DK175773B1 - Fremgangsmåde og midler til ikke-invasiv "dosis-til-virkning" administration af lipofile lægemidler - Google Patents

Description

DK 175773 B1

Den foreliggende opfindelse angår midler til anvendelse ved indgivelse af farmakologiske midler til en patient. Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt, men ikke udelukkende midler til ikke-invasiv administration af præcis den korrekte dosis af potente farmakologiske midler med antimigrænevirkning, antiemetisk virkning eller 5 bronchodilatatorisk virkning.

I de senere år er en skare af potente nye lægemidler blevet tilgængelig til klinisk anvendelse ved behandling af migrænehovedpiner, kvalme, opkastning, astma, respirationsbesvær eller polyuri.

10

Ud over at behandle specifikke sygdomme og tilstande kan lægen ordinere lægemidler, som vil give lægen mulighed for at regulere mange legemsfunktioner og -processer.

Trods de kolossale fremskrift inden for farmakologiområdet fortsætter lægerne med at administrere disse nye lægemidler under anvendelse af i alt væsentligt de samme tek-15 nikker, som er blevet anvendt i mange årtier.

Således administreres næsten alle farmakologiske midler fortsat via to veje, ved oral administration til absorption gennem maven eller tarmene eller ved intramuskulær eller intravenøs injektion, til trods for den kendsgerning, at begge disse veje er forbundet 20 med betydelige ulemper i typiske situationer.

Den enkleste og mest fremherskende administrationsvej er oral administration. Til anvendelse af denne metode inkorporeres et farmakologisk middel i en tablet, en kapsel eller en flydende base; patienten indtager derefter en passende dosis. Oral administra-25 tion af et lægemiddel er overordentlig bekvem, og for mange lægemidler vil den fortsat være den udvalgte metode. En sådan administration er ikke-truende og smertefri for patienten. For de fleste patienter er den også meget enkel.

Ikke desto mindre er oral administration af et lægemiddel forbundet med den ulempe, 30 at psediatriske og geriatriske patienter ofte har svært ved at sluge piller, og sådanne patienter nægter ofte at samarbejde ved synkning af flydende medicin. Endnu mere vig-

I DK 175773 B1 I

I I

I tigt varierer absorption af et lægemiddel ind i blodstrømmen efter synkning af en tablet I

I fra patient til patient og hos den samme patient fra gang til gang. Absorption af læge- I

I midlet afhænger af bevægelsen fra maven til tynd-og tyktarmen og af virkningerne af I

I sekretioner fra disse organer. I

I 5 I

I Endvidere er der ofte en væsentlig forsinkelse mellem tidspunktet for oral administrati- I

I on af et lægemiddel, og før det begynder at udøve den ønskede terapeutiske effekt på I

I patientens system. Et lægemiddel må generelt passere fra maven til tynd- og tyktarmen, I

I før det bliver absorberet i patientens blodstrøm; uheldigvis tager dette typisk 45 min. I

I 10 eller længere. For nogle anvendelser er en sådan forsinkelse uacceptabel. I

I Mange lægemidler, som indtages oralt, metaboliseres endvidere næsten øjeblikkeligt - I

I de fernes fra patientens system eller inaktiveres af patientens system, før de kan udøve I

I nogen terapeutisk effekt. Dette forekommer, fordi veneme fra maven og tynd- og tyk- I

15 tarmen udløber i leveren. Lægemidler, som kommer ind i patientens blodstrøm via ma- I

I ven og tarmene, passerer således øjeblikkeligt gennem patientens lever før distribution I

I ; gennem resten af patientens legeme. I

I Uheldigvis kan op mod 60% af et lægemiddel (og i alt væsentligt 100% af visse læge- I

20 midler) fjernes fra patientens blodstrøm under denne første passage (first pass) gennem I

leveren. Ved anvendelse af oral administration skal der derfor administreres meget I

I større doser til patienter, end det ellers ville være nødvendigt, for at kompensere for I

I den store procentdel af lægemidlet, der fjernes under den første passage gennem leve- I

I ren, og til opnåelse af den ønskede virkning hos patienten. I

I 25 I

I Bivirkninger fra de store doser, som er nødvendige til at fremkalde en systemisk eller I

lokal virkning til trods for metabolisme i leveren, omfatter kvalme, opkastning, ufrivil- I

I lig bevægelse, gastrointestinal blødning, duodenal ulcere og epigastrisk abdominalt be- I

svær. Andre dosisafhængige bivirkninger kan i uheldig retning påvirke nyre- og lever- I

30 funktioner, især hos den geriatriske patient Nogle lægemidler kan også være leverto- I

xiske, såfremt de er til stede i leveren i overmål. I

3 DK 175773 B1

Resultatet er, at den orale administrationsvej er ineffektiv for mange lægemidler, især mange antimigrænemidler, antiemetiske midler og bronchodilatatoriske midler.

I nogle tilfælde skal en dosis, der er ca. 100 gange så stor som den faktiske effektive 5 dosis, administreres til patienten med henblik på at tilbageholde en tilstrækkelig dosis af lægemidlet i blodet efter den første passage gennem leveren. Oral administration resulterer således i en meget ineffektiv anvendelse af lægemidlet. Ud over de andre uheldige virkninger resulterende fra store mængder af lægemidlet, som fjernes ved hjælp af leveren, er oral administration også ufordelagtig på grund af omkostningerne ved tilve-10 jebringelse af en sådan stor dosis af lægemidlet.

Endnu en yderligere vanskelighed, der må medregnes ved oral administration af lægemidler er, at doser fremstilles eller bestemmes til anvendelse ved en "gennemsnits"-pa-tient. Dette er fuldt ud acceptabelt for mange lægemidler, men nogle lægemidler har en 15 vidt varierende virkning på forskellige patienter, selv når vægt- og højdeforskelle mellem patienter er taget med i betragtning. Virkningerne af disse lægemidler kan variere afhængigt af patientens vaner, hårfine genetiske forskelle mellem patienter, patientens blodvolumen, patientens alder og talrige andre kendte og ukendte individuelle variationer i følsomhed over for et bestemt lægemiddel, der anvendes.

20

Underdosering af en patient på grund af en lav følsomhed over for lægemidlet hindrer fremkaldelse af det respons, der søges af lægen. Overdosering af patienten kan resultere i farlig depression af vitale legemsfunktioner. Den langsomme og uvisse responstid for indtræden af en observerbar reaktion på et lægemiddel, når det indtages oralt, gør 25 det endvidere endnu mere vanskeligt at bestemme en korrekt dosis til en bestemt patient. Lægen kan ikke lære på en time eller for nogle lægemidler på få dage, hvorvidt patienten blev underdoseret eller overdoseret.

Med henblik på at undgå disse alvorlige ulemper, som er knyttet til den orale admini-30 strationsmodalitet, griber læger ofte til injektionsmodalitet til administration af mange lægemidler. Injektion af et lægemiddel (sædvanligvis intravenøst eller intramuskulært)

I DK 175773 B1 I

I I

I resulterer i hurtig indtrængen af lægemidlet i patientens blodstrøm; endvidere undgår I

I man ved denne afgiftstype den fjernelse af store mængder af lægemidlet via patientens I

I lever, som ledsager oral administration. Lægemidlet bliver snarere hurtigt distribueret I

I til forskellige dele af patientens legeme før udsættelse for leveren; således fjernes læ- I

I 5 gemidlet af leveren med en i alt væsentligt lavere hastighed. I

I De fleste patienter har i det mindste nogen aversion mod at få injektioner. Hos nogle I

patienter, især børn og visse "meget nervøse" voksne, kan denne aversion være så ud- I

H talt, at den gør anvendelse af injektioner til et alvorligt anliggende for lægen. Eftersom I

10 intens psykologisk stress og ængstelse kan forværre en patients svækkende tilstand, er I

det nogle gange uønskeligt at anvende injektioner, når patienten er alvorligt syg eller I

lider af en svækkende tilstand eller skade. I

Til yderligere vanskeliggørelse af det problem, som en læge står med, er den individu- I

15 elle variation i følsomhed og metabolisme med hensyn til forskellige lægemidler, som I

gør det vanskeligt at udvælge en passende dosis til oral administration, endnu mere ud- I

talt ved anvendelse af injektionsmodalitet til administration. Dette er fordi, mindre do- I

ser har en øget virkning på grund af den hurtighed, hvormed lægemidlet kommer ind i I

blodstrømmen, og fordi store doser af lægemidlet ved injektion ikke umiddelbart meta- I

20 boliseres afleveren. I

Med henblik på at forhindre overdosering af en patient med potente lægemidler injice- I

rer en klog og forsigtig læge typisk en patient med en dosis lavere end gennemsnittet I

H og supplerer senere dosen med yderligere injektioner, efterhånden som det forekommer I

25 at være nødvendigt. Denne "titrering" gør det nødvendigt at anvende gentagne injektio- I

ner, hvilket igen i høj grad øger patientens stress. Det er ikke ualmindeligt, at en patient I

begynder at fiygte, at det er tid for endnu en injektion, hver gang patienten ser en ho- I

H spitalsansat person, hvilket ofte er tilfældet for dem, som har mest behov for potente I

lægemidler. I

I 30 I

5 DK 175773 B1 1 lyset af det foregående vil det forstås, at det ville være et vigtigt fremskrift inden for området til administration af lægemidler, hvis velegnede metoder og midler kunne tilvejebringes til administration af lægemidler med henblik på at tilvejebringe hurtig indtræden af den ønskede virkning og præcis dosisafgift hos hver patient, således at farer-5 ne for overdosering og underdosering undgås.

Det vil også forstås, at det ville være et vigtigt fremskridt inden for området til administration af lægemidler, hvis velegnede metoder og midler kunne tilvejebringes, således at man undgik øjeblikkelig metabolisme af lægemidlet via patientens lever, uden at det 10 involverede injektion af lægemidlet

Det ville være et yderligere vigtigt fremskridt, såfremt metoder og midler kunne tilvejebringes, som ville gøre det muligt for en læge og/eller en patient let at regulere den lægemiddelmængde, som patienten modtager, ifølge patientens eget subjektive behov 15 for medicin.

Sådanne metoder og midler er omhandlet i beskrivelsen og kravene heri.

Den foreliggende opfindelse er rettet mod midler til anvendelse ved behandling på en 20 “dosis-til-virkning” måde af en patient, som oplever smerte i forbindelse med migrasne, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det omfatter: en effektiv dosis af et lægemiddel, som er i stand til at blive absorberet gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, og som er i stand til hurtigt at lindre den 25 med migræne forbundne smerte; et opløseligt matrixmateriale, idet lægemidlet er dispergeret i alt væsentligt ensartet inden i matrixen, således at lægemidlet frigives på en “dosis-til-virkning” måde til absorption gennem slimhinde væv i munden, svælget og spiserøret, efterhånden som ma-30 trixen opløses efter anbringelse i en patients mund; og

I DK 175773 B1 I

I 6 I

I holderorgan fastgjort til den lægemiddelholdige matrix, hvilket holderorgan er udfor- I

I met således, at det muliggør bekvem indføring af den lægemiddelholdige matrix i pati- I

I entens mund og bekvem fjernelse deraf, idet tages højde for patientens følsomhed over I

for lægemidlet og patientens individuelle subjektive oplevelse af den med migræne I

I 5 forbundne smerte. I

Selv patienter, som har svært ved at synke en pille eller tablet eller nægter at synke en I

I pille, tablet og/eller en væske, vil gøre ringe modstand mod at sutte på en slikkepind. I

I Når man har med børn at gøre fremkalder en slikkepind i særdeleshed et behageligt re- I

10 spons hos patienten og giver patienten noget ikke-truende at koncentrere sig om. I

I Et antimigrænemiddel, antiemetisk middel eller bronchodilatatorisk middel, indgivet I

I ved hjælp af en slikkepind, vil hurtigt indtræde i patientens blodstrøm gennem blod- I

I årerne, som forsyner slimhindevævene i munden og svælget, hvorved man tjener til I

I 15 yderligere at mindske enhver resterende spænding og frygt. Hensigtsmæssig overvåg- I

ning af patientens reaktion (f.eks. smerte, astma, urinudskillelse etc.) på disse potente I

I lægemidler vil indikere, når lægemidlet har frembragt et passende respons. Slikkepin- I

den kan derefter fjernes, eller dens indtagelseshastighed kan mindskes. I

20 Det vil forstås, at den altid tilstedeværende risiko for at overdosere en patient minime- I

res væsentligt om ikke næsten elimineres ved "dosis-til-virkning" administrationsmeto- I

I den ifølge den foreliggende opfindelse. Den hastighed, hvormed lægemidlet skal ab- I

I sorberes af legemet, kan varieres ved at variere den hastighed, hvorved slikkepinden I

I opløses. I

I I

I Lægemiddeldosen gives følgelig over et tidsrum frem for det hele på en gang (som i en I

pille eller anden bolusinjektion), og administrationshastigheden kan reduceres, hvis I

dette forekommer at være nødvendigt. Hvis patienten begynder at vise tegn på nogen I

som helst overdosis, vil han ganske enkelt stoppe med at sutte på slikkepinden, og/eller I

30 lægen kan let fjerne slikkepinden fra patientens mund. I

7 DK 175773 B1 I modsætning til anvendelsen af injektioner eller oral indtagelse af medicin, hvor der indgives en relativt stor bolusdosis af medicinen med mellemrum, muliggør anvendelse af en slikkepind, at patienten kan indtage meget små doser af et lægemiddel på en næsten kontinuerlig basis. En sådan administration kan endvidere reguleres som svar på 5 patientens eget behov for medicin i lyset af hans egen subjektive erfaring og hans egen personlige følsomhed for et bestemt lægemiddel, der anvendes. Resultatet heraf er, at lavere mængder af lægemidler kan anvendes til opnåelse af en mere jævn medicinering af patienten.

10 Det er derfor et primært formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe ik-ke-invasive midler i stand til hurtigt at inducere en antimigrænevirkning, antiemetisk virkning eller bronchodilatatorisk virkning gennem "dosis-til-virkning" administration af passende lægemidler uden fare for overdosering eller underdosering.

15 Det er et andet vigtigt formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe midler, som muliggør mere lægekontrol med administration af disse potente lægemidler, således at individuelle patientforskelle i følsomhed og metabolisme.

Endnu et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe midler til 20 lægemiddeladministration, som minimerer det psykologiske traume, der generelt er forbundet med injektioner, og de uheldige fysiske og psykologiske problemer, der ofte er forbundet med oral administration af potente lægemidler.

Endnu et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe midler, 25 som vil muliggøre, at en patient kan regulere mængden af administreret medicin ifølge de individuelle variationer i følsomhed over for et bestemt præparat, som anvendes, og som svar på patientens subjektive oplevelse af smerte eller anden biologisk indikator.

Disse og andre formål og træk ved den foreliggende opfindelse vil blive mere åbenbare 30 ud fra den følgende beskrivelse og de ledsagende krav.

I DK 175773 B1 I

I I

Idet bekvemmeligheden ved oral administration bibeholdes, tilvejebringes med den fo- I

I religgende opfindelse mange af fordelene ved injektionsmodalitet ved lægemiddelad- I

I ministration. På samme tid undgår man ved den foreliggende opfindelse de ulemper, I

I som er angivet ovenfor med hensyn til disse to traditionelle administrationsveje. Med I

I 5 den foreliggende opfindelse opnås disse resultater ved at anvende en helt tredje admini- I

strationsvej - absorption gennem slimhindevævene i munden og omkring svælget og I

I spiserøret. I

I Meget få lægemidler, såsom nitroglycerin, er historisk set blevet administreret ved ab- I

10 sorption gennem slimhindevæv, fordi den transmucosale vej er hurtigere end oral ad- I

I ministration-og i modsætning til injektioner let kan administreres på egen hånd. Selv I

I om sådanne lægemidler let kan indgives via den transmucosale vej, er de uheldigvis ik- I

I ke blevet indgivet ved en "dosis-til-virkning" metode. Ved "dosis-til-virkning" læge- I

middeladministration administreres lægemidlet, indtil der opnås en forudbestemt virk- I

15 ning; derefter modificeres eller afsluttes administrationsprocessen. I modsætning hertil I

I har kendt teknik konsekvent anvendt proceduren til administration af en bolus af læ- I

I gemidlet. I ANESTHESIA AND ANALGESIA, vol. 69, nr. 1, juli 1989, side 4-22 og I

I EP-A-0 200 490 har forfatterne til den foreliggende opfindelse inkorporeret lægemid- I

ler, som har sedativ, analgetisk eller anæstetisk virkning i form af en slikkepind. I US- I

I 20 A-2 208 120 beskrives ligeledes præparater i form af en slikkepind indeholdende ace- I

tylsalicylsyre og bromatologiske salte. I

Trods nogen begrænset anvendelse er den transmucosale vej ikke blevet favoriseret til I

rutinemæssigt brug. Hvor en forsinkelse i lægemiddelvirkning er acceptabel, er den I

25 orale vej i stedet for blevet foretrukket af de fleste læger, og injektioner er blevet an- I

vendt, hvor forsinkelse ikke er acceptabel. I

I Transmucosal "dosis-til-virkning" afgift af et lægemiddel er noget langsommere til til- I

vejebringelse af aktive koncentrationer af et lægemiddel i patientens system end an- I

30 vendelse af en intravenøs injektion. Ikke desto mindre er det blevet opdaget, at den I

transmucosale vej kan tilpasses, således at ethvert tab i hastigheden for lægemiddelop- I

9 DK 175773 B1 tagelse mere end opvejes ved evnen til at administrere lægemidlet ikke-invasivt (hvilket i høj grad værdsættes af patienten) og ved evnen til at styre den dosis, som modtages af patienten vis-a-vi s lægemidlets virkning.

5 Et lægemiddel skal være lipofilt med henblik på at blive absorberet over slimhindevæv.

Dette krav er imidlertid ikke en alvorlig begrænsning, eftersom et stort antal lægemidler naturligt er lipofile eller kan tilvejebringes i en lipofil form.

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse dispergeres et passende lægemid-10 del i en kulhydratmasse, en komprimeret pulverform eller en anden passende matrix i form af en slikkepind. (Fremgangsmåden til fremstilling af en passende komprimeret pulverslikkepind, som er anvendelig til visse potente lægemidler inden for rammerne af den foreliggende opfindelse, er beskrevet detaljeret i US patentansøgning, serienummer 07/060,045, indleveret 8. juni, 1987, med samme opfindere som heri og med titlen 15 "COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE OF COMPRESSED i POWDER MEDICAMENTS.")

Den lægemiddelholdige slikkepind gives herefter til an patient at sutte på, således at lægemidlet vil frigives i patientens mund, efterhånden som kulhydratmassen eller den 20 komprimerede pulvermatrix opløses. Idet lægemidlet er lipofilt, vil en betydelig andel af lægemidlet absorberes ind i og/eller gennem slimhindevævene i munden, svælget og spiserøret. Lægemidlet indtræder hurtigt i patientens blodstrøm, og, hvilket er vigtigt, blodet i de blodårer, som bortstrømmer fra munden og svælg- og spiserørsområdeme, passerer gennem centralnervesystemet og derefter gennem en væsentlig del af legemet 25 (således at lægemidlet kan absorberes), før blodet passerer gennem leveren (hvor det meste af lægemidlet inaktiveres). I tilfælde af en lokaliseret virkning kommer lægemidlet hurtigt i kontakt ved det angrebne område med henblik på at tilvejebringe effektiv lindring så hurtigt som muligt, idet den lægemiddelmasngde, som administreres til patienten, minimeres.

30

I DK 175773 B1 I

| 10 I

I I

I Anvendelsen af en kulhydrat- eller komprimeret pulvermatrix (dvs. "slik") til admini- I

I stration af et lægemiddel giver nogle vigtige fordele, især når man har at gøre med pæ- I

I diatriske patienter. For det første er en "slik"-slikkepind bekendt og mangler truslen fra I

I en sprøjte og nål. Idet den lægemiddelholdige ,,slik,,-slikkepind normalt er forbundet I

I 5 med glæde, fremkalder denne øjeblikkeligt et positivt psykologisk respons. I

I Det har vigtigt vist sig, at anvendelsen af et lægemiddelholdigt stykke slik i form af en I

slikkepind gør det muligt for lægen at styre doseringen af lægemidlet, som administre- I

I res til patienten, med henblik på at lindre en migrænehovedpine, astma, kvalme, op- I

I 10 kastning eller bronchospasme eller til igangsætning af fødsel, til øgning af urinudskil- I

I lelse, til lindring af virkningerne af Parkinson's sygdom, til behandling af systemiske I

eller orale svampeinfektioner, polyuri eller mave- og duodenalulcere, hvilket derved I

I resulterer i "dosis-til-virkning" lægemiddeladministration. Anvendelse af sådanne læ- I

I gemiddelholdige slikkepinde muliggør også, at patienten under visse omstændigheder I

I 15 kan udøve kontrol over den modtagne dosis af visse præparater med henblik på at I

I mindske følelser af ubehag eller smerte. I

Disse vigtige fremskridt er tilgængelige, fordi meget små mængder af et potent læge- I

I middel kan afgives til en patient i alt væsentligt kontinuerligt, og administration af læ- I

: 20 gemidlet kan stoppes på et hvilket som helst tidspunkt ved ganske enkelt at fjerne slik-

stykket fra patientens mund. Dette muliggør ikke kun, at lægen kan overvåge en pati- I

I ents tilstand, således at en bestemt virkning opnås og opretholdes, men giver også den I

I vigtige sikkerhedsfordel, at risikoen for overdosering reduceres. I

I 25 Det er meget mindre sandsynligt, at en patient, som far medicin i overensstemmelse I

I med "dosis-til-virkning" metoden ifølge den foreliggende opfindelse, vil blive overdo- I

seret, eftersom dosen opbygges relativt langsomt, indtil en ønsket effekt opnås. Hvis I

patienten bliver svagt overdoseret, er det endvidere sandsynligt, at patienten vil stoppe I

med at sutte på den lægemiddelholdige slikkepind, og/eller at lægen eller andet medi- I

30 cinsk personale vil observere situationen og fjerne slikkepinden, før patienten bliver al- I

vorligt overdoseret. I

m 11 DK 175773 B1 I modsætning hertil er der, når først en typisk stor dosis af et lægemiddel er indgivet oralt, ved injektion eller endog sublingualt eller nasalt, ingen mulighed for at genvinde den; således vil de fulde virkninger af det administrerede lægemiddel mærkes. En stor dosis givet med få timers mellemrum resulterer yderligere i brede svingninger i læge-5 midlets plasmakoncentration, mens anvendelsen af en slikkepind i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse udjævner dette lægemiddels plasmakoncentration.

I praksis kan en læge tilbyde patienten et stykke af et medicineret slik på en holder sammen med enkle instruktioner om, at slikstykket skal suttes frem for tygges. Børn vil 10 i særdeleshed falde til ro ved denne fremgangsmåde, men ligeså vil ængstelige voksne.

Lægen kan derefter overvåge patientens tilstand for at sikre, at den ønskede effekt opnås.

Som nævnt ovenfor foretrækkes det, at det medicinerede slikstykke tager form af en 15 slikkepind. Anvendelse af en stang eller anden passende holder muliggør let fjernelse af slikstykket, når en læge skønner, at en patient har modtaget en korrekt dosis af det deri indeholdte lægemiddel. Tilvejebringelse af en hensigtsmæssig holder letter også periodisk administration af et lægemiddel til opretholdelse af en ønsket tilstand og gør det mere bekvemt for en patient med mellemrum selv at administrere lægemidlet som 20 respons på variationer i patientens subjektive opfattelse af fysiologisk tilstand.

Den hastighed, hvormed en tilstrækkelig mængde af lægemiddel indtræder i patientens blodstrøm til frembringelse af en ønsket virkning, afhænger af flere faktorer. Eksempelvis kræver et meget potent lægemiddel indtræden af færre lægemiddelmolekyler i 25 patientens system end et svagt lægemiddel for at frembringe en ønsket virkning. Såfremt hurtig indtræden af bronchodilatation ønskes, kunne følgelig et potent frem for et svagt lægemiddel anvendes.

Graden af et lægemiddels lipofilicitet påvirker endvidere direkte lægemidlets absorpti-30 onshastighed. Et meget lipofilt lægemiddel vil resultere i en hurtigere indtræden af et ønsket patientrespons end et mere moderat lipofilt lægemiddel. Eksempelvis er ergotrat

I DK 175773 B1 I

I 12 I

H et meget potent lægemiddel, som er meget lipofilt. Ergonovin er imidlertid næsten I

dobbelt så lipofilt som ergotrat og er således i stand til at blive absorberet hurtigere. I

Det vil imidlertid forstås, at andre farmakokinetiske egenskaber hos et lægemiddel vil I

I påvirke den hastighed, hvormed lægemidlets virkning observeres hos patienten. I

I 5 I

Valgene af matrix og af koncentrationen af lægemidlet i matrixen er også vigtige fakto- I

rer med hensyn til lægemidlets optagelseshastighed. En matrix, som opløses hurtigt, vil I

I afgive lægemiddel i patientens mund til absorption mere hurtigt end en matrix, som op- I

I løses langsomt. Tilsvarende vil et stykke slik, som indeholder et lægemiddel i en høj I

I 10 koncentration, frigive mere lægemiddel ! et givet tidsrum end et stykke slik med en lav I

I lægemiddelkoncentration. I

I Det vil forstås, at variation af lægemiddelkoncentrationeme i matrixen eller af matri- I

I xens egenskaber (især den hastighed, hvormed matrixen opløses), med fordel kan an- I

I 15 vendes ved udformning af specifikke midler til specifikke anvendelser. En slikkepind I

I indeholdende meclizin i en given koncentration kan anvendes til at lindre kvalme, mens I

en slikkepind med en større koncentration (og fortrinsvis en anden farve til at hindre I

I forvirring) kan anvendes, når det ønskes at lindre opkastning eller emesis. I

I 20 En anden anvendelse af disse egenskaber er at fremstille en flerlagsslikkepind, hvor det I

ydre lag har en koncentration, som afviger fra den i det indre lag. Et sådant lægemid- I

I delafgiftssystem har en varietet af anvendelser. Eksempelvis kan det være ønskeligt I

I hurtigt at få en forudbestemt lægemiddeldosis i blodstrømmen til opnåelse af en ønsket I

I virkning og derefter at anvende en anden koncentration til opretholdelse af denne virk- I

I 25 ning. I

I Valget af en bestemt kulhydrat- eller komprimeret pulvermatrix er genstand for bred I

I variation. Konventionelle sødemidler, såsom saccharose eller majssyre, kan anvendes, I

I eller kulhydrater, som er velegnede til anvendelse til diabetespatienter, såsom sorbitol I

I 30 eller mannitol, kan anvendes. Andre sødemidler, såsom aspartam, kan også let inkorpo- I

I reres i et middel i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Slikbasen kan I

13 DK 175773 B1 være meget blød og hurtig at opløse eller kan være hård og langsommere at opløse. Forskellige former vil have fordele i forskellige situationer.

Det vil forstås, at alle velegnede lægemidler inden for omfanget af den foreliggende 5 opfindelse kan fremstilles i komprimeret pulverform, hvorimod kun sådanne lægemidler med relativt høje smeltepunkter kan fremstilles i den mere traditionelle hårde slikform. Det har vist sig, at begge former virker i alt væsentligt på den samme måde. Typiske eksempler, som illustrerer fremgangsmåden til fremstilling af en hård slikmatrix og en komprimeret pulverslikmatrix, er givet i det efterfølgende. Eksempel 1, som ikke 10 er ifølge opfindelsen, illustrerer fremstilling af dosisformeme ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 15 Slikmatrixen eller -basen til den lægemiddelholdige slikkepind inden for omfanget af den foreliggende opfindelse fremstilles med fordel under anvendelse af slikfremstillingsrecepter og -teknikker, som kendes inden for området. F.eks. fremstilles en hård slikbase ved at opløse 50 g saccharose i 50 g vand og opvarme opløsningen til ca.

240°F. Derefter tilsættes ca. 40 g majssirup med en dextroseækvivalent på 42 enheder 20 og et højt maltoseindhold (30-35% maltose), og blandingen koges ved ca. 300^ til reduktion af vandindholdet til ca. tre procent (3%). Efter genafkøling af den fortykkede slikmasse til ca. 240°F, tilsættes et passende oliearomastof (f.eks. lemon eller kirsebær).

25 Samtidigt fremstilles en opløsning indeholdende et solubiliserbart lægemiddel til inkorporering i en slikmatrix. I dette eksempel er det valgte lægemiddel clotrimazol. Clo-trimazol er et potent antifungalt middel, som er nyttigt ved behandling af oral candidiasis eller monoliasis. Dets høje potens og lipofilicitet gør det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende op-30 findelse.

I DK 175773 B1 I

I 14 I

En passende clotrimazolopløsning fremstilles ved at opløse 200 mg clotrimazol i 10 I

cm3 steril ethanol. Denne clotrimazolopløsning blandes med 32 cm3 varm slikmasse I

dannet som anført ovenfor, hvorefter den resulterende blanding forsigtigt blandes, I

I mens den afkøler til ca. 225°F, idet man passer på ikke at inducere dannelse af luftbob- I

5 ler i slikmassen. I

I Opløsningen udhældes derefter i passende forme med en 2,0 cm3 kapacitet, hvilke for- I

I mer forud er blevet smurt med vegetabilsk olie for at forhindre fastklæbning. En fire I

I inch kommercielt tilgængelig voksbelagt komprimeret papirpind indføres derefter i ba- I

I 10 sen af hver form. Blandingen far derefter lov at størkne. I

I Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 20 slikkepinde, som hver inde- I

holder 10 mg clotrimazol. I

I 15 EKSEMPEL 2 I

I I dette eksempel vælges ergotamin til inkorporering i en komprimeret doseringsform. I

I Ergotamin er et potent, lipofilt lægemiddel, som er nyttigt til lindring af smerte forbun- I

I det med migræner. Dets høje potens og lipofilicitet gør det til et fremragende lægemid- I

I 20 del til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindel- I

I I

I En passende matrix fremstilles ved at kombinere 40 mg ergotamin; 5,22 g komprimer- I

I bart sukker, 10,44 g maltodextran, 300 mg ribotid, 400 mg aspartam, 800 mg "compri- I

I 25 tol" 888,1,0 g kunstig vanillecreme, 200 mg naturlig mynte, 600 mg kirsebær og 1,0 g I

kunstig vanille. Prøver på hver 2000 mg komprimeres derefter hydraulisk omkring en I

I kommercielt tilgængelig voksbelagt komprimeret papirholder under anvendelse af en I

I kraft, som er tilstrækkelig til at tilvejebringe et slutvolumen på 2 cm3. Den foregående I

I procedure resulterer i fremstillingen af 10 slikkepinde, som hver indeholder 4 mg ergo- I

I 30 tamin. I

15 DK 175773 B1

Udover modifikation af slikkepindens fysiske egenskaber, kan den teknik, som anvendes af patienten til at sutte slikkepinden, også anvendes til at påvirke lægemidlets ab-sorptionshastighed. Hvis væsentlige andele af opløst slik og lægemiddel synkes, vil de normale komplikationer ved oral administration være iberegnet (dvs. langsomt respons 5 og tab af lægemiddel i maven og leveren).

Hvis slikstykket suttes langsomt med ringe produktion af spyt, vil meget lidt lægemiddel blive sunket, men en reduktion af spytmængden vil også bevirke en reduktion af den hastighed, hvormed det medicinerede slikstykke opløses. Det vil forstås, at den 10 sutningsteknik, som anvendes, kan have betydelig indvirkning på hastigheden af lægemiddeloptagelse i patientens blodstrøm.

Anvendelse af en slikkepind hjælper i modsætning til et simpelt bolsje eller pellet til styring af korrekt anbringelse af slikstykket i patientens mund, eftersom lægen, syge-15 plejersken eller endog patienten kan manipulere slikstykket. Som følge deraf kan den medicinske profession let overvåge anbringelse ved observation af den fremspringende pinds vinkel. Når først en hensigtsmæssig teknik til sutning af slikkepinden er blevet valgt, kan de øvrige faktorer afpasses i overensstemmelse dermed.

20 Det vil forstås af det foregående, at den foreliggende opfindelse har bred anvendelighed for en varietet af antimigrænemidler, antiemetiske midler eller bronchodilatatoriske midler. For eksempel kan den foreliggende opfindelse anvendes ved administration af antimigrænemidler, såsom ergotamin, methysergid, propranolol eller suloctidil; bron-chodilatatorer, såsom albuterol, aminophyllin, beclomethason, dyphyllin, epinephrine, 25 flunisolid, isoetharin, isoproterenol HC1, metaproterenol, oxtriphyllin, terbutalin og theophyllin; og antiemetiske midler, såsom benzquinamid, meclizin, metoclopramid, prochlorperazin og trimethobenzamid.

Det vil forstås, at andre lægemidler også kan anvendes inden for den foreliggende op-30 findelses omfang. Hvad der er vigtigt, er, at lægemidlet er lipofilt, potent og hurtigtvirkende, således at de ønskede virkninger kan observeres af den professionelle medicin-

I DK 175773 B1 I

I 16 i

Η I

ske behandler (eller af patienten selv, hvis vedkommende selv administrerer lægemid- I

I let) i tilstrækkelig tid til at fjerne slikkepinden fra patientens mund i tide til forhindring I

af overdosering. I

I 5 Ved inkorporering af et lægemiddel i en slikkepind inden for den foreliggende opfin- I

I delses omfang vil mængden af lægemiddel generelt afvige fra den mængde, som an- I

vendes ved miere traditionelle injektions- eller orale administrationsteknikker. Af- I

I hængigt af lægemidlets lipofile natur, dets vandopløselighed, dets potens og dets slut- I

I anvendelse kan den totale lægemiddelkoncentration i en typisk slikkepind være fra 1 til I

I 1G 50 gange den mængde af lægemidlet, som anvendes ved en injektion. I

I Som eksempler angives i tabel I imidlertid for tiden overvejede dosisintervaller for vis- I

I se lægemidler, som typisk ville blive anvendt. I

I 15 Tabel I I

I Antiemetiske midler I

Lægemiddel, generisk Slikkepind, dosisinterval I

I 20 I

I Benzquinamid 25-100 milligram I

Meclizin 25-100 milligram I

I Metoclopramid 5-20 milligram I

I Prochlorperazin 5-25 milligram I

25 Bronchodilatatoriske lægemidler I

I Lægemiddel, generisk Slikkepind, dosisinterval I

I Albuterol 0,8-1,6 milligram I

I 30 Aminophyllin 100-500 milligram I

I Beclomethason 20-50 mikrogram I

DK 175773 B1 17

Dyphyllin 100-400 milligram

Epinephrine 200-500 mikrogram

Flunisolid 25-50 mikrogram

Isoetharin 170-680 mikrogram 5 Isoproterenol HC1 60-260 mikrogram

Metaproterenol 0,65-10 milligram

Oxtriphyllin 50-400 milligram

Terbutalin 2,5-10 milligram

Theophyllin 50-400 milligram 10

Antimierænemidler Lægemiddel, generisk Slikkepind, dosisinterval 15

Ergotamin 2-4 milligram

Methysergid 2-4 milligram

Propranolol 80-160 milligram

Suloctidil 200-300 milligram 20

Det vil forstås af det foregående, at den foreliggende opfindelse har bred anvendelighed og vil være nyttig i en lang række situationer. Der tilvejebringes et nyttigt alternativ til de traditionelle administrationsveje ved oral indgift og injektion, og der gives lægen mulighed for ekstraordinær kontrol over doseringen af et potent antimigrænemiddel, 25 antiemetisk middel eller bronchodilatatorisk middel, som administreres til en patient.

Nogle af de mere vigtige træk og fordele ved den foreliggende opfindelse som anvendt på de ovennævnte lægemiddelklasser vil lettere indses og forstås ved reference til den detaljerede beskrivelse nedenfor: A. Bronchodilatatoriske midler 30

18 I

DK 175773 B1 I

Afslappende midler for den respiratoriske glatte muskulatur anvendes til at frembringe I

lindring af bronchospasmer og til at øge respiratoriske gennemstrømningshastigheder I

og vital kapacitet. Theophyllin er et typisk bronchodilatatorisk middel, der sædvanlig- I

5 vis anvendes til symptomatisk behandling af astma og reversible bronchospasmer, som I

kan forekomme i forbindelse med kronisk bronchitis eller emfysem. I

Efter oral administration af theophyllinkapsler eller ikke-overtrukne theophyllintablet- I

ter nås maksimale serumkoncentrationer sædvanligvis på en til to timer. Maksimale se- I

10 rumtheophyllinkoncentrationer opnås sædvanligvis efter ca. en time, når der admini- streres orale theophyllinopløsninger eller mikrokrystallinske theophyllintabletter. Ab-

sorption af theophylliner kan forsinkes, men generelt ikke reduceres ved tilstedeværelse I

af føde i mave-tarmkanalen. Ved intramuskulær administration absorberes theophyllin I

sædvanligvis langsomt og ufuldstændigt. Endvidere absorberes rektalsuppositorier I

15 langsomt og tilfældigt. I

Ved vedligeholdelsesdosisskemaer for theophyllin varierer serumkoncentrationer I

blandt patienter mindst med en faktor seks, og serumhalveringstider udviser vid varia- I

tion patienterne imellem på grund af forskelle i metabolismehastigheden. (Elimine- I

20 ringshalveringstiden er det tidsrum, der medgår, før plasmalægemiddelkoncentrationen I

falder til det halve.) Serumhalveringstiden ligger i intervallet fra ca. 3 til 12,8 (gennem- I

snitlig 7,9 timer) hos på anden måde raske, ikke-rygende astmatiske voksne, fra ca. 1,5 I

til 9,5 timer hos børn og fra ca. 15 til 58 timer hos for tidligt fødte børn. I

25 I sammenligning med raske, ikke-rygende, astmatiske voksne kan serumhalveringsti- I

den for theophyllin være forøget, og den totale legemsclearance være formindsket hos

patienter med kongestiv hjerteinsufficiens, kronisk obstruktiv lungesygdom, cor pul- I

monale eller leversygdom og hos geriatriske patienter. Hos cigaret- og/eller marijuana- I

rygere er theophyllinserumhalveringstiden i gennemsnit 4-5 timer, og den totale le- I

30 gemsclearance er forøget sammenlignet med ikke-rygere. I

19 DK 175773 B1 På grund af den brede variation i patienters metabolisme af theophyllin til administration til korrekt dosis, der kræves af hver patient. For meget theophyllin kan resultere i kvalme, opkastning, hovedpine, nervøshed, kramper, sinus tachycardi, hypotension, kredsløbssvigt eller ventrikelarytmier. Hvis der administreres utilstrækkeligt theophyl-5 lin, fortsætter respirationsbesværet, hvilket kan være ligeså alvorligt som modtagelse af en overdosis.

En theophyllinholdig slikkepind administreret på en "dosis-til-virkning" måde ville derfor muliggøre tilvejebringelse af hurtig lindring af astma eller bronchospasme, som er 10 forbundet med respirationsbesvær. Den præcise dosis, som er nødvendig til opnåelse af en bestemt virkning hos hver enkelt patient, kunne tilvejebringes, hvorved i alt væsentligt risikoen for alvorlige konsekvenser i forbindelse med en underdosis eller overdosis reduceres. Således ville der blive taget højde for den brede variation i metabolismehastigheden fra patient til patient ved "dosis-til-virkning" modaliteten.

15

Eksempler på midler og metoder til anvendelse af slikkepinde indeholdende bronchodi-latatoriske midler er givet nedenfor.

EKSEMPEL 3 20

En lægemiddelholdig slikkepind inden for rammerne af den foreliggende opfindelse til anvendelse ved behandling af respirationsbesvær fremstilles ifølge den i eksempel 2 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: 25 Bestanddel % gram

Naturlig mynte 1,0% 0,2

Ribotid 1,5% 0,3

Aspartam 2,0% 0,4 30 Vild kirsebær 3,0% 0,6 "Compritol" 888 4,0% 0,8

I DK 175773 B1 I

I 20 I

I Kunstig vanille 5,0% 1,0 I

I Kunstig vanillecreme 5,0% 1,0 I

I Oxitriphyllin 10,0% 2,0 I

Komprimeret sukker 22,83% 4,57 I

I 5 Maltodextrin 45,67% 9,13 I

I Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver inde- I

I holder 200 mg oxtriphyllin. I

I 10 I

I EKSEMPEL 4 I

I Ved proceduren i nærværende eksempel modtager en patient, som for tiden oplever re- I

I 15 spirationsbesvær, en oxtriphyllinholdig slikkepind med henblik på hurtigt at lindre re- I

spirationsbesværet. I nærværende eksempel anvendes oxtriphyllin i en slikkepinddosis I

I på 200 mg. Efterhånden som patienten sutter på slikkepinden, lindres symptomerne på I

H respirationsbesvær hurtigt, og patienten vender tilbage til mere normal respirations- I

funktion. I

I 20 I

I EKSEMPEL 5 I

I En lægemiddelholdig slikkepind inden for rammerne af den foreliggende opfindelse til I

I anvendelse ved behandling af respirationsbesvær fremstilles ifølge den i eksempel 1 I

25 beskrevne procedure, bortset fra at en oxtriphyllinopløsning, hvori 4 g oxtriphyllin op- I

I løses i 10 cm3 vand, anvendes i stedet for clotrimazolopløsningen. Proceduren resulte- I

I rer i fremstilling af 20 slikkepinde, som hver indeholder 200 mg oxtriphyllin. I

I Selv om den ovenstående diskussion fokuserede på de bronchodilatatoriske midler I

I 30 theophyllin og oxtriphyllin, vil det forstås, at andre bronchodilatatorer også kan anven- I

I des inden for den foreliggende opfindelses rammer. Det væsentlige er, at det broncho- I

21 DK 175773 B1 dilatatoriske middel er lipofilt, potent og hurtigtvirkende, således at de ønskede virkninger kan observeres af den professionelle medicinske behandler eller af patienten selv, hvis lægemidlet administreres på egen hånd, i tilstrækkelig tid til at §eme slikke-pinden fra patientens mund i tide til forhindring af overdosering.

5 B. Antimigrænemidler

Migræne refererer til pludselige periodiske angreb af dunkende hovedpiner, som begynder i barndommen, pubertetsalderen eller det tidlige voksenliv og fortsætter med at 10 komme igen med faldende hyppighed med tiden. En migræne kan vare fra ca. 5 min. til 15 min. efterfulgt af hemikraniel hovedpine, kvalme og opkastning, som alle varer i timer eller så længe som en til to dage.

Lægemidlet ergotamin tilvejebringer symptomatisk lindring af migrænesmerten. Ergo-15 tamin administreres sædvanligvis oralt eller sublingualt, idet 2 mg indtages, så snart hovedpinen begynder, hvorefter efterfølgende doser på 2 mg med intervaller på 30 min. indtages, om nødvendigt indtil en total mængde på 6 mg er blevet indtaget. Ikke mere i end 10 mg bør indtages pr. uge. Eftersom overdosering er hovedårsagen til ergotamins kedelige virkninger, bør den mindste mængde effektiv til lindring af hovedpinen an-20 vendes.

Hastigheden og fuldstændigheden af smertelindringen er direkte proportional med den prompthed, hvormed medicineringen startes efter indtræden af et angreb. Hvis lægemidlet indgives tidligt, kan dosen mindskes betydeligt. Men hvis hovedpinen har nået 25 sit maksimum, behøves der store mængder af ergotamin. Ikke kun behøves et længere tidsrum end nødvendigt for effektiv virkning, men også uønskelige bivirkninger fra denne medicin er mere udtalte.

En ergotaminholdig slikkepind administreret på en "dosis-til-virkning" måde tilvej e-30 bringer den præcise dosis, som er nødvendig til opnåelse af hurtig symptomatisk lindring af migrænesmerte, mens den på samme tid minimerer de potentielle bivirkninger.

I DK 175773 B1 I

I I

Eksempler på midler og metoder til anvendelse af slikkepinde indeholdende antimi- I

I grænemidler er givet nedenfor. I

I 5 EKSEMPEL 6 I

I En lægemiddelholdig slikkepind inden for rammerne af den foreliggende opfindelse til I

I anvendelse ved behandling af en migræne fremstilles ifølge den i eksempel 2 beskrev- I

I ne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder:

I 10 I

I Bestanddele % gram I

I Naturlig mynte 1,0% 0,2 I

I Ribotid 1,5% 0,3 I

I 15 Aspartam 2,0% 0,4 I

Vild kirsebær 3,0% 0,6 I

I Propranolol 4,0% 0,S I

I "Compritor 888 4,0% 0,8 I

I Kunstig vanille 5,0% 1,0 I

I 20 Kunstig vanillecreme 5,0% 1,0

I Komprimeret sukker 25,33% 5,07 I

I Maltodextrin 50,67% 10,13 I

I Den foregående procedure resulterer i fremstillingen af 10 slikkepinde, som hver inde- I

25 holder 80 mg propranolol. I

I EKSEMPEL 7 I

Ved proceduren i nærværende eksempel modtager en patient, som for tiden oplever I

30 smerte forbundet med en migræne, en ergotaminholdig slikkepind med henblik på hur- I

tigt at lindre smerten forbundet med migrænen. I nærværende eksempel anvendes ergo- 23 DK 175773 B1 tamin i en slikkepinddosis på 4 mg. Efterhånden som patienten sutter på slikkepinden, lindres hurtigt den smerte, som er forbundet med migrænen.

Selv om ovenstående diskussion fokuserer på antimigrænemidleme ergotamin og pro-5 pranolol, vil det forstås, at også andre antimigrænemidler kan anvendes inden for den foreliggende opfindelses rammer. Det væsentlige er, at antimigrænemidlet er lipofilt, potent og hurtigtvirkende, således at de ønskede virkninger kan observeres af den professionelle medicinske behandler eller af patienten selv, hvis lægemidlet administreres på egen hånd, i tilstrækkelig tid til at fjerne slikkepinden fra patientens mund i tide til 10 forhindring af overdosering.

C. Anti emetiske midler

Kvalme og opkastning kan forekomme uafhængigt af hinanden, men generelt er de så tæt forbundet, at de kan regnes for at høre sammen. Kvalme betegner følelsen af over-15 hængende ønske om at kaste op, mens opkastning refererer til den kraftfulde orale uddrivning af maveindholdet. Kvalme forekommer ofte forud for eller ledsager opkastning og er sædvanligvis forbundet med mindsket funktionel aktivitet af maven og ændringer af motiliteten af duodenum og tyndtarmen. Forøget perspiration, spytdannelse og det lejlighedsvise sammenfald af hypotension og bradycardi ledsager ofte alvorlig 20 kvalme.

Maven spiller en relativt passiv rolle ved opkastningsprocessen, idet den største udtømningskraft tilvejebringes af abdomenmuskulaturen. Gentagen emesis (opkastning) kan have skadelige virkninger på en række måder. Selve opkastningsprocessen kan føre 25 til traumatisk ruptur eller oprivning af regionen omkring det cardioesophageale forbindelsessted, hvilket resulterer i massiv hæmatemesis (opkastning af blod).

Forlænget opkastning kan også føre til dehydratering og tab af mavesekretionsvæsker, især saltsyre, og metabolisk alkalose og en potentiel fare for tab af kalium. I tilfælde af 30 undertrykkelse af centralnervesystemet, såsom coma, kan maveindholdet rent faktisk aspireres i lungerne med en resulterende aspirationspneumonitis.

DK 175773 B1 I

24 I

Opkastningsprocessen er under kontrol af to funktionelt adskilte medulla (centralnerve- I

system)-centre: opkastningscentret og kemoreceptorzonen. Opkastningscentret regule- I

rer og integrerer den faktiske emesisproces, idet det modtager stimuli fra tarmkanalen, I

5 labyrintapparatet i øret, kemoreceptorzonen og andre dele af legemet. Kemoreceptorud- I

løsningszonen er også placeret i medulla. Aktiveringen af denne zone igangsætter im- I

pulser til medulla-opkastningscentret, som derefter igangsætter opkastningshandlingen.

Kemoreceptorudløsningszonen kan aktiveres af mange stimuli, herunder lægemidler, I

såsom morfin, codein, hjerteglycosider (digoxin) og ergotalkaloider (ergotamin) og en I

10 lang række antineoplastiske midler. Kvalme og opkastning er almindelige manifestati- I

oner på organiske og funktionelle forstyrrelser.

I tabel II er angivet eksempler på mange forstyrrelser, som kan være ledsaget af kvalme I

og opkastning. I

15 I

Tabel U I

1. akutte abdominale krisesituationer (dvs. akut appendicitis, cholecystitis)

20 2. kronisk dårlig fordøjelse, I

3. akutte infektionssygdomme ledsaget af feber, især hos små børn, I

4. forstyrrelser af nervesystemet, især centralnervesystemet I

25 I

5. hjertesygdomme, såsom akut myocardieinfarkt, især i hjertets bageste væg I

6. metaboliske og endokrine forstyrrelser, herunder diabetisk acidose, I

30 7. lægemidler og kemikalier, I

25 DK 175773 B1 8. følelsesmæssigt stress kan føre til psykogen opkastning.

Som omtalt ovenfor er kvalme og efterfølgende opkastning ikke kun en ubehagelig oplevelse, men kan være alvorligt svækkende og endog livstruende i nogle tilfælde. Der 5 er for tiden kun tre modaliteter, som anvendes til afgivelse af lægemidler til bedring af kvalme og opkastning. Disse er oral (tabletter eller væsker), intramuskulær eller intravenøs injektion samt rektal.

Til hurtig indtræden af antiemetisk virkning foretrækkes den intramuskulære eller in-10 travenøse vej. Men denne er kun sjældent tilgængelig uden for medicinske faciliteter, og ved at være en injektion er den selv da det mindst foretrukne. Den rektale vej kan være effektiv, men den er i bedste fald uforudsigelig på grund af variationen og anbringelsen af suppositorien og efterfølgende hurtig levermetabolisme. Den orale vej er den letteste, men som det ofte er tilfældet, opspyttes det antiemetiske middel i tablet eller 15 opløsning sammen med opkastet, før opløsning eller absorption kan finde sted.

En slikkepind, hvori et velegnet antiemetisk middel er blevet dispergeret, tilvejebringer ved administration på en "dosis-til-virkning" måde en afgiftsmetode, som er overlegen i forhold til for tiden eksisterende metoder. Transmucosal administration giver næsten 20 lige så hurtigt absorption af det antiemetiske middel som ved intravenøs administration.

Idet slikkepinden indeholdende det antiemetiske middel har et skaft, kan den hurtigt fjernes fra munden i tilfældet af uforudset emesis. Endvidere undgår man ved transmucosal administration øjeblikkelig levermetobolisme, som forekommer ved oral administration. Mere vigtigt er det, at det antiemetiske middel ikke kan spyttes eller hostes op 25 under transmucosal administration, hvilket ofte forekommer efter oral indtagelse af et antiemetisk middel. Endelig er en lægemiddelholdig slikkepind administreret på en "dosis-til-virkning" måde en meget accepteret afgiftsmåde.

Eksempler på midler og metoder til anvendelse af slikkepinde indeholdende antieme-30 tiske midler er givet nedenfor.

I DK 175773 B1 I

I 26 I

I EKSEMPEL 8 I

En lægemiddelholdig slikkepind inden for den foreliggende opfindelses rammer til an* I

I vendelse ved behandling af kvalme og opkastning fremstilles ifølge den i eksempel 2 I

I 5 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: I

Bestanddel % gram I

I 10 I

Naturlig mynte 1,0% 0,2 I

I Ribotid 1,5% 0,3 I

I Aspartam 2,0% 0,4 I

I Meclizin 2,5% 0,5 I

I 15 Vild kirsebær 3,0% 0,6 I

"Compritol" 888 4,0% 0,8 I

I Kunstig vanille 5,0% 1,0 I

Kunstig vanillecreme 5,0% 1,0 I

I Komprimeret sukker 25,33% 5,07 I

I 20 Maltodextrin 50,67% 10,13 I

I Den foregående procedure resulterer i fremstillingen af 10 slikkepinde, som hver inde- I

holder 50 mg meclizin. I

I 25 EKSEMPEL 9 I

I Ved proceduren i nærværende eksempel modtager en patient, som for tiden oplever

I kvalme og opkastning, en meclizinholdig slikkepind med henblik på hurtigt at lindre I

I kvalmen og opkastningen. I dette eksempel anvendes meclizin i en slikkepinddosis på

30 50 mg. Efterhånden som patienten sutter på slikkepinden, elimineres besværet i forbin- I

I delse med kvalme og opkastning. I

27 DK 175773 B1

Selv om den ovenstående diskussion fokuserer på det antiemetiske middel meclizin, vil det forstås, at også andre antiemetiske midler kan anvendes inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. Det væsentlige er, at det antiemetiske middel er lipofilt, potent 5 og hurtigtvirkende, således at de ønskede virkninger kan observeres af den professionelle medicinske behandler eller af patienten selv, hvis lægemidlet administreres på egen hånd, i tilstrækkelig tid til fjernelse af slikkepinden fra patientens mund i tide til forhindring af overdosering.

10 Ud fra det foregående vil det forstås, at den foreliggende opfindelse muliggør stor fleksibilitet og muliggør lægekontrol på sag-til-sag-basis med hensyn til den dosis, der gives til en bestemt patient, og den hastighed, hvormed denne dosis indgives.

Anvendelsen af en lægemiddelholdig slikkepind til administration af antimigrænemid-15 ler, antiemetiske midler eller bronchodilatatoriske midler er meget hurtigere virkende end oral administration, og man undgår også uacceptabelt tab af lægemidlet ved en første passage gennem leveren før systemisk distribution. Anvendelsen af en slikkepind i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse tilvejebringer yderligere et relativt niveau af lægemiddelplasmakoncentration, som foretrækkes, når man har at gøre med 20 potente lægemidler.

En læge kan let overvåge en patients tilstand til sikring af, at patienten modtager en tilstrækkelig dosis til fremkaldelse af en ønsket fysiologisk tilstand. Om nødvendigt kan lægen instruere patienten i at ændre den aggressivitet, hvormed han sutter på slikkepin-25 den, eller han kan tage slikkepinden fra patienten.

En patient kan også selv administrere velegnede antimigrænemidler, antiemetiske midler eller bronchodilatatoriske midler under anvendelse af en slikkepind i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. En patient kan således anbringe en lægemid-30 delholdig slikkepind passivt i sin mund til kontinuerlig administration af et lægemiddel

I DK 175773 B1 I

Η

I 28 I

på lavt niveau, eller han kan slikke på slikkepinden fra tid til tid, som det er nødvendigt I

I til reduktion af hans egen subjektive oplevelse af smerte eller fysisk ubehag. I

Claims (13)

1. Middel til anvendelse ved behandling på en “dosis-til-virkning” måde af en patient, 15 som oplever smerte i forbindelse med migræne, kendetegnet ved, at det omfatter: en effektiv dosis af et lægemiddel, som er i stand til at blive absorberet gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, og som er i stand til hurtigt at lindre den med migræne forbundne smerte; et opløseligt matrixmateriale, idet lægemidlet er dispergeret i alt væsentligt ensartet inden i matrixen, således at lægemidlet frigives på en “dosis-til-virkning” måde til absorption gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, efterhånden som matrixen opløses efter anbringelse i en patients mund; og holderorgan fastgjort til den lægemiddelholdige matrix, hvilket holderorgan er udformet således, at det muliggør bekvem indføring af den lægemiddelholdige matrix i patientens mund og bekvem fjernelse deraf, idet tages højde for patientens følsomhed over for lægemidlet og patientens individuelle subjektive oplevelse af den med migræne 20 forbundne smerte.

2. Middel ifølge krav 1, hvori lægemidlet er valgt fra gruppen omfattende ergotamin, propranolol, methysergid og suloctidil.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, hvori lægemidlet og dosen er valgt fra gruppen omfat tende: ergotamin og den i matrixen dispergerede ergotamindosis er i området fra 2 mg til 4 mg ergotaminækvivalent; I DK 175773 B1 s propranolol og den i matrixen dispergerede propranololdosis er i området fra 80 mg til 160 mg propranololækvjvalent; I H methysergid og den i matrixen dispergerede methysergiddosis er i området fra 2 mg til H 5 4 mg methysergidækvivalent; I suloctidil og den i matrixen dispergerede suloctidildosis er i området fra 200 mg til 300 I H mg suloctidilækvivalent. I

4. Middel til anvendelse ved behandling på en “dosis-til-virkning” måde af en patient, I som oplever kvalme og opkastning, kendetegnet ved, at det omfatter: I H en effektiv dosis af et antiemetisk lægemiddel, som er i stand til at blive absorberet I gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, og som er i stand til hurtigt at I I , 15 lindre kvalme og opkastning; I i et opløseligt matrixmateriale, idet lægemidlet er dispergeret i alt væsentligt ensartet in- I den i matrixen, således at lægemidlet frigives på en “dosis-til-virkning” måde til ab- I I sorption gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, efterhånden som ma- : I I 20 trixen opløses efter anbringelse i en patients mund; og I I holderorgan fastgjort til den lægemiddelholdige matrix, hvilket holderorgan er udfor- I I met således, at det muliggør bekvem indføring af den lægemiddelholdige matrix i pati- I entens mund og bekvem fjernelse deraf, idet der tages højde for patientens følsomhed I 25 over for lægemidlet og patientens individuelle subjektive oplevelse af kvalme og op- I .il I kastning, I

5. Middel ifølge krav 4, hvori lægemidlet er valgt fra gruppen omfattende meclizin, I I benzquinamid, metoclopramid og prochlorperazin. I I 30 I

6. Middel ifølge krav 5, hvori lægemidlet og dosen er valgt fra gruppen omfattende: I H m I I DK 175773 B1 meclizin og den i matrixen dispergerede meclizindosis er området fra 25 mg til 100 mg meclizinækvivalent; benzquinamid og den i matrixen dispergerede benzquinamiddosis er i området fra 25 5 mg til 100 mg benzquinamidækvivalent; metoclopramid og den i matrixen dispergerede metoclopramiddosis er i området fra 5 mg til 20 mg metoclopramidækvivalent; 10 prochlorperazin og den i matrixen dispergerede prochlorperazindosis er i området fra 5 ! mg til 25 mg prochlorperazinækvivalent i

7. Middel til anvendelse ved behandling på en “dosis-til-virkning” måde af en patient, som lider af respirationsbesvær, kendetegnet ved, at det omfatter: 15 en effektiv dosis af et lægemiddel, som er i stand til at blive absorberet gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, og som er i stand til hurtigt at lindre respira- tionsbesvær; 20 et opløseligt matrixmateriale, idet lægemidlet er dispérgeret i alt væsentligt ensartet inden i matrixen, således at lægemidlet frigives på en “dosis-til-virkning” måde til ab-sorption gennem slimhindevæv i munden, svælget og spiserøret, efterhånden som matrixen opløses efter anbringelse i en patients mund; og 25 holderorgan fastgjort til den lægemiddelholdige matrix, hvilket holderorgan er udformet således, at det muliggør bekvem indføring af den lægemiddelholdige matrix i patientens mund og bekvem fjernelse deraf, idet der tages højde for patientens følsomhed over for lægemidlet og patientens individuelle oplevelse af respirationsbesværet j I DK 175773 B1 I I 32 I

8. Middel ifølge krav 7, hvori lægemidlet er valgt fra gruppen omfattende albuterol, I I aminophyllin, beclomethason, dyphyllin, epinephrin, flunisolid, isoetharin, isoprotere- I I nolhydrochlorid, metaproterenol, oxytriphyllin, terbutalin og theophyllin. I I 5 9. Middel ifølge krav 8, hvori lægemidlet er oxytriphyllin, og den i matrixen disperge* I I rede oxytriphyllindosis er i området fra 50 mg til 400 mg oxytriphyllinækvivalent 1 I

10. Middel ifølge krav 9, hvori lægemidlet er theophyllin, og den i matrixen disperge- I I rede theophyllindosis er i området fra 50 mg til 400 mg theophyllinækvivalent. I I 10 I

11. Middel ifølge ethvert af de foregående krav, hvori den lægemiddelholdige slikke- I I pind omfatter en indre matrix indeholdende lægemidlet i en koncentration, som er eg- I I net til bibeholdelse af den ønskede systemiske lindring og en ydre matrix, som dækker I I den indre matrix, hvilken ydre matrix indeholder lægemidlet i en koncentration, som er I I 15 egnet til hurtigere at fremkalde den ønskede systemiske lindring. I

12. Middel ifølge ethvert af de foregående krav, hvori holderorganet er en stang med I en forstørret ende for at hindre den i at blive fanget i en patients mund. I I 20 13. Middel ifølge ethvert af de foregående krav, hvori den i det opløselige matrixma- I I teriale dispergerede lægemiddeldosis er i området fra 1 til 50 gange større end den do- I I sis, som ville blive givet ved intravenøs injektion. I

14. Middel ifølge ethvert af de foregående krav tilpasset til at muliggøre, at en patient I 25 styrer dosen og mængden af det modtagne lægemiddel. I H H

30 I