SE438674B - Monohydratet av n,n'-bis(3-pikolyl)-4-metoxi-isoftalamid, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk sammansettning for behandling av tromboemboliska sjukdomar - Google Patents

Description

l0 l5 20 25 30 35 40 3lÛl963=43 2 kristallisation med vattenfria och icke-polära, organiska lösningsmedel.

Kristallisationen av rå pikotamid erhållen genom syntesreaktionen, från vattenfria och icke-polära organiska lösningsmedel, som t.ex. bensen, resulterar i en pulverprodukt, vilken i mikroskop uppvisar dragen av en fibrös substans. Detta pulver tar lätt upp elektrostatisk laddning och är relativt instabil. Dessa känne~ tecken är speciellt förödande då föreningen framställes för farmaceutiskt bruk.

De elektrifierade partiklarna stöter bort varandra och har en benägenhet att.förflyk- tigas så de väges och införes i apparaten för beredning av olika farmaceutiska prepa- rat, vilket resulterar i en variation i partikelvikt varvid förfarandena vid titer- stabiliseringen blir svårare. Vi har funnit att genom att reagera ett funktionellt derivat av 4-metoki-isoftalsyra med 3-pikolylamin och genom att kristallisera denna råa produkt från en vattenlösning, erhålles monohydrerad N,N'~bis-(3-pikolyl)-4-me~ toxiisoftalamid med kemisk-fysikaliska strukturegenskaper och en staoilitet som gör den definitivt föredragen för kända vattenfria pikotamider, beskrivna inom tidi- gare känd teknik.. ' Dessutom har överraskande funnits att denna monohydrerade pikotamid är mera aktiv och effektiv än vattenfria pikotamid, såväl vad beträffar farmakodynamiska egenskaper som kliniskt farmakologiska.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är således att tillhandahålla mono» hydrerad N,N'-bis-(3-pikolyl)-4-metoxiisoftalamid C21H20N403-H20, vars molekylvikt är 394,4.

Den allmänna kemiska formeln är: onani-ca fö 2 ß »sonia-ang 'H20 .V ÛCH3 Den monohydrerade pikotamiden enligt föreliggande uppfinning är ett vitt, luktlöst, kristallint pulver med bitter smak, vilket är stabilt i luft och lätt kan kristalliseras ur vatten, samt vilket har en smältpunkt av 95 - 97°C vid Koflere bänk.

För enkelhetens skull kommer i den följande beskrivningen föreningen ovan att benämnas med det allmänna namnet "monohydrerad pikotamid“.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning skiljer sig ur fysikalisk-kemisk synpunkt från tidigare välkända föreningar genom en oförutsedd och definitiv förbätt~ ring i stabilitet. Denna förbättring grundar sig på det faktum att hydratvattenmole- kylen deltar i molekylstrukturen för föreningen enligt uppfinningen, varvid den är (I: l0 15 20 25 ,.....,v.../ m......_.»-<.,.-w ...w-w .W We et' 8lÛl963"Ü placerad i kristallgittret i ett väl definierat läge, där syraatomen i hydratvattnet upprättar väl :dentifierbara vätebfndningar med speciella atomer som hör till olika molekyler av pikotamiden, vilket kommer att framgå nedany för att bygga upp en enkel kristall av föreningen med väl definierade egenskaper. Dessa egenskaper påverkar på ett oförutsett sätt det farmaceutiska uppförandet för den nya föreningen och dess disponerbarhet i däggdjursorganismer, genom en snabbare absorption vid tillförsel till denna typ= av djur; vari människan är innefattad.

Genom den monohydrerade pikotamiden i den nya kristallina formen enligt före» liggande uppfinning undvikes inte enbart, överraskande nog, ovan nämnda nackdelar med vattenfri pikotamid, utan ännu mera överraskande erhålles en förening som är mera aktiv och effektiv vid farmakologisk användning, med tanke pä de fördelaktiga effekter som observeras vid dess tillförsel till djur- eller människoorganismer. Även om en väl grundad teoretisk förklaring av detta experimentella resultat inte finns tillgänglig för närvarande, kan man förmoda att en lösning i vatten av den kristallina föreningen enligt föreliggande uppfinning följer en annan mekanism än en lösning i vatten av den väl kända vattenfria föreningen i Ännu ett ändannl ned föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett för» den amurfa formen. farande för fmamställning av den nya hydratmolekylen.

Vtterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla farmaceutiska blandningar innehållande den nya monohydratmolekylen, i olika acceptabla farmaceutiska former, såsom ett aktivt medel för klinisk behandling av tromboembolisk oordning i blod. Såsom angetts tidigare är smältpunkten för monohydrerad pikotamid as ~ 97°c. l detta sammanhang bör nämnas att vattenfri pikotamid har i kontrast en smält- punkt av l240C. Denna skillnad i smältpunkter för de tvâ föreningarna ger redan en indikation på skilda molekylstrukturer, vilket medför en väsentlig skillnad mellan vattenfri pikotamid och monohydrerad pikotamid.

Uppfinningen kommer att beskrivas mera detaljerat i den följande beskriv- ningen, med hänvisning till de medföljande ritningarna.

Fig. l är en tredimensionell bild av en molekyl av monohydrerad pikotamid, erhållet från ett röntgenspektrum. Fig_ 2 är en tredimensionell bild av en monokristall av monohydrerad pikotamid. Fig. 3 visar mera deta;jerat samma monokristall som visas i fig. 2 och fig. 4 är ett diagram som visar en direkt jämförelse mellan den anti~ aggregerande aktiviteten för blodplättar av monohydrerad pikotamid i jämförelse med motsvarande för vattenfri pikotamid.

Strukturen för en kristall av monohydrerad pikotamid bestämmes, förutom genom fysikaliska och kemiska analyser, genom röntgenspektrum av dess enhetskristall.

Data från röntgendiffraktionsspektrat, varav framgår rymdläget för atomernas centra i den nya molekylen, tagen i sin helhet som en tät, stabil ooh icke hygroskopisk efaowaæe v, krittaïl, ges 1' den följande 'tabellen I, varvid de olika atomerna av rnoïekyïen indikeras genom sin kemiska symbol Fdïít av ett ídentifikationsnummer. Rymdpïace- ringen och identifikationsnumret för atomerna kan ses 1' fíg. I, vflket motsvarar- det geometriska, tredimensíoneïïa ïäget För atomernas centra, erhäHet från tabeH I. --....-»--~-m._,_....._. _. __... ......,....._.... H... _ __ _ _. . , .. _....._..._V., _. ,. . _ ... l?šEäJ;_å Rvm0K00R01NA15R Av M0N0Hv0R5RA0 P1K01AM10 (R0N102N) MAXIMUM = 92,02 MINIMUM = 86,27 MULTïPLICERAT MED 116738829 PR002K110N A10M H000 x/A Y/0 z/c 3.0.1. M0L2KY1 0000 NUMMER 1 08 011896 0,0230 0,3350 1,0000 1 -1 2 ÉB8 0.1907 0,7233 0,8919 1,0000 1 å'§§ 3 L1 0,2670 0 5074 0,3003 1 0000 1 ' Å 4 C3 0,2047 014937 0,6312 1110000 1 O”8“ 5 45 012299 014539 0,4720 110000 1 1'â2 6 C? 032944 0,4502 0,2040 1,0000 1 Û°70 7 C/ 032164 0 5904 0,6032 1 0001 1 ~”»1 4 0? 0,162? 013432 0,0s19 110000 1 §”1Ä 9 C10 032795 0,0035 0,4219 1,0000 1 0*3f 10 B11 031385 0,4042 0,ss24 1 0000 1 2'4§ 1; g1š 0,2347 0,3710 0,109s 1,00@@ 1 1*24 031665 0,4277 0,7347 1,000@ 1 ,”31 13 C14 0,254? 0,0442 0,5s15 1,0000 1 ¿'11 1å C15 013600 0 4594 - 0 0529 1 0000 1 @'11 11 s s , a 16 ëéå 8,?ä26 0,5077 0,1101 1,0000 1 0,21 3 82 0,3990 1,0097 1,0000 1 3 08 17 Û27 0,3771 0 7050 0 1401 1 0000 1 1” 18 C221 0,4250 014199 010573 110000 1 °*4° 19 N22? - 0,0010 013513 019000 110000 1 1'11 24 C223 0»5422 013470 012200 110000 1*11 21 N224 0.5202 013510 010050 110000 1 â'§Ã gå gâšš g,gäâ: 0,3330 0,90/5 1,0000 1 2,41 21 C229 014606 0,30s3 1,049s 1,0000 1 2,96 f _ , m3æ4 -lmoæz uowo 1 120 25 LZ31 0,0375 0 3574 0 7503 1 0000 1 ' 3 26 C232 0,0127 013932 010353 110000 1411 27 C234 014483 014140 012019 110000 1 1”11 23 0235 5 0,0519 013732 010042 110000 1 4-4/ 29 C244 0,5071 013753 013030 110000 1 Ü”11 39 0 1 96 0,0376 013935 015301 110000 1 1°11 3 0 2 92 035364 013970 013470 110000 1 Ü*8? 32 Q 3 84 0»2173 0 33 7 0,4130 110000 1 1”11 33 4 4 84 033392 013922 - 0 0552 110000 1 1”1O 34 4 5 83 013204 010259 013130 120000 1 g*â¿ ».f.-»»ww~1-|-w1~p~.........,,.-..~., ..._..........-... __., -. _ lO l5 20 25 30 35 8101963-0 BINDNINGAR (INNEFÅTTÅNDE SYMMETRISKT RELÅTERÅDE ÅTOMER) 1- 2 1,44 3- 55 1,40 4- 5 1,39 3- 6 1,50 8-11 1,22 4-12 1,51 8-12 1,23 10-12 1,35 14-15 1,49 10-16 1,48 14-18 1,54 20-21 1,37 18-24 1,40 21-24 1,39 19-25 1,33 '22-26 1,38 20-29 1,36 27-29 1,39 25-30 1,21 20-31 1,08 18-33 1,89 9-34 1,31 I Spefilellt kan observeras att atomnummer l7 eller 027 , hänför sig till hydratvattnet, medan atom nr 8, eller 09, hänför sig till syret i metoxigruppen, atomaummer l5 betecknad Nl9 är kvävet i amidgruppen och atomnummer Zl betecknad N224 är kväveatomen i pyridingruppen.

I tabell I hänför sig symbolerna X/A, V18 och Z/C till rmndkoordinaterna för de olika atomerna. , Såsom ges av fig. l, vilken visar strukturen för monohydrerad pikotamid, är syreatomen i hydratvattnet placerad i kristallgittret i ett väldefínierat läge i förhållande till pikotamidmolekylen. 1 Ur fig. 2 kan utläsas att syret i hydratvattnet inuti monokristallen, vilken representeras av en rektangel, är bundet genom vätebindningar (indikeras genom streckade linjer) till väldefenierade atomer av olika pikotamidmolekyler, vilka mole- kyler är belägna i ordnade, tredimensionella mönster och ärordentligt sammanbundna genom vätebindningar med hydratsyret. l Denna bindning visas i större detalj i fig. 3, varav det klart framgår att syret 027 i hydratvattnet är bundet med vätebindningar till resp.: l) syret av = C/ av metoxigruppen (09) av en första pikotamidmolekyl (bindningslängd: 2,8l Å); 2) kvävet av amidgruppen = NH (N19) av en andra pikotamidmolekyl placerad i samma plan som ovan nämnda molekyl (bindningslångd: 2,96 A): 3) kvävet av pyridinringen (N224) av en tredje pikotamidmolekyl placerad i det underliggande eller överliggande planet i förhållande till de två andra bundna molekylerna: (bindningslängd: 2,80 A).

Närvaron av dessa tre bindningar ger en förklaring såväl till styrkan med vilken kristallisationsvattnet är infört mellan olika pikotamidmolekyler utgörande kristallen, som till kompaktheten för själva kristallen. Denna kompakthet, erhållen genom kristallvattenmolekylen, anses vara orsaken till förbättringen i disponerbarhet av den monohydratformen i förhållande till tidigare kända vattenfria former, vilken förbättring kommer att framgå nedan, ur farmakologisk synpunkt, genom en jämförelse i absorptionstid, blodnivâvärde och aktivitet för de båda läkemedlen.

,=,,.,,.....,....WM.....,...-...........-..,,.. _., ........_...... va.. .. .. 8101963-Ü Pâ grund av kunskaper tillgängliga genom tidigare kända vattenfria pikot» amidmolekyler var det omöjligt att förutse en förbättrad effekt på grund av införandet av en kristallvattenmolekyl, på kompaktheten av rymdstrukturen förpikotamiden liksom en förbättring med avseende på disponerbarheten.

Ben kemiska grundämnesanalysen med l/l00 noggrannhet har också gett resultat vilka överensstämmer med ovan illustrerade struktur.

För C21H20N4Ü3 - H20 (molekylvikt 394,4) har man funnit: % C 63,87 (teore- tiskt 63,94); % H 5,72 (teoretiskt 5,62); % N l4,l8 (teoretiskt l4,2 ) och resten syre.

Förfarandet för framställning av den nya monohydrerade pikotamidmolekylen följer, vad beträffar syntes av den berörda föreningen, det redan kända förfarandet för framställningen av vattenfri ppkotamid.

Men då rå pikotamid har erhållits har man överraskande nog funnit att genom en äterkristallisering av den råa produkten från en vattenblandning erhålles till skillnad från vattenfria blandningar såsom i tidigare kända förfaranden, den mono~ hydrerade kristallina produkten, såsom tidigare definierats.

Följande exempel illustrerar förfarandet för framställning av genom syntes den monohydrerade pikotamiden med utgångspunkt frân 4-metoxi-isopftaloyldiklorid, eller något annat funktionellt derivat av 4-metoxi-isoftalsyra, i närvaro av protonacceptorer.

Exempel på beredning 41metoxiisoftaloyldiklorid l00 g (0,43 mol) (molvikt 233) 100 g UL43 mol) 3-pikolylamin (molvikt l08) l30 g (l,2 mol) Trietylamin l20 ml Tetrahydrofuran (vattenfri) l20 + 200 ml 3-pikolylamin, trietylamin och l20 ml vattenfri tetrahydrofuran införes i en 3 lit kolv försedd med en återloppskylare, dropptratt och mekanisk omrörare. 4~metoxiisoftaloyldiklorid upplöses separat i 200 ml vattenfri tetrahydrofuran.

Uenna lösning införes sakta genom dropptratten till reaktionsblandningen innehållande i kolven under omrörning. Tillförandet måste utföras under l l/2 - 2 tim., varvid erhålles följande exoterma reaktion: I fån-NH } HZN-CHZ .IJ --7\_ N + 2 ~j/l""2 HC' il i] foam N ' 'i/ i: r f. f; 1 1 ocn 3 i“~~ii>“ III lü 15 20 25 æg 35 %l0l963~Û l 8 Efter tillsatsen av dikloriden, âterflödas reaktionsblandningen under ca 2 tim., varvid den sakta utspädes med vatten till 2 lit. och bibehâlles under omrörning tills en kristallin uppslamning bestående av râ pikotamid frânsepareras.

Denna uppslamning återsamlas pâ ett sugfilter och kristalliseras vått ur 0 700 - 800 ml aceton-vattenblandning (6 volymsenheter aceton + ll volymsenheter vatten).

Den erhållna produkten âterkristalliseras ur vatten för att ge monohydrerad pikotamiüu vars smältpunkt är 95-9700 vid Koflers bänk.

Enligt ovan kännetecknas förfarandet enligt uppfinningen av att âterkristalli- sationen av den råa pikotamiden, erhällen genom syntesreaktionen, utföres med hjälp_ av ett vattenhaltigt lösningsmedel, till skillnad från tidigare känd teknik där vattenfria,och icke-polära organiska lösningsmedel utnyttjades, som t.ex. bensen, vilket ger en vattenfri produkt. _ Farmakologiska tester Vi har funnit att monohydrerad pikotamid visar en hög aktivitet såsom fibronolytiskt medel och antiaggregeringsmedel för blodplättar. Således kan det utnyttjas inom klinisk farmakologi och vid humanterapi.

Dessa aktiviteter harttestats in vivo genom spektrofotometrisk bestämning enligt Born, avseende den antiaggregerande aktiviteten för blodplättar och genom test av total blodproppssönderdelning enligt Fearnley med avseende på fibrinolitisk aktivitet.

Exempel l Antiaggregerande blodplättsaktivitet in vivo på kaniner.

Kaniner frân Nya Zeeland vilka lâtits fasta under l2 tim. på vatten efter be- hag bedövades med en 20 %-ig etyllösning av uretan med en dos av 0,6 ml per l00 g intraperitonealt. Blod avtappades från den karotidala artären, före (kontroll) och l,5 tim. efter den intraperitoneala injektionen av monohydrerad pikotamid, vid en dos av 25-50-l00 mg/kg. Blodproverna förhindrades att koagulera genom en 3,8 %-ig lösning av natriumcitrat, i volymsförhâllandet av 9/l och centrifugerades därefter vid l000 varv/min under l5 min., för erhållande av en blodplättsrik plasma (PRP).

En del av denna plasma centrifugerades därefter vid 8000 varv/min under l0 min. för erhållande av en blodplättsfattig plasma (PPP).

PPP användes för nollställning av en Born-aggregometer och l ml PRP placerades i skålen av mätapparaten. En blodplättsaggnegering framkallades genom olika koncentra- 'tioner av dinatriumadenosindifosfat (ADP), beroende på blodplättsreaktivitet.

Antiaggregeringsaktiviteten för blodplättar har beräknats såsom 50 t inhibering av aggregeringskurvan efter behandling, jämfört med kontroiien (1D50)_ Resultaten ges senare.

LT! 20 25 35 9 81019635-“0 Eslillëlí Tidseffekter på b1odp1ättsaggregering och b1odnivâer hos hund.

Monohydrerad pikotamid vid en dos av 100 mg/kg infördes orait i beag1ehundar ÜÄ vi1ka under 18 tim. endast givits vatten efter behag.

B1odprov togs före (kontro11) och 2-4-6~8~10 tim. efter behand1ingen och därefter bestämdes, såsom en funktion av tiden, antiaggregeringsaktiviteten avseende b1odp1ättar (genom ovan nämnda metod), 1iksom b1odnivàerna av 1äkemed1et. ßestämningarna av b1odnivâerna utfördes med hjä1p av en UV-spektrofotometer, _en1igt fö1jande metod. 5 ml p1asma, erhâ11en genom centrifugering vid 100 varv/min under 10 min., försattes med 2 m1 koncentrerad HC1 och hydro1yserades i vattenbad vid 10000 under 1 tim. Det ky1des, upptogs i 2 m1 vatten och fi1trerades. Fi1tratet gjordes starkt a1ka1iskt med NH40H och extraherades med hjä1p av 30 m1 CHC13. K1oroform1agret, torkat på vattenfritt Na2S04, extraherades med H2504 0,1 N, varvid det sä erhà11na sura iagret försattes med HZSD4 0,1 N ti11 100 m1 och spektrofotometern av1ästes vid 228 nm. Resu1taten ges senare. §kempe1 3 Fibrino1itisk aktivitet in vivo på marsvin.

Den fibrino1itiska aktiviteten bestämdes pà ita1ienska marsvin, varvid på varandra fö1jande mängder av monohydrerad pikotamid ti11föres orait vid en dos av 100 mg/kg.

Fearn1ey-metoden, förändrad en1igt fö1jande, utnyttjades för detta försök: Ti11 rör há11na vid 000, sattes 1,7 m1 fosfatbuffert (pH 754) och 0,1 m1 trombin1ösning vid 50 NIH/m1. Efter ti11sats av 0,2 m1 marsvinsb1od in toto, höiis rören vid 000 under 30 min. för att ti11áta koagu1ering, varvid de hö11s i vattenbad vid 3700 under 30 min för att framka11a 1ysis. Därefter bestämdes proppvikten. o Den fíbrino1ytiska aktiviteten har beräknats såsom procent minskning av proppvikt för de behand1ade djuren, med avseende på proppvikten av kontro11erna.

Exempe1 4 Antiaggregerande och fibrino1itisk aktivitet avseende b1odp1ättar pà männi- skors vi1ka stä11t upp frivi11igt.

En bekräfte1se på dessa båda aktiviteter in vivo för monohydrerad pikotamid erhö11s på friska människor, vi1ka stä11t ufo frivi11igt, av bägge könen ned à1dern från 35 ti11 65 âr, vi1ka ora1t behand1ats med engängsdoser av 12 mg per kg.

Den inhiberande effekten på b1odp1ättsaggregering undersöktes genom användande av dinatrium ADP såsom antagonist, en1igt samma method som i exempe1 1.

Den fibrinolitiska aktiviteten faststä11des genom bestämning av 1ysistiden för eugiobiner.

Resultaten ges nedan.

I 10 l5 20 25 30 ,35 81619634] i w Resultat De i försöken erhållna resultaten av antiaggregerande aktivitet avseende blodplättar in vivo pä kaniner (exempel l) beräknades genom probitanalys den dos som kan inhibera blodplättsaggregering till 50 % (ID50) och denna dos var 54,10 ïl,43 mg/kg.

En maximal effekt (53,82 %) för hondar (exempel 2) erhölls vid fjärde timmen.

Motsvarande blodnivå var 22,6 'Y/ml plasma och det motsvarar ett maximalt värde vilket visas i diagrammet enligt fig. 4.

Den fibrinolitiska aktiviteten hos marsvin (exempel 3) undersökt vid en dos av l0O mg /kg, oralt, fanns vara lika med 27,83 Z.

Hos människa (exempel 4) erhölls den maximala blodplätts-antiaggregerings~ effekten, vid en enhetsdos av l2 mg/kg oralt, efter 4 tim. efter behandlingen och uppmättes vara 8l,4 %. Den maximala fibrinolitiska aktiviteten mättes som en 54,2 %ig minskning av lysistiden för euglobiner.

Genom en jämförelse av aktivitet» och toxicitetsresultaten för monohydrerad pikotamid med motsvarande för vattenfri pikotamid, vilka beskrivits i US patent- skriften 3.973.026, ges att väsentliga skillnader i aktivitet föreligger och att dessa skillnader gynnar monohydratformen, vilket omöjligt kunnat förutses enbart genom införandet av en kristallin vattenmolekyl, vilket kännetecknar den nya föreningen.

I jämförande syfte utföres ett försök avseende tidseffekterna av blodniväerna i hundar, oralt behandlade, under samma försöksbetingelser, med den tidigare kända vattenfria pikotamiden för att undersöka disponerbarheten av denna efter införandet.

Resultaten av detta försök ges i diagrammet i fig. 4, vilket visar tids- effekten på blodplättsaggregeringen och blodnivâerna i hund vid en dos av lO0mg/kg per os.

På ordinatan har avsatts tid i timmar och pâ abskissan de blodnivâer som upp- mätts i v/ml av plasma, liksom antiaggregeringsaktiviteten av blodplättar mätt i %. Linjerna l och l' representerar antiaggregeringsaktiviteten av monohydrerad pikot- amid resp. vattenfri pikotamid och de heldragna linjerna 2 och 2' representerar blodnivâerna av monohydrerad pikotamid resp. vattenfri pikotamid.

Diagrammet visar tydligt att vattenfri pikotamid har en maximal antiaggre- geringseffekt på blodplättar vid den åttonde timmen, vilket är lika med 49 tå medan den maximala blodnivän är l9,75 ?Vml, vilket erhålles vid den sjätte timmen.

Däremot uppvisar monohydrerad pikotamid maximal antiaggregeringseffekt för blodplättar vid den fjärde timmen och dessutom sammanfaller aktivitetstoppen i tid med den maximala toppen för blodnivän, vilket tyder på en snabbare disponerbarnet till fördel för monohydrerad pikotamid i jämförelse med vattenfri pikotamid.

Resultaten av de farmakologiska försöken utförda på monohydrerad pikotamid ges i den följande tabellen II, där även data frän försöken med vattenfri pikotamid anges. _iAßELL 11 Monohydrerad Vattenfri Eörsök Parameter _~_m-.sePÅß9tamid "__ pikotamjgt ”___ Blodplättsaggregering in vivo (kanin) intra- _ , 1 peritonealt 1050 mg/kg *_ 5l:l *N _~______lp8'¿_w“__wM_ Blodplättsaggregering maximal inhibering in vivo (hund) i % av aggregering 53,83 48,l2 l00 mg/kg per os maximal aktiveringstid, funnen 4:e timmen 8:e timmen maximal blodnivâ /ml i lflisilê. .._....e__ __ ___ .___ _-.?Ã,_Ö_..-_ .___ funnen tid för maximal blodnivâ 4:e timmen 6:e timmen Blodplättsaggregering hos maximal inhibering i 1 människa efter en engàngs- av aggregering 8l,4 70,ll tillsättning e maximal funnen aktive- Nnßüd ketmmy SÉJQWÉLM Akut toxi ci tet hos rätta och hund, per os DL50 ' mg/kg 30000 3000 En jämförelse av försöksvärdena som visas i tabell for de tvâ molekyleina visar att monohydrerad pikotamid uppvisar förbättrade farmakologiska effekter i förhållande till vattenfri pikotamid. En sådan oväntad förbättring tycks bero pà den förbättrade disponerbarheten ñör det nya läkemedlet i sin form av monohydrerad kristall av stabil struktur.

Ierapeutiska användningar Monohydrerad pikotamid, med tanke på dess låga toxicitet, höga tolererbarhet och frånvaro av ogynnsamma bieffekter, kan vara användbar vid humanterapi för be- handling av olika trmmboemboliska sjukdomar, speciellt cerebrovaskular sjukdomar, hjärtmuskelinfarkt, artär- och ventromb, lungembolism, allmän arterioskleros, allmän hjärtkirurgi.

Olika farmaceutiska former kan utnyttjas, innehållande mellan l0 och 500 mg aktivt medel, varav följande exempel kan nämnas:

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 40 8¶Ü1963=0 H ia) oralt: kapslar, tabletter, piller innehållande 10-500 mg, för en daglig dos av 50 - 3000 mg/dag; 1 b) parenteralt: steriliserade ampuller för endoven injicering innehållande 10-50 mg, för en daglig dos av 10-200/dag. Det kan också införas rektalt, i form av stolpi1ler¿ :De farmaceutiska sammansättningarna kan, förutom det aktiva medlet, innehälla 1 vanliga, acceptabla farmaceutiska bindemedel och tillsatsmedel, vilket är väl känt inom det farmaceutiska omrâdet. Självklart kan också administreringsformen av mono- hydrerad pikotamid och de resp. dosmönstren varieras alltefter kliniska omständig- heter och läkarens erfarenheter. PATENTKRAV

1. l. Monohydrerad N,N'-bis-(3-pikolyl)-4-metoxi-isoftalamid i kristallin form med formeln: C0_NH_cH. 2 . H 0 O 2 N co-NH-cnz ocH3 k ä n n e t e c k n a d av en smältpunkt av 95-9706 vid Koflers bänk och att föreningen uppvisar ett röntgendiffraktionsspektrum för enhetskristallen i enlighet med tabell I i beskrivningen.

2. Förfarande för framställning av monohydrerad N,N'-bis-(3-pikolyl)-4- -metoxi-isoftalamid enligt krav 1, varvid ett funktionellt derivat av 4-metoxi- isoftalsyra låtes reagera med 3-pikolylamin i ett vattenfritt organiskt lösnings- medel, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionsprodukten fälles ut i vatten och att den råa produkten omkristalliseras i en vattenlösning och därefter i vatten.

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att efter utfäll- ningen av reaktionsprodukten i vatten produkten kristalliseras ur en lösning av aceton/vatten och återkristalliseras i vatten.

4. Farmaceutisk sammansättning för behandling av tromboemboliska sjukdomar hos däggdjur, pâ grund av ökad blodplättsaggregering och en ökning av trombinakti- viteten i blodet, k ä n n e t e c k n a d- av att den innehåller såsom aktivt medel, en terapeutisk effektiv mängd av_monohydrerad N,N'-bis-(3-pikolyl)-isoftal- amid i kristallin form, samt farmaceutiskt acceptabla bindemedel.

5. Sammansättning enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att den före- ligger i form av dosenheter innehållande 10-500 mg aktivt medel.

6. Sammansättning enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att den för oralt införande innehåller 10-500 mg aktivt medel.

7. Sammansättning enligt krav 5, k a n n e t e c k n a d av att den för parentalt införande innehåller 10 - 50 mg aktivt medel.