CH649533A5 - Picolilamide idrata di acido isoftalico ad azione antiaggregante piastrinica, antitrombinica ed anticoagulante e procedimento per la sua preparazione. - Google Patents

Description

La presente invenzione si riferisce ad una nuova molecola organica in forma cristallina monoidrata, farmaceuticamente attiva ed atta a contrastare l'aggregazione delle piastrine nel sangue, ad opporsi a fenomeni tromboembolici nel sangue ed a ritardare la coagulazione del sangue, e si riferisce inoltre al procedimento in base al quale è possibile ottenere per sintesi tale nuova molecola cristallina.

Più particolarmente, la presente invenzione concerne la N,N'-bis-(3-picolil)-4-metossiisoftalamide monoidrata, un processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono.

È noto che la N,N'-bis-(3-picolil)-4-metossiisoftalamide, indicata qui di seguito con la sua denominazione comune internazionale «picotamide», è un composto avente una spiccata attività fibrinolitica ed anticoagulante (brevetto francese n°

2 100 850; Chimie Thérapeutique, 6, 203-7, 1971), nonché una buona attività antiaggregante piastrinica (brevetto U.S.A. n°

3 973 026; Age and Ageing, 7, 246, 1978).

La picotamide descritta nelle suddette pubblicazioni e brevetti è in forma anidra, ed il suo punto di fusione indicato nel brevetto francese n° 2 100 850 è di 124°C al banco Kofler. Essa secondo il procedimento descritto nei brevetti suddetti, è isolata dal prodotto grezzo, contenente numerose impurezze, mediante cristallizzazione da solventi organici anidri ed apolari.

La ricristallizzazione della picotamide grezza, così come si ottiene dalla reazione di sintesi, mediante solventi organici anidri ed apolari, come ad esempio il benzene, dà un prodotto avente le caratteristiche di una sostanza fibrosa, come una peluria voluminosa, a livello microscopico. Tale polvere assume con facilità una carica elettrostatica ed è relativamente instabile. Queste caratteristiche sono particolarmente dannose quando si prepara il composto per esigenze di impiego farmaceutico. Le particelle elettrizzate si respingono a vicenda ed hanno tendenza a volitare quando le si pesa e le si introduce nel macchinario di allestimento delle varie forme farmaceutiche, poiché si ha una variazione di peso delle particelle, che rende meno agevoli le operazioni di stabilizzazione del titolo.

È stato ora trovato che facendo reagire un derivato funzionale dell'acido 4-metossiisoftalico con 3-picolilamina, e cristallizzando il prodotto grezzo da ambiente acquoso, si perviene ad un monoidrato di N,N'-bis-(3-picolil)-4-metossiisoftalamide, avente caratteristiche di struttura chimico-fisica e di stabilità decisamente preferibili a quelli della picotamide anidra già nota e descritta in precedenza.

È stato trovato inoltre, sorprendentemente, che tale monoidrato della picotamide, così ottenuto, è più attivo ed efficace della forma anidra, tanto farmaco dinamicamente quanto anche in termini di farmacologia clinica.

Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione la N,N'-bis-(3-picolil)-4-metossiisoftalamide monoidrata, la cui formula bruta è C21H20N4O3 ■ H20, alla quale corrisponde un peso di formula pari a 394,4.

La formula di struttura convenzionale può essere così rappresentata:

CO-NH-CH

CO-NH-CH

OCH

La picotamide monoidrata secondo la presente invenzione, si presenta come una polvere cristallina bianca, inodore, amarognola, stabile all'aria e facilmente cristallizzabile da acqua con un punto di fusione di 95-97°C al banco Kofler.

Per brevità, nel corso dell'ulteriore descrizione, il composto sopra definito sarà indicato con il nome generico di «picotamide monoidrata».

Il composto secondo l'invenzione si differenzia, sotto il profilo fisico-chimico, dal composto precedentemente noto per l'imprevedibile e netto miglioramento osservato nella stabilità, miglioramento dovuto al fatto che la molecola d'acqua di idratazione entra nella struttura molecolare del composto secondo l'invenzione disponendosi nel reticolo in una posizione ben determinata, in cui l'atomo di ossigeno dell'acqua di idratazione stabilisce legami idrogeno ben determinati con determinati atomi appartenenti a diverse molecole di picotamide, come sarà dimostrato in seguito, in modo da costituire un composto cristallino unico, di ben definite caratteristiche le quali influenzano anche, in modo imprevedibile, la maneggevolezza farmaceutica del nuovo composto e la sua biodisponibilità nell'organismo dei mammiferi, con un conseguente più rapido assorbimento nella sua assunzione da parte di tale classe di animali, ivi compreso l'uomo.

La nuova forma cristallina monoidrata della picotamide secondo la presente invenzione, non solo previene gli inconvenienti sopra ricordati della picotamide anidra, ma in modo ancora più sorprendente, offre un composto più attivo ed efficace anche in valore farmacologico, per gli effetti positivi riscontrati dopo assorbimento nell'organismo animale ed umano.

Benché una spiegazione di questo risultato sperimentale non sia attualmente possibile in termini tecnici sicuri, si può solo supporre che la soluzione in acqua del composto cristallino secondo l'invenzione avvenga con un meccanismo diverso dalla soluzione in acqua del composto anidro e amorfo già noto.

Costituisce un altro oggetto della presente invenzione, il procedimento usato per ottenere la nuova molecola idrata.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito da composizioni farmaceutiche contenenti la molecola monoidrata, in varie forme farmaceuticamente accettabili, come ingrediente attivo per il trattamento clinico delle forme trom-boemboliche del sangue.

Come detto precedentemente, il punto di fusione della picotamide monoidrata è di 95-97°C. Si mette in rilievo, a questo proposito, che la picotamide anidra presenta invece un punto di fusione di 124°C. La differenza nel punto di fusione dei due composti, è già un indice della diversa struttura molecolare, osr sia di una differenza sostanziale fra la pi-cotamide anidra e la picotamide monoidrata.

L'invenzione verrà descritta in maggior dettaglio nella seguente descrizione, con riferimento ai disegni annessi, in cui:

la fig. 1 è una rappresentazione spaziale della molecola di picotamide monoidrata, come dallo spettro a raggi X;

la fig. 2 è una rappresentazione spaziale del monocristallo di picotamide idrata;

i

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 533

4

la fig. 3 mostra in maggior dettaglio lo stesso monocristallo rappresentato in fig. 2; e la fig. 4 è un diagramma che mostra un confronto diretto dell'attività antiaggregante piastrinica della picotamide idrata e della picotamide anidra. s

La struttura del cristallo di picotamide monoidrata è stata caratterizzata, oltre che dall'analisi fisica e chimica, anche dallo spettro a raggi X del suo monocristallo.

I dati dello spettro di diffrazione ai raggi X che visualizzano nello spazio i vari centri atomici della nuova molecola, presa io nel suo insieme di cristallo denso, stabile e non igroscopico, sono riportati nella seguente tabella I, in cui i vari atomi della molecola sono indicati con il loro simbolo chimico seguito da un numero di identificazione, la disposizione spaziale ed il numero di identificazione dei quali atomi si può osservare nella is fig. 1 dei disegni annessi, che rappresenta la disposizione geometrica spaziale dei centri degli atomi, ricavata dalla tabella.

TABELLA I

Coordinate spaziali della picotamide monoidrata ai raggi X Massimo = 92.52 Minimo = -86.27 Moltiplicato per 167.8829

Numero di proiezione

Atomo Altezza

X/A

Y/B

Z/C

S.O.F.

Molecola

Elevazione

1

08

.1895

.6286

.8386

1.0000

1

1.26

2

C38

.1967

.7283

.8919

1.0000

1

.27

3

CI

2670

.5074

.3663

1.0000

1

.82

4

C3

.2047

.4937

.6312

1.0000

1

1.60

5

C5

.2299

.4539

.4720

1.0000

1

1.44

6

C6

.2944

.4562

.2040

1.0000

1

.75

7

C7

.2164

.5904

.6832

1.0000

1

1.11

8

09

.1627

.3432

.6819

1.0000

1

2.75

9

CIO

.2795

.6035

.4219

1.0000

1

.35

10

Nll

.1385

.4642

.8824

1.0000

1

2.43

11

012

.2847

.3716

.1698

1.0000

1

1.24

12

CI 3

.1665

.4277

.7347

1.0000

1

2.31

13

C14

.2547

.6442

.5815

1.0000

1

.51

14

C15

.3600

.4594

-.0529

1.0000

1

.11

15

N19

.3326

.5077

.1101

1.0000

1

.21

16

C22

.1082

.3996

1.0097

1.0000

1

3.28

17

027

.3771

.7056

.1461

1.0000

0.00

18

C221

.4250

.4199

.0573

1.0000

1

1.34

19

N222

-.0616

.3513

.9680

1.0000

1

2.34

20

C223

.5422

.3476

.2266

1.0000

1

3.43

21

N224

.5202

.3510

.0056

1.0000

1

2.34

22

C227

.0384

.3880

.9075

1.0000

1

2.47

23

C228

.0004

.3683

1.0498

1.0000

1

2.96

24

C229

.4606

.3864

-.0822

1.0000

1

1.28

25

C231

-.0875

.3574

.7563

1.0000

1

1.23

26

C232

.0127

.3932

.6853

1.0000

1

1.33

27

C234

.4483

.4146

.2819

1.0000

1

2.47

28

C235

-.0519

.3732

.6042

1.0000

1

.72

29

C244

.5071

.3758

.3636

1.0000

1

3.53

30

Q 1 96.

.0376

.3935

.5361

1.0000

1

.88

31

Q 2 92.

.5364

.3978

.3476

1.0000

1

3.48

32

Q 3 84.

.2173

.3847

.4186

1.0000

1

1.70

33

Q 4 84.

.3392

.3922

-.0552

1.0000

1

.51

34

Q 5 83.

.3204

.6259

.3130

1.0000

1

0.00

5

649 533

Continuazione tabella I Legami (inclusi atomi in relazione simmetrica)

1- 2

1,44

3- 5

1,40

6-11

1,22

4-12

1,51

14-15

1,49

10-16

1,48

18-24

1,40

21-24

1,39

20-29

1,36

27-29

1,39

18-33

1,89

9-34

1,31

4- 5

1,39

3- 6

1,50

8-12

1,23

10-12

1,35

14-18

1,54

20-21

1,37

19-25

1,33

22-26

1,38

26-30

1,21

20-31

1,08

In particolare si può osservare che l'atomo n° 17 indicato come O27 rappresenta l'acqua di idratazione, mentre l'atomo n° 8 indicato come O9 rappresenta un ossigeno del gruppo me-tossilico, l'atomo n° 15 indicato come N19 è un azoto del gruppo amidico e l'atomo n° 21 indicato come N224 è un atomo di azoto del gruppo piridinico.

Nella tabella i simboli X/A, Y/B e Z/C rappresentano le coordinate spaziali dei vari atomi.

Come si può osservare dalla fig. 1 che mostra la struttura della picotamide monoidrata, l'atomo di ossigeno dell'acqua di idratazione si dispone nel reticolo cristallino in una posizione ben determinata rispetto alla molecola di picotamide.

Nella fig. 2 si può osservare come l'ossigeno dell'acqua di idratazione all'interno del monocristallo rappresentato dal rettangolo, si unisce mediante legami idrogeno (rappresentati in linea a tratti) a ben determinati atomi di diverse molecole di picotamide, le quali molecole sono disposte in una configurazione spaziale ordinata e concatenate tra loro proprio attraverso detti legami idrogeno con l'ossigeno di idratazione.

Tale collegamento è illustrato in maggiore dettaglio nella fig. 3, dove si vede chiaramente che l'ossigeno O27 dell'acqua di idratazione è collegato mediante legami idrogeno rispettivamente a:

1) l'ossigeno del = CO del gruppo metossi (O9) di una prima molecola di picotamide (lunghezza del legame: 2,81 Â);

2) l'azoto del =NH amidico (N19) di una seconda molecola di picotamide sita nello stesso piano della precedente (lunghezza del legame: 2,96 Â);

3) l'azoto del nucleo piridinico (N224) di una terza molecola di picotamide sita nel piano sottostante e soprastante rispetto alle altre due molecole legate (lunghezza del legame: 2,80 Â).

La presenza di questi tre legami dà ragione tanto della consistenza con cui l'acqua di cristallizzazione è inserita fra le varie molecole di picotamide che formano il cristallo, quanto della compattezza del cristallo stesso. Tale compattezza, conferita dalla molecola di acqua di cristallizzazione, è certamente la causa della variazione di biodisponibilità della forma mono-5 idrata rispetto alla forma idrata precedentemente nota, variazione documentata in appresso, dal punto di vista farmacologico, mediante confronto del tempo di assorbimento e dei valori dei tassi ematici e di attività del farmaco.

Pertanto, sulla base delle conoscenze disponibili allo stato 10 della tecnica precedente per la molecola di picotamide anidra, non era prevedibile in modo ovvio la positiva influenza esercitata dall'inserimento di una molecola di acqua di cristallizzazione sulla compattezza della struttura spaziale della picotamide, ed il conseguito miglioramento della biodisponibilità, in termini 15 significativi.

Naturalmente anche l'analisi chimica elementare centesimale ha fornito dati in accordo con la struttura sopra illustrata.

Per la formula C21H20N4O3 • H20 (peso molecolare 394,4), è stato trovato: C % 63,87 (teorico 63,94); H % 5,72 (teorico 20 5,62); N % 14,18 (teorico 14,20) e l'ossigeno per differenza.

Il procedimento per la produzione della nuova molecola di picotamide monoidrata segue, per quanto riguarda la sintesi del composto, il procedimento già noto per produrre la picotamide anidra.

Tuttavia una volta ottenuta la picotamide grezza, è stato trovato sorprendentemente che ricristallizzando il prodotto grezzo da una miscela acquosa, anziché da una miscela anidra come nel procedimento già noto, si ottiene il prodotto cristallino monoidrato precedentemente definito.

In via esemplificativa e non limitativa viene ora descritto il procedimento in base al quale è possibile ottenere per sintesi la picotamide monoidrata, a partire dal bicloruro di 4-metossi-isoftaloile, o eventualmente da un altro derivato funzionale dell'acido 4-metossi-isoftalico, in ambiente di accettori di protoni.

25

30

Esempio di preparazione Dicloruro di 4-metossi-isoftaloile

(peso molecolare 233) 3-picolilamina (peso molecolare 108) 40 trietilamina tetraidro furano anidro

100 g (0,43 moli) 130 g (1,2 moli) 120 mi

120 + 200 mi

In un pallone da 3 litri munito di refrigerante a riflusso, imbuto a rubinetto ed agitatore meccanico, si pongono la 3-pico-45 lilamina, la trietilamina e 120 mi di tetraidrofurano anidro.

A parte si scioglie il dicloruro di 4-metossi-isoftaloile in 200 mi di tetraidrofurano anidro.

La soluzione viene aggiunta lentamente dall'imbuto a rubinetto alla miscela di reazione contenuta nel pallone, tenendo in 50 moto l'agitatore. L'aggiunta deve essere effettuata entro 1 ora e mezza - 2 ore, dando luogo ad una reazione esotermica:

COCl

H N-CH

+ 2

2 HCl

COCl

OCH,

Terminata l'aggiunta del dicloruro, si mantiene a riflusso la 65 miscela di reazione per circa 2 ore, poi si diluisce lentamente con acqua fino a 2 litri e si mantiene sotto agitazione fino a separazione di una poltiglia cristallina, che è costituita dalla picotamide grezza.

649 533

6

Questa poltiglia viene raccolta su un filtro a depressione e viene cristallizzata ancora umida da 700-800 mi di una miscela di acetone-acqua (6 volumi di acetone +11 volumi di acqua).

Il prodotto così ottenuto viene ricristallizzato da acqua, pervenendo così alla picotamide monoidrata, punto di fusione 95-97°C al banco Kofler.

È quindi una caratteristica del procedimento secondo l'invenzione il fatto che la ricristallizzazione della picotamide grezza, così come viene ottenuta dalla reazione di sintesi, venga effettuata mediante solventi acquosi, a differenza della tecnica antecedente in cui si faceva ricorso a solventi organici anidri ed apolari, ad esempio il benzene che danno un prodotto anidro.

Sperimentazione farmacologica

È risultato che la picotamide monoidrata manifesta una spiccata attività antiaggregante piastrinica e fibrinolitica. Essa presenta quindi una utilità di applicazione nella farmacologia clinica e nella terapia umana.

Tali attività sono state saggiate in vivo con la determinazione spettrofotometrica secondo Bòrn, per quanto riguarda l'attività antiaggregante piastrinica e con il test della lisi del coagulo da sangue in toto secondo Fearnley, per quanto riguarda l'attività fibrinolitica.

Esempio 1

Attività antiaggregante piastrinica in vivo sul coniglio.

A conigli Nuova Zelanda, a digiuno da 12 ore, ma acqua ad libitum, anestetizzati con 0,6 ml/100 g intraperitoneale, di una soluzione di uretano etilico al 20%, è stato prelevato il sangue dall'arteria carotide, prima (controllo) e dopo 1 ora e mezza dal trattamento intraperitoneale, con picotamide monoidrata alle dosi di 25-50-100 mg/kg. Il sangue prelevato è stato reso incoagulabile con sodio citrato al 3,8%, nel rapporto 9/1 in volume e centrifugato a 1000 giri/minuto per 15 minuti, in modo da ottenere un plasma ricco di piastrine (PRP). Parte di questo plasma è stato centrifugato a 8000 giri al minuto per 10 minuti, in modo da ottenere un plasma povero di piastrine (PPP).

Nella vaschetta dell'aggregometro di Born è stato posto 1 mi di PRP, dopo aver azzerato lo strumento con PPP, indi è stata provocata l'aggregazione piastrinica mediante concentrazioni variabili di adenosindifosfato (ADP) disodico, in funzione della reattività delle piastrine.

L'attività antiaggregante è stata calcolata come inibizione percentuale della curva di aggregazione dopo trattamento, rispetto a quella di controllo. I risultati sono esposti in seguito.

Esempio 2

Effetto-tempo sull'aggregazione piastrinica e tassi ematici nel cane.

A cani Beagle, ô, a digiuno da 18 ore ma con acqua ad libitum, è stata somministrata la picotamide monoidrata, alla dose di 100 mg/kg, per via orale.

Il sangue è stato prelevato prima (controllo) e dopo 2-4-6-8-10 ore dal trattamento, determinandovi sia l'attività antiaggregante piastrinica (col metodo già esposto), sia i tassi ematici del farmaco in funzione del tempo.

La determinazione dei tassi ematici è stata eseguita mediante spettrofotometria UV, con la tecnica seguente.

A 5 mi di plasma, ottenuto per centrifugazione a 1000 giri al minuto per 10 minuti, si aggiungono 2 mi di HCl concentrato e si procede all'idrolisi su bagnomaria a 100°C per 1 ora. Si raffredda, si riprende con 2 mi di H2O e si filtra. Il filtrato è alcalinizzato nettamente con NH4OH ed estratto con 30 mi di CHCI3. La fase cloro formica, seccata su Na2SC>4 anidro, è estratto con H2SO4 0,1 N. La fase acida così ottenuta viene portata a 100 mi, sempre con H2SO4 0,1 N, leggendosi poi allo spettrofotometro a 228 nm. I risultati sono esposti in seguito.

Esempio 3

Attività fibrinolitica in vivo sulla cavia.

Tale attività è stata determinata su cavie nostrane, somministrando poi la picotamide monoidrata alla dose di 100 mg/kg per via orale.

È stato seguito il metodo di Fearnley, modificato come segue:

— in provette mantenute a 0°C, sono stati distribuiti 1,7 mi di tampone fosfati, (pH 7,4); 0,1 mi di una soluzione di trombina a 50 NIH/ml. Dopo aggiunta di 0,2 mi di sangue in toto di cavia, le provette sono state mantenute a 0°C per 30 minuti, per consentire la formazione del coagulo, e quindi in bagnomaria a 37° C per altri 30 minuti, in modo da provocare la lisi. È stato poi determinato il peso dei coaguli.

L'attività è stata calcolata come diminuzione percentuale del peso dei coaguli da animali trattati, rispetto a quello dei controlli.

Esempio 4

Attività antiaggregante piastrinica e fibrinolitica su volontari umani.

La conferma delle due attività in vivo della picotamide monoidrata è stata ottenuta su volontari umani sani, dei due sessi, di età variabile compresa fra 35 e 65 anni, trattati oralmente alla dose unica di 12 mg/kg.

L'effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica è stato saggiato usando come antagonista lo ADP disodico, con la stessa tecnica dell'esempio 1.

L'attività fibrinolitica è stata valutata con la determinazione del tempo di lisi delle euglobine.

I risultati ottenuti vengono esposti qui di seguito.

Risultati

In base ai risultati ottenuti nella prova di attività antiaggregante piastrinica in vivo sul coniglio (esempio 1) è stata calcolata con l'analisi del probit, la dose capace di inibire l'aggregazione piastrinica in misura del 50% (ID50 ), e questa è pari a 54,10 ± 1,43 mg/kg.

Nel cane (esempio 2) l'effetto massimo, pari al 53,82%, è stato riscontrato alla quarta ora. Il relativo tasso ematico è di 22,6 7/ml di plasma, e corrisponde al valore massimale, come dimostrato nel diagramma della fig. 4.

L'attività fibrinolitica nella cavia (esempio 3) saggiata alla dose di 100 mg/kg per via orale, è risultata pari al 27,83%.

Nell'uomo (esempio 4) alla dose unica di 12 mg/kg per via orale, il massimo effetto antiaggregante piastrinico si riscontra dopo 4 ore dal trattamento e corrisponde ad 81,4%; la massima attività fibrinolitica corrisponde a 54,2% di riduzione del tempo di lisi delle euglobine.

Considerazioni di confronto

Confrontando i valori così trovati di attività e quelli di tossicità per la picotamide monoidrata, con quelli della picotamide anidra, quali essi risultano dal brevetto U.S.A. n. 3 973 026, si può constatare che esistono sostanziali differenze di attività e che queste positive differenze a favore della forma monoidrata erano certamente imprevedibili sulla base della semplice introduzione di una molecola d'acqua di cristallizzazione, che caratterizza il nuovo composto.

Sulla base di tale accertata migliore biodisponibilità della forma monoidrata, dopo somministrazione, rispetto alla forma anidra, è stata eseguita anche per la picotamide anidra, nota precedentemente, la ricerca dell'effetto-tempo e dei tassi ematici nel cane, per via orale, in condizioni sperimentali identiche.

I risultati sono riportati nel diagramma della fig. 4 che rappresenta appunto l'effetto-tempo sull'aggregazione piastrinica e sui tassi ematici sul cane alla dose di 100 mg/kg per os.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

649 533

In ordinate è riportato il tempo in ore ed in ascisse sono riportati i tassi ematici espressi in 7/ml di plasma, nonché l'attività antiaggregante piastrinica espressa in %. Le curve 1 ed 1' rappresentano l'attività antiaggregante rispettivamente per la picotamide monoidrata e la picotamide anidra e le curve 2 e 2' disegnate in linea continua rappresentano i tassi ematici rispettivamente per la picotamide monoidrata e per la picotamide anidra.

Dall' analisi dei risultati riportati sul diagramma appare evidente che per la picotamide anidra il massimo effetto antiaggregante piastrinico si riscontra all'8a ora e corrisponde al 49%, mentre il picco ematico massimo è di 19,75 7/ml, sfasato in corrispondenza della 6a ora.

A titolo di confronto, per la picotamide monoidrata appare invece che il massimo effetto antiaggregante piastrinico si riscontra alla 4a ora ed inoltre il picco massimo di attività coincide nel tempo con il picco massimo di tasso ematico, dimostrando così una più pronta biodisponibilità della picotamide anidra.

I risultati delle prove farmacologiche condotte sulla picotamide monoidrata sono riportati nella seguente tabella II, dove sono anche riportati i dati di prove uguali per la picotamide anidra.

TABELLA II

Test

Parametro

Picotamide monoidrata

Picotamide anidra

Aggregazione piastrinica in vivo nel coniglio, intraperitoneale

ID50, mg/kg

54,1

108,2

Aggregazione piastrinica in vivo nel cane, 100 mg/kg per os.

Inibizione % max. dell'aggregazione

53,83

48,12

id. id.

Tempo di riscontro dell'attività max.

4a ora

8a ora id. id.

Tasso ematico max. 7/ml di plasma

22,6

19,75

id. id.

Tempo di riscontro del tasso ematico max.

4a ora

6a ora

Aggregazione piastrinica nell'uomo, dopo somministrazione unica di 12 mg/kg

Inibizione % max. dell'aggregazione

81,4

70,11

id. id.

Tempo di riscontro dell'attività max.

4a ora

8a ora

Tossicità acuta nel topo e nel cane, per os.

DL50, mg/kg

> 3.000

> 3.000

Confrontando i valori indicati nella tabella tra le due molecole, risulta che la picotamide monoidrata presenta nette differenze vantaggiose rispetto alla picotamide anidra nei suoi effetti farmacologici. Tale inatteso vantaggio è chiaramente ascrivibile alla migliorata biodisponibilità del nuovo farmaco nella sua stabile struttura di cristallo monoidrato.

Indicazioni terapeutiche

La picotamide monoidrata, in considerazione della sua bassa tossicità, della spiccata tollerabilità e dell'assenza di effetti collaterali indesiderati, può trovare utile impiego in terapia umana, per il trattamento di varie forme tromboemboliche, con particolare riferimento a: disordini cerebrovascolari, infarto miocardico, trombosi venose ed arteriose, embolie polmonari, stati aterosclerotici in genere, cardiochirurgia in genere.

Per tali indicazioni, possono essere scelte varie forme farmaceutiche contenenti da 10 a 500 mg di principio attivo, tra le quali si possono ricordare a titolo di esempio non limitativo, ma semplicemente a titolo preferenziale:

a) per via orale: capsule, compresse, confetti dosati a 10-500 mg, per una posologia di 50-3000 mg al giorno;

b) per via parenterale: fiale iniettabili endovenose sterili, dosate a 10-50 mg, per una posologia di 10-200 mg al giorno.

Essa può anche essere presentata per la somministrazione rettale, sotto forma di supposte.

La formulazione farmaceutica può ovviamente includere, oltre al principio attivo, gli usuali veicoli ed adiuvanti farmaceuticamente compatibili, come è noto nella tecnica farmaceutica. Inoltre è chiaro che le forme di somministrazione della picotamide monoidrata, ed i relativi schemi posologici possono essere variati a seconda delle circostanze di applicazione clinica, ed a giudizio dei medici curanti.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

3 fogli disegni

Claims (7)

649 533

1.0000

0.00

1.0000

.51

34

Q 5

83.

.3204

.6259

.3130

1.70

33

Q 4

84.

.3392

.3922

-.0552

1.0000

1.0000

1.0000

.88

31

Q 2

92.

.5364

.3978

.3476

1.0000

1.0000

.72

29

C244

.5071

.3758

.3636

1.0000

1.33

27

C234

.4483

.4146

.2819

1.0000

1.23

26

C232

.0127

.3932

.6853

1.0000

1.28

25

C231

-.0875

.3574

.7563

1.0000

1.0000

1.0498

1.0000

1.0000

1.0000

1.0000

1.34

19

N222

-.0616

.3513

.9680

1.0000

1.0000

0.00

18

C221

.4250

.4199

.0573

1.0000

1.0097

1.0000

.21

16

C22

.1082

.3996

1.0000

.11

15

N19

.3326

.5077

.1101

1.0000

.51

14

CI 5

.3600

.4594

-.0529

1.0000

1.24

12

C13

.1665

.4277

.7347

1.0000

1.0000

1.0000

.35

10

Nll

.1385

.4642

.8824

1.0000

1.11

8

09

.1627

.3432

.6819

1.0000

1.0000

.75

7

CI

.2164

.5904

.6832

1.44

1.0000

1.60

1.0000

1.0000

.82

1.0000

.27

1.26

1.0000

1

O8

.1895

.6286

.8386

2. Procedimento per la produzione di N,N'-bis-(3-picolil)-4--metossi-isoftalamide monoidrata in cui un derivato funzionale di acido 4-metossi-isoftalico viene fatto reagire con 3-picolil-amina, in solvente organico anidro, caratterizzato dal fatto che 65 il prodotto di reazione viene fatto precipitare con acqua ed il prodotto grezzo viene ricristallizzato da ambiente acquoso e da acqua.

2.47

28

C235

-.0519

.3732

.6042

2.96

24

C229

.4606

.3864

-.0822

2.47

23

C228

2.34

22

C227

.0384

.3880

.9075

2.34

20

C223

.5422

.3476

.2266

2.31

13

C14

.2547

.6442

.5815

2.43

11

012

.2847

.3716

.1698

2.75

9

CIO

.2795

.6035

.4219

2

C38

.1967

.7283

.8919

2

RIVENDICAZIONI 1. N,N'-(3-picolil)-4-metossiisoftalamide monoidrata sotto caratterizzata dal fatto di avere un punto di fusione di 95-97°C 15 al banco Kofler e presentante uno spettro di diffrazione ai raggi X del suo monocristallo, come riportato nella tabella seguente, in cui X/A, Y/B e Z/C indicano le coordinate spaziali degli atomi e S.O.F. indica il fattore di occupazione di spazio degli atomi: 20

Numero di Atomo Altezza X/A Y/B Z/C S.O.F. Molecola Elevazione proiezione

3

649 533

nel sangue, caratterizzata dal fatto che essa contiene, come principio attivo, una quantità terapeuticamente efficace di N,N'-bis-(3-picolil)-isoftalamide monoidrata sotto forma cristallina, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui dopo la precipitazione del prodotto di reazione con acqua, viene effettuata una cristallizzazione da una soluzione di acetone-acqua ed una ricristallizzazione da acqua.

3.48

32

Q 3

84.

.2173

■ .3847

.4186

3.53

30

Q 1

96.

.0376

.3935

.5361

3.43

21

N224

.5202

.3510

.0056

3.28

17

027

.3771

.7056

.1461

3

CI

2670

.5074

.3663

4. Composizione farmaceutica per il trattamento di forme tromboemboliche nei mammiferi dovute ad aumentata aggregazione piastrinica e ad aumentata attività trombinica

.0004

.3683

4

C3

.2047

.4937

.6312

5. Composizione secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che essa viene presentata sotto forma di unità di dosaggio contenenti 10 fino a 500 mg della sostanza attiva.

5

C5

.2299

.4539

.4720

6. Composizione farmaceutica secondo Ja rivendicazione 5, per somministrazione orale, contenente 10 fino a 500 mg della sostanza attiva.

6

C6

.2944

.4562

.2040

7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, per la somministrazione parenterale, contenente 10 fino a 50 mg della sostanza attiva.