行った。前記フィルムを成形し、保持装置上に広げて、フィルム表面に小さな凹みが形成されるようにした。凹みが形成され、次いでここに塩製剤の高濃度懸濁液を充填した。同時に、2つの酸性溶液を同一のプロトコルによって試験した。その後、適合性試験装置を４０℃及び７５％RHに維持したオーブン中に置き、開放暴露条件下において塩又は酸とフィルム基体との間の反応を促進させた。当業者には、これが非常に厳しい方式の安定性試験であって、シェルとフィルとの間の相互作用に通常速度の２６０倍以上の促進をもたらすことが周知である。変形または劣化の兆候を求めて、フィルムを一日ごとに検査することが見込まれたが、以下に詳説するとおり、ゼラチンマスフィルムの驚くべき且つ非常に迅速な劣化が該実験を初期段階で中止させた。
以下の塩基性塩、弱酸と強アルカリとの塩、及び弱酸を、上述のプロトコルに従って試験し、結果を表XVIIIに示した。

要約すれば、適合性及び安定性研究の全結果が、本発明の新規なカプセル化システムがアルカリ／塩基性薬剤物質及び製剤に耐性であり、従来のゼラチンベースのシェル製剤の使用では実現不可能であった軟質ゲル製品の開発に使用可能であることを、明確に示している。

本発明のカプセル化システムは、主に澱粉／ゲル化カラギーナン製のシェルを有する軟質カプセルシステム及び、少なくとも一つの活性剤が溶解または分散されたカプセルフィル（前記フィルは７．５を超えるpHを有する）のための担体を提供する。本発明のシステムによれば、これまでに従来のゼラチンカプセル中へのカプセル化には不適当であると見なされていた広範な製品のカプセル化を、首尾良く行うことができる。

Claims (28)

1. 加工澱粉及びゲル化カラギーナンを含み、澱粉の重量がゲル化カラギーナンの重量の１．５倍乃至５倍であるシェル；並びに
   少なくとも一つの担体中に溶解または分散された少なくとも一つの有効成分を含むフィル；
   を含み、前記フィルが７．５より高いpHを有する、化合物をカプセル化するための非ゼラチン軟質カプセルシステム。
2. 前記フィルが、約８．０より高いpHを有する、請求項１に記載のシステム。
3. 前記フィルが、約８．０乃至約１２．０のpHを有する、請求項１に記載のシステム。
4. 前記シェルが、水、可塑剤、及び緩衝剤を更に含む、請求項１に記載のシステム。
5. 前記澱粉の重量が、前記ゲル化カラギーナンの重量の少なくとも２倍である、請求項１に記載のシステム。
6. 前記澱粉の重量が、前記ゲル化カラギーナンの重量の少なくとも３倍である、請求項１に記載のシステム。
7. 前記ゲル化カラギーナンが、イオタ−カラギーナンを含む、請求項４に記載のシステム。
8. 前記ゲル化カラギーナンが、カッパ−カラギーナンを含む、請求項４に記載のシステム。
9. 前記ゲル化カラギーナンが、イオタ-カラギーナンとカッパ−カラギーナンとの混合物を含む、請求項４に記載のシステム。
10. 前記澱粉が、ヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉であって、前記澱粉が約９０℃未満の水和温度を有する、請求項４に記載のシステム。
11. 前記有効成分が、イブプロフェンである、請求項１に記載のシステム。
12. 前記イブプロフェンが、少なくとも４０％の比重量で前記カプセル中に存在する、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記有効成分が、アセトアミノフェンである、請求項１に記載のシステム。
14. アルカリ剤を更に含む、請求項１に記載のシステム。
15. 酸性剤を更に含む、請求項１に記載のシステム。
16. 前記アセトアミノフェンが、少なくとも４０％の比重量で前記カプセル中に存在する、請求項１４に記載のシステム。
17. 前記有効成分が、ナプロキセンである、請求項１に記載のシステム。
18. 前記ナプロキセンが、少なくとも２０％の比重量で前記カプセル中に存在する、請求項１７に記載のシステム。
19. 酸性有効成分及び、前記酸性有効成分と前記酸性成分及びアルカリ剤との塩との間に平衡を生じさせることにより前記有効成分の一部を部分的に中和するために十分なアルカリ剤を更に含む、請求項１に記載のシステム。
20. 酸性有効成分と、前記酸性有効成分の４０％より多くを中和するために十分なアルカリ剤と、前記酸性成分とアルカリ剤との塩を更に含む、請求項１に記載のシステム。
21. 酸性有効成分と、前記酸性有効成分の６０％より多くを中和するために十分なアルカリ剤と、前記酸性成分とアルカリ剤との塩を更に含む、請求項１に記載のシステム。
22. 酸性有効成分と、前記酸性有効成分の８０％より多くを中和するために十分なアルカリ剤と、前記酸性成分とアルカリ剤との塩を更に含む、請求項１に記載のシステム。
23. 酸性有効成分と、前記酸性有効成分の９５％より多くを中和するために十分なアルカリ剤と、前記酸性成分とアルカリ剤との塩を更に含む、請求項１に記載のシステム。
24. 前記有効成分が、シュードエフェドリン塩酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシルアミン、グアフェネシン、ジフェンヒドラミン、アスピリン、カフェイン、ラニチジン、シメチジン、セレコキシブ、リトナビル、及びフェキソフェナジン、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のシステム。
25. 加工澱粉及びイオタ-カラギーナンを含むシェル並びにフィルを含む、化合物をカプセル化するための軟質カプセルシステムであって、前記澱粉の重量が前記イオタ-カラギーナンの重量の１．５倍乃至５倍であり、前記澱粉がヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉であり、前記澱粉が約９０℃未満の水和温度を有し、前記フィルが少なくとも一つの担体中に溶解または分散させた少なくとも一つの有効成分を含み、前記フィルが約８．０より大なるpHを有する、非ゼラチン軟質カプセルシステム。
26. ヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉、イオタ-カラギーナン、水、可塑剤、及び緩衝剤の混合物を含むシェル並びにフィルを含む、化合物をカプセル化するための軟質カプセルシステムであって、前記澱粉の重量が前記イオタ-カラギーナンの重量の少なくとも３倍であり、前記フィルが少なくとも一つの担体中に溶解または分散させた少なくとも一つの有効成分を含み、前記フィルが約８．０乃至１２．０のpHを有する、軟質カプセルシステム。
27. ヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉、イオタ-カラギーナン、水、可塑剤、及び緩衝剤の混合物を含むシェル並びにフィルを含む、化合物をカプセル化するための軟質カプセルシステムであって、前記澱粉及びイオタ-カラギーナンが重量：重量の比で少なくとも３：１であり、前記フィルが少なくとも一つの担体中に溶解または分散させた少なくとも一つの有効成分を含み、前記フィルが約８．０乃至１２．０のpHを有し、前記有効成分がイブプロフェン、アセトアミノフェン、及びナプロキセンからなる群より選択される、軟質カプセルシステム。
28. ヒドロキシプロピル化タピオカ澱粉、ヒドロキシプロピル化トウモロコシ澱粉、酸希釈ヒドロキシプロピル化コーンスターチ、アルファ化加工コーンスターチからなる群より選択される加工澱粉、イオタ-カラギーナン、水、可塑剤、及び緩衝剤の混合物を含むシェル並びにフィルを含む、化合物をカプセル化するための軟質カプセルシステムであって、前記澱粉及びイオタ-カラギーナンが重量：重量の比で少なくとも３：１であり、前記フィルが少なくとも一つの担体中に溶解または分散させた少なくとも一つの有効成分を含み、前記フィルが約８．０乃至１２．０のpHを有し、前記フィルが酸性有効成分及び、前記酸性有効成分及び前記酸性成分とアルカリ剤との塩の間に平衡を生じさせることにより前記有効成分の一部を部分的に中和するために十分なアルカリ剤を更に含む、軟質カプセルシステム。