JP2019513513A - 放出可能なドーパントを有するセラミック粒子を含有するナノファイバーマット - Google Patents
放出可能なドーパントを有するセラミック粒子を含有するナノファイバーマット Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019513513A JP2019513513A JP2019503596A JP2019503596A JP2019513513A JP 2019513513 A JP2019513513 A JP 2019513513A JP 2019503596 A JP2019503596 A JP 2019503596A JP 2019503596 A JP2019503596 A JP 2019503596A JP 2019513513 A JP2019513513 A JP 2019513513A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lidocaine
- nanofiber mat
- nanofiber
- particles
- dopant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 title claims abstract description 173
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims abstract description 35
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 179
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 31
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 30
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 30
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 2
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001245 poly(D,L-lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001434 poly(D-lactide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229930004668 tropane alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims 1
- MCXJHVZHRGRUJC-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.OCC(O)CO MCXJHVZHRGRUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZNOCGWVLWPVKAO-UHFFFAOYSA-N trimethoxy(phenyl)silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)C1=CC=CC=C1 ZNOCGWVLWPVKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940010741 combination lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- OTKCDFNVBPBSNB-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound O[N+]([O-])=O.OCC(O)CO OTKCDFNVBPBSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000901 systemic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005369 trialkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/0007—Electro-spinning
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F1/00—General methods for the manufacture of artificial filaments or the like
- D01F1/02—Addition of substances to the spinning solution or to the melt
- D01F1/10—Other agents for modifying properties
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
- D01F6/28—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from copolymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
- D01F6/34—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from copolymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds comprising unsaturated alcohols, acetals or ketals as the major constituent
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D04—BRAIDING; LACE-MAKING; KNITTING; TRIMMINGS; NON-WOVEN FABRICS
- D04H—MAKING TEXTILE FABRICS, e.g. FROM FIBRES OR FILAMENTARY MATERIAL; FABRICS MADE BY SUCH PROCESSES OR APPARATUS, e.g. FELTS, NON-WOVEN FABRICS; COTTON-WOOL; WADDING ; NON-WOVEN FABRICS FROM STAPLE FIBRES, FILAMENTS OR YARNS, BONDED WITH AT LEAST ONE WEB-LIKE MATERIAL DURING THEIR CONSOLIDATION
- D04H1/00—Non-woven fabrics formed wholly or mainly of staple fibres or like relatively short fibres
- D04H1/70—Non-woven fabrics formed wholly or mainly of staple fibres or like relatively short fibres characterised by the method of forming fleeces or layers, e.g. reorientation of fibres
- D04H1/72—Non-woven fabrics formed wholly or mainly of staple fibres or like relatively short fibres characterised by the method of forming fleeces or layers, e.g. reorientation of fibres the fibres being randomly arranged
- D04H1/728—Non-woven fabrics formed wholly or mainly of staple fibres or like relatively short fibres characterised by the method of forming fleeces or layers, e.g. reorientation of fibres the fibres being randomly arranged by electro-spinning
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
- A61L2300/624—Nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D10—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B2509/00—Medical; Hygiene
- D10B2509/02—Bandages, dressings or absorbent pads
- D10B2509/022—Wound dressings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
ナノファイバーマットマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、並びに前記ナノファイバーの全体にわたって分散し、セラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子を含むナノファイバーマットであって、セラミック粒子がナノファイバーの電界紡糸中にナノファイバーの全体にわたって分散され、ここで、前記ドーパントは前記電界紡糸中に前記セラミックマトリックスによって保護されている、ナノファイバーマット。【選択図】なし
Description
本発明は、セラミック粒子を含有するナノファイバーマットに関する。セラミック粒子は、ナノファイバーマットから送達しようとするドーパントを、放出可能なようにカプセル封入する。特に本発明は、セラミックマトリックス中にカプセル封入されている少なくとも1種のドーパントを含有するナノファイバーマットに関する。本発明は、セラミックマトリックス中にカプセル封入されている少なくとも1種のドーパント、及びカプセル封入されているドーパントと同一であっても又は異なっていてもよい少なくとも1種の遊離ドーパントを含有するナノファイバーマットも提供する。ナノファイバーマットを製造する方法も考慮される。
ナノファイバーは、一般に1μm未満の直径を有する繊維と考えられ、多数の用途で多くの製品を改善する可能性を有している。ナノファイバーは、それらの非常に大きい表面積に関連して、特有の物理的、機械的、及び電気的な性質を提供する。その点では、ナノファイバー不織マットは、市販の布地と比較して一般に非常に小さな孔径を有する。
一般にナノファイバーは、制御された薬物送達用の不織マットの製造で使用するのに好適である。電界紡糸繊維は、例えば装填量の多さ、多様な治療法の同時送達、操作の容易さ、及び費用対効果などの望ましい性質を有し、そのことが薬物送達でそれらを使用することを拡大した。様々な用途のうち、創傷被覆材及び局部的ながん治療は最も研究された分野のうちの2つである。
電界紡糸は、静電気力を使用して、マイクロメートルから数百ナノメートルの範囲の直径を有する極細繊維を製造する、ナノファイバーを製造するための技術である。これは、外部及び内部電場の作用を通して極細繊維を製造するための、現在非常によく知られた技術である。電界紡糸装置(構成、set-up)は、高電圧源に接続された紡糸電極(紡糸口金)から構成されている。紡糸口金は通常正に帯電し、反対に帯電したコレクターから所定の距離に配置される。コレクターの上及び下にそれぞれ配置された紡糸口金を有する水平装置又は垂直装置を含む、異なる電界紡糸装置を使用することができる。ナノファイバーの所望の構造に応じて、異なる種類のコレクターを電界紡糸に使用することができる。平滑又は構造化された表面を有する、静的又は回転式コレクターが存在する。ポリマー溶液を紡糸口金に供給し、ポリマー液滴をこの紡糸口金のオリフィスで生成する。ポリマー液体は電気力によって引き伸ばされ、接地されたコレクター上にナノファイバーとして収集される。
電界紡糸ナノファイバーは、例えば即時的、平滑的、拍動的、遅延的、及び二相的な放出などの異なる制御された薬物放出プロファイルを達成するために、うまく使用されてきた。薬物は、ポリマー溶液中での溶解又は分散を通して、繊維中に埋め込むことができる。組織発生のための多くの興味深い生物学的存在、例えば自然界でのタンパク質又は核酸は、有機溶媒に溶解せず、ポリマー溶液中に分散させると生物活性の喪失を被る可能性がある。
殺菌化合物の溶出により抗菌効果を発揮する市販の創傷被覆材は、創傷への治療薬量の銀イオンの持続的放出を提供するように開発されてきた。しかしながら、銀イオンは、ケラチン生成細胞及び線維芽細胞に非常に有毒であり、治癒組織領域に無差別に適用された場合、創傷修復を遅らせる可能性がある。これに加えて、絶え間ない創傷洗浄及び再被覆が必要であり、患者に不快をもたらし、相当な看護の投入を必要とする。電界紡糸ナノファイバーマトリックスからの生分解性の薬物-溶出創傷被覆材は、潜在的に、従来のものに対していくつかの利点を提供する。
創傷の種類及びその治癒に応じて、最も好適な創傷被覆材システムを使用しなければならない。迅速な創傷治癒のために、異なる種類の創傷被覆材の材料を使用することは一般的である。ナノファイバー構造の特有の性質のために、様々な種類の創傷にこれらの材料を適用することは、他の最新の創傷被覆材の材料、例えば親水コロイド、ヒドロゲルなどと比較して、より魅力的である。一般に、すべての最新の創傷被覆材の材料は、創傷/被覆材界面で好適な環境を維持し、過剰な滲出物を被覆材表面に漏出することなく吸収し、断熱を提供し、機械的保護及び細菌からの保護を提供し、気体及び流体の交換を可能にし、創傷の臭気を吸収し、創傷に非接着性であって外傷なく容易に除去され、いくつかの創傷清拭(デブリードマン)作用(死んだ組織及び異物粒子を除去する)を提供し、無毒であり、非アレルギー性であり、かつ非感作性であり(患者及び医療スタッフの両方に対して)、無菌かつ非瘢痕性であるべきと、考えることができる。
薬物を装填した電界紡糸ナノファイバー膜は、潜在的にいくつかの利点を提供する。局部的な抗生物質及び麻酔薬は、必要とされる正確な領域に高い薬物濃度を送達するという利点を有し、局部的に適用される抗生物質の全投与量は、全身性毒作用をもたらすほど普通は多くない。生分解性ポリマーの膜で作られた抗生物質を装填する創傷被覆材は、いくつかのさらなる利点を有する。第1に、生分解性の膜は、特定の感染症を完全に治療するのに必要な長時間の間、抗生物質の殺菌力のある濃度を提供する。第2に、生分解性の度合いに関して数週間から数カ月の多様性があるため、多くの種類の感染症を治療できる可能性がある。第3に、生分解性の膜は溶解し、したがって除去する必要がない。これらの膜はゆっくり溶解するので、潜在的に組織の再生を必要とする創傷にその場で(in situ)足場(スキャホールド)を提供することができ、例えば、軟部組織又は骨欠陥部は徐々に組織で埋められ、再建の必要性を最小限にする。
皮膚又は周囲組織に局部的に鎮痛効果を有する薬物の局所適用は、通常、侵害受容性神経終末の活性化及び中枢神経系への活動電位の伝播を遮断又は低減することを目的として、しばしば異なる痛みの状況で使用される。この目的のために最も広く使用されている薬物のクラスの1つは、電位開口型(電位依存性)ナトリウムチャネル遮断薬として働く、局部麻酔薬である。それらは、スプレー、溶液又はクリームが皮膚又は粘膜に適用(塗布)される表面麻酔に使用され、その効果は通常短期間であり、接触領域に限定される。別の方法は、局部麻酔薬が麻酔される組織の中に注射される及び/又は注入される浸潤麻酔を含む。末梢神経遮断は、末梢神経が分布(支配)する領域を麻酔するために使用され、患部付近に局部麻酔薬の注射がされる。
局所適用のために、局部麻酔薬は現在、溶液、クリーム及びパッチの形態で利用可能である。溶液は注射剤用、浸潤用、及びスプレーとして使用され、一方で、鎮痛/麻酔の効果の持続時間は、使用した局部麻酔薬の薬理学的プロファイルによって通常規定される。クリーム製剤は、皮膚に直接使用されるが、より長期間維持するのは難しい。
リドカインパッチは、局部麻酔薬送達の比較的新しい可能性を表し、神経因性疼痛の治療に加えていくつかの異なる臨床状況で使用される。広範囲の効果及び全身性毒性低減のために、いくつかの新しい局部麻酔薬製剤が、リポソーム、ポリマー及び微小球を使用して現在開発されている(Weiniger,C.F.,L.Golovanevski,A.J.Domb及びD.Ickowicz. Extended release formulations for local anaesthetic agents. Anaesthesia.2012,67(8),906-916.)。ナノファイバー系システムも開発されて、創傷被覆材用に使用され(Chen,Dave W.,Yung-Heng Hsu,Jun-Yi Liao,Shih-Jung Liu,Jan-Kan Chen及びSteve Wen-Neng Ueng. Sustainable release of vancomycin, gentamicin and lidocaine from novel electrospun sandwich-structured PLGA/collagen nanofibrous membranes. International Journal of Pharmaceutics.2012,430,335-341)、リドカイン-埋め込みポリ([D,L]-ラクチド-コ-グリコリド)ナノファイバーが椎弓切除後のネズミの痛みの厳しさを低下させる、硬膜外の鎮痛用に使用された(Tseng,YY,WA Chen,JY Liao,YC Kao及びSJ Liu. Biodegradable poly([D,L]-lactide-co-glycolide)nanofibers for the sustainable delivery of Lidocaine into the epidural space after laminectomy. Nanomedicine.2014,9,77-87)。この研究では、ナノファイバーは2週間を超えるリドカインの徐放性(持続放出)を提供し、局部的な濃度は、血漿中の濃度よりはるかに高かった。
Weiniger,C.F.,L.Golovanevski,A.J.Domb及びD.Ickowicz.「Extended release formulations for local anaesthetic agents.」Anaesthesia.2012,67(8),906-916
Chen,Dave W.,Yung-Heng Hsu,Jun-Yi Liao,Shih-Jung Liu,Jan-Kan Chen及びSteve Wen-Neng Ueng.「Sustainable release of vancomycin, gentamicin and lidocaine from novel electrospun sandwich-structured PLGA/collagen nanofibrous membranes.」 International Journal of Pharmaceutics.2012,430,335-341
Tseng,YY,WA Chen,JY Liao,YC Kao及びSJ Liu.「Biodegradable poly([D,L]-lactide-co-glycolide)nanofibers for the sustainable delivery of Lidocaine into the epidural space after laminectomy.」Nanomedicine.2014,9,77-87
本出願で特許請求する主題は、任意の欠点を解決する又は例えば上述の環境でのみ作用する実施形態に限定されない。むしろこの背景は、本明細書で記述するいくつかの実施形態を実施することができる1つの例示的な技術領域を説明するために、単に提供されるにすぎない。
上で述べたように、本発明は一般に、セラミックマトリックス中にカプセル封入されている少なくとも1種のドーパント、及び場合によりカプセル封入されているドーパントと同一であっても又は異なっていてもよい少なくとも1種の遊離ドーパントを含有する、ナノファイバーマットに関する。ナノファイバーマットを製造する方法も記述される。
本発明の1つの態様によれば、
ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、並びに
前記ナノファイバーの全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子、を含むナノファイバーマットであって、
セラミック粒子が、ナノファイバーの電界紡糸中にナノファイバーの全体にわたって分散され、ここで、前記ドーパントは前記電界紡糸中に前記セラミックマトリックスによって保護されている、ナノファイバーマットが提供される。
ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、並びに
前記ナノファイバーの全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子、を含むナノファイバーマットであって、
セラミック粒子が、ナノファイバーの電界紡糸中にナノファイバーの全体にわたって分散され、ここで、前記ドーパントは前記電界紡糸中に前記セラミックマトリックスによって保護されている、ナノファイバーマットが提供される。
ドーパントを放出可能なようにカプセル封入するセラミックマトリックス内にドーパントを保護することによって、ドーパントを電界紡糸中にナノファイバーマットの中に組み込み得ることが見出された。ナノファイバーマットが形成されると、カプセル封入されているドーパントはセラミックマトリックスから選択的に放出され、その目的を達成することができる。
電界紡糸ナノファイバーは、電界紡糸での使用に好適な任意の材料から形成することができる。電界紡糸ナノファイバーは、生分解性ポリマー及び非生分解性ポリマーを含んでもよい。重要なことに、必ずしも本質的にではないが、粒子の内部にカプセル封入されているドーパントは、電界紡糸するポリマー溶液の溶媒(すなわち、水若しくはアルコール、又は別の有機溶媒)に難溶性である。そうでなければ、粒子の内容物がポリマー溶液に早まって放出され、したがって「遊離薬物」として繊維中に組み込まれる可能性がある。粒子は、わずかに可溶であるが、好ましくは高可溶性ではないことが、許容され得る。
ある特定の実施形態では、電界紡糸ナノファイバーは、生体適合性、かつ生分解性又は非生分解性の、合成又は天然のポリマーからなる群から選択される。例えば、電界紡糸ナノファイバーは、酢酸セルロース、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリアクリロニトリル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(D-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びゼインからなる群から選択され得る。好ましい実施形態では、電界紡糸ナノファイバーはポリビニルアルコール(PVA)から形成される。例えば、12重量%PVA溶液が好ましい。
ナノファイバー全体にわたって分散するセラミック粒子は、セラミックマトリックス内に、放出可能なように保持されたドーパントを含む。粒子は固形物、多孔性球体を含んでもよく、又はコアを包囲する1つ以上の層を有するコアの形態を取ってもよい。後者の場合、ドーパントはコア、シェル又は両方に配置され得る。同一又は異なるドーパントはコア及びシェルに含まれ得る。
セラミックマトリックスは、前駆体物質の重合生成物及び/又は縮合生成物及び/又は架橋生成物であり得る。それは加水分解されたシラン、例えば加水分解されたオルガノシランであり得る。それは有機修飾されたセラミック、例えば有機修飾されたシリカ(オルガノ-シリカ)を含んでもよい。それは結合された有機基を有するセラミックであり得る。結合された有機基は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソオクチル、デシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロオクチル又はシクロペンチルであり得る。これらは、(例えば、官能基、ハロゲン、アリール基などで)置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。他の好適な有機基としては、約6個〜14個の炭素原子を有することができる、例えば6個、8個、10個、12個若しくは14個、又は14個を超える炭素原子を有することができる、アリール基が挙げられる。例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びアントラシルが挙げられる。これらはそれぞれ、場合により、1つ以上のアルキル基(例えば、C1〜C6直鎖又は分枝アルキル)、ハロゲン、官能基又は他の置換基によって置換され得る。有機基は、アルケニル基又はアルキニル基又はベンジル基であり得る。アルケニル基又はアルキニル基は、2個〜約18個の炭素原子を有することができ、直鎖、分岐又は(十分な炭素原子が存在する場合)環状であり得る。それは、1つ以上の二重結合又は1つ以上の三重結合を有してもよく、二重結合と三重結合との混合(物)を有してもよい。基が1を超える不飽和基を有する場合、その不飽和基は共役又は非共役であり得る。固体のマトリックスは、セラミック粒子の形成で使用した触媒に由来する化学基を含んでもよく、その基は粒子の表面上に存在し得る。形成反応で使用される界面活性剤が前駆体物質と化学的に結合できる場合、マトリックスは、界面活性剤に由来する化学基を含んでもよい。例えば、前駆体物質がオルガノトリアルコキシシランを含み、触媒がトリアルコキシアミノアルキルシランを含む場合、マトリックスはアミノアルキルシリル単位を含むことができる。これらは、粒子中に均一又は不均一に分布され得る。それらは、優先的に粒子の表面近くに存在し得る。それらは、例えばアミノ官能基に起因して、ある程度の親水性を粒子表面に提供する可能性がある。さらに、界面活性剤は、前駆体物質と化学的に結合できる可能性がある。例えば、前駆体物質がオルガノトリアルコキシシランを含み、界面活性剤がトリアルコキシシリル官能基を含む場合、マトリックスは界面活性剤由来の単位を含むことができる。界面活性剤は粒子の表面上に吸着され得る。
ドーパントは、疎水性及び親水性の小分子薬物、例えば、抗生物質(クロラムフェニコール)、鎮痛薬(非ステロイド系抗炎症薬(例えば、ジクロフェナク及びイブプロフェン)、ジブカイン、ブピバカイン、カプサイシン、アミトリプチリン、三硝酸グリセリン、オピオイド、メントール、ピメクロリムス、及びフェニトイン)、乗物酔い用スコポラミン(トロパンアルカロイド薬物)からなる群から選択され得る。それは、治療目的のためのタンパク質:ステロイドホルモン(皮膚湿疹又は産児制限、HRT、エストロゲン又はテストステロン)、成長因子、サイトカイン、抗体(創傷治癒用)、ワクチン(頬側パッチ)、狭心症(Angine)用ニトログリセリン(舌下パッチ)、ビタミンB12を含んでもよい。ドーパントは、生物学的プロセスを研究する又は条件を監視若しくは診断するための、蛍光性又は放射性又は金属(例えば金)のトレーサーであってもよい。1つの特定の実施形態では、ドーパントはリドカインである。
ドーパントは、疎水性材料、親水性材料、オリゴ(DNA及びRNA)、又はタンパク質などであり得るが、粒子の重量又は体積の約0.01〜50%、又は粒子の重量又は体積の、約0.01〜10%、0.01〜1%、0.01〜0.5%、0.01〜0.1%、0.01〜0.05%、0.1〜30%、1〜30%、5〜30%、10〜30%、0.1〜10%、0.1〜1%又は1〜10%を占めてもよく、粒子の重量又は体積の、約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25又は30%を占めてもよい。
粒子の直径は、必ずしもそうではないが、電界紡糸ナノファイバーの大きさによって多少規定され得る。例えば、粒子の直径は、マットの繊維の完全性を損なうことなく、粒子がマットのナノファイバー中に組み込まれ得るようなものであるべきである。例えば、粒子は、約1nm〜約1000nmの直径を有することができる。粒子は繊維より小さくすべきであると考えられるであろうが、これは必須ではない。繊維より大きい集合体は、繊維の膨張した様相を考慮すれば、繊維の内部に組み込むことができることが見出された。一般に、粒子の直径は好ましくは繊維の直径の1.5倍未満(<1.5)であり、より好ましくは繊維の直径より小さく、さらにより好ましくは繊維の直径の1/2である。
粒子は、球状、偏平球状であってもよく、又は卵形若しくは楕円体であってもよい。それらは、規則的又は不規則に形作られてもよい。それらは非多孔性であってもよく、又はメソポーラス若しくはミクロポーラスであってもよい。それは、約2〜400m2/g、又は約2〜25、2〜20、2〜15、2〜10、10〜50、10〜25、15〜25若しくは20〜50m2/gの比表面積を有してもよく、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、28、30、35、40、45又は50m2/gの比表面積を有してもよい。
ドーパントは、例えば一定期間にわたって、粒子から放出されることができる。放出は、制御された速度又は持続的速度であってもよい。粒子は、約1分〜2週間の期間にわたって、ドーパントを放出することができる可能性がある。ドーパントの放出速度は、半-放出時間(half-release time)によって特徴付けることができ、それは、疎水性材料のもとの量の半分が放出されるまでの時間である。粒子(1つ又は複数)は、約1分〜96時間の半-放出時間を有することができる。したがって、粒子は例えば約1分〜約1時間の比較的短い期間にわたって、持続的な放出を必要とする用途で使用することができ、又は、粒子は例えば約1時間〜約1日の中間的な期間にわたって、持続的な放出を必要とする用途で使用することができ、又は、粒子は例えば1日を超える比較的長い期間にわたって、持続的な放出を必要とする用途で使用することができる。
粒子は、許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントとともに組成物の形態であり得る。ドーパントが医薬物質である場合、担体は医薬的に許容できる担体である可能性があり、かつ粒子は医薬的に許容できる可能性があり、ドーパントが獣医学用物質である場合、担体は獣医学的に許容できる担体である可能性があり、かつ粒子は獣医学的に許容できる可能性があり、ドーパントが殺生物性物質である場合、担体は殺生物的に許容できる担体である可能性があり、かつ粒子は殺生物的に許容できる可能性があり、ドーパントが化粧用物質である場合、担体は化粧品に許容できる担体である可能性があり、かつ粒子は化粧品に許容できる可能性があり、ドーパントが殺菌性物質である場合、担体は殺菌的に許容できる担体である可能性があり、かつ粒子は殺菌的に許容できる可能性がある。
ドーパントのカプセル封入は、国際公開第2006/133519号に開示された方法に従って実質的に達成され、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。カプセル封入は、国際公開第2001/062232号、国際公開第2006/050579号、国際公開第2006/084339号及び国際公開第2012/021922号に開示された方法に従って達成することができ、これらもその全体が本明細書に組み込まれる。
セラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子と、遊離ドーパントとの組み合わせを、ナノファイバーマットに含むことによって、有効性が劇的に増加され得ることが意外にも見出された。本明細書で使用する場合、「遊離ドーパント」は、セラミックマトリックス中にカプセル封入されていない、例えば粉末形態にあるドーパントを意味することを意図する。そのため、他の実施形態では、ナノファイバーマットは、ナノファイバー全体にわたって分散されている遊離ドーパントをさらに含む。遊離ドーパントは、カプセル封入されているドーパントと同一であっても又は異なっていてもよい。一般に、遊離ドーパントはカプセル封入されているドーパントと同一である。
したがって、別の態様では、本発明は、
ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、
前記ナノファイバー全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子、及び
ナノファイバー全体にわたって分散されている遊離ドーパント
を含むナノファイバーマットを提供する。
ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、
前記ナノファイバー全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子、及び
ナノファイバー全体にわたって分散されている遊離ドーパント
を含むナノファイバーマットを提供する。
上述の選択肢は、本発明のこの態様に等しく適用可能であり、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明のさらなる態様では、ナノファイバーマットを形成する方法であって、
電界紡糸ナノファイバーの前駆体を含有する電界紡糸溶液を用意するステップ、
セラミックマトリックス、及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子を、前記電界紡糸溶液に添加するステップ、並びに、
前記セラミック粒子を含む電界紡糸溶液を電界紡糸して、前記セラミック粒子が、形成された電界紡糸ナノファイバーの全体にわたって分散している前記ナノファイバーマットを形成するステップ
を含む、方法が提供される。
電界紡糸ナノファイバーの前駆体を含有する電界紡糸溶液を用意するステップ、
セラミックマトリックス、及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子を、前記電界紡糸溶液に添加するステップ、並びに、
前記セラミック粒子を含む電界紡糸溶液を電界紡糸して、前記セラミック粒子が、形成された電界紡糸ナノファイバーの全体にわたって分散している前記ナノファイバーマットを形成するステップ
を含む、方法が提供される。
上記のように、遊離ドーパントもナノファイバーマット全体にわたって分布しているという、意外な結果を得ることができることが見出された。そのため、本方法が、粉末形態のドーパントを電界紡糸溶液に添加するステップ、並びにセラミック粒子及び粉末形態のドーパントを含む電界紡糸溶液を電界紡糸して、セラミック粒子及びドーパントが、形成された電界紡糸ナノファイバーの全体にわたって分散しているナノファイバーマットを形成するステップを含むことが好ましい。これによって、得られる層の中のドーパントの量を有利に増加させることができる。
電界紡糸の条件は、選択するナノファイバーに応じて一般に選択してもよい。電界紡糸のパラメーターについての例示的な範囲を、以下の表1に提供する。
本明細書全体にわたって、文脈によって別途必要とされない限り、「含む(comprise)」という単語、又は「含む(comprises)」若しくは「含む(comprising)」などの変形は、記載されたステップ又は要素又は整数、又はステップ若しくは要素若しくは整数のグループを包含するが、任意の他のステップ又は要素又は整数、又はステップ、要素若しくは整数のグループを排除するものではないことを意味すると理解されるであろう。したがって、本明細書の文脈では、「含む(comprising)」という用語は包括的な意味で使用され、したがって「主として含むが、必ずしも単独ではない」ことを意味すると理解すべきである。
本発明は、以下で完全に記述され、添附図面で説明される、特徴及び部分の組み合わせからなり、本発明の範囲から逸脱することなく、又は本発明のいずれの利点も犠牲にすることなく、細部の様々な変更がなされ得ることが理解される。
本発明のいくつかの実施形態の様々な態様をさらに明らかにするために、添附図面の参照により本発明のより詳細な記述が与えられるであろう。
[実施例]
カプセル封入されているリドカインを製造するための材料
リドカイン及びテトラヒドロフラン(THF)、フェニルトリメトキシシラン(PTMS)及び(3-アミノプロピル)トリエトキシシラン(APTES)、テトラエチルオルトシリケート(TEOS)及びTertigol NP-15(NP-15)。
カプセル封入されているリドカインを製造するための材料
リドカイン及びテトラヒドロフラン(THF)、フェニルトリメトキシシラン(PTMS)及び(3-アミノプロピル)トリエトキシシラン(APTES)、テトラエチルオルトシリケート(TEOS)及びTertigol NP-15(NP-15)。
カプセル封入されているリドカインの製造
リドカインのカプセル封入は、国際公開第2006/133519号に開示された方法に従って実質的に達成された。その開示は、上で議論したようにその全体が本明細書に組み込まれる。
リドカインのカプセル封入は、国際公開第2006/133519号に開示された方法に従って実質的に達成された。その開示は、上で議論したようにその全体が本明細書に組み込まれる。
典型的には、この方法は200〜1000nmの直径範囲内にある粒子をもたらし、ナノファイバー(直径範囲:約100〜300nm)に効率的に組み込むには大きすぎる。したがって、繊維の中への粒子の組み込みが可能になるように、さらにその方法を開発した。これは、試薬割合の調整、及び典型的に使用されていたものよりも高い親水性-親油性バランスを有する界面活性剤に変更することによる乳濁液の性質の操作を使用する、粒子の平均径の低減を含んでいた。
特にリドカインのカプセル封入のために、改良した方法の概要を図1のフローチャートに示す。界面活性剤溶液は、54gのNP-15を400mLの水中に溶解することによって調製した。22.4mLのAPTESと22.4mLの水とを混合することによってAPTESを加水分解し、冷却した。12.8gのリドカインを6.4mLのTHF中に溶解し、続いて22.09gのPTMS及び13.44のTEOSを添加した。リドカイン/PTMS/TEOS混合物を界面活性剤溶液に添加し、完全に混合した。リドカイン溶液の添加の60分後に、加水分解されたAPTES溶液を添加した。粒子を一晩エージングした後、遠心分離(12,000rpmで10分)によって分離し、分析及びさらなる実験のために収集した。
粒子の分析
製造に続いて、粒子の組成、大きさ及び装填量を確認するために、一連の技法によって粒子を特徴付けた。組成は熱重量分析/示差熱分析(TGA/DTA)によって決定し、前の粒子処方と一致した(図2)。大きさは、静的光散乱(Malvern Mastersizer 2000μu)(図3)、走査電子顕微鏡法(SEM、Jeol NeoScope JCM-5000)(図4)及び透過型電子顕微鏡法(TEM、Philips CM10)(図5)によって決定した。これらの分析は、約60nmの球状粒子が均一な形態を示して生成されたことを示した。
製造に続いて、粒子の組成、大きさ及び装填量を確認するために、一連の技法によって粒子を特徴付けた。組成は熱重量分析/示差熱分析(TGA/DTA)によって決定し、前の粒子処方と一致した(図2)。大きさは、静的光散乱(Malvern Mastersizer 2000μu)(図3)、走査電子顕微鏡法(SEM、Jeol NeoScope JCM-5000)(図4)及び透過型電子顕微鏡法(TEM、Philips CM10)(図5)によって決定した。これらの分析は、約60nmの球状粒子が均一な形態を示して生成されたことを示した。
粒子の装填量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して決定した。このため、エタノールを使用してリドカインを粒子から浸出させ、続いて粒子を遠心分離によって溶液から除去した。次に上澄み液をHPLCによって分析し、装填量を決定した。リドカイン粒子の場合、装填量は10〜15重量%の範囲であった。
ナノファイバーを製造するための材料
ポリビニルアルコール(PVA)は合成親水性ポリマーであり、ビニルポリマーのグループに属する。PVAは単純な化学構造を構成し、官能性の水酸基を含有している。それは水などの極性溶媒に可溶である。PVAは、エステル結合が形成される場合、メタノール中のポリ酢酸ビニルをポリマー類似の加水分解又は加アルコール分解することによって調製される。Sigma Aldrich製のMowiol(登録商標)18-88を、ポリビニルアルコール溶液の調製に使用した。
ポリビニルアルコール(PVA)は合成親水性ポリマーであり、ビニルポリマーのグループに属する。PVAは単純な化学構造を構成し、官能性の水酸基を含有している。それは水などの極性溶媒に可溶である。PVAは、エステル結合が形成される場合、メタノール中のポリ酢酸ビニルをポリマー類似の加水分解又は加アルコール分解することによって調製される。Sigma Aldrich製のMowiol(登録商標)18-88を、ポリビニルアルコール溶液の調製に使用した。
電界紡糸
PVAを、60℃に高められた温度の蒸留水中に、24時間絶えず撹拌しながら溶解し、12重量%の濃度を達成した。3つの形態(粉末、カプセル封入されている、及び両方の組み合わせ)の様々な量のリドカインを、PVA溶液中に添加した。リドカインのPVA溶液中での均一な分散のために、QSonica超音波処理器を使用した。リドカイン又はリドカインセラミック粒子を含有するすべての溶液を、電界紡糸装置を使用して電界紡糸した。ナノファイバーを不織布上に収集した。直径1.6mmの針を電極として使用した。
PVAを、60℃に高められた温度の蒸留水中に、24時間絶えず撹拌しながら溶解し、12重量%の濃度を達成した。3つの形態(粉末、カプセル封入されている、及び両方の組み合わせ)の様々な量のリドカインを、PVA溶液中に添加した。リドカインのPVA溶液中での均一な分散のために、QSonica超音波処理器を使用した。リドカイン又はリドカインセラミック粒子を含有するすべての溶液を、電界紡糸装置を使用して電界紡糸した。ナノファイバーを不織布上に収集した。直径1.6mmの針を電極として使用した。
目的は、製造を最適化して、生産的かつ効率的に電界紡糸することができる、ポリマー溶液中のリドカインの最大量を決定することであった。可能な限り多い量のリドカインを有するナノファイバー層を、フランツ拡散セルを使用する試験用に作製した。
電界紡糸の条件
電界紡糸プロセスのすべてのパラメーターを、以下の表に記述する。
電界紡糸プロセスのすべてのパラメーターを、以下の表に記述する。
HPLCの方法
ナノファイバーから放出されたリドカインの量の定量に、HPLCを使用した。典型的には、HPLC分離は、固定相(クロマトグラフィーカラム)と移動相(液体)との間の分析物の分布による、分析物の分離に基づく。リドカインの場合には、パッチから、皮膚又は緩衝液からの抽出物をC18逆相カラム上に装填し、アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸溶液との混合物中に溶出させた。存在するリドカインの量を定量化するために、UV-Vis検出器を使用した。
ナノファイバーから放出されたリドカインの量の定量に、HPLCを使用した。典型的には、HPLC分離は、固定相(クロマトグラフィーカラム)と移動相(液体)との間の分析物の分布による、分析物の分離に基づく。リドカインの場合には、パッチから、皮膚又は緩衝液からの抽出物をC18逆相カラム上に装填し、アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸溶液との混合物中に溶出させた。存在するリドカインの量を定量化するために、UV-Vis検出器を使用した。
USP4の方法
繊維及び粒子からのリドカインの放出を、閉じた構造のナノ粒子アダプターを備えるSotax CE7 smart USP4システムを使用して、最初に研究した。このシステムは、再循環される脱イオン(DI)水を、試料を含有する透析チューブに、指定の時間、連続的に流し、様々な時点で上澄み液の留分を収集する。次に、収集した留分を、HPLCによって分析する。この方法を使用して、遊離リドカイン(すなわち、粒子中ではないリドカイン)を有する繊維と、カプセル封入されているリドカイン(すなわち、粒子中のリドカイン)を有する繊維とを比較し、2種類の繊維の放出プロファイルに著しい差はなかったことが見出された(図6)。したがって、ナノファイバーマットに組み込まれた粒子は、繊維に遊離リドカインを含有するマットからと同じくらい効率的にリドカインを放出することができた。
繊維及び粒子からのリドカインの放出を、閉じた構造のナノ粒子アダプターを備えるSotax CE7 smart USP4システムを使用して、最初に研究した。このシステムは、再循環される脱イオン(DI)水を、試料を含有する透析チューブに、指定の時間、連続的に流し、様々な時点で上澄み液の留分を収集する。次に、収集した留分を、HPLCによって分析する。この方法を使用して、遊離リドカイン(すなわち、粒子中ではないリドカイン)を有する繊維と、カプセル封入されているリドカイン(すなわち、粒子中のリドカイン)を有する繊維とを比較し、2種類の繊維の放出プロファイルに著しい差はなかったことが見出された(図6)。したがって、ナノファイバーマットに組み込まれた粒子は、繊維に遊離リドカインを含有するマットからと同じくらい効率的にリドカインを放出することができた。
フランツセルの方法
USP4装置は放出の研究に有効ではあるが、この方法によって経皮的にリドカインの放出動力学を検出することは不可能である。バリヤー(この場合皮膚)は経皮的な透過中に大きな役割を果たす。経皮侵入は、インビトロ又はインビボで試験することができる。経皮的なインビトロでの吸収を試験する古典的方法は、フランツセルと呼ばれる静的な垂直拡散セルである(図7)。実験は、ヒト又は動物の皮膚で一般に実施される。ヒトの皮膚は、ヒトが使用する製品を開発するための最良の標準である。
USP4装置は放出の研究に有効ではあるが、この方法によって経皮的にリドカインの放出動力学を検出することは不可能である。バリヤー(この場合皮膚)は経皮的な透過中に大きな役割を果たす。経皮侵入は、インビトロ又はインビボで試験することができる。経皮的なインビトロでの吸収を試験する古典的方法は、フランツセルと呼ばれる静的な垂直拡散セルである(図7)。実験は、ヒト又は動物の皮膚で一般に実施される。ヒトの皮膚は、ヒトが使用する製品を開発するための最良の標準である。
典型的にはフランツセルでは、皮膚膜はドナー(上部)セル部分とアクセプター(下部)とを区切る。膜はドナー部分の底面上にある。試験物質は好適な媒体においてドナー部分の中に配置される。アクセプターはアクセプター液体(通常pH7.4の緩衝液)で満たされる。この部分を連続的に撹拌し、試料を定期的に取り出して分析する。収集した試料の機器分析は、研究する物質の種類に応じて、通常はHPLC、X線検査(ラジオグラフィー)又はシンチグラフィーによって実施される。
ここでは、HPLC分析とともにフランツセル法を使用して、ナノファイバー層からのリドカインの放出動力学を研究した。次の節は、リドカイン粉末、リドカイン-球体、並びにリドカイン粉末とリドカイン-球体との組み合わせを有するナノファイバー層の製造及び最適化について記述する。
ナノファイバー層の特性評価
ナノファイバーの構造を、金によるスパッタコーティングの後に、走査電子顕微鏡(SEM)(Zeiss)を使用して分析した。電界紡糸繊維の直径を、画像分析ソフトウェア(NIS Elements)を使用して、SEM画像から分析した。ナノファイバーの直径は、すべての調製された層で300nm以下であった(図8参照)。
ナノファイバーの構造を、金によるスパッタコーティングの後に、走査電子顕微鏡(SEM)(Zeiss)を使用して分析した。電界紡糸繊維の直径を、画像分析ソフトウェア(NIS Elements)を使用して、SEM画像から分析した。ナノファイバーの直径は、すべての調製された層で300nm以下であった(図8参照)。
フランツセル法を使用した、異なる種類のナノファイバーマットからのリドカイン放出の比較
様々な方法(すなわち、直接ナノファイバーに、ナノファイバー中のセラミック粒子に、など)で固定されたリドカインの、皮膚の中及び皮膚を通した浸透分析を、フランツセル法を使用して実施した。ヒトの皮膚をバリヤー膜として使用した。続いて試料をHPLCによって分析した。pH7.4を有するリン酸塩緩衝食塩水(PBS)を、アクセプター緩衝液として使用した。それを32℃で連続的に撹拌した。2cm2の面積を有する試料を、各ナノファイバー層について分析した。
様々な方法(すなわち、直接ナノファイバーに、ナノファイバー中のセラミック粒子に、など)で固定されたリドカインの、皮膚の中及び皮膚を通した浸透分析を、フランツセル法を使用して実施した。ヒトの皮膚をバリヤー膜として使用した。続いて試料をHPLCによって分析した。pH7.4を有するリン酸塩緩衝食塩水(PBS)を、アクセプター緩衝液として使用した。それを32℃で連続的に撹拌した。2cm2の面積を有する試料を、各ナノファイバー層について分析した。
実験の目的は、ナノファイバー層から、ヒトの皮膚を通した、固定されたリドカインの浸透プロファイルを得ることであった。PVA中のリドカイン粉末若しくはPVA中のカプセル封入されているリドカインを電界紡糸することによって、リドカインをナノファイバー層に直接固定したか、又はこれらの方法の組み合わせによってリドカインを固定した。試料の特性を表6に示す。リドカインを含有する市販のパッチ「Versatis」を、これらの試料とともに分析した。ナノファイバー層(リドカインのドナー)中、及び皮膚(表皮及び真皮)中のリドカインの残留物を、実験後に分析した。実験スケジュールを、表7に概略的に示す。
考察
水溶液中のリドカインのラグタイム(lag time)(図15)は、皮膚で15時間(表8)であることが見出された。この理由で、浸透研究の第1セットでは、皮膚を通した浸透分析用の試料を12時間後に収集した。
水溶液中のリドカインのラグタイム(lag time)(図15)は、皮膚で15時間(表8)であることが見出された。この理由で、浸透研究の第1セットでは、皮膚を通した浸透分析用の試料を12時間後に収集した。
ナノファイバー層の浸透プロファイルは、水溶液中のリドカインよりも、最初の12時間における皮膚を通した侵入が速いことを示した。リドカインのこの迅速な透過は、PVAが代謝産物(酢酸エステル、ピルベート、ラクテート、など)に分解され、次いでこれらが能動輸送又は受動拡散を通して細胞に輸送されることに起因し得ると考えられる。リドカインがこれらの(例えば、活性な共輸送体としての)代謝産物とともに侵入するか、又はこれらの代謝産物がリドカインの侵入促進剤として作用することが可能である。
市販のパッチVersatis(試料5)の浸透プロファイルは、実験中(48時間)に線形の放出を示した(図9)。12時間で放出されたリドカインの量は、ナノファイバー試料2及び3から放出されたリドカインの量と同等であり、組み合わせパッチ(試料4)より約4倍少なかった。皮膚を通したリドカイン浸透の割合の点では、ナノファイバーマットは、市販のパッチよりはるかに優れていた(市販のパッチから放出されたわずか4.1%に対して、70〜85%)。ドナーの48時間末端分析からのデータ(パッチの残存リドカイン)(図13及び図14)は、リドカインの95%超(>95%)が市販のパッチではまだ残存していたが、それに比べて、ナノファイバー試料2、3及び4では15%〜30%しか残存しなかったことを示した。真皮及び表皮中のリドカインの蓄積は、ナノファイバー層(範囲:10〜30μg)より市販のパッチ(約69μg)の方が多かった(図12及び図13)。48時間で皮膚を通して放出されたリドカインの総量は、組み合わせマットからが最も多い放出(130μg/cm2)を示し、市販のパッチ(99μg/cm2)が続き、次いでナノファイバーマットの試料#2及び#3(それぞれ、36及び39μg/cm2)であった(図10)。興味深いことに、放出割合(速度)を初期のリドカイン装填量に正規化した場合、試料2及び試料4(カプセル封入されているリドカインを有するナノファイバーマット)は、常に最大の浸透効率(20%〜80%)を示し、市販のパッチは48時間でわずか2%の浸透を示した。
球体中のリドカイン(試料2)又はリドカイン粉末(試料3)を有するナノファイバー層の浸透プロファイルは非常に類似していて、それらの間に著しい差はなかった(図9)。両方とも、大部分のリドカインは24時間後に放出され、続くリドカインの放出は線形であった。リドカイン装填量の初期量が遊離リドカインを有するマットでは3倍多かったので、これは2つの技術の間に相乗効果の可能性があることを示した。さらに、12時間後において、試料2及び3から放出されたリドカインの量は、市販のパッチから放出されたリドカインの量と同等であり、ナノファイバーマットを使用した場合にリドカインの優れた侵入を示している。
カプセル封入されているリドカインとリドカイン粉末との組み合わせ(試料4)によるナノファイバー層の中へのリドカインの固定化は、非常に異なる浸透プロファイルを示した。試料2、3及び5は、12時間後に、皮膚を通して放出されたリドカインの量が類似していることを示したが、試料4は、12時間後に、皮膚を通して放出されたリドカインが最大で4倍多いことを示した(図9)。これは、リドカインにとってより良好な浸透プロファイルを促進する、カプセル封入されているリドカインとナノファイバーとの間の有益な相互作用を再度示唆していた。さらに、試料4は、真皮(図10)及び表皮(図11)でのリドカインの著しい蓄積とともに、48時間で皮膚を通して最も多量のリドカインを放出した(図9)。特に遊離リドカインを有する試料(試料3)からの放出と比較した場合、非常に類似した装填量(試料3で約6%、試料4で5%)にもかかわらず、試料4は常に著しくより多くの量のリドカインを放出した。したがって、遊離リドカインとともに、カプセル封入されているリドカインの存在によって、リドカインの放出効率及び浸透効率が高められた。重要なことに、組み合わせ試料4は市販の試料より常に多くのリドカインを放出し、48時間の時点で喪失されていないリドカインはわずか25%であったのに対し、市販のパッチでは96%の喪失されていないリドカインであった。
組み合わせ試料における層の異なる分解プロファイルが、ナノファイバーとカプセル封入されているリドカインとの相乗効果に起因して、異なる種類のマットから皮膚の中へのリドカインの移動中の浸透プロファイルに変化をもたらすことができる可能性がある。
さらなる研究
3つのさらなるフランツセル研究を行った。その結果を以下に概説する。パッチは4℃で4か月間貯蔵した後でも安定であり、組み合わせパッチからのリドカインの放出は、早くも2時間で開始すると結論付けられた。これは、市販のパッチから得られるものより常におよそ2〜7倍多かった。パッチは、以下のように調製した。
3つのさらなるフランツセル研究を行った。その結果を以下に概説する。パッチは4℃で4か月間貯蔵した後でも安定であり、組み合わせパッチからのリドカインの放出は、早くも2時間で開始すると結論付けられた。これは、市販のパッチから得られるものより常におよそ2〜7倍多かった。パッチは、以下のように調製した。
図16〜19に関して、フランツセル実験において異なるバッチのポリマー及びリドカイン粒子を使用した、3つの別個の研究での組み合わせパッチの性能を示す。組み合わせパッチ及び市販のパッチからのリドカインの浸透を、(毎回新たに得た)ヒトの皮膚を通して測定した。図16のグラフは、12時間より早い時点での(皮膚を通した)リドカインの放出を示している。図17のグラフは、48時間までの異なる時点での皮膚を通して放出されたリドカインを示している。図18〜19のグラフは、2つの別個の実験で24時間にわたって異なるバッチのパッチから放出されたリドカインを表現している。
図20に関して、ヒトの皮膚を通して24時間で浸透したリドカインの割合(%)(4つの別個の研究を平均化)としての、組み合わせパッチと市販のパッチとの比較を示す。組み合わせリドカインパッチからのリドカインの約80%は24時間で放出され、それに比べて市販のパッチからはわずか1%であった。
これらの研究からのデータによって、市販のパッチに対する組み合わせリドカインパッチの優位性が強調される。これらの研究からのデータは、組み合わせパッチからのリドカインの放出が、(市販のパッチの4時間超(>4 hours)に対して)早くも2時間で開始することを示し、市販のパッチで得られるよりも常に何倍も多いレベルでリドカインが放出されることを表示している。とりわけ、これは、組み合わせパッチでのリドカイン装填量が、同一寸法の市販のパッチのものよりも60〜100倍少なかったという事実にもかかわらずである。
組み合わせパッチは、市販のパッチより終始著しくより効率的であり、より高い放出効率でペイロードのおよそ80%を放出している。
ナノ粒子(50〜100nm)による皮膚の侵入
フランツセル実験において、ヒトの皮膚を、FITC標識シリカ粒子(約60nm)を含有する組み合わせパッチで処理した。この処理された皮膚から得られた角質層(SC、すなわち角質化死細胞からなる皮膚の最外層)を15層に分割し、蛍光レベルを24時間にわたる蛍光分析によって別個の層で定量した。
フランツセル実験において、ヒトの皮膚を、FITC標識シリカ粒子(約60nm)を含有する組み合わせパッチで処理した。この処理された皮膚から得られた角質層(SC、すなわち角質化死細胞からなる皮膚の最外層)を15層に分割し、蛍光レベルを24時間にわたる蛍光分析によって別個の層で定量した。
図21に関して、蛍光は角質層の上層(1〜7)でのみ検出でき、下層ではバックグラウンドレベル近くであった。これは、粒子が局所適用の後に角質層を横切って侵入する可能性が低いことを示唆した。
結論
国際公開第2006/133519号に開示された方法の改良を使用して、シリカマトリックス中でのリドカインのカプセル封入を最適化し、リドカインを装填した適切な大きさ(およそ60nm)の粒子を製造し、特性評価し、ナノファイバー不織マットにうまく組み込んだ。
国際公開第2006/133519号に開示された方法の改良を使用して、シリカマトリックス中でのリドカインのカプセル封入を最適化し、リドカインを装填した適切な大きさ(およそ60nm)の粒子を製造し、特性評価し、ナノファイバー不織マットにうまく組み込んだ。
3種類のリドカインを含有するナノファイバー層を、電界紡糸法を使用して作製した。リドカインは、リドカイン粉末を有するPVA溶液、リドカインを含有する粒子を有するPVA溶液、及びリドカイン粉末とリドカインを含有する粒子との組み合わせを有するPVA溶液の電界紡糸によって、ナノファイバー層の中に直接固定した。
粒子が、ナノファイバーマットの中に取り込まれた場合に、リドカインを放出できることが、USP4評価によって明確に示された。しかしながら、異なる種類のマットからのリドカインの放出動力学を、生物学上関連するシステムで比較するために、フランツセル法を使用した。ナノファイバー層の浸透プロファイルは、最初の12時間において、水溶液中のリドカインよりも、ヒトの皮膚を通した侵入が速いことを示した。このプロセスは、能動輸送又は受動拡散によって細胞の中に輸送されるPVA代謝産物による浸透増加によって引き起こされる可能性があった。データは、カプセル封入されているリドカインを有する粒子の、ヒトの皮膚を通してリドカインを放出する能力も明確に示している。
概して、リドカインを有するナノファイバーマットは、市販のパッチVersatisと比較して改善された浸透効率をもたらした。何倍も多い装填量(5000x〜50000x)にもかかわらず、Versatisは、12時間で、試料2及び3と類似して機能し、試料4よりも4倍悪く機能した。ナノファイバーマットからのリドカインのこの高められた浸透性は、繊維の生分解性に帰することができ、PVA代謝産物による浸透増加に起因する可能性があった。
3倍低いリドカイン充填量にもかかわらず、粒子中にカプセル封入されているリドカインを有するナノファイバー層(試料2)及びリドカイン粉末を有するナノファイバー層(試料3)の浸透プロファイルは類似しており、リドカインを含有する粒子を繊維に添加した場合の、浸透増強効果を示した。しかしながら、ドナーの末端分析によって、試料2は試料3より多量の残留リドカインを有し、より大きなリドカイン放出の制御を示す可能性があることが示された。
リドカイン含有粒子と遊離リドカインとの組み合わせとしてリドカインをナノファイバー層の中に固定した場合(試料4)、2つの技術の相乗効果は特に顕著であった。この試料は、非常にユニークな浸透プロファイルを示した。
試料4からのリドカインの放出割合(速度)は、市販のパッチを含むすべての種類のマットより優れていた。これは、2つの技術の相互に有益な効果の可能性を示す。この層は、12時間後に、試料2及び3よりも4倍多い皮膚を通したリドカインの放出を示した。データは、試料4からのリドカインの放出が市販のバッチからのものと類似する線形の放出であることを示したが、常にはるかに多くの量を放出し、皮膚のより深い層、すなわち真皮では匹敵する蓄積であった。
カプセル封入されているリドカインを有する粒子とリドカイン粉末との組み合わせを含有するナノファイバー(試料4)は、カプセル封入されているリドカインを有する粒子だけを含有するナノファイバー(試料2)と比較して、異なる浸透プロファイルを示した。この現象は、装填した粒子が存在する層の異なる分解プロファイル、又は皮膚の中へのリドカインの移動中のいくつかの他の相乗的な機構に起因している可能性がある。
異なるバッチのリドカインセラミック粒子及びPVAを使用して製造された異なるバッチのナノファイバーパッチを、3つの別個のフランツセル実験で使用した場合、リドカインナノファイバー組み合わせパッチのこの優位性は、強調され明白に証明された。
全体的に、ナノファイバーパッチは、皮膚を通したリドカイン放出割合の点で、常に市販のパッチより良好に機能した。装填した粒子とナノファイバーとの組み合わせは、リドカイン浸透の効率を著しく高めるように見える。正確な機構を解明する必要があるが、要因の組み合わせがこれに関与している可能性がある:繊維の生分解性、PVA代謝産物の浸透増加又は粒子を繊維に物理的に組み込むことに起因する機構的な実現可能性。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き又は特に反対と述べる場合を除き、単数の整数、ステップ又は要素として本明細書に列挙された、本発明の整数、ステップ又は要素は、列挙された整数、ステップ又は要素の単数と複数との両方の形態を明確に包含する。
先の記述は本発明の例示的な具体例として与えられ、当業者には明白であるようなそれらのすべての改良及び変化は、本明細書で述べる本発明の広い範囲及び境界内に入ると見なされることが、認識されるであろう。
Claims (27)
- ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、並びに
前記ナノファイバーの全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子を含むナノファイバーマットであって、
セラミック粒子がナノファイバーの電界紡糸中にナノファイバーの全体にわたって分散され、ここで、前記ドーパントは前記電界紡糸中に前記セラミックマトリックスによって保護されている、ナノファイバーマット。 - 電界紡糸ナノファイバーが、生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載のナノファイバーマット。
- 電界紡糸ナノファイバーが、酢酸セルロース、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリアクリロニトリル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(D-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ゼイン及びポリビニルアルコール(PVA)からなる群から選択される、請求項2に記載のナノファイバーマット。
- 電界紡糸ナノファイバーが、ポリビニルアルコール(PVA)、例えば12重量%PVA溶液から形成されている、請求項3に記載のナノファイバーマット。
- ドーパントが、電界紡糸するポリマー溶液の溶媒に難溶性である、請求項1から4のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- 粒子が、固形物、多孔性球体又は、コアを包囲する1つ以上の層を有するコアを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- 粒子がコアを包囲する1つ以上の層を有するコアを含み、ドーパントがコア、シェル又は両方に配置されている、請求項6に記載のナノファイバーマット。
- 同一又は異なるドーパントがコア及びシェルに含まれる、請求項7に記載のナノファイバーマット。
- セラミックマトリックスが、前駆体物質の重合生成物及び/又は縮合生成物及び/又は架橋生成物である、請求項1から8のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- セラミックマトリックスが加水分解されたシラン、例えば加水分解されたオルガノシランを含む、請求項9に記載のナノファイバーマット。
- セラミックマトリックスが有機修飾されたセラミック、例えば有機修飾されたシリカ(オルガノ-シリカ)を含む、請求項9に記載のナノファイバーマット。
- セラミックマトリックスが結合された有機基を含む、請求項9に記載のナノファイバーマット。
- 結合された有機基が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソオクチル、デシル、ドデシル、シクロヘキシル、シクロオクチル又はシクロペンチルから選択される、請求項12に記載のナノファイバーマット。
- 結合された有機基が、(例えば、官能基、ハロゲン、アリール基などで)置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい、請求項13に記載のナノファイバーマット。
- 前駆体物質が、オルガノトリアルコキシシランを含み、かつセラミックマトリックスがトリアルコキシアミノアルキルシラン触媒の存在下で形成されている、請求項9に記載のナノファイバーマット。
- ドーパントが、疎水性及び親水性の小分子薬物、例えば、抗生物質(クロラムフェニコール)、鎮痛薬(非ステロイド系抗炎症薬(例えばジクロフェナク及びイブプロフェン)、ジブカイン、ブピバカイン、カプサイシン、アミトリプチリン、三硝酸グリセリン、オピオイド、メントール、ピメクロリムス、及びフェニトイン)、乗物酔い用スコポラミン(トロパンアルカロイド薬物);治療目的用タンパク質、例えば、ステロイドホルモン(皮膚湿疹又は産児制限、HRT、エストロゲン又はテストステロン)、成長因子、サイトカイン、抗体(創傷治癒用)、ワクチン(頬側パッチ)、狭心症用ニトログリセリン(舌下パッチ)、ビタミンB12;並びに蛍光性又は放射性トレーサーからなる群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- ドーパントがリドカインである、請求項16に記載のナノファイバーマット。
- ドーパントが、粒子の重量若しくは体積の約0.01〜50%、又は粒子の重量若しくは体積の、約0.01〜10%、0.01〜1%、0.01〜0.5%、0.01〜0.1%、0.01〜0.05%、0.1〜30%、1〜30%、5〜30%、10〜30%、0.1〜10%、0.1〜1%、若しくは1〜10%を占めている、請求項1から17のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- 粒子の直径が、粒子がマットの繊維の完全性を損なうことなくマットのナノファイバー中に組み込まれ得るようなものである、請求項1から18のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- セラミック粒子が、約1nm〜約1000nmの直径を有する、請求項19に記載のナノファイバーマット。
- セラミック粒子の直径が繊維の直径の1.5倍未満であり、より好ましくは繊維の直径より小さく、さらにより好ましくは繊維の直径の1/2である、請求項19に記載のナノファイバーマット。
- セラミック粒子が、約2〜400m2/gの比表面積を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- ドーパントを、約1分〜2週間の期間にわたってセラミック粒子から放出することができる、請求項1から22のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- セラミック粒子が、許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントとともに組成物の形態をしている、請求項1から23のいずれか一項に記載のナノファイバーマット。
- ナノファイバーマットを形成している電界紡糸ナノファイバー、
前記ナノファイバーの全体にわたって分散し、かつセラミックマトリックス及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子、並びに
ナノファイバーの全体にわたって分散している遊離ドーパント
を含むナノファイバーマット。 - ナノファイバーマットを形成する方法であって、
電界紡糸ナノファイバーの前駆体を含有する電界紡糸溶液を用意するステップ、
セラミックマトリックス、及び前記セラミックマトリックス内に、放出可能なようにカプセル封入されているドーパントを含むセラミック粒子を、前記電界紡糸溶液に添加するステップ、並びに
前記セラミック粒子を含む電界紡糸溶液を電界紡糸して、前記セラミック粒子が、形成された電界紡糸ナノファイバーの全体にわたって分散している前記ナノファイバーマットを形成するステップ
を含む、方法。 - 粉末形態のドーパントを前記電界紡糸溶液に添加するステップ、並びに
セラミック粒子及び粉末形態のドーパントを含む電界紡糸溶液を電界紡糸して、前記セラミック粒子及びドーパントが、形成された電界紡糸ナノファイバーの全体にわたって分散している前記ナノファイバーマットを形成するステップ
を含む、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2016901261A AU2016901261A0 (en) | 2016-04-05 | Nanofibrous mat containing ceramic particles with releasable dopant | |
| AU2016901261 | 2016-04-05 | ||
| PCT/AU2017/050289 WO2017173487A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-04-05 | Nanofibrous mat containing ceramic particles with releasable dopant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019513513A true JP2019513513A (ja) | 2019-05-30 |
| JP7254017B2 JP7254017B2 (ja) | 2023-04-07 |
Family
ID=60000189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019503596A Active JP7254017B2 (ja) | 2016-04-05 | 2017-04-05 | 放出可能なドーパントを有するセラミック粒子を含有するナノファイバーマット |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190343772A1 (ja) |
| EP (1) | EP3440252A4 (ja) |
| JP (1) | JP7254017B2 (ja) |
| KR (1) | KR102371745B1 (ja) |
| CN (1) | CN109328249A (ja) |
| AU (1) | AU2017246999B2 (ja) |
| CA (1) | CA3019941A1 (ja) |
| WO (1) | WO2017173487A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA44788A (fr) | 2016-04-29 | 2019-03-06 | Nanopareil Llc | Cellulose polymère poreuse préparée par réticulation de cellulose |
| IT201600093856A1 (it) * | 2016-09-19 | 2018-03-19 | Humanwellness Sa | Tessuto cosmetico |
| WO2018111832A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Nanopareil, Llc | Spinnerets and spinneret arrays for electrospinning and electrospinning machines |
| CN109082774B (zh) * | 2018-09-05 | 2021-07-20 | 华南理工大学 | 一种含青天葵提取物的抗氧化纳米纤维复合膜及制备方法和应用 |
| CN110923839B (zh) * | 2019-11-21 | 2022-08-09 | 台州市旭泓服饰有限公司 | 一种弹力棉纺织纤维及制备方法 |
| WO2021138710A1 (en) * | 2020-01-09 | 2021-07-15 | Sg Ventures Pty Limited | Substrate for use in a transdermal patch or dressing |
| CN112647152A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-04-13 | 太和县昌达工贸有限公司 | 一种可生物降解的抗菌聚酯纤维的制备工艺 |
| CN112899890B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-02-18 | 浙江祥隆科技有限公司 | 一种纳米SiO2接枝聚丙烯腈防水透气纤维膜及制法 |
| KR20230116247A (ko) * | 2022-01-28 | 2023-08-04 | 경북대학교 산학협력단 | 열수 세척이 가능한 내수용해성 고분자 블렌드 나노 섬유 제조 방법 및 이에 의해 제조된 열수 세척이 가능한 내수용해성 고분자 블렌드 나노 섬유 |
| CN114470300A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-05-13 | 浙江蓝禾医疗用品有限公司 | 一种荧光纳米敷料及其制备方法 |
| CN116271177B (zh) * | 2023-05-23 | 2023-08-01 | 四川省医学科学院·四川省人民医院 | 一种具有稳定光热效应的纳米纤维膜伤口敷料及其制备方法和应用 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516627A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ザ リサーチ ファウンデイション オブ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク | 光線力学療法用の治療薬を封入するためのセラミックベースナノ粒子及びその使用方法 |
| JP2008519774A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-12 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | マイクロエマルジョンの制御された不安定化からの固体粒子 |
| JP2008530031A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 層状ナノ粒子 |
| JP2008536539A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-09-11 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | 組織再生のためのナノフィラメントの足場 |
| JP2008546614A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 疎水性物質をその中へ含有する粒子 |
| JP2008546649A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 放出可能なドーパントをその中に含有する粒子 |
| US7824601B1 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-02 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Process of making a tubular implantable medical device |
| JP2011015865A (ja) * | 2009-07-10 | 2011-01-27 | Nagoya Institute Of Technology | 骨欠損部充填材料およびその製造方法 |
| JP2012161363A (ja) * | 2011-02-03 | 2012-08-30 | Yahashi Kogyo Kk | ケイ素及びカルシウム徐放性綿状物及びその製造方法 |
| CN103099786A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-05-15 | 崔文国 | 一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法 |
| JP2014527435A (ja) * | 2011-08-09 | 2014-10-16 | ニュー ジャージー インスティチュート オブ テクノロジー | 骨修復適用のための複合材料マトリックス |
| US20140335148A1 (en) * | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Ho-Wang Tong | Bioactive substance-containing nanofibers and uses thereof |
| KR20150007808A (ko) * | 2013-07-12 | 2015-01-21 | 인하대학교 산학협력단 | 나노섬유 및 나노입자를 포함하는 인공피부 및 충전제용 복합지지체, 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ573300A0 (en) | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use |
| EP1490538B1 (en) * | 2002-04-04 | 2011-11-16 | The University of Akron, Akron Ohio | Non-woven fiber assemblies |
| US7592277B2 (en) * | 2005-05-17 | 2009-09-22 | Research Triangle Institute | Nanofiber mats and production methods thereof |
| WO2009140381A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Research Triangle Institute | Porous and non-porous nanostructures and application thereof |
| US8853298B2 (en) * | 2009-07-10 | 2014-10-07 | Nagoya Institute Of Technology | Fiber wadding for filling bone defects |
| BR112013003505A2 (pt) | 2010-08-16 | 2021-10-13 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Substância particulada, processo para fazer partículas e composição farmacêutica |
| CN103071188A (zh) * | 2013-01-25 | 2013-05-01 | 上海市第六人民医院 | 一种负载细胞因子的纳米纤维膜及其制备方法 |
| CN103074734B (zh) * | 2013-01-31 | 2015-07-08 | 东华大学 | 静电纺丝法制备抗菌性纳米银复合纳米纤维毡的制备方法 |
| CN103611187A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-03-05 | 无锡中科光远生物材料有限公司 | 一种时序性释放药物的组织工程支架的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-05 KR KR1020187032065A patent/KR102371745B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-05 WO PCT/AU2017/050289 patent/WO2017173487A1/en active Application Filing
- 2017-04-05 JP JP2019503596A patent/JP7254017B2/ja active Active
- 2017-04-05 CA CA3019941A patent/CA3019941A1/en active Pending
- 2017-04-05 AU AU2017246999A patent/AU2017246999B2/en active Active
- 2017-04-05 EP EP17778471.7A patent/EP3440252A4/en active Pending
- 2017-04-05 US US16/091,379 patent/US20190343772A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-05 CN CN201780034755.5A patent/CN109328249A/zh active Pending
-
2022
- 2022-03-28 US US17/705,627 patent/US20230020948A1/en active Pending
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006516627A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ザ リサーチ ファウンデイション オブ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク | 光線力学療法用の治療薬を封入するためのセラミックベースナノ粒子及びその使用方法 |
| JP2008519774A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-12 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | マイクロエマルジョンの制御された不安定化からの固体粒子 |
| JP2008530031A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 層状ナノ粒子 |
| JP2008536539A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-09-11 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | 組織再生のためのナノフィラメントの足場 |
| JP2008546614A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 疎水性物質をその中へ含有する粒子 |
| JP2008546649A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-25 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 放出可能なドーパントをその中に含有する粒子 |
| US7824601B1 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-02 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Process of making a tubular implantable medical device |
| JP2011015865A (ja) * | 2009-07-10 | 2011-01-27 | Nagoya Institute Of Technology | 骨欠損部充填材料およびその製造方法 |
| JP2012161363A (ja) * | 2011-02-03 | 2012-08-30 | Yahashi Kogyo Kk | ケイ素及びカルシウム徐放性綿状物及びその製造方法 |
| JP2014527435A (ja) * | 2011-08-09 | 2014-10-16 | ニュー ジャージー インスティチュート オブ テクノロジー | 骨修復適用のための複合材料マトリックス |
| CN103099786A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-05-15 | 崔文国 | 一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法 |
| US20140335148A1 (en) * | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Ho-Wang Tong | Bioactive substance-containing nanofibers and uses thereof |
| KR20150007808A (ko) * | 2013-07-12 | 2015-01-21 | 인하대학교 산학협력단 | 나노섬유 및 나노입자를 포함하는 인공피부 및 충전제용 복합지지체, 및 이의 제조방법 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| CHOU, YING-CHAO ET AL.: "Biodegradable nanofiber-membrane for sustainable release of lidocaine at the femoral fracture site a", COLLOIDS AND SURFACES. B, BIOINTERFACES, vol. 140, no. 11, JPN6020046819, 2016, pages 332 - 341, XP029413129, ISSN: 0004582722, DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.01.011 * |
| COLLOIDS AND SURFACES B: BIOINTERFACES, vol. 130, JPN6022028425, 2015, pages 1 - 9, ISSN: 0004823256 * |
| J BIOMED MATER RES PART B, vol. 100, JPN6022028427, 2012, pages 2178 - 2186, ISSN: 0004823257 * |
| JIN, YU ET AL.: "Fabrication of Necklace-like Structures via Electrospinning", LANGMUIR, vol. 26, no. 2, JPN6020046820, 2009, pages 1186 - 1190, XP055396903, ISSN: 0004582724, DOI: 10.1021/la902313t * |
| MIAO, YUE-E ET AL.: "Electrospun fibers of layered double hydroxide/biopolymer nanocomposites as effective drug delivery", MATERIALS CHEMISTRY AND PHYSICS, vol. 134, no. 2, JPN6020046818, 2012, pages 623 - 630, XP028507333, ISSN: 0004582721, DOI: 10.1016/j.matchemphys.2012.03.041 * |
| TAEPAIBOON, PATTAMA ET AL.: "Drug-loaded electrospun mats of poly(vinyl alcohol) fibres and their release characteristics of four", NANOTECHNOLOGY, vol. 17, no. 9, JPN7020003929, 2006, pages 2317 - 2329, XP055550595, ISSN: 0004582723, DOI: 10.1088/0957-4484/17/9/041 * |
| ZHAO, XIN ET AL., SMALL, vol. Vol. 11, No. 34, Supporting Information, JPN6021033751, 2015, pages 19 - 30, ISSN: 0004823255 * |
| ZHAO, XIN ET AL.: "Tumor-Triggered Controlled Drug Release from Electrospun Fibers Using Inorganic Caps for Inhibiting", SMALL, vol. 11, no. 34, JPN6020046817, 2015, pages 4284 - 4291, XP055633364, ISSN: 0004402299, DOI: 10.1002/smll.201500985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109328249A (zh) | 2019-02-12 |
| KR102371745B1 (ko) | 2022-03-07 |
| WO2017173487A1 (en) | 2017-10-12 |
| US20190343772A1 (en) | 2019-11-14 |
| AU2017246999A1 (en) | 2018-09-13 |
| KR20190021205A (ko) | 2019-03-05 |
| AU2017246999B2 (en) | 2022-12-08 |
| EP3440252A1 (en) | 2019-02-13 |
| CA3019941A1 (en) | 2017-10-12 |
| EP3440252A4 (en) | 2019-11-27 |
| JP7254017B2 (ja) | 2023-04-07 |
| US20230020948A1 (en) | 2023-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230020948A1 (en) | Nanofibrous mat containing ceramic particles with releasable dopant | |
| Wang et al. | Insulin-loaded silk fibroin microneedles as sustained release system | |
| Valenta et al. | The use of polymers for dermal and transdermal delivery | |
| JP5730316B2 (ja) | 活性剤を充填した、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製造方法 | |
| EP2644191B1 (en) | Nonwoven membrane as a drug delivery system | |
| JP2019502652A (ja) | 還元多糖および酸化多糖ならびにそれらの使用の方法 | |
| JP2002308728A (ja) | 高分子ナノ粒子を用いた経皮吸収剤及びこれを含有する外用剤 | |
| Li et al. | Carvedilol-loaded polyvinylpyrrolidone electrospun nanofiber film for sublingual delivery | |
| CN103520007A (zh) | 皮肤活性因子类柔性纳米脂质体及其制备方法和应用 | |
| Golchin et al. | Effects of bilayer nanofibrillar scaffolds containing epidermal growth factor on full‐thickness wound healing | |
| JP2018510883A (ja) | タンパク質またはペプチド伝達用の溶解性マイクロニドル | |
| CN104288093A (zh) | 纳米药物透皮制剂在肿瘤中的应用 | |
| EP3154524B1 (en) | Extended-release drug delivery compositions | |
| US20210268054A1 (en) | Electrospun fibers containing nanodispersions and their use for the treatment of wounds | |
| US20200316208A1 (en) | Mechanical processing of biopolymers | |
| Sahu et al. | Nanofibers in drug delivery | |
| TW201714610A (zh) | 蛋白質或肽傳遞用的可溶性微針 | |
| KR0164462B1 (ko) | 알긴산염 초미세구립자의 제조방법 | |
| TWI789000B (zh) | 局部麻醉劑-黏土複合組合物 | |
| JP6008997B2 (ja) | 活性剤を充填した、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製造方法 | |
| KR101444067B1 (ko) | 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법 | |
| CN114805481B (zh) | 一种短肽及以其为载体材料的具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的缓释制剂 | |
| Hindi et al. | Synthesis of Polymeric (Self-Disappearing) Nano Medical Patches Loaded with a Long-Acting Pharmacological Substance by Electrospinning Method | |
| CN115944582A (zh) | 一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂及制备方法 | |
| Santos | Suportes Físicos para Imobilização de Sistemas de Libertação Controlada de Fármacos Bioinspirados Pelo Processo de Polinização |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20191011 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191011 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191210 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191210 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200127 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210302 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210423 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210831 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220712 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221011 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230106 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230131 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230302 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230328 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7254017 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |