CN101445532A - 阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，包括以下步骤：(1)溶样；(2)析晶；(3)粉碎；(4)水交换；(5)干燥。采用本法制备的阿奇霉素一水合物结晶，吸湿性低，含水量为4～6.5％，溶剂残留量极小，长时间放置基本不降解，稳定性好，红外、X－射线特征不变，各项指标均符合美国药典usp31检测标准。
Description
技术领域
本发明涉及阿奇霉素领域，具体地，涉及阿奇霉素一水合物结晶的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(化学名称为：9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)衍生于红霉素A，是可用于治疗支气管感染、性接触感染和皮肤传染等疾病的半合成大环内酯类抗生素，其化学结构式如下：
美国专利US4517359最早披露了阿奇霉素及其制备方法，它揭露了9-脱氧-9-脱氧-9a-氮杂-9a-9a-同型红霉素A在过量的甲醛和甲酸存在下，在卤代烃如氯仿或四氯化碳为溶剂下进行甲基化反应得到阿奇霉素。
阿奇霉素有三种存在形式，无水型，一水合物和二水合物。美国专利US4,517,359揭露了无水型阿奇霉素，为非结晶体，具有高吸湿性，不适于药物应用。美国专利US4474768和欧洲专利EP298650B1揭露了阿奇霉素一水合物，为晶体，其吸湿性高，常温中不易保存，溶剂残留量高，也不符合药用标准。国际公开专利W0 89/00576揭露了阿奇霉素一水合物从四氢呋喃(tetrahydrofuran)，水和C5～C7脂肪族烃的混合物中再结晶成阿奇霉素二水合物的方法，虽然其制备的阿奇霉素二水合物吸湿性低于阿奇霉素一水合物，但是在低温真空干燥步骤中，必须维持其水含量。这导致了不能完全除去重结晶过程中所用到的毒性的脂肪族烃溶液，另一方面，如果在较高温度下真空干燥，又会导致形成的阿奇霉素二水合物水含量不理想。
中国专利申请CN200710171784介绍了一种制备阿奇霉素一水合物的方法包括将阿奇霉素溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，再蒸去有机溶剂得到阿奇霉素一水合物。该方法繁琐不易操作，无法准确控制蒸馏有机溶剂时的操作，得到的阿奇霉素一水合物含量不高。
发明内容
为解决上述技术之不足，本发明的目的是提供一种阿奇霉素一水合物结晶制备方法，所制备的阿奇霉素一水合物结晶为类白色粉末，吸湿性低，含水量为4.0～6.5％，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好，红外、X-Ray特征不变，各项指标均符合美国药典usp31检测标准。
本发明的是通过如下技术方案实现的：一种阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶样：将阿奇霉素粗品溶于无水甲醇中，得溶液I；
(2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待阿奇霉素结晶析出后，离心，收集阿奇霉素湿品；
(3)粉碎：将步骤(2)所得阿奇霉素湿品粉碎为60～100目；
(4)水交换：向步骤(3)所得粉碎的阿奇霉素湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
(5)干燥：将悬浊液离心，收集阿奇霉素晶体，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物结晶。
步骤(1)在40～50℃下进行。
步骤(2)所述溶液I和溶液II温度保持在38～42℃。
按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～10:1～10。
按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～5:1～5。
按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:2.8:3.5。
步骤(2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至20～25℃，保温1小时。
按重量计，步骤(4)所述纯水质量是粉碎的阿奇霉素粗品的5～20倍。
步骤(5)所述干燥在小于等于50℃条件下进行。
本发明的有益效果为(1)本发明制备的阿奇霉素一水合物结晶，吸湿性低，含水量为4～6.5％，溶剂残留量极小，长时间放置基本不降解，稳定性好，红外、X-射线特征不变，各项指标均符合美国药典usp31检测标准；(2)本发明提供的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，工艺简单，操作方便。
附图说明
图1是依照本发明阿奇霉素一水合物结晶制备方法制备的阿奇霉素一水合物X-射线衍射图谱。
图2是依照本发明阿奇霉素一水合物结晶制备方法制备的阿奇霉素一水合物IR图谱。
图3是依照本发明阿奇霉素一水合物结晶制备方法制备的阿奇霉素一水合物TG图谱。
图4是本发明所用原料阿奇霉素粗品TG图谱。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明做进一步描述和说明。
本发明公开了一种阿奇霉素一水合物结晶制备方法，包括以下步骤：
(1)溶样：将阿奇霉素粗品溶于无水甲醇中，得溶液I；
(2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待阿奇霉素结晶析出后，离心，收集阿奇霉素湿品；
(3)粉碎：将步骤(2)所得阿奇霉素湿品粉碎为60～100目；
(4)水交换：向步骤(3)所得粉碎的阿奇霉素湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
(5)干燥：将悬浊液离心，收集阿奇霉素晶体，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物结晶。
步骤(1)在40～50℃下进行。
步骤(2)所述溶液I和溶液II温度保持在38～42℃。
接重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～10:1～10。
按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～5:1～5。
按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:2.8:3.5。
步骤(2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至20～25℃，保温1小时。
按重量计，步骤(4)所述纯水质量是粉碎的阿奇霉素粗品的5～20倍。
步骤(5)所述干燥在小于等于50℃条件下进行。
本发明采用无水甲醇作为阿奇霉素粗品的溶剂，而不是其他有机溶剂和有机溶剂和水的混合液，避免制备的阿奇霉素一水合物结晶中含有其他溶剂残留。
在步骤(2)析晶中，纯水的滴加分两阶段进行，一方面是为了使阿奇霉素一水合物充分结晶析出，另一方面，也保证了形成的阿奇霉素一水合物结晶结构一致。
步骤(3)粉碎把阿奇霉素湿品粉碎为60～100目，是为了除去包夹在晶体内的甲醇。
步骤(4)水交换，进一步除去了阿奇霉素一水合物结晶中的甲醇。
步骤(5)干燥在小于等于50℃条件下进行，是因为低温干燥可维持阿奇霉素一水合物结晶中的水含量。
依本法制备的阿奇霉素一水合物结晶其为类白色粉末，吸湿性低，含水量为4.0～6.5％，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好，红外、X-Ray特征不变，各项指标均符合美国药典usp31检测标准。
实施例1
将35kg无水克甲醇预加热到40℃，投入7kg阿奇霉素，加热至45℃，保温1小时后。过滤，除去不溶性杂质，得到阿奇霉素-甲醇溶液。将此溶液降温至40℃，快速搅拌，在1小时内滴加11kg的纯水，保持溶液温度40℃，继续搅拌，养晶1.5小时后，继续滴加24kg的纯水，控制在2小时内加完，继续搅拌至析晶，养晶1.5小时。降温至23℃，保温1小时。过滤，得阿奇霉素湿品，将阿奇霉素湿品粉碎为60目，加入70kg纯水，搅拌8小时，离心，纯水洗涤阿奇霉素湿品两次，继续离心5分钟。将阿奇霉素湿品在真空干燥箱内45℃烘干至恒重，得到类白色粉末，即为阿奇霉素一水合物结晶。
实施例2
将28kg无水克甲醇预加热到40℃，投入1kg阿奇霉素，加热至50℃，保温0.5小时后。过滤，除去不溶性杂质，得到阿奇霉素-甲醇溶液。将此溶液降温至42℃，快速搅拌，在1.5小时内滴加11kg的纯水，保持溶液温度40℃，继续搅拌，养晶1.5小时后，继续滴加24kg的纯水，控制在1.5小时内加完，继续搅拌至析晶，养晶1.5小时。降温至25℃，保温1小时。过滤，得阿奇霉素湿品，将阿奇霉素湿品粉碎为80目，加入10kg纯水，搅拌10小时，离心，纯水洗涤阿奇霉素湿品两次，继续离心5分钟。将阿奇霉素湿品在真空干燥箱内25℃烘干至恒重，得到类白色粉末，即为阿奇霉素一水合物结晶，其阿奇霉素含量为98.5％，含水量4.9％，含甲醇量0.03％。
实施例3
将50kg无水克甲醇预加热到40℃，投入5kg阿奇霉素，加热至40℃，保温45分钟后。过滤，除去不溶性杂质，得到阿奇霉素-甲醇溶液。将此溶液降温至38℃，快速搅拌，在2小时内滴加18kg的纯水，保持溶液温度38℃，继续搅拌，养晶1.5小时后，继续滴加32kg的纯水，控制在2小时内加完，继续搅拌至析晶，养晶1.5小时。降温至20℃，保温1小时。过滤，得阿奇霉素湿品，将阿奇霉素湿品粉碎为100目，加入50kg纯水，搅拌9小时，离心，纯水洗涤阿奇霉素湿品两次，继续离心5分钟。将阿奇霉素湿品在真空干燥箱内30℃烘干至恒重，得到类白色粉末，即为阿奇霉素一水合物结晶，其阿奇霉素含量为98.0％，含水量4％，含甲醇量0.06％。
实施例4
将500克无水甲醇预热至40℃，投入200克阿奇霉素，保持在50℃下搅拌0.5小时。过滤，得到含阿奇霉素28.5％的溶液。将此溶液降温至40℃，快速搅拌，在1小时内滴加250克的纯化水。保持溶液温度40℃，继续搅拌，养晶1.5小时。在2小时内滴加450克的纯化水。继续搅拌至析晶，养晶1.5小时。降温至23℃，保温1小时。将阿奇霉素湿品粉碎为90目，离心，将湿品加入10倍量纯水，搅拌8小时，抽滤，纯水水洗两次，继续离心5分钟。湿品在真空干燥箱内用45℃烘干至恒重，得到阿奇霉素一水合物，其含量为99.5％，含水量4％，含甲醇量0.09％。
根据本发明所述阿奇霉素一水合物结晶制备方法制得的阿奇霉素一水合物结晶，按照美国药典usp31进行检测，检测结果如下表所示：
表：检验报告单
如图1所示为依照本发明所述阿奇霉素一水合物结晶制备方法制得的阿奇霉素一水合物X-射线衍射图谱。
如图2所示为依照本发明所述阿奇霉素一水合物结晶制备方法制得的阿奇霉素一水合物IR图谱。
如图3所示为依照本发明所述阿奇霉素一水合物结晶制备方法制得的阿奇霉素一水合物TG图谱。
图4是本发明原料阿奇霉素粗品TG图谱。
上表及图1-4显示，依照本发明所述阿奇霉素一水合物结晶制备方法制得的阿奇霉素一水合物结晶为类白色粉末，吸湿性低，含水量为4.0～6.5％，溶剂残留极少，长时间放置不降解，稳定性好，红外线、X射线特征不变，各项指标均符合美国药典usp31检测标准。
Claims (9)
1.一种阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)溶样：将阿奇霉素粗品溶于无水甲醇中，得溶液I；
(2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待阿奇霉素结晶析出后，离心，收集阿奇霉素湿品；
(3)粉碎：将步骤(2)所得阿奇霉素湿品粉碎为60～100目；
(4)水交换：向步骤(3)所得粉碎的阿奇霉素湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
(5)干燥：将悬浊液离心，收集阿奇霉素晶体，干燥至恒重，即得阿奇霉素一水合物结晶。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，步骤(1)在40～50℃下进行。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶液I和溶液II温度保持在38～42℃。
4.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～10:1～10。
5.如权利要求4所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:1～5:1～5。
6.如权利要求4所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，按重量计步骤(1)和(2)所述阿奇霉素粗品：甲醇:纯水为1:2.8:3.5。
7.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加完，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至20～25℃，保温1小时。
8.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，按重量计，步骤(4)所述纯水质量是粉碎的阿奇霉素粗品的5～20倍。
9.如权利要求1所述的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述干燥在小于等于50℃条件下进行。
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