CN115707696A - 一种乙交酯的组合提纯方法及所得乙交酯 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种乙交酯的组合提纯方法及所得乙交酯。所述组合提纯方法包括以下步骤：(1)将粗乙交酯进行熔融过滤，得到乙交酯熔体；(2)将步骤(1)得到的乙交酯熔体经有机溶剂洗涤得到乙交酯晶体；(3)将步骤(2)得到的乙交酯晶体进行熔融结晶得到精制的乙交酯。本发明通过一种熔体过滤、洗涤和熔融结晶组合提纯方法可以减少溶剂的使用量并以较高的收率、较低的能耗精制乙交酯，制得的精制乙交酯纯度可达99.7％以上。
Description
技术领域
本发明涉及乙交酯提纯领域，具体地说，是涉及一种乙交酯的组合提纯方法及所得乙交酯。
背景技术
PGA(聚乙交酯)类手术缝合线是合成可吸收缝合线中一种性能优异的产品。通过乙醇酸的环状二聚体(乙交酯)的开环聚合获得的聚乙醇酸由于其优异的降解性能以及与人体组织的无与伦比的相容性而被认为是医疗行业的理想选择。虽然可吸收高分子材料并不只有聚乙醇酸这一种，但是由于聚乙醇酸在人体组织内的优异表现，使得这一材料具有了不可替代性。
为了获得用于缝合线的聚乙交酯，乙交酯通常与一种用作引发剂的醇类和一种用作催化剂的金属化合物(如锡的化合物)混合加热以进行开环聚合，美国专利US3442871公开的聚合乙交酯的方法对这一过程进行了详细描述。普遍认为制备PGA的乙交酯必须具有高的化学纯度，因为乙交酯中的游离乙醇酸、游离水、乙醇酸低聚物等微量杂质会对聚合反应产生不利影响，使得聚合得到的聚乙交酯特性粘度偏小。
目前，国内外最成熟和应用最多的乙交酯的合成法主要是以乙醇酸为原料的缩聚-解聚法，CN105272958A公开了一种乙交酯的制备方法，该方法是一个使用缩聚-解聚法制备粗乙交酯的例子。解聚反应所得的粗乙交酯中通常包含了水、乙醇酸、乙醇酸低聚物(分子量低于500g/mol)、聚乙醇酸(分子量高于500g/mol)等各种杂质，此外，解聚副反应产生的碳质中间体和重质化颗粒也可能随气相进入到冷凝的粗乙交酯中。通常重复使用一种提纯手段或者组合多种提纯手段以充分除去上述各种杂质。
已见报道的精制方法有采用各种不同的溶剂，通过多次重结晶来进行，例如，US4727163A中实施例3采用乙酸乙酯精制乙醇酸低聚物解聚得到的粗乙交酯，两次重结晶仅能以59.4％的收率将粗乙交酯纯度提纯至90％。
现有技术中也存在重结晶-醇洗耦联精制乙交酯的方案，如专利CN107868075A公开了乙交酯的精制方法，通过采用降温重结晶和不良溶剂混合洗涤后过滤、干燥的方案提纯粗乙交酯，该方法使用醇类作为洗涤溶剂，醇类对乙交酯的溶解能力明显低于乙酸乙酯等良溶剂，使得单程精制收率提高。但该方法存在不良溶剂混合洗涤过程中主要除去乙交酯晶体颗粒表面吸附的杂质而几乎无法除去晶体内包埋的杂质晶核的问题，造成了洗涤对杂质提纯效果不如重结晶，乙交酯纯度达到99.5％后难以进一步提纯，此外，提纯中溶剂的使用量仍然很大，溶剂回用难度较高。
熔融结晶是利用被分离物质各组分或各关键组分之间熔点的不同，通过调节能量的传输控制传质，使混合物在熔融态下高熔点组分结晶析出以达到提纯的方法。熔融结晶包括结晶和发汗两个过程，不需要外加溶剂，尤其使用于热敏性物系，可避免精馏过程中的碳化、结焦和聚合等现象。然而，熔融结晶通常在原料纯度相对较高的条件下使用，若原料纯度不足，母液和发汗残液的纯度更低，回用和套用将变得十分困难，不利于得到较高的综合提纯收率。此外，单一的熔融结晶无法分离粗乙交酯中熔点高于乙交酯的杂质，如聚乙醇酸(分子量高于500g/mol)和其它各类在乙交酯熔体中以固体颗粒形式存在的杂质。解聚得到的粗乙交酯中杂质种类多、含量高，需要首先使用其它手段提纯乙交酯，再使用熔融解聚的方法制备高纯乙交酯。
CN107304196A公开了一种减压蒸馏-熔融结晶耦合精制乙交酯的方法，使用两种提纯手段的耦联可有效分离熔点高于乙交酯的杂质并且可以减少精馏的次数，使得碳化、结焦和聚合等现象减轻，但无法避免这些现象的产生，并且减压精馏需要在高温高真空状态下进行，具有较高的能耗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有粗乙交酯提纯方法溶剂使用量大、能耗高且收率低的问题。现有的精制乙交酯通常为粗乙交酯在一种良溶剂如乙酸乙酯中经多次重结晶后过滤、干燥制得，由于常温附近乙交酯在良溶剂中仍有一定的溶解度，过滤中部分乙交酯不可避免地溶解进入滤液中造成收率损失，并且从酸性杂质富集的滤液中回收这部分乙交酯具有一定难度、需要较高成本。本发明提供了一种组合提纯乙交酯的技术方案，使用熔体过滤可轻易地除去熔点高于乙交酯的杂质，使用有机溶剂洗涤可将过滤后的粗乙交酯提纯到较高的纯度，显著降低熔融结晶的次数，母液和发汗残液易于回用，综合提纯收率较高。
本发明目的之一为提供一种乙交酯的组合提纯方法，包括以下步骤：
(1)将粗乙交酯进行熔融过滤，得到乙交酯熔体；
(2)将步骤(1)得到的乙交酯熔体经有机溶剂洗涤得到乙交酯晶体；
(3)将步骤(2)得到的乙交酯晶体进行熔融结晶，得到精制的乙交酯。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述粗乙交酯的纯度为85％～99.5％。
上述技术方案中，步骤(1)中，过滤介质为编制材料、多孔性固体、堆积介质、膜介质中的至少一种，优选地，所述过滤介质可截留的最小粒径小于等于3微米。
上述技术方案中，步骤(1)中，熔融温度为大于等于85℃，优选为85～90℃。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、丙酮、乙酸乙酯、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇单甲醚中的至少一种，优选地，有机溶剂经过脱水且其水分含量小于等于50ppm。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述乙交酯熔体与有机溶剂的质量比为0.5～2，优选为0.5～1。
上述技术方案中，步骤(2)中，将所述乙交酯熔体与有机溶剂在搅拌下充分接触，形成固液混合物，经过滤和干燥得到乙交酯晶体；其中，所述乙交酯熔体与有机溶剂接的触温度优选小于等于80℃，更优选为50～70℃；所述固液混合物的过滤温度优选小于等于50℃，更优选小于等于20℃。
上述技术方案中，步骤(3)中，所述熔融结晶包括将乙交酯晶体熔融后结晶得到固相乙交酯的步骤和将固相乙交酯发汗的步骤。
所述结晶在70～80℃下进行，优选在大于等于75℃下进行。
所述发汗在75～82℃下进行，优选在大于等于80℃下进行。
上述技术方案中，所述熔融结晶可包括步骤：
(3-1)将乙交酯晶体加热至形成熔体，在至少一种结晶器中冷却熔体，在结晶器表面结晶形成固相乙交酯，同时得到液体乙交酯，将液体乙交酯分离出；
(3-2)将结晶器中的固相乙交酯升温并维持温度发汗，分离出发汗残液，继续升温，收集熔化的乙交酯得到精制的乙交酯。
进一步地，所述熔融结晶还可包括步骤：
(3-3)回收液体乙交酯和发汗残液，按照步骤(3)提纯或者与新鲜的粗乙交酯混合后按照步骤(1)～(3)提纯。
上述技术方案中，所述熔融结晶在降膜结晶器、静态结晶器或区域熔炼器中进行。
本发明目的之二为提供所述组合提纯方法得到的精制的乙交酯。
所述精制的乙交酯的端羧基含量小于等于10μmol/g。
所述精制的乙交酯的纯度可达99.7％以上。
本发明的技术方案中通过一种熔体过滤、洗涤和熔融结晶组合提纯方法可以减少溶剂的使用量并以较高的收率、较低的能耗精制乙交酯，制得的精制乙交酯纯度可达99.7％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，由此而形成的技术方案属于本说明书原始公开内容的一部分，同时也落入本发明的保护范围。
本发明所述乙交酯的组合提纯方法，包括以下步骤：
(1)将粗乙交酯进行熔融过滤，得到乙交酯熔体；
(2)将步骤(1)得到的熔体经有机溶剂洗涤得到乙交酯晶体；
(3)将步骤(2)得到的乙交酯晶体进行熔融结晶得到精制的乙交酯。
根据本发明一种优选的实施方式，所述乙交酯的组合提纯方法包括以下步骤：
(i)乙交酯粗产品在熔融态下过滤除去其中熔点高于乙交酯的固体杂质，得到清澈的乙交酯熔体G1；
(ii)乙交酯熔体G1与有机溶剂A在搅拌下充分接触，形成固液混合物，搅拌固液混合物以对乙交酯进行洗涤提纯以除去酸性杂质，经过滤和干燥得到洗涤后的乙交酯晶体G2；
(iii)将乙交酯晶体G2加热至足够温度以形成熔体，在至少一种结晶器中冷却熔体，使纯度相对较高的乙交酯在结晶器表面结晶，同时纯度相对较低的、杂质含量较高的乙交酯仍在液相中；将结晶出的固相乙交酯G3与液体乙交酯G4分离；
(iv)将结晶器中的固相乙交酯G3升温并维持在一定温度下发汗，使得纯度更高的固相乙交酯G5与发汗残液G6分离；继续升温，收集熔化的乙交酯得到精制的乙交酯；
(v)步骤(iii)和(iv)中固液分离后的液体乙交酯G4和发汗残液G6可视为粗乙交酯熔体，可再按照步骤(iii)～(iv)提纯得到所需纯度的乙交酯。
根据本发明一种更优选的实施方式，所述乙交酯纯度为大于等于85％且小于99.5％，所述粗乙交酯可以通过聚乙醇酸的解聚反应得到，也可以是经任何其他精制方法精制但纯度尚未达到99.5％的乙交酯。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(i)中所述熔融态是将粗乙交酯加热到85℃及以上的状态，优选的熔融态温度是85～90℃，例如85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃等。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(i)中所述过滤是由熔融态粗乙交酯流动通过过滤介质而实现，过滤介质包括但不限于编制材料、多孔性固体、堆积介质、膜介质，优选的是编织材料，过滤介质可截留的最小粒径小于等于3微米，优选的最小粒径小于等于1微米。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(ii)中乙交酯熔体G1与有机溶剂A混合时质量比为大于等于0.5且小于等于2，例如质量比为0.5、0.8、1、1.2、1.5、1.8、2等；熔体G1与温度更低的，用于洗涤的有机溶剂A的质量不超过晶体质量的2倍。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(ii)中乙交酯熔体G1与有机溶剂A接触温度小于等于80℃，优选的最高接触温度是大于等于50℃且小于等于70℃，例如接触温度可以为50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等。使用热的有机溶剂A搅拌洗涤G1有利于G1中熔点较低的杂质发汗进入溶剂中，从而与固相的乙交酯组合物分离，适当降低固液混合物温度至小于等于50℃经行过滤，使得溶解在滤液中的乙交酯尽可能少，优选的过滤温度是小于等于25℃。之前溶解在溶剂中的杂质随着降温会部分析出，但粒径较小，仍可通过过滤介质进入滤液中，与滤饼分离。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(ii)中所述的有机溶剂A选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、丙酮、乙酸乙酯、聚醇醚(如聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇单甲醚等)中的至少一种，且经过脱水后水分含量小于等于50ppm。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(iii)中所述的结晶器包括降膜结晶器、静态结晶器或区域熔炼器，优选的是降膜结晶器和静态结晶器，更优选的是降膜结晶器。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(iii)中结晶在70～80℃下进行，优选在大于等于75℃下进行；步骤(iv)中的发汗在75～82℃下进行，优选在大于等于80℃下进行。对于降膜结晶器，结晶器表面温度大于等于75℃；对于静态结晶器，降温结晶终点温度大于等于75℃。
根据本发明一种更优选的实施方式，步骤(iv)中经过发汗得到的精制的乙交酯的端羧基含量小于等于10μmol/g。
根据本发明另一种优选的实施方式，步骤(iii)和(iv)中固液分离后的液体乙交酯G4和发汗残液G6可回用于提纯步骤(iii)～(iv)，也可与新鲜的粗乙交酯以一定比例混合以实现套用，例如，与新鲜粗乙交酯的质量比为1比4，进行提纯步骤(i)～(iv)提纯得到所需纯度的精制乙交酯。
本发明中粗乙交酯和乙交酯的游离酸浓度测定方法如下：
利用酸碱滴定方法测定粗乙交酯中的游离酸浓度是否理想。具体操作如下：将粗乙交酯样品溶解于30mL左右的干燥二甲基亚砜中，待其溶解后向其中滴入数滴溴酚蓝指示剂溶液，溶液呈黄色。利用浓度已知的氢氧化钠的苯甲醇稀溶液对其进行滴定，溶液颜色由黄色变为绿色时为终点。通过计算到达滴定终点时所用的氢氧化钠溶液的体积计算乙交酯中的端羧基含量(单位μmol)，除以粗乙交酯样品的质量即得到粗乙交酯的游离酸浓度(单位μmol/g)。
本发明中粗乙交酯的纯度测定方法如下：
粗乙交酯纯度通过气体色谱法(GC)进行测定。将200mg乙交酯待测样品和作为内部标准物质的40mg对氯二苯甲酮溶解于10ml的丙酮中，将2μl溶解液注入气相色谱仪，进行乙交酯量的测定；使用预先用乙交酯标样(160～200mg之间至少5个点)和内部标准物质(40mg)即对氯二苯甲酮而制成的标准检量线求得乙交酯纯度。
本发明中精制乙交酯的纯度测定方法如下：
利用差示扫描量热法(DSC)分析对提纯后的乙交酯晶体的纯度，所使用的仪器型号为TA Discovery，控制升温速率为0.5℃/min的条件下将乙交酯从65℃升温到95℃，利用仪器自带软件分析乙交酯的纯度。
本发明实施例与对比例中采用的原料，如果没有特别限定，那么均是现有技术公开的，例如可直接购买获得或者根据现有技术公开的制备方法制得。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述。
[实施例1]
取解聚制备的粗乙交酯300g(酸含量470μmol/g，乙交酯纯度88.50％)，加热至85℃形成熔融态，经平均孔径3微米的不锈钢编织滤网过滤后的熔体以100g/min的速率滴加到300g温度为25℃的脱水异丙醇中，滴加前后保持180rpm搅拌，滴加完毕后固液混合物降温至25℃过滤、干燥，收集滤饼。
将滤饼升温至85℃后将熔体输送入至静态结晶器中，结晶器表面温度从82℃以1℃/h的降温速率降温5小时后，将未结晶的液体排放出熔融结晶器；以3℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为80℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出收集，得到精制乙交酯纯度为99.72％，端羧基含量为9.0μmol/g。
[实施例2]
与实施例1相比，将熔融态过滤介质更换为平均孔径0.45微米的水系膜(混合纤维树脂材质)，得到精制乙交酯纯度为99.80％，端羧基含量为6.5μmol/g。
[实施例3]
与实施例1相比，将异丙醇更换为乙醇，得到精制乙交酯纯度为99.70％，端羧基含量为9.6μmol/g。
[实施例4]
取解聚制备的粗乙交酯300g(酸含量470μmol/g，乙交酯纯度88.50％)，加热至85℃形成熔融态，经平均孔径3微米的不锈钢编织滤网过滤后的熔体以100g/min的速率滴加到300g温度为25℃的脱水异丙醇中，滴加前后保持180rpm搅拌，滴加完毕后固液混合物降温至25℃过滤、干燥，收集滤饼。
将滤饼升温至85℃后将熔体输送入至降膜结晶器中，结晶器表面温度保持在77℃，熔体循环2小时后将未结晶的液体排放出结晶器，以5℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为81℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出收集，得到精制乙交酯纯度为99.85％，端羧基含量为4.8μmol/g。
[实施例5]
与实施例4相比，将异丙醇更换为正丁醇，得到精制乙交酯纯度为99.81％，端羧基含量为5.5μmol/g。
[实施例6]
与实施例4相比，将300g异丙醇更换为600g异丙醇，得到精制乙交酯纯度为99.87％，端羧基含量为4.7μmol/g。
[实施例7]
将实施例1～3中的未结晶液体和发汗中排出的液体收集，共405克(酸含量103μmol/g，乙交酯纯度92.50％)，将其升温至85℃后将熔体输送入至降膜结晶器中，结晶器表面温度保持在75℃，熔体循环2小时后将未结晶的液体排放出结晶器，以5℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为80℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出收集，得到精制乙交酯纯度为99.70％，端羧基含量为8.8μmol/g。
[实施例8]
将实施例4～6中的未结晶液体和发汗中排出的液体收集，共340克(酸含量124μmol/g，乙交酯纯度91.80％)，将其升温至85℃后将熔体输送至降膜结晶器中，结晶器表面温度保持在75℃，熔体循环2小时后将未结晶的液体排放出结晶器，以5℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为80℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出收集，得到精制乙交酯纯度为99.75％，端羧基含量为7.9μmol/g。
[对比例1]
与实施例1相比，不使用不锈钢编织滤网过滤，得到精制乙交酯纯度为99.52％，端羧基含量为19.0μmol/g。
[对比例2]
与实施例1相比，无异丙醇洗涤操作，得到精制乙交酯纯度为98.81％，端羧基含量为32.0μmol/g。
[对比例3]
与实施例1相比，无熔融结晶操作，将第一次洗涤-过滤得到的滤饼使用300g温度为25℃的脱水异丙醇在180rpm的搅拌速率下洗涤，1小时后将固液混合物过滤，收集滤饼，将滤饼重复洗涤-过滤步骤2次后得到的固体在50℃下真空干燥6h，得到精制乙交酯纯度为99.48％，端羧基含量为15.2μmol/g。
[对比例4]
取解聚制备的粗乙交酯300g(酸含量470μmol/g，乙交酯纯度88.50％)，加热至85℃形成熔融态，熔体输送入至静态结晶器中，结晶器表面温度从82℃以1℃/h的降温速率降温5小时后，将未结晶的液体排放出熔融结晶器；以3℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为80℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出。
经平均孔径3微米的不锈钢编织滤网过滤后将熔体以100g/min的速率滴加到300g温度为25℃的脱水异丙醇中，滴加前后保持180rpm搅拌，滴加完毕后固液混合物降温至25℃过滤，在50℃下真空干燥6h，得到精制乙交酯纯度为99.12％，端羧基含量为30.6μmol/g。
[对比例5]
取解聚制备的粗乙交酯300g(酸含量470μmol/g，乙交酯纯度88.50％)，加热至85℃形成熔融态，经平均孔径3微米的不锈钢编织滤网过滤后的熔体输送入至静态结晶器中，结晶器表面温度从82℃以1℃/h的降温速率降温5小时后，将未结晶的液体排放出熔融结晶器；以3℃/h的升温速率进行发汗，发汗终点温度为80℃，排尽熔化的液体，继续升高温度使晶层熔化排出。
将熔体以100g/min的速率滴加到300g温度为25℃的脱水异丙醇中，滴加前后保持180rpm搅拌，滴加完毕后固液混合物降温至25℃过滤、干燥，收集滤饼。得到精制乙交酯纯度为99.54％，端羧基含量为11.8μmol/g。
Claims (10)
1.一种乙交酯的组合提纯方法，包括以下步骤：
(1)将粗乙交酯进行熔融过滤，得到乙交酯熔体；
(2)将步骤(1)得到的乙交酯熔体经有机溶剂洗涤得到乙交酯晶体；
(3)将步骤(2)得到的乙交酯晶体进行熔融结晶，得到精制的乙交酯。
2.根据权利要求1所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于步骤(1)中：
所述粗乙交酯的纯度为85％～99.5％；和/或，
过滤介质为编制材料、多孔性固体、堆积介质、膜介质中的至少一种，优选地，所述过滤介质可截留的最小粒径小于等于3微米；和/或，
熔融温度为大于等于85℃，优选为85～90℃。
3.根据权利要求1所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于步骤(2)中：
所述有机溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、丙酮、乙酸乙酯、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇单甲醚中的至少一种，优选地，有机溶剂的水分含量小于等于50ppm；和/或，
乙交酯熔体与有机溶剂的质量比为0.5～2，优选为0.5～1。
4.根据权利要求1所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于：
步骤(2)中，将所述乙交酯熔体与有机溶剂在搅拌下充分接触，形成固液混合物，经过滤和干燥得到乙交酯晶体；其中，所述乙交酯熔体与有机溶剂接的触温度优选小于等于80℃，更优选为50～70℃；所述固液混合物的过滤温度优选小于等于50℃，更优选小于等于25℃。
5.根据权利要求1所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于：
步骤(3)中，所述熔融结晶包括将乙交酯晶体熔融后结晶得到固相乙交酯的步骤和将固相乙交酯发汗的步骤。
6.根据权利要求5所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于：
所述结晶在70～80℃下进行，优选在大于等于75℃下进行；和/或，
所述发汗在75～82℃下进行，优选在大于等于80℃下进行。
7.根据权利要求5所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于所述熔融结晶包括步骤：
(3-1)将乙交酯晶体加热至形成熔体，在至少一种结晶器中冷却熔体，在结晶器表面结晶形成固相乙交酯，同时得到液体乙交酯，将液体乙交酯分离出；
(3-2)将结晶器中的固相乙交酯升温并维持温度发汗，分离出发汗残液，继续升温，收集熔化的乙交酯得到精制的乙交酯。
8.根据权利要求7所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于所述熔融结晶包括步骤：
(3-3)回收液体乙交酯和发汗残液，按照步骤(3)提纯或者与新鲜的粗乙交酯混合后按照步骤(1)～(3)提纯。
9.根据权利要求4～8之任一项所述的乙交酯的组合提纯方法，其特征在于：
所述熔融结晶在降膜结晶器、静态结晶器或区域熔炼器中进行。
10.根据权利要求1～9之任一项所述方法得到的精制的乙交酯，优选地，所述精制的乙交酯的端羧基含量小于等于10μmol/g。
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