WO2017135540A1 - 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 정제 - Google Patents

테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 정제 Download PDF

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WO2017135540A1
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WO
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tenelligliptin
sulfonylurea
tablet
mannitol
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한승진
지은경
홍언표
류제필
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주식회사 한독
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical co-formulation comprising teneligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sulfonylurea-based drugs, in particular glymepiride, more specifically, a monolayer comprising these two active ingredients. It relates to a composite tablet. That is, it relates to a single layer tablet contained in a layer in which these two active ingredients are not separated.
  • Teneligliptin is a drug administered as an adjunct to diet and exercise therapy to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.Tenelligliptin hydrogen bromide Teneligliptin hydrobromide hydrate is on sale.
  • Sulfonylurea-based drugs including glymepiride, are also administered as adjuvant of diet and exercise therapy to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes, and may be co-administered with drugs such as insulin and metformin.
  • Drugs may break down over time to produce by-products that can degrade or harm the patient. Therefore, in order to be developed as a drug, sufficient research on these stability aspects is necessary.
  • the stability of the other active ingredients included with each active ingredient is often adversely affected, so securing stability in the combination preparation is a problem that is frequently a problem in developing a complex preparation. .
  • the combination is usually used as a substitute for each single agent, when the bioavailability, dissolution pattern, absorption pattern, and the like of each component of the combination is different from each single agent, there is a risk of unexpected effects, in particular There is a risk of unexpected effects in interactions with the third ingredient administered in combination with these, which consequently constrains consumer physicians to displace these combinations.
  • the problem to be solved by the present invention is that teneglyliptin or a pharmaceutically acceptable, which has a stability, in particular storage stability, has a preferred dissolution pattern, in particular having a dissolution pattern, absorption pattern and bioavailability similar to a single agent It is to provide a combination formulation containing both possible salts and sulfonylurea-based drugs (preferably glymepiride).
  • the present invention is a sulfonyl including (a) teneligliptin or a tenelligliptin granule comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a sulfonylurea-based drug.
  • teneglyliptin and sulfonylurea-based drug-containing tablets which are prepared by tableting a uniform mixture obtained after mixing urea-based granules.
  • a formulation When preparing a complex formulation, it is common to prepare a formulation by mixing all the active ingredients in consideration of the manufacturing cost, manufacturing time, and the like. For example, if tablets or capsules are made after granulation, both tenelligliptin and sulfonylurea drugs are made into one granule at a time.
  • the conventional dissolution pattern did not achieve the desired dissolution pattern.
  • the stability was not as good as desired.
  • Tenelligliptin or salt granules thereof and sulfonylurea-based drug (particularly, glymepyride) granules were prepared separately, and the above problems were solved by mixing the granules into monolayer tablets.
  • the tenelligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in an amount of 10 to 40 mg, in the form of tenelligliptin free acid, and a sulfonylurea-based drug (especially , Glimepiride) is included in an amount of 0.5 to 8 mg.
  • a sulfonylurea-based drug especially , Glimepiride
  • the sulfonylurea-based drug is glymepiride, glyburide, glyclazide, glybornuride, glyhexamide, phenbutamide, tolazamide, tolbutamide, tolcyclamide, carbutamide , Glopropropamide and pharmaceutically acceptable salts thereof, and any one or more selected from the group consisting of those, and in particular, the sulfonylurea drug is glymepiride is most preferred for various purposes of the present invention.
  • the "pharmaceutically acceptable salts” refer to salts prepared using non-toxic or less organic or inorganic acids, or bases.
  • the organic acid is, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid , Glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, dichloroacetic acid, aminooxy acetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid salts.
  • the above-mentioned acid addition salts may be prepared by i) directly mixing the active ingredient and acid of the present invention in free base form, or ii) dissolving and mixing one of them in a solvent or a hydrous solvent, or iii) in the free base form.
  • the active ingredient of the present invention is prepared by a general salt preparation method, which is placed in an acid in a solvent or submerged solvent and mixed them.
  • salts that can be additionally salted are Gabar salt, Gabapentin salt, Pregabalin salt, Nicotinate, Adipate salt, Hemimalonate, Cysteine salt, Acetylcysteine salt, Methionine salt, Arginine salt, Lysine salt, Ornithine salt, Aspartate and the like, but the present invention is not limited to these kinds of salts.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, salts consisting of sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium or organic amino.
  • the present invention also provides a mixture of (a) teneligliptin or a teneglyliptin granule comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a sulfonylurea granule comprising a sulfonylurea drug.
  • the teneglyliptin and sulfonylurea-based drug-containing tablets prepared after tableting the teneglyliptin granules and the sulfonylurea-based granules are characterized by using the same mannitol as a diluent. Provide tablets. By using the same excipient mannitol in both granules, the dissolution deviation of the tablets could be greatly improved.
  • the content of mannitol contained in the tenelligliptin granules is preferably 60% by weight or more, more preferably 70 to 90% by weight, and 70 to 80% by weight, based on the total weight of the teneligliptin granules.
  • the content of mannitol included in the sulfonylurea-based (particularly, glymepiride) granules is preferably 60% by weight or more, more preferably 75-97% by weight, and 85-97% by weight based on the total weight of the sulfonylurea-based granules. Is most preferred.
  • the active ingredients and components other than mannitol may further include other excipients (fillers, diluents), binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, wetting agents, etc., other than mannitol to provide granules and / or tablets.
  • excipients fillers, diluents
  • binders binders
  • disintegrants lubricants
  • solubilizers solubilizers
  • wetting agents etc.
  • the remaining content may be constituted, and such components may be selected from examples described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients (7 th ed.) And the like.
  • the tenelligliptin granules according to the present invention may further comprise pharmaceutically acceptable additives in addition to mannitol, and such additives and methods of using them are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients (7 th ed.); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 th ed.); It can be suitably used, as described in the literature such as Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3 rd ed .).
  • the tenelligliptin granules according to the present invention include corn starch in addition to mannitol, in which case the content ratio (weight ratio, mannitol: corn starch) of D-mannitol and corn starch is 10: 1 to 15: 1. It is more preferable for the purpose of the present invention.
  • the teneglyliptin hydrobromide hydrate is 10 to 20% by weight based on the total weight of the granules, and D-mannitol is 70 to 80% by weight, corn starch is contained 3 to 7% by weight is more preferable when considering the elution pattern, absorption pattern and the like desired in the present invention.
  • the tenelligliptin granules according to the present invention may further include additional excipients (diluents), binders, disintegrants, lubricants and the like other than mannitol within the scope of not impairing the object of the present invention.
  • the tenelligliptin granules of the present invention may further comprise hydroxypropylcellulose and hard silicic acid in addition to the mannitol and corn starch mentioned above, in which case the total weight of the granules 10 to 20% by weight of tenelligliptin hydrobromide hydrochloride, 70 to 80% by weight D-mannitol, 3 to 7% by weight cornstarch, 2 to 6% by weight hydroxypropylcellulose, and 0.1 to 1% by weight hard silicic anhydride It is more preferable for the purpose of the present invention to include%.
  • the tenelligliptin granules according to the present invention are prepared through a wet process using a fluid bed granulator (FBG).
  • FBG fluid bed granulator
  • the sulfonylurea granules according to the present invention may further comprise pharmaceutically acceptable additives in addition to mannitol, and such additives and methods of using them are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients (7 th ed.); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 th ed.); It can be suitably used, as described in the literature such as Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3 rd ed .).
  • the sulfonylurea granules according to the present invention include sodium starch glycolate in addition to mannitol.
  • a composition it is easy to match an elution pattern, an absorption pattern, etc. which are aimed at in this invention.
  • glymepiride When glymepiride is used as an active ingredient in the sulfonylurea granules according to the present invention, glymepiride is 1 to 5% by weight, D-mannitol is 85 to 97% by weight, and sodium starch glycolate based on the total weight of the sulfonylurea granules. It is more preferable that 1 to 7% by weight of silver is included when considering the elution pattern, absorption pattern, and the like that are desired in the present invention.
  • the sulfonylurea granules according to the present invention may further include additional excipients (diluent), binders, disintegrants, lubricants and the like other than mannitol within the scope of not impairing the object of the present invention.
  • the sulfonylurea granules of the present invention may further include povidone in addition to the aforementioned mannitol and sodium starch glycolate, in which case glymepiride 1 to 5 relative to the total weight of the granules It is more preferred for the purposes of the present invention to include by weight, 85 to 97% by weight of D-mannitol, 1 to 7% by weight of corn starch, and 0.2 to 3% by weight of povidone.
  • the sulfonylurea granules according to the present invention are prepared through a wet process using a high speed mixer.
  • Tablets according to the invention are prepared as tablets with a single layer by mixing and then tableting the above-mentioned tenelligliptin granules, sulfonylurea granules, and an appropriate amount of lubricant.
  • magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, or the like may be used, and the amount of the lubricant is preferably 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention comprises 57 to 75% by weight of teneglyliptin granules, 24 to 40% by weight of sulfonylurea granules, and 0.5 to 3% by weight of lubricant, more preferably
  • the tablet according to the present invention comprises 59 to 70% by weight of teneglyliptin granules, 29 to 40% by weight of sulfonylurea granules, and 0.5 to 3% by weight of lubricant, based on the total weight of the tablet.
  • Combination tablets according to the present invention may be film coated within the scope of not impairing the object of the present invention, and film coatings are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients (7 th ed.); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 th ed.); It may be suitably performed, as described in the literature such as Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3 rd ed .).
  • the composite tablet according to the present invention has excellent stability by minimizing the drug interaction between tenelligliptin or a salt thereof and glymepiride, and can be usefully used in the pharmaceutical field because it shows excellent dissolution rate and absorption pattern.
  • the composite tablet according to the present invention can reduce the elution deviation to reduce the absorption deviation between individuals or within individuals.
  • Example 1 is a graph of dissolution rate of tenelligliptin for the tablets of Example 1 and Examples a to d.
  • Example 2 is a graph showing changes in the dissolution rate of glymepiride for the purification of Example 1 and Examples a to d.
  • FIG. 3 is a graph of Teneglyliptin dissolution rate change of the tablet of Example 1, the tablets of Examples d to g, and 20 mg of the single agent Tenelia TM tablet.
  • FIG. 4 is a graph of the change in glymepiride dissolution rate of the tablets of Example 1, the tablets of Examples d-g, and 2 mg Amaryl TM tablet.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in Tenelligliptin dissolution rate of Examples 1 to 3 and 20 mg of single agent Tenelia TM tablet.
  • FIG. 6 is a graph of changes in glymepiride dissolution rates of Examples 1-3 and 2 mg of Amaryl TM tablet, and 4 mg of single agent.
  • FIG. 7 is a graph of Tenelligliptin results of Beagle dog PK of Example 1 and single agent Tenelia TM tablet 20 mg.
  • FIG. 8 is a graph of Tenelligliptin results for Beagle dog PK of Example a and single agent Tenelia TM tablet 20 mg.
  • FIG. 8 is a graph of Tenelligliptin results for Beagle dog PK of Example a and single agent Tenelia TM tablet 20 mg.
  • FIG. 9 is a graph of a Beagle dog PK result glymepiride of Example 1 and a single agent Amaryl TM tablet 2 mg.
  • Example 10 is a graph of Beagle Dog PK results glymepiride of Example a and the single agent Amaryl TM tablet 2 mg.
  • Example a With tenelligliptin Glymepiride Wet together Granulated Manufacture of tablets
  • composition of Table 1 after mixing tenelligliptin hydrobromide hydrate, glymepyride, D- mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride, 3.6 mg of hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator) The granulated solution was sprayed and dried (6%, w / w) dissolved in about 56.4 mg of water. After the granules were formed into a 30 mesh sieve, low-substituted hydroxypropyl cellulose was added to the obtained granules, and then mixed in a mixer. Magnesium stearate was then added and final mixed in a mixer. The mixture was prepared into tablets with a total weight of 120 mg per tablet using a tableting machine.
  • Example b Tenelligliptin On granules Glymepiride Postmixed Manufacture of tablets
  • composition of Table 2 after mixing tenelligliptin hydrobromide hydrate, D-mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride, 3.6 mg of hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (water)
  • the binder solution (6%, w / w) dissolved in about 56.4 mg was granulated by spraying and drying.
  • glymepiride and low-substituted hydroxypropyl cellulose were added to the obtained granules, followed by post-mixing in a mixer.
  • Magnesium stearate was then added and final mixed in a mixer.
  • the mixture was prepared into tablets with a total weight of 120 mg using a tablet press.
  • Example c Glimepiride On granules Tenelligliptin Postmixed Manufacture of tablets
  • composition of Table 3 after mixing glymepiride, anhydrous lactose, and sodium starch glycolate, 1 mg of povidone was dissolved in a binder solution dissolved in about 12 mg of water in a high speed mixer, dried and granulated.
  • the granules were prepared in a 30-mesh sieve (prepared wet granules were used by dissolving povidone in water.
  • As a binding solution) the granules obtained were tenelligliptin hydrobromide hydrate, sodium starch glycolate, and microcrystalline cellulose.
  • the amount was added and post-mixing was performed in a mixer. Magnesium stearate was then added and final mixed in a mixer.
  • the mixture was prepared into tablets with a total weight of 200 mg using a tablet press.
  • Example d With tenelligliptin Glymepiride Preparation of separately mixed tablets after granulation
  • composition of Table 4 after mixing tenelligliptin hydrobromide hydrate, D-mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride, 1.8 mg of hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (water) The combined solution (6%, w / w) dissolved in about 28.2mg was sprayed and dried to granulate. After the granules were formed into a 30 mesh sieve, low-substituted hydroxypropyl cellulose was added to the obtained granules, and then mixed in a mixer.
  • the tenelligliptin granules and the glimepiride granules were mixed together in a mixer, and magnesium stearate was added and finally mixed in the mixer.
  • the final mixture was prepared into tablets with a total weight of 290 mg using a tablet press.
  • Example e Example in d Tenelligliptin Granular Low substitution degree Hydroxypropyl cellulose Preparation of Omitted Tablets
  • composition of Table 5 After mixing the corresponding amount of tenelligliptin hydrobromide hydrate, D- mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride, hydroxypropyl cellulose 1.8 in a Fluid Bed Granulator The combined solution (6%, w / w) dissolved in about 28.2 mg of water was granulated by spraying and drying. This was granulated in a 30mesh sieve to obtain a granule.
  • the tenelligliptin granules and the glimepiride granules were mixed together in a mixer, and magnesium stearate was added and finally mixed in the mixer.
  • the final mixture was prepared into tablets with a total weight of 290 mg using a tablet press.
  • Example f Example in e Glimepiride Granular Preparation of tablets without microcrystalline cellulose
  • composition of Table 6 After mixing the corresponding amount of tenelligliptin hydrobromide hydrate, D- mannitol, corn starch, light anhydrous silicic acid, 1.8 mg of hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (Fluid Bed Granulator) The granulated solution was sprayed and dried (6%, w / w) dissolved in about 28.2 mg of water. This was granulated in a 30mesh sieve to obtain a granule.
  • Fluid Bed Granulator Fluid Bed Granulator
  • the tenelligliptin granules and the glimepiride granules were mixed together in a mixer, and magnesium stearate was added and finally mixed in the mixer.
  • the final mixture was prepared into tablets with a total weight of 290 mg using a tablet press.
  • Example g Example in f Glimepiride Granular Lactose free Preparation of tablets modified with D-mannitol
  • hydroxypropyl cellulose 1.8 in a Fluid Bed Granulator after mixing a corresponding amount of tenelligliptin hydrobromide hydrate, D-mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride
  • the combined solution (6%, w / w) dissolved in about 28.2 mg of water was granulated by spraying and drying. This was granulated in a 30mesh sieve to obtain a granule.
  • the tenelligliptin granules and the glimepiride granules were mixed together in a mixer, and magnesium stearate was added and finally mixed in the mixer.
  • the final mixture was prepared into tablets with a total weight of 290 mg using a tablet press.
  • Example One With tenelligliptin Glymepiride Preparation of separately mixed tablets after granulation (2 / 20mg)
  • composition of Table 8 After mixing tenelligliptin hydrobromide hydrate, D-mannitol, corn starch, and hard silicic anhydride, 7 mg of hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator The combined solution dissolved in 110 mg (6%, w / w) was granulated by spraying and drying. This was established as a 30mesh sieve.
  • the tenelligliptin granules and the glimepiride granules were mixed together in a mixer, and magnesium stearate was added and finally mixed in the mixer.
  • the final mixture was prepared into tablets with a total weight of 301.5 mg using a tablet press.
  • Example 2 and 3 Preparation of fixed dose complex tablets with altered doses of active ingredient (4/20 mg, 1/20 mg)
  • Example 2 Example 3 division ingredient Weight (mg) Weight (mg) Tenelligliptin granules Tenelligliptin Hydrobromide Hydrate 31.0 31.0 ( As tenelligliptin 20mg) D-mannitol 151.4 151.4 Corn starch 10.0 10.0 Light anhydrous silicic acid 0.6 0.6 Hydroxypropyl cellulose 7.0 7.0 Glimepiride Granules Glimepiride 4.0 1.0 D-mannitol 92.0 95.0 Sodium starch glycolate 3.0 3.0 Povidone K25 1.0 1.0 Final mixing Magnesium stearate 1.5 1.5 Sum 301.5
  • Example 1 Using the tablets of Example 1, the tablets of Examples a to d, and Tenelia TM Tablet (Tenelligliptin single tablet) and Amaryl TM Tablet (Glymepiride single tablet), the dissolution rates of Tenelligliptin and Glimepiride were measured under the following conditions. It was. The liquid chromatograph method was used for the analysis of each component.
  • the dissolution pattern of Tenelligliptin of Examples a to c is slower than the dissolution of Tenelia TM Tablet and Example 1, 15 minutes dissolution rate was lower than 10%.
  • the dissolution pattern of Example d was faster than that of Tenelia Tablet and Example 1, resulting in a 10-minute dissolution rate of 10% or higher.
  • the dissolution pattern of tenelligliptin targeted by the present formulation is similar to that of dissolving Tenelia tablets.
  • the dissolution aspect of Example 1 shows the most similar to the dissolution of Tenelia tablet.
  • the elution pattern of the target glymepiride in this co-formulation is a pattern similar to that of the single agent Amaryl TM tablet.
  • Example A in which wet granules of tenelligliptin and glymepire were wet granulated
  • Example b in which glymepiride was post-mixed in tenelligliptin granules
  • Example tenelligliptin was post-mixed in glymepiride granules
  • the glymepiride elution profile of c showed a significantly slower elution pattern than that of Amaryl Tablet and Example 1.
  • Example d which is a granule of tenelliglyptin and glymepiride separately, was mixed and exhibited a faster dissolution than Examples a to c, and among Examples a to d, the dissolution pattern closest to the dissolution of Amaryl Tablet and Example 1 was observed. Seemed.
  • Example 1 prepared tenelligliptin and glymepiride granules separately as in Example d, and changed the formulation so that glymepiride eluted faster. As a result, a dissolution pattern very similar to that of Amaryl tablet was obtained.
  • Example 1 shows a similar dissolution pattern for each monolithic Tenelia TM tablet and Amaryl tablet.
  • Example 1 looking at the dissolution graph of Example d it can be seen that the error range is larger than other tablets. This is because uniform mixing was not performed in the process of mixing the granules of tenelligliptin and glymepiride. For more uniform mixing of the two granules, in Example 1, D-mannitol was added to the excipient of each granule, and the content of D-mannitol occupies at least 75% by weight in both granules. As a result, in the tablets of Example 1, the dissolution variation between the tablets was less, and the uniformity was observed between the formulations.
  • Example 1 The tablets of Example 1, the tablets of Examples d to g, and Tenelligliptin under the same elution and analysis conditions as in Test Example 1 using Tenelia TM Tablet, a tenelligliptin single tablet, and Amaryl TM Tablet, a single glymepiride tablet And the dissolution rate of each glymepiride was measured.
  • the dissolution patterns of tenelligliptin of Examples d to g show no significant difference.
  • the dissolution rate deviation of 5 to 15 minutes was found to be 6 to 13%. It was confirmed that the dissolution rate difference is within the error range. This indicates that the presence of low-substituted hydroxypropyl cellulose in tenelligliptin granules and the presence of microcrystalline cellulose in glymepiride granules do not affect the dissolution of tenelligliptin in tablets.
  • the dissolution rate deviation shown in Examples d to f was significantly reduced to within 3%. The dissolution pattern of the average dissolution rate is similar, but the deviation is lower.
  • the graph of average dissolution rate does not appear to be significantly different, as is tenelligliptin.
  • the dissolution rate deviation of 5 to 15 minutes was greatly increased to 7 to 12%, but in Example g, the dissolution rate deviation was significantly reduced to within 3%.
  • the most commonly used excipient for each granule of glimepiride and tenelligliptin is the use of D-mannitol (containing more than 75% by weight), i.e., by unifying the main excipients of both granules with mannitol, the mixing uniformity of the two granules is increased. It is assumed that the results of Tables 10 and 11 appear for this reason. However, the present invention is not limited to this mechanism.
  • Test Example 3 Dissolution test of complex tablets with altered doses of principal components
  • the dissolution rates of Tenelligliptin and Glymepireide were measured using the tablets of Examples 1 to 3 and 20 mg of Tenelia TM Tablet, a single tablet of Tenelligliptin, and 2 mg, 4 mg of Amaryl TM Tablet, a single tablet of Glymepire.
  • the liquid chromatograph method was used for the analysis of each component.
  • the dissolution test conditions in Test Example 3 differ in that 0.2% sodium lauryl sulfate is added to the eluate of Test Example 1. This is because when the amount of glymepiride is changed to 4 mg / tablet, the solubilizer is added because the amount of glymepiride is not eluted in the eluate of Test Example 1 due to the solubility of glymepiride.
  • FIGS. 5 to 6 The dissolution rate measurement results are shown in FIGS. 5 to 6. As shown in Figure 5, Examples 1 to 3 and the dissolution pattern of Tenelia TM tablet 20mg is very similar, showing a dissolution rate difference within 15% at each dissolution time. In addition, FIG. 6 shows the dissolution results of Examples 1 to 3 and 2 mg of Amaryl TM tablet and 4 mg. Due to the addition of the solubilizer, the glymepiride elution pattern of Amaryl tablet, a single agent, changed more rapidly, and was different from the elution patterns of Examples 1 to 3. The initial dissolution of the combined agent was slower than that of the single agent, resulting in a dissolution difference of about 15% at the 15-minute dissolution rate, and subsequent dissolution rates were similar.
  • the formulations of Examples 1 to 3 shown in the present invention are tablets of the same total weight of the tablet, by varying the amount of excipient D-mannitol even if the content of glymepiride is varied. Even if the content of glymepiride is changed, the dissolution patterns are very similar, and the dissolution rate difference is less than 10% at each dissolution time.
  • Test Example 4 Beagle dog PK test of 2 / 20mg combination tablet and each single agent (Tenelia TM tablet and Amaryl TM tablet)
  • PK pharmacokinetic
  • the beagle dog PK test result graph is shown in Figures 7 to 10.
  • Example 1 As shown in Figures 7 to 8, PK evaluation of tenelligliptin resulted in both Example 1 and Example A equivalent to 20 mg of single agent Tenelia TM .
  • glymepyride is equivalent to Example 1 and the single agent Amaryl TM tablet 2mg, while Example a and the single agent Amaryl tablet 2mg are not equivalent.
  • Example 1 (2 / 20mg combined tablet) was confirmed to be equivalent to 20mg of each monolithic Tenelia tablet and 2mg of Amaryl tablet.
  • Tables 12 and 13 show the results of the corresponding beagle dog PK test.
  • Test Example 5 4 / 20mg purified compound and Beagle dog PK test of each single drug (Tenelia TM TM tablet and Amaryl tablet)
  • Tables 14 and 15 show the results of the Beagle dog PK test.
  • Example 2 (Beagle dog PK test results of Example 2 and single agent Tenelia tablet 20mg) Teneligliptin AUC t C max Example 2 (4 / 20mg combination tablet) 7620.610 ⁇ 1824.652 1287.021 ⁇ 161.232 Tenelia tablet 20mg (single agent) 7637.585 ⁇ 1318.427 1301.393 ⁇ 225.204 90% confidence interval of mean difference (log value 90% confidence interval difference) 0.9285 ⁇ ⁇ 1.0321 0.9369 ⁇ ⁇ 1.0561 Judgment equal equal equal
  • Example 2 (4 / 20mg complex tablet) is equivalent to AUC and Cmax with 20 mg of each monolithic tablet and 4 mg of Amaryl tablet.
  • Test Example 6 2 / 20mg tablets complex and long-term storage stability test of each single drug (Tenelia TM TM tablet and Amaryl tablet)
  • Example 1 (* G) 98.3% 98.1% 90-110%
  • Example 1 (* T) 100.6% 99.6% 90-110% Monolithic Tenelia 20mg Tenelia Tab. 101.2% 99.6% 90-110% Monomer Amaryl 4mg Amaryl Tab. 100.2% 100.3% 95-105% Elution Composites of Example 1
  • Example 1 (* G) 96.0% 97.3% 30 minutes, 80% (Q)
  • Example 1 (* T) 98.0% 100.6% 30 minutes, 80% (Q) Monolithic Tenelia 20mg Tenelia Tab. 101.0% 102.3% 30 minutes, 80% (Q) Monomer Amaryl 4mg Amaryl Tab.
  • Example 1 For tenelligliptin, as shown in Table 16, the stability results of the tablets of Example 1 and Tenelia Tablet are similar. Content, elution, and softening test results all met the criteria, and the individual Max. Of softness showed lower levels of softeners than Example 1 in Tenelia Tablet.
  • the tablet according to the present invention showed excellent stability up to 9 months of long-term storage stability test results, it can be seen from the results that the tablet according to the present invention is very excellent in stability.

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Abstract

본 발명은 테넬리글립틴 또는 그의 염 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 복합 정제에 관한 것으로서, 테넬리글립틴 또는 그의 염을 포함하는 테넬리글립틴 과립 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 설포닐우레아계 과립을 혼합후에 타정하여 제조하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립 및 설포닐우레아계 과립 모두 부형제(diluent)로 만니톨을 포함한다. 본 발명에 따른 복합 정제는 테넬리글립틴 및 설포닐우레아의 서로 다른 메커니즘에 의해 당뇨 질환을 효과적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라 약물간 상호반응이 최소화되어 우수한 안정성을 가지며, 우수한 용출 패턴과 흡수 패턴을 가진다. 또한 본 발명에 따른 복합 정제는 용출 편차가 감소되어 개체간 및 개체내 흡수 편차를 줄일 수 있다.

Description

테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 정제
본 출원은 2016년 2월 1일에 출원된 한국특허출원 제10-2016-0012207호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 및 설포닐우레아계 약물, 특히 글리메피리드를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 이 2가지 유효성분을 포함하는 단층 복합 정제에 관한 것이다. 즉, 이 2가지 유효성분이 분리되지 않은 층에 함유된 단층 정제에 관한 것이다.
테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여되는 약물이며, Tenelia라는 상품명으로 테네리글립틴 브롬화수소산염 수화물(teneligliptin hydrobromide hydrate)이 판매 중이다.
한편 글리메피리드(glimepiride) 등을 포함하는 설포닐우레아계 약물 또한 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여되며, 인슐린, 메트포르민 등의 약물과 병용투여되기도 한다.
이러한 2가지 약물을 동시에 투여하여 제2형 당뇨병을 효율적으로 조절하려는 연구가 최근 시행되고 있다 (Efficacy and safety of teneligliptin added to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with an open-label, long-term extension. Diabetes Obes Metablet 2014 May;16(5):418-25.)
의약품은 시간의 경과에 따라 분해되어 약효가 떨어지거나 환자에게 해를 입히는 부산물을 생성시키기도 한다. 따라서, 의약품으로 개발되기 위해서는 이러한 안정성 측면에 대해 충분한 연구가 필요하다. 특히, 복합제의 경우에 있어서는 각각의 유효 성분이 함께 포함된 다른 유효 성분의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 경우가 많아 복합 제제에 있어서 안정성 확보는 용이하지 않은 문제이며, 복합 제제 개발에 있어 자주 문제가 된다.
또한 복합제 개발에 있어서는 각각의 약물이 체내에 흡수될 수 있을 정도로 적합한 용출을 발휘하여야 한다. 특히 복합제는 통상적으로 각각의 단일 제제를 대체하는 용도로 사용되는데, 이때 복합제의 각 성분의 생체이용률, 용출패턴, 흡수패턴 등이 각각의 단일 제제와 다를 경우 예상치 못한 효과를 나타낼 우려가 있으며, 특히 이들과 혼합하여 투여되는 제3의 성분과의 상호작용에서 예상치 못한 효과를 나타낼 우려가 있고 이러한 우려는 결과적으로 소비자인 의사들로 하여금 이러한 복합제의 대체를 꺼리게 한다.
그러나 테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 및 설포닐우레아계 약물, 특히 글리메피리드의 두 가지 약물을 같이 함유할 경우 각 약물이 다른 약물의 안정성과 용출 패턴에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바가 없으며, 또한 복합제로서 단일 제제 각각과 같은 생체이용률, 용출패턴, 흡수패턴 등을 가지도록 하기 위한 연구는 진전된 바가 없다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안정성, 특히 저장 안정성이 확보되고, 바람직한 용출 패턴을 가지며, 특히 단일 제제와 유사한 용출패턴, 흡수패턴 및 생체이용률을 가지는, 테넬리글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 설포닐우레아계 약물(바람직하게는 글리메피리드)의 2가지 약물을 모두 함유하는 복합 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 테넬리글립틴 과립, 및 (b) 설포닐우레아계 약물을 포함하는 설포닐우레아계 과립을 혼합한 후에 얻어진 균일한 혼합물을 타정하여 제조되는 것을 특징으로 하는 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물 함유 정제(tablet)를 제공한다.
복합 제제를 제조할 경우 제조비용, 제조시간 등을 고려하면 유효 성분들을 모두 혼합하여 제제를 만드는 것이 일반적이다. 예를 들어, 과립 제조 후에 정제 또는 캅셀제를 만들 경우 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물 모두를 한번에 하나의 과립으로 만들게 된다.
그러나 본 발명과 같이 테넬리글립틴 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 및 설포닐우레아계 약물의 2가지 유효 성분을 포함할 경우 위와 같은 통상적인 방법으로는 본 발명에서 목적하는 용출 패턴을 얻을 수가 없었다. 또한 이러한 통상적인 제제의 경우 안정성이 목적하는 정도로 양호하지 않았다.
본 발명에서는 테넬리글립틴 또는 이의 염 과립과 설포닐우레아계 약물(특히, 글리메피리드) 과립을 따로 제조하였으며, 각 과립을 혼합 후 단층 정제로 만들어 위와 같은 문제점을 해소할 수 있었다.
바람직하게, 본 발명의 정제에 있어 상기 테넬리글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 테넬리글립틴 자유산 형태로 환산하여 10 내지 40 mg의 함량으로 포함되며, 설포닐우레아계 약물(특히, 글리메피리드)는 0.5 내지 8 mg의 함량으로 포함된다.
본 발명에 있어, 상기 설포닐우레아계 약물은 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 글로르프로파미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나 이상이며, 특히 상기 설포닐우레아계 약물이 글리메피리드인 것이 본 발명의 여러 목적상 가장 바람직하다.
본 발명에 있어, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 독성이 없거나 적은 유기산 또는 무기산, 또는 염기를 이용하여 제조된 염들을 말한다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 석신산, 석신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 바람직하게는 상기 테넬리글립탄은 브롬화수소산염 형태로 이용된다.
상기 언급된 산 부가염은 i) 유리 염기 형태의 본 발명의 유효 성분 및 산을 직접 혼합하거나, ii) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 iii) 유리 염기 형태의 본 발명의 유효 성분을 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조된다.
위와는 별도로 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염, 아스파르트산염 등이 있으나, 본 발명은 이러한 염의 종류에 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 (a) 테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 테넬리글립틴 과립, 및 (b) 설포닐우레아계 약물을 포함하는 설포닐우레아계 과립을 혼합한 후에 타정하여 제조되는 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물 함유 정제(tablet)에 있어서, 상기 테넬리글립틴 과립과 설포닐우레아계 과립은 부형제(diluent)로 동일한 만니톨을 사용하는 것을 특징으로 하는 정제를 제공한다. 상기 두 가지 과립 모두에 동일한 부형제인 만니톨을 사용함으로써 정제의 용출 편차를 크게 개선할 수 있었다.
이러한 목적에서, 상기 테넬리글립틴 과립에 포함된 만니톨의 함량은 테넬리글립틴 과립 총 중량 대비 60 중량% 이상이 바람직하고, 70 내지 90 중량%가 더욱 바람직하며, 70 내지 80 중량% 함유되는 것이 가장 바람직하다. 또한, 설포닐우레아계(특히, 글리메피리드) 과립에 포함된 만니톨의 함량은 설포닐우레아계 과립 총 중량 대비 60 중량% 이상이 바람직하고, 75 내지 97 중량%가 더욱 바람직하며, 85-97 중량%인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 유효 성분들 및 만니톨 이외의 다른 성분들로는 만니톨 이외의 다른 부형제(충진제, diluent), 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 습윤제 등이 추가로 포함되어 과립 및/또는 정제의 나머지 함량을 구성할 수 있으며, 이러한 성분들로는 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.) 등에 기재된 예들 중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립은 만니톨 이외에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제들 및 이들을 이용하는 방법은 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.); 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.); 문헌 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.) 등에 기재된 바에 따라 적절히 이용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립은 만니톨 이외에 옥수수전분을 포함하며, 이 경우 D-만니톨과 옥수수전분의 함량비(중량비, 만니톨:옥수수전분)는 10:1 내지 15:1인 것이 본 발명의 목적상 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립에 있어 유효 성분으로 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물이 사용될 경우, 과립 총 중량 대비 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물은 10 내지 20 중량%, D-만니톨은 70 내지 80 중량%, 옥수수전분은 3 내지 7 중량% 포함되는 것이 본 발명에서 목적하는 용출 패턴, 흡수 패턴 등을 고려할 때 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 만니톨 이외의 추가적인 부형제(diluent), 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 목적상 바람직하게, 본 발명의 테넬리글립틴 과립은 앞서 언급된 만니톨 및 옥수수전분 이외에 히드록시프로필셀룰로오스 및 경질무수규산을 추가로 포함할 수 있으며, 이 경우 과립 총 중량 대비 테넬리글립틴 브롬화수소산 염수화물 10 내지 20 중량%, D-만니톨 70 내지 80 중량%, 옥수수전분 3 내지 7 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 2 내지 6 중량%, 및 경질무수규산 0.1 내지 1 중량%를 포함하는 것이 본 발명의 목적상 더욱 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 테넬리글립틴 과립은 유동층조립기(FBG; Fluid Bed Granulator)를 이용한 습식공정을 거쳐 제조된다.
본 발명에 따른 상기 설포닐우레아계 과립은 만니톨 이외에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제들 및 이들을 이용하는 방법은 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.); 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.); 문헌 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.) 등에 기재된 바에 따라 적절히 이용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 설포닐우레아계 과립은 만니톨 이외에 전분글리콜산나트륨을 포함한다. 이러한 조성의 경우 본 발명에서 목적하는 용출 패턴, 흡수 패턴 등을 맞추기에 용이하다.
본 발명에 따른 상기 설포닐우레아계 과립에 있어 유효 성분으로 글리메피리드가 사용될 경우, 설포닐우레아계 과립 총 중량 대비 글리메피리드는 1 내지 5 중량%, D-만니톨은 85 내지 97 중량%, 전분글리콜산나트륨은 1 내지 7 중량% 포함되는 것이 본 발명에서 목적하는 용출 패턴, 흡수 패턴 등을 고려할 때 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 설포닐우레아계 과립은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 만니톨 이외의 추가적인 부형제(diluent), 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 목적상 바람직하게, 본 발명의 설포닐우레아계 과립은 앞서 언급된 만니톨 및 전분글리콜산나트륨 이외에 포비돈을 추가로 포함할 수 있으며, 이 경우 과립 총 중량 대비 글리메피리드 1 내지 5 중량%, D-만니톨 85 내지 97 중량%, 옥수수전분 1 내지 7 중량%, 및 포비돈 0.2 내지 3 중량%를 포함하는 것이 본 발명의 목적상 더욱 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 설포닐우레아계 과립은 High Speed Mixer를 이용한 습식공정을 거쳐 제조된다.
본 발명에 따른 정제는 앞서 언급한 테넬리글립틴 과립, 설포닐우레아계 과립, 및 적량의 활택제을 혼합한 후에 타정하여 단일층을 가진 정제로 제조된다.
활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 스테아린산칼슘 등이 어느 하나 이상 사용될 수 있으며, 활택제의 함량은 정제 총 중량 대비 0.5 내지 3 중량%가 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 정제는 정제 총 중량 대비 테넬리글립틴 과립 57 내지 75 중량%, 설포닐우레아계 과립 24 내지 40 중량%, 및 활택제 0.5 내지 3 중량%를 포함하며, 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 정제 총 중량 대비 테넬리글립틴 과립 59 내지 70 중량%, 설포닐우레아계 과립 29 내지 40 중량%, 및 활택제 0.5 내지 3 중량%를 포함한다.
본 발명에 따른 복합 정제는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 필름 코팅될 수 있으며, 필름 코팅은 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.); 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.); 문헌 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.) 등에 기재된 바에 따라 적절히 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 정제는 테넬리글립틴 또는 이의 염 및 글리메피리드의 약물간 상호반응이 최소화되어 우수한 안정성을 가지며, 우수한 용출율 및 흡수 패턴을 나타내므로 제약 분야에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 복합 정제는 용출 편차가 감소되어 개체간 또는 개체내에서 흡수 편차를 줄일 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 실시예 a 내지 d의 정제에 대한 테넬리글립틴의 용출율 변화 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 실시예 a 내지 d의 정제에 대한 글리메피리드의 용출율 변화 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 정제, 실시예 d 내지 g의 정제, 및 단일제 TeneliaTM tablet 20mg의 테넬리글립틴 용출율 변화 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 정제, 실시예 d 내지 g의 정제, 및 단일제 AmarylTM tablet 2mg의 글리메피리드 용출율 변화 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 3 및 단일제 TeneliaTM tablet 20mg의 테넬리글립틴 용출율 변화 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3 및 단일제 AmarylTM tablet 2mg, 및 4mg의 글리메피리드 용출율 변화 그래프이다.
도 7은 실시예 1 및 단일제 TeneliaTM tablet 20mg의 비글견 PK 결과 테넬리글립틴 그래프이다.
도 8은 실시예 a 및 단일제 TeneliaTM tablet 20mg의 비글견 PK 결과 테넬리글립틴 그래프이다.
도 9는 실시예 1 및 단일제 AmarylTM tablet 2mg의 비글견 PK 결과 글리메피리드 그래프이다.
도 10은 실시예 a 및 단일제 AmarylTM tablet 2mg의 비글견 PK 결과 글리메피리드 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 a: 테넬리글립틴과 글리메피리드를 함께 습식 과립한 정제의 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, 글리메피리드, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 물 약 56.4mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립한 후, 얻어진 과립물에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하고 믹서에서 후혼합을 진행하였다. 이어서 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기를 사용하여 1정당 총 중량 120mg의 정제로 제조하였다.
(테넬리글립틴과 글리메피리드를 함께 과립 제조한 정제)
구분 성분 중량(mg/tablet)
과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
글리메피리드 2.0
D-만니톨 64.2
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.6
히드록시프로필셀룰로오스 3.6
후혼합 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12.0
최종혼합 스테아린산마그네슘 0.6
합계 120.0
실시예 b: 테넬리글립틴 과립에 글리메피리드를 후혼합한 정제의 제조
하기 표 2의 조성에 따라, 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 3.6mg을 물 약 56.4mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립한 후, 얻어진 과립물에 글리메피리드, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하고 믹서에서 후혼합을 진행하였다. 이어서 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 120mg의 정제로 제조하였다.
(테넬리글립틴 과립에 글리메피리드를 후혼합하여 제조한 정제)
구분 성분 중량(mg/tablet)
과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 64.2
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.6
히드록시프로필셀룰로오스 3.6
후혼합 글리메피리드 2.0
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12.0
최종혼합 스테아린산마그네슘 0.6
합계 120.0
실시예 c: 글리메피리드 과립에 테넬리글립틴을 후혼합한 정제의 제조
하기 표 3의 조성에 따라, 글리메피리드, 무수유당, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 (습식과립을 제조한다. 결합액으로는 포비돈을 물에 녹여 사용하였다. 이를) 정립한 후, 얻어진 과립물에 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, 전분글리콜산나트륨, 및 미결정셀룰로오스 해당량을 첨가하여 믹서에서 후혼합을 진행하였다. 이어서 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 200mg의 정제로 제조하였다.
(글리메피리드 과립에 테넬리글립틴을 후혼합하여 제조한 정제)
구분 성분 중량(mg/tablet)
과립부 글리메피리드 2.0
무수유당 137.0
전분글리콜산나트륨 2.9
포비돈 1.0
후혼합 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
전분글리콜산나트륨 5.1
미결정셀룰로오스 20.0
최종혼합 스테아린산마그네슘 1.0
합계 200.0
실시예 d: 테넬리글립틴과 글리메피리드를 따로 과립 후 혼합한 정제의 제조
하기 표 4의 조성에 따라, 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 물 약 28.2mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립한 후, 얻어진 과립물에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하고 믹서에서 후혼합을 진행하였다.
글리메피리드, 무수유당, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립한 후, 얻어진 과립물에 미결정셀룰로오스 해당량을 첨가하여 믹서에서 후혼합을 진행하였다.
상기 테넬리글립틴 과립부와 글리메피리드 과립부를 함께 믹서에서 혼합하였고, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 290mg의 정제로 제조하였다.
(테넬리글립틴 과립과 글리메피리드 과립을 각각 제조후 혼합한 정제)
구분 성분 중량(mg/tablet)
테넬리글립틴과립부 과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 68.3
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.8
후혼합 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12.0
글리메피리드과립부 과립부 글리메피리드 2.0
무수유당 138.0
전분글리콜산나트륨 8.0
포비돈 1.0
후혼합 미결정셀룰로오스 20.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 1.6
합계 290.0
실시예 e: 실시예 d에서 테넬리글립틴 과립부의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 생략한 정제의 제조
하기 표 5의 조성에 따라, 해당량의 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 물 약 28.2mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하여 과립물을 얻었다.
해당량의 글리메피리드, 무수유당, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립한 후, 얻어진 과립물에 미결정셀룰로오스 해당량을 첨가하여 믹서에서 후혼합을 진행하였다.
상기 테넬리글립틴 과립부와 글리메피리드 과립부를 함께 믹서에서 혼합하였고, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 290mg의 정제로 제조하였다.
(실시예 d에서 테넬리글립틴 과립부의 L-HPC를 생략한 정제의 제조)
구분 성분 중량(mg/tablet)
테넬리글립틴과립부 과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 80.3
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.8
글리메피리드과립부 과립부 글리메피리드 2.0
무수유당 138.0
전분글리콜산나트륨 8.0
포비돈 1.0
후혼합 미결정셀룰로오스 20.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 1.6
합계 290.0
실시예 f: 실시예 e에서 글리메피리드 과립부의 미결정셀룰로오스를 생략한 정제의 제조
하기 표 6의 조성에 따라, 해당량의 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 물 약 28.2mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하여 과립물을 얻었다.
해당량의 글리메피리드, 무수유당, 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하여 과립물을 얻었다.
상기 테넬리글립틴 과립부와 글리메피리드 과립부를 함께 믹서에서 혼합하였고, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 290mg의 정제로 제조하였다.
(실시예 e에서 글리메피리드 과립부의 미결정셀룰로오스를 생략한 정제의 제조)
구분 성분 중량(mg/tablet)
테넬리글립틴과립부 과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 80.3
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.8
글리메피리드과립부 과립부 글리메피리드 2.0
무수유당 138.0
전분글리콜산나트륨 8.0
포비돈 1.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 1.6
합계 290.0
실시예 g: 실시예 f에서 글리메피리드 과립부의 무수유당을 D-만니톨로 변경한 정제의 제조
하기 표 7의 조성에 따라, 해당량의 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 1.8mg을 물 약 28.2mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하여 과립물을 얻었다.
해당량의 글리메피리드, D-만니톨, 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하여 과립물을 얻었다.
상기 테넬리글립틴 과립부와 글리메피리드 과립부를 함께 믹서에서 혼합하였고, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 290mg의 정제로 제조하였다.
(실시예 f에서 글리메피리드 과립부의 무수유당을 D-만니톨로 변경한 정제의 제조)
구분 성분 중량(mg/tablet)
테넬리글립틴과립부 과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 80.3
옥수수전분 6.0
경질무수규산 0.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.8
글리메피리드과립부 과립부 글리메피리드 2.0
D-만니톨 138.0
전분글리콜산나트륨 8.0
포비돈 1.0
최종혼합 스테아린산 마그네슘 1.6
합계 290.0
실시예 1: 테넬리글립틴와 글리메피리드를 따로 과립 후 혼합한 정제의 제조 (2/20mg)
하기 표 8의 조성에 따라, 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물, D-만니톨, 옥수수전분, 및 경질무수규산을 혼합한 후, 유동층 과립기(Fluid Bed Granulator)에서 히드록시프로필셀룰로오스 7mg을 물 약 110mg에 녹인 (6%, w/w) 결합액을 분사 및 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하였다.
글리메피리드, D-만니톨, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합한 후, 초고속 믹서(High Speed Mixer)에서 포비돈 약 1mg을 물 약 12mg에 녹인 결합액으로 연합하고 건조하여 과립화 하였다. 이를 30mesh 체로 정립하였다.
상기 테넬리글립틴 과립부와 글리메피리드 과립부를 함께 믹서에서 혼합하였고, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 믹서에서 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 타정기를 사용하여 총 중량 301.5mg의 정제로 제조하였다.
(테넬리글립틴 과립과 글리메피리드 과립을 각각 제조후 혼합한 정제, 2/20mg)
구분 성분 중량(mg/tablet)
테넬리글립틴과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0(테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 151.4
옥수수전분 10.0
경질무수규산 0.6
히드록시프로필셀룰로오스 7.0
글리메피리드과립부 글리메피리드 2.0
D-만니톨 94.0
전분글리콜산나트륨 3.0
포비돈 1.0
최종혼합 스테아린산마그네슘 1.5
합계 301.5
실시예 2 및 3: 주성분의 용량이 변경된 고정용량 복합 정제의 제조 (4/20mg, 1/20mg)
하기 표 9의 조성에 따라 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐, 주성분 글리메피리드의 용량이 변경된 복합 정제를 제조하였다.
(테넬리글립틴 과립과 글리메피리드 과립을 각각 제조후 혼합한 정제 4/20mg, 1/20mg)
실시예2 실시예 3
구분 성분 중량(mg) 중량(mg)
테넬리글립틴과립부 테넬리글립틴 브롬화수소산염수화물 31.0 31.0
( 테넬리글립틴으로서 20mg)
D-만니톨 151.4 151.4
옥수수전분 10.0 10.0
경질무수규산 0.6 0.6
히드록시프로필셀룰로오스 7.0 7.0
글리메피리드과립부 글리메피리드 4.0 1.0
D-만니톨 92.0 95.0
전분글리콜산나트륨 3.0 3.0
포비돈 K25 1.0 1.0
최종혼합 스테아린산마그네슘 1.5 1.5
합계 301.5
시험예 1: 복합정제의 테넬리글립틴과 글리메피리드 용출시험-(1)
실시예 1의 정제와 실시예 a 내지 d의 정제, 그리고 테넬리글립틴 단일정제인 TeneliaTM Tablet과 글리메피리드 단일정제인 AmarylTM Tablet을 이용하여 하기 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 용출율을 측정하였다. 각 성분의 분석에는 액체크로마토그래프 방법을 이용하였다.
- 용출조건 -
용출액: pH7.8 인산염완충액, 900ml
장치: USP 패들법, 50rpm
온도: 37℃
상기 용출율 측정결과를 도 1 내지 2에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 a 내지 c의 테넬리글립틴의 용출 양상은 TeneliaTM Tablet 및 실시예 1의 용출보다 느려서, 15분 용출율이 10%이상 낮게 나타났다. 실시예 d의 용출양상은 Tenelia Tablet 및 실시예 1의 용출보다 빨라서, 15분 용출율이 10%이상 높게 나타났다. 본 복합제제에서 목표로 하는 테넬리글립틴의 용출양상은 단일제인 Tenelia tablet 용출과 유사한 패턴이다. 실시예 1의 용출 양상이 Tenelia tablet의 용출과 가장 유사한 양상을 보인다.
또한, 본 복합제제에서 목표로 하는 글리메피리드의 용출양상은 단일제인 AmarylTM tablet 용출과 유사한 패턴이다. 도 2에서 보는 바와 같이, 테넬리글립틴과 글리메피리드를 함께 습식 과립한 실시예 a, 테넬리글립틴 과립에 글리메피리드를 후혼합한 실시예 b, 글리메피리드 과립에 테넬리글립틴을 후혼합한 실시예 c의 글리메피리드 용출양상은 Amaryl Tablet 및 실시예 1의 용출보다 현저히 느린 용출 양상을 나타내었다. 하지만 테넬리글립틴과 글리메피리드를 따로 과립 후 혼합한 실시예 d는 실시예 a 내지 c 보다 빠른 용출 양상을 나타내었으며, 실시예 a 내지 d 중에서 Amaryl Tablet 및 실시예 1의 용출에 가장 가까운 용출 양상을 보였다.
상기 결과는 테넬리글립틴과 글리메피리드의 과립을 각각 따로 제조하여야 각 유효성분의 용출에 미치는 영향을 최소화 할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 a 내지 d 중에서 실시예 d의 용출양상이 AmarylTM Tablet의 용출과 가장 유사한 양상을 보이지만 15분 용출율이 10% 이상 낮게 나타난다. 실시예 1은 실시예 d와 같이 테넬리글립틴과 글리메피리드 과립을 각각 따로 제조하였으며, 글리메피리드가 더 빠르게 용출되도록 처방을 변화시켰다. 그 결과 Amaryl tablet과 매우 유사한 용출양상을 얻을 수 있었다. 실시예 1은 각각의 단일제 TeneliaTM tablet 및 Amaryl tablet과 모두 유사한 용출 양상을 나타낸다.
또한, 실시예 d의 용출그래프를 보면 오차범위가 타 정제에 비해 크게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 이는 테넬리글립틴과 글리메피리드 각각의 과립을 혼합하는 과정에서 균일한 혼합이 이루어지지 않았기 때문이다. 두 과립의 보다 균일한 혼합을 위해서 실시예 1에서는 각 과립의 부형제에 D-만니톨을 추가하였으며, D-만니톨의 함유율이 두 과립에서 모두 75 중량% 이상을 차지한다. 결과적으로, 실시예 1의 정제에서는 각 정제간의 용출 편차가 적게 나타났으며, 제제간 균일성이 확인되었다.
시험예 2: 복합정제의 테넬리글립틴과 글리메피리드 용출시험-(2)
실시예 1의 정제와 실시예 d 내지 g의 정제, 그리고 테넬리글립틴 단일정제인 TeneliaTM Tablet과 글리메피리드 단일정제인 AmarylTM Tablet를 이용하여 시험예 1과 같은 용출 및 분석 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 용출율을 측정하였다.
상기 용출율 측정결과를 도 3 내지 4에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 실시예 d 내지 g의 테넬리글립틴의 용출 양상은 큰 차이를 보이지 않는다. 특히 실시예 d 내지 f의 경우 5분~15분의 용출율 편차가 6~13%로 크게 나타났다. 이들의 용출율 차이는 오차범위 안에 있음을 확인하였다. 이는 테넬리글립틴 과립에서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 유무와 글리메피리드 과립에서 미결정셀룰로오스의 유무가 정제의 테넬리글립틴 용출에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다. 하지만 실시예 g의 경우 실시예 d 내지 f에서 나타났던 용출율 편차가 3%이내로 확연히 줄어들었다. 평균용출율의 용출양상은 유사하나, 편차가 낮아진 것이다.
도 4에서 보는 바와 같이, 글리메피리드의 경우도 테넬리글립틴과 같이 평균용출율의 그래프는 크게 달라 보이지 않는다. 실시예 d 내지 f의 경우 5~15분의 용출율 편차가 7~12%로 크게 나타났으나 실시예 g의 경우 용출율 편차가 3% 이내로 확연히 줄어들었다.
이는 글리메피리드 과립의 무수유당을 D-만니톨로 변경함으로써 테넬리글립틴 과립과의 혼합 균일성을 높인 것이다. 이에 따라 정제의 함량균일성이 높아지고, 용출 편차가 낮아진 것이다.
하기 표 10 및 11에 실시예 d 내지 g의 테넬리글립틴과 글리메피리드의 평균용출율 및 편차를 나타내었다.
(실시예 d 내지 g의 테넬리글립틴의 평균용출율 및 편차)
테넬리글립틴 실시예 d 실시예 e 실시예 f 실시예 g
시간(분) 평균용출율 편차 평균용출율 편차 평균용출율 편차 평균용출율 편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 36.1 6.2 38.0 5.5 40.0 7.2 33.9 1.0
10 74.2 11.7 77.0 10.2 79.0 11.0 70.5 1.1
15 99.3 5.5 99.0 6.0 100.0 7.0 95.9 2.9
30 100.0 2.9 99.9 2.6 99.9 2.7 99.0 1.3
45 99.9 1.6 100.0 1.5 99.9 1.5 99.9 2.4
60 100.2 2.1 100.2 2.4 100.2 1.9 100.0 2.0
(실시예 d 내지 g의 글리메피리드의 평균용출율 및 편차)
글리메피리드 실시예 d 실시예 e 실시예 f 실시예 g
시간(분) 평균용출율 편차 평균용출율 편차 평균용출율 편차 평균용출율 편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 30.1 6.8 35.2 5.9 37.8 6.8 40.2 1.5
10 59.0 11.3 63.4 9.6 63.2 9.8 65.5 1.3
15 73.8 7.2 77.8 7.2 76.1 7.2 80.4 2.8
30 92.5 3.1 94.0 3.1 93.6 2.2 95.8 1.7
45 97.2 3.7 99.1 3.7 97.4 3.3 97.6 2.5
60 99.7 1.1 99.9 1.3 100.1 1.0 100.8 1.9
글리메피리드와 테넬리글립틴의 각 과립에서 가장 많이 사용되는 부형제로 D-만니톨을 사용하여 (75 중량% 이상을 포함), 즉, 두 과립의 주된 부형제를 만니톨로 통일시켜서 두 과립의 혼합 균일도가 높아지도록 하였으며, 이러한 이유로 인해 상기 표 10 및 11의 결과가 나타난 것으로 추측된다. 다만, 본 발명은 이러한 기전에 한정되는 것은 아니다.
시험예 3: 주성분의 용량이 변경된 복합정제의 용출시험
실시예 1 내지 3의 정제, 그리고 테넬리글립틴 단일정제인 TeneliaTM Tablet 20mg과 글리메피리드 단일정제인 AmarylTM Tablet 2mg, 4mg을 가지고 하기 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 용출율을 측정하였다. 각 성분의 분석에는 액체크로마토그래프 방법을 이용하였다.
- 용출조건 -
용출액: pH7.8 인산염완충액 (0.2% 라우릴황산나트륨), 900ml
장치: USP 패들법, 50rpm
온도: 37℃
시험예 3에서의 용출시험 조건은 시험예 1의 용출액에 0.2% 라우릴황산나트륨을 추가하는 것에 차이가 있다. 이는 글리메피리드의 용량이 4mg/tablet으로 변경되었을 때, 글리메피리드의 용해도로 인해 시험예 1의 용출액에서는 해당량이 모두 용출되지 않기 때문에 가용화제를 첨가한 것이다.
용출율 측정결과를 도 5 내지 6에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3과 TeneliaTM tablet 20mg의 용출 양상은 매우 유사하며, 각 용출시점에서 15% 이내의 용출율 차이를 보인다. 또한, 도 6에 실시예 1 내지 3과 AmarylTM tablet 2mg, 4mg의 용출결과를 나타내었다. 가용화제의 첨가로 인해 단일제인 Amaryl tablet의 글리메피리드 용출양상이 더 빠르게 변화하였고, 실시예 1 내지 3의 용출양상과 차이를 보였다. 복합제의 초기용출이 단일제보다 느려서 15분 용출율에서 약 15%의 용출차이를 나타냈으며, 이후의 용출율은 유사하였다.
본 발명에서 나타낸 실시예 1 내지 3의 처방은 글리메피리드의 함량이 달라져도 부형제 D-만니톨의 양을 변화시킴으로 정제의 총 중량이 같은 정제들이다. 글리메피리드의 함량이 달라져도 용출의 양상이 매우 유사하여 각 용출시점에서 10% 이내의 용출율 차이를 나타낸다.
시험예 4: 2/20mg 복합정제와 각 단일제 (TeneliaTM tablet 및 AmarylTM tablet) 의 Beagle dog PK 시험
실시예 1 및 실시예 a의 정제 (2/20mg 복합정제)와 각 단일제 (TeneliaTM tablet 20mg 및 AmarylTM tablet 2mg)를 가지고 하기 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 비글견 pharmacokinetic (PK) 평가 시험을 진행하였다.
- 시험방법: 무작위 배정, 6 x 2 교차시험
- 투여량
단일제 병용투여 (Glimepiride 2 mg / Teneligliptin 20 mg)
신규복합제 2/20 mg (Glimepiride 2 mg / Teneligliptin 20 mg) - 실시예 1 및 실시예 a
상기 비글견 PK시험 결과 그래프를 도 7 내지 10에 나타내었다.
도 7 내지 8에서 보는 바와 같이, 테넬리글립틴의 PK 평가 결과 실시예 1과 실시예 a 모두 단일제 TeneliaTM 20mg과 동등하다. 하지만 도 9 내지 10에서 보는 바와 같이, 글리메피리드는 실시예 1과 단일제 AmarylTM tablet 2mg이 동등하지만, 실시예 a와 단일제 Amaryl tablet 2mg은 동등하지 않다.
실시예 1 (2/20mg 복합정제)가 각 단일제 Tenelia tablet 20mg과 Amaryl tablet 2mg과 동등함을 확인하였다. 하기 표 12 및 13에 해당 비글견 PK시험의 결과를 나타내었다.
(실시예 1 과 단일제 Tenelia tablet 20mg 의 비글견 PK 시험결과)
Teneligliptin AUCt Cmax
실시예 1 (2/20mg 복합정제) 8293.149 ± 2271.131 1499.099 ± 328.508
Tenelia tablet 20mg (단일제) 8112.514 ± 1548.668 1597.564 ± 266.446
평균치 차의 90% 신뢰구간(로그값 90% 신뢰구간의 차이) 0.9448 < δ < 1.0735 0.8330 < δ < 1.0383
판정 동등 동등
(실시예 1 과 단일제 Amaryl tablet 2mg 의 비글견 PK 시험결과)
Glimepiride AUCt Cmax
실시예 1 (2/20mg 복합정제) 11556.337 ± 4231.843 1355.668 ± 288.052
Amaryl tablet 2mg (단일제) 11039.691 ± 3417.282 1382.095 ± 339.705
평균치 차의 90% 신뢰구간(로그값 90% 신뢰구간의 차이) 0.9371 < δ < 1.1236 0.8569 < δ < 1.1361
판정 동등 동등
시험예 5: 4/20mg 복합정제와 각 단일제 (TeneliaTM tablet 및 AmarylTM tablet) 의 Beagle dog PK 시험
실시예 2의 정제 (4/20mg 복합정제)와 각 단일제 (Tenelia tablet 20mg 및 Amaryl tablet 4mg)를 가지고 하기 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 비글견 PK 시험을 진행하였다.
- 시험방법: 무작위 배정, 5 x 2 교차시험
- 투여량
단일제 병용투여 (Glimepiride 4 mg / Teneligliptin 20 mg)
신규복합제 4/20 mg (Glimepiride 2 mg / Teneligliptin 20 mg) - 실시예 2
하기 표 14 및 15에 상기 비글견 PK시험 결과를 나타내었다.
(실시예 2 와 단일제 Tenelia tablet 20mg의 비글견 PK 시험결과)
Teneligliptin AUCt Cmax
실시예 2 (4/20mg 복합정제) 7620.610 ± 1824.652 1287.021 ± 161.232
Tenelia tablet 20mg (단일제) 7637.585 ± 1318.427 1301.393 ± 225.204
평균치 차의 90% 신뢰구간(로그값 90% 신뢰구간의 차이) 0.9285 < δ < 1.0321 0.9369 < δ < 1.0561
판정 동등 동등
(실시예 2 과 단일제 Amaryl tablet 4mg 의 비글견 PK 시험결과)
Glimepiride AUCt Cmax
실시예 2 (4/20mg 복합정제) 18336.477 ± 5423.637 1813.733 ± 273.858
Amaryl tablet 4mg (단일제) 16871.125 ± 5118.151 1837.829 ± 426.441
평균치 차의 90% 신뢰구간(로그값 90% 신뢰구간의 차이) 1.0079 < δ < 1.1920 0.9043 < δ < 1.1351
판정 동등 동등
상기 표 14 및 15에 나타나는 바와 같이, 비글견 PK시험 결과를 통해 실시예 2 (4/20mg 복합정제)가 각 단일제 Tenelia tablet 20mg 및 Amaryl tablet 4mg과 AUC 및 Cmax가 동등함을 확인하였다.
시험예 6: 2/20mg 복합정제와 각 단일제 (TeneliaTM tablet 및 AmarylTM tablet) 의 장기보존 안정성시험
실시예 1의 정제 (2/20mg 복합정제), 테넬리글립틴 단일정제인 Tenelia Tablet 20mg, 및 글리메피리드 단일정제인 Amaryl Tablet 4mg을 가지고 하기 조건으로 테넬리글립틴 및 글리메피리드 각각의 장기보존 안정성 시험을 진행하였다.
- 안정성 조건: 장기보존- 온도 25℃, 습도 60%RH
- 시험시기: Initial, 9개월 시점
- 시험항목: 함량, 용출, 유연
상기 장기보존 안정성 시험 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
　 　 　 Initial 9 month 기준(criteria)
함량 실시예 1의 복합제 실시예1(*G) 98.3% 98.1% 90~110%
실시예1(*T) 100.6% 99.6% 90~110%
단일제 테넬리아 20mg Tenelia Tab. 101.2% 99.6% 90~110%
단일제 아마릴 4mg Amaryl Tab. 100.2% 100.3% 95~105%
용출 실시예 1의 복합제 실시예1(*G) 96.0% 97.3% 30분, 80%(Q)
실시예1(*T) 98.0% 100.6% 30분, 80%(Q)
단일제 테넬리아 20mg Tenelia Tab. 101.0% 102.3% 30분, 80%(Q)
단일제 아마릴 4mg Amaryl Tab. 93.0% 90.0% 15분, 80%(Q)
유연Individual Max 실시예 1의 복합제 실시예1(*G) 0.16% 0.27% NMT 2.5%
실시예1(*T) 0.03% 0.04% NMT 0.2%
단일제 테넬리아 20mg Tenelia Tab. 0.10% 0.10% NMT 0.2%
단일제 아마릴 2mg Amaryl Tab. 0.10% 0.30% NMT 2.5%
유연Total 실시예 1의 복합제 실시예1(*G) 0.37% 0.64% NMT 3.0%
실시예1(*T) 0.03% 0.06% NMT 2.0%
단일제 테넬리아 20mg Tenelia Tab. 0.17% 0.10% NMT 1.0%
단일제 아마릴 4mg Amaryl Tab. 0.10% 0.30% NMT 3.0%
상기 표 16에서, *T는 테넬리글립틴을 의미하며, *G는 글리메피리드를 의미한다.
테넬리글립틴의 경우, 표 16에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 정제와 Tenelia Tablet의 안정성 결과가 유사하다. 함량, 용출, 및 유연 시험 결과가 모두 기준에 적합하였으며, 유연의 Individual Max.는 실시예 1이 Tenelia Tablet보다 더 낮은 유연물질 수치를 보였다.
글리메피리드의 경우, 표 16에 보는 바와 같이 실시예 1의 정제와 Amaryl Tablet의 안정성 결과가 유사하다. 함량, 용출, 및 유연 시험 결과가 모두 기준에 적합하였다.
이와 같이, 본 발명에 따른 정제는 장기보존 안정성 시험결과 9개월까지 우수한 안정성을 나타내었으며, 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 정제는 안정성이 매우 우수한 것을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 테넬리글립틴(teneligliptin) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 테넬리글립틴 과립, 및
    설포닐우레아계 약물을 포함하는 설포닐우레아계 과립을
    혼합한 후에 타정하여 제조되는 것을 특징으로 하는 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물 함유 정제(tablet).
  2. 제1항에 있어서, 상기 테넬리글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 테넬리글립틴 자유산 형태로 환산하여 10 내지 40 mg의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물이 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 글로르프로파미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물이 글리메피리드인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 글리메피리드는 0.5 내지 8 mg의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 테넬리글립틴 과립의 함량은 설포닐우레아계 과립의 함량 대비 1 내지 2 중량부인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 테넬리글립틴 과립과 설포닐우레아계 과립은 부형제로 D-만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 테넬리글립틴 과립에 포함된 만니톨의 함량은 테넬리글립틴 과립 총 중량 대비 60 중량% 이상이고, 설포닐우레아계 과립에 포함된 만니톨의 함량은 설포닐우레아계 과립 총 중량 대비 60 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 테넬리글립틴 과립은 D-만니톨 및 옥수수전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 D-만니톨과 옥수수전분의 함량비(중량비, 만니톨:옥수수전분)가 10:1 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 D-만니톨은 테넬리글립틴 과립의 총 중량을 기준으로 70 내지 80 중량% 포함되고, 옥수수전분은 테넬리글립틴 과립의 총 중량을 기준으로 3 내지 7 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 과립은 D-만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 D-만니톨은 설포닐우레아계 과립의 총 중량을 기준으로 85 내지 97 중량% 포함되고, 전분글리콜산나트륨은 설포닐우레아계 과립의 총 중량을 기준으로 1 내지 7 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
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