CN117683217A - 一种聚3-甲基乙交酯的制备方法、聚3-甲基乙交酯及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚3‑甲基乙交酯的制备方法、聚3‑甲基乙交酯及其应用。所述制备方法聚合成本低，通过采用3‑甲基乙交酯作为原料，在引发剂和特定有机催化剂的存在下，于‑70～‑85℃下进行开环聚合，可以尽量保证3‑甲基乙交酯在一端进行开环，得到的聚3‑甲基乙交酯与聚乙丙交酯相比，具有更高的交替性，结构更加均匀，使得降解速率可控。另外，本发明提供的上述制备方法避免了高温反应，且避免了有机碱金属催化剂的使用，可以保证得到的聚3‑甲基乙交酯无金属残留。经测试，采用上述方法制备得到的聚3‑甲基乙交酯，其收率在99％以上，区域选择性不低于80％，最高可达97％。
Description
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及一种聚3-甲基乙交酯的制备方法、聚3-甲基乙交酯及其应用。
背景技术
聚交酯类高分子材料的生产过程无污染，且具有可生物降解性，能够实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。其中，聚乙丙交酯(PGLA)，由乙交酯、丙交酯按不同配比共聚所得，具有良好的生物相容性和和降解性，对人体无阻止反应，其降解产物为CO2和H2O，因此特别适用于体内伤口的缝合，被广泛用于肝、脾、肠胃的吻合手术，妇产科、筋膜缝合及整形外科、眼科、显微外科和普外科。同时，也能够应用于抗癌、消炎以及促进组织再生等各种药物体系。但由乙交酯、丙交酯共聚得到的聚乙丙交酯一般为无规共聚物，结构不均匀，导致降解速率不可控，限制了其应用。
利用不对称交酯3-甲基乙交酯(MG)进行开环均聚，得到的聚3-甲基乙交酯(PMG)有利于实现乙醇酸、乳酸交替存在，从而有利于控制其降解速度。但由于MG拥有两个开环位点，其区域选择性一直是得到乙醇酸-乳酸交替共聚物(Alt-5050)的重要难点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种聚3-甲基乙交酯的制备方法、聚3-甲基乙交酯及其应用。所述聚3-甲基乙交酯与聚乙丙交酯相比，具有更高的交替性，结构更加均匀，使得降解速率可控。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种聚3-甲基乙交酯的制备方法，包括以下步骤：
将3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物在-70～-85℃与有机催化剂混合并反应，得到聚3-甲基乙交酯；
所述有机催化剂选自1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、磷腈配体P1、磷腈配体P2或磷腈配体P4中的任意一种或多种。
优选地，所述3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物在-75～-78℃与有机催化剂混合并反应。
优选地，所述3-甲基乙交酯选自L-3-甲基乙交酯、D-3-甲基乙交酯或D,L-3-甲基乙交酯中的任意一种或多种。
优选地，所述引发剂选自无水苄醇、无水异丙醇、无水一缩二乙二醇、无水月桂醇或无水1,4丁二醇中的任意一种或多种。
优选地，所述溶剂选自无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃或无水甲苯中的任意一种或多种。
优选地，所述3-甲基乙交酯、引发剂和有机催化剂的摩尔比为(50～500):1:(0.3～0.7)。
优选地，制备过程在惰性气氛下进行。
优选地，所述反应完成后，将溶剂析出，离心，得到聚3-甲基乙交酯；
优选地，所述析出的试剂选自冰甲醇、冰乙醚或冰石油醚中的任意一种或多种。
优选地，所述析出的试剂与溶剂的摩尔比为(40～60):1。
第二方面，本发明提供一种根据上述制备方法制备得到的聚3-甲基乙交酯，其区域选择性不低于80％。
第三方面，本发明提供一种上述聚3-甲基乙交酯在制备医用材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种聚3-甲基乙交酯的制备方法，该方法聚合成本低，通过采用3-甲基乙交酯作为原料，在引发剂和特定有机催化剂的存在下，于-70～-85℃下进行开环聚合，可以尽量保证3-甲基乙交酯在一端进行开环，得到的聚3-甲基乙交酯与聚乙丙交酯相比，具有更高的交替性，结构更加均匀，使得降解速率可控。另外，本发明提供的上述制备方法避免了高温反应，且避免了有机碱金属催化剂的使用，可以保证得到的聚3-甲基乙交酯无金属残留。
经测试，采用上述方法制备得到的聚3-甲基乙交酯，其收率在99％以上，区域选择性不低于80％，最高可达97％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
针对现有技术中，PGLA多为无规共聚物，结构不均匀，导致降解速率不可控，限制其应用的问题，本发明提供了一种聚3-甲基乙交酯的制备方法，包括以下步骤：
将3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物在-70～-85℃与有机催化剂混合并反应，得到聚3-甲基乙交酯。
按照本发明，首先将3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂混合。其中，所述3-甲基乙交酯具体可选自L-3-甲基乙交酯、D-3-甲基乙交酯或D,L-3-甲基乙交酯中的任意一种或多种。本发明对3-甲基乙交酯的来源没有特别的限制，为一般市售品即可。在本发明的一些实施方案中，优选将3-甲基乙交酯使用无水乙酸乙酯重结晶2～3次，以得到高纯度的3-甲基乙交酯，再将其与引发剂和溶剂混合。所述引发剂选自无水苄醇、无水异丙醇、无水一缩二乙二醇、无水月桂醇或无水1,4丁二醇中的任意一种或多种，优选为无水苄醇。所述溶剂选自无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃或无水甲苯中的任意一种或多种，优选为无水二氯甲烷。本发明对引发剂和溶剂的来源没有特别的限制，为一般市售品即可。
在本发明中，上述混合优选在惰性气氛中进行，所述惰性气氛为本领域技术人员熟知的气氛即可，本发明优选氩气。
在本发明的一些实施方案中，优选将(重结晶后)的3-甲基乙交酯溶解于质量为10倍以上的溶剂中，再加入与3-甲基乙交酯的摩尔比为(50～500):1的引发剂进行混合。在本发明中，所述3-甲基乙交酯、引发剂的摩尔比可以是50:1、100:1、200:1、300:1、400:1或500:1等。
然后按照本发明，优选将盛有上述3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物的反应容器，置于-70～-85℃，优选-75～-78℃，最优选为-78℃的环境下，待降温至上述温度后，加入有机催化剂进行混合、反应，得到聚3-甲基乙交酯。在本发明中，所述有机催化剂选自1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷腈配体P1、磷腈配体P2或磷腈配体P4中的任意一种或多种，优选为TBD。本发明对有机催化剂的来源没有特别的限制，为一般市售品即可。
在本发明的一些实施方案中，优选将反应容器置于干冰-丙酮混合体系中，以保证环境温度为-78℃。待反应容器温度降到-78℃后，加入与3-甲基乙交酯的摩尔比为(50～500):(0.3～0.7)，优选(50～500):0.4的有机催化剂，反应20～50min，优选30min后，得到聚3-甲基乙交酯。
需要注意的是，后续加入有机催化剂后的混合、反应同样在惰性气氛中进行，具体惰性气氛选择如上所述。
在本发明的一些优选实施方案中，所述反应完成后，还包括将溶剂析出，离心的后处理步骤，以得到纯净的聚3-甲基乙交酯。在本发明中，所述析出的试剂优选自冰甲醇、冰乙醚或冰石油醚中的任意一种或多种，优选为冰甲醇。所述析出的试剂与溶剂的摩尔比为(40～60):1，优选为50:1。
本发明提供的上述制备方法，聚合成本低，通过采用3-甲基乙交酯作为原料，在引发剂和特定有机催化剂的存在下，于-70～-85℃下进行开环聚合，可以尽量保证3-甲基乙交酯在一端进行开环，得到的聚3-甲基乙交酯与聚乙丙交酯相比，具有更高的交替性，结构更加均匀，使得降解速率可控。另外，本发明提供的上述制备方法避免了高温反应，且避免了有机碱金属催化剂的使用，可以保证得到的聚3-甲基乙交酯无金属残留。
本发明还提供一种根据上述制备方法制备得到的聚3-甲基乙交酯，经测试，所述聚3-甲基乙交酯的收率在99％以上，区域选择性不低于80％，最高可达97％，表明得到的聚3-甲基乙交酯是一种结构较为均匀的均聚物，其中，乳酸和乙醇酸交替存在，从而有利于控制降解速率，能够提高其制备医疗器械的应用范围，更加适于实用。
本发明还提供一种上述技术方案涉及的聚3-甲基乙交酯在制备医用材料中的应用。所述医用材料可以是短期组织工程支架、可降解手术缝合线、生物载药材料或骨钉骨板等。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例中所用的实验原料均为一般市售品。
实施例1
将1.3g D，L-3-甲基乙交酯单体，引发剂苄醇0.022g，13g无水二氯甲烷加入到带有磁子搅拌的50mL干燥单口瓶中，置换氮气三次后。搅拌均匀，将其放入干冰-丙酮体系，待降温至-78℃，加入催化剂TBD 0.027g，0.5h后，搅拌停止，将体系升温至室温，取样核磁分析，其中反应残余单体小于0.01％，将溶液倒入冰甲醇65g，大量颗粒析出，离心过滤后50℃真空干燥48h，得到白色粉末PMG。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于，将溶剂无水二氯甲烷替换为等摩尔的无水三氯甲烷，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于，将溶剂无水二氯甲烷替换为等摩尔的无水四氢呋喃，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于，将引发剂替换为等摩尔的一缩二乙二醇，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于，将引发剂替换为等摩尔的异丙醇，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于，将引发剂替换为等摩尔的1,4-丁二醇，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例7
本实施例与实施例1的不同之处在于，单体与引发剂的摩尔比为20:1，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例8
本实施例与实施例1的不同之处在于，单体与引发剂的摩尔比为100:1，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例9
本实施例与实施例1的不同之处在于，单体与引发剂的摩尔比为200:1，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例10
本实施例与实施例1的不同之处在于，将催化剂替换为等摩尔的MTBD，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例11
本实施例与实施例1的不同之处在于，将催化剂替换为等摩尔的DBU，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例12
本实施例与实施例1的不同之处在于，将催化剂替换为等摩尔的磷腈碱P2，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例13
本实施例与实施例1的不同之处在于，将催化剂替换为等摩尔的磷腈碱P4，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
实施例14
本实施例与实施例1的不同之处在于，将单体替换为等摩尔的L-3-甲基乙交酯，其余参数和步骤与实施例1保持一致。
对比例1
将1.3g D，L-3-甲基乙交酯，苄醇0.022g，加入催化剂辛酸亚锡0.081g加入到带有磁子搅拌的50mL干燥单口瓶中，置换氮气三次后。搅拌均匀，升温至120℃，待反应液完全熔融后，升温至180℃，1h后，将体系降温至室温，将反应固体溶于二氯甲烷13g，取样核磁分析，其中反应残余单体为8％，将溶液倒入冰甲醇65g，大量颗粒析出，离心过滤后50℃真空干燥48h，得到白色粉末PMG。
对比例2
将1.3g D，L-3-甲基乙交酯，苄醇0.022g，催化剂TBD 0.027g，13g无水二氯甲烷加入到带有磁子搅拌的50mL干燥单口瓶中，置换氮气三次后。搅拌均匀0.5h后，搅拌停止，取样核磁分析，其中反应残余单体小于0.01％，将溶液倒入冰甲醇65g，大量颗粒析出，离心过滤后50℃真空干燥48h，得到白色粉末PMG。
针对实施例1～13和对比例1～3得到的白色粉末PMG，观察其在常温下的外观形态，并进行收率、区域选择性的计算；
区域选择性的计算方法如下：
300M核磁共振，聚合物核磁4.78-4.82之间部分为x，4.60-4.95之间的部分为y，带入公式，P即为区域选择性：
结果如下表1所示：
表1
由表1数据可知，在低温聚合时，3-甲基乙交酯有着很高的区域选择性。
验证
将1.14g乙交酯，1.44g丙交酯，苄醇0.001g，加入催化剂辛酸亚锡0.004g加入到带有磁子搅拌的50mL干燥单口瓶中，置换氮气三次后。搅拌均匀，升温至120℃，待反应液完全熔融后，升温至180℃，1h后，将体系降温至室温，将反应固体溶于二氯甲烷13g，取样核磁分析，其中反应残余单体为3％，核磁结果表明PGLA5050结构正确，GA与LA比例与投料比相符。将溶液倒入冰甲醇65g，大量颗粒析出，离心过滤后50℃真空干燥48h，得到白色粉末PGLA5050。利用GPC液态凝胶色谱测试，分子量为49.3kg mol-1。
将1.3g D，L-3-甲基乙交酯单体，引发剂苄醇0.022g，13g无水二氯甲烷加入到带有磁子搅拌的50mL干燥单口瓶中，置换氮气三次后。搅拌均匀，将其放入干冰-丙酮体系，待降温至-78℃，加入催化剂TBD 0.027g，0.5h后，搅拌停止，加入乙酸淬灭反应，将体系升温至室温，取样核磁分析，其中反应残余单体小于0.01％，将溶液倒入冰甲醇65g，大量颗粒析出，离心过滤后50℃真空干燥48h，得到白色粉末PMG。利用DCM-GPC液态凝胶色谱测试，分子量为51.4kg mol-1。
得到的PGLA5050和白色粉末PMG的对比结果如下表2所示：
表2
| 样品 | 收率 | 分子量 | 玻璃化转变温度 | 熔点 |
| PGLA5050 | 97％ | 49.3kg mol-1 | 42.7℃ | 197.7℃ |
| PMG | 96％ | 51.4kg mol-1 | 42.5℃ | - |
由表2数据可知，可以看出PGLA5050与PMG拥有相似的玻璃化转变温度，但是PGLA5050依然拥有熔点，说明其依然拥有结晶段，不能均匀分布。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种聚3-甲基乙交酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物在-70～-85℃与有机催化剂混合并反应，得到聚3-甲基乙交酯；
所述有机催化剂选自1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、磷腈配体P1、磷腈配体P2或磷腈配体P4中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲基乙交酯、引发剂和溶剂的混合物在-75～-78℃与有机催化剂混合并反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲基乙交酯选自L-3-甲基乙交酯、D-3-甲基乙交酯或D,L-3-甲基乙交酯中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自无水苄醇、无水异丙醇、无水一缩二乙二醇、无水月桂醇或无水1,4丁二醇中的任意一种或多种；
所述溶剂选自无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃或无水甲苯中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-甲基乙交酯、引发剂和有机催化剂的摩尔比为(50～500):1:(0.3～0.7)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备过程在惰性气氛下进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后，将溶剂析出，离心，得到聚3-甲基乙交酯；
所述析出的试剂选自冰甲醇、冰乙醚或冰石油醚中的任意一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述析出的试剂与溶剂的摩尔比为(40～60):1。
9.一种根据权利要求1～8中任一项所述的制备方法制备得到的聚3-甲基乙交酯，其特征在于，所述聚3-甲基乙交酯的区域选择性不低于80％。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的制备方法制备得到的聚3-甲基乙交酯或权利要求9所述的聚3-甲基乙交酯在制备医用材料中的应用。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202311699802.1A CN117683217A (zh) | 2023-12-12 | 2023-12-12 | 一种聚3-甲基乙交酯的制备方法、聚3-甲基乙交酯及其应用 |
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2023
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