NO320056B1 - Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer. - Google Patents

Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer. Download PDF

Info

Publication number
NO320056B1
NO320056B1 NO20012222A NO20012222A NO320056B1 NO 320056 B1 NO320056 B1 NO 320056B1 NO 20012222 A NO20012222 A NO 20012222A NO 20012222 A NO20012222 A NO 20012222A NO 320056 B1 NO320056 B1 NO 320056B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
omeprazole
hpc
formulation
active ingredient
alkaline
Prior art date
Application number
NO20012222A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012222D0 (no
NO20012222L (no
Inventor
Pontus Bergstrand
Peter Wang
Original Assignee
Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20413180&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320056(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab Global Ip filed Critical Astrazeneca Ab Global Ip
Publication of NO20012222D0 publication Critical patent/NO20012222D0/no
Publication of NO20012222L publication Critical patent/NO20012222L/no
Publication of NO320056B1 publication Critical patent/NO320056B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en oral farmasøytisk formulering innbefattende den syrelabile H<+>,K<+->ATPase-inhibitoren omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, én av enkelt-enantiomerene derav eller et alkalisk salt av én av enkelt-enantiomerene av omeprazol. I det følgende er disse forbindelsene referert til som omeprazol Formuleringen er i form av en multippelenhet-doseringsform som innbefatter enterisk belegglagpåførte enheter av omeprazol. Mer spesielt innbefatter enhetene et kjernemateriale som innbefatter omeprazol eventuelt i blanding med en alkalisk reagerende substans, og i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, et fyllstoff og/eller et desintegreirngsmiddel. Videre innbefatter hver enhet et separeringslag for å skille det enteriske belegglaget fra kjemematerialet. Separeringslaget innbefatter en spesifikk kvalitet av hydroksypropylcellulose (HPC), og eventuelt farmasøytiske eksipienser. Mer spesielt er HPC-kvaliteten definert ved å ha et spesifikt blakningspunkt.
Oppfinnelsen refererer videre til anvendelsen av den spesifikke HPC-kvaliteten i fremstillingen av en farmasøytisk formulering innbefattende omeprazol, en fremgangsmåte til fremstilling av den nevnte formuleringen, og anvendelsen av en slik farmasøytisk formulering i medisinen.
Oppfinnelsens bakgrunn
Omeprazol, et alkalisk salt derav, enkelt-enantiomerene av omeprazol og et alkalisk salt av enkelt-enantiomerene av omeprazol, som alle er forbindelser som i det følgende er referert til som omeprazol, benyttes i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer. Omeprazol og farmasøytisk akseptable salter derav er beskrevet i EP 5129, og noen spesifikke alkaliske salter av omeprazol er beskrevet i EP 124 495 og WO 95/01977. Visse salter av enkelt-enantiomerene av omeprazol og deres fremstillinger er beskrevet i WO 94/27988.
Omeprazol er generelt kjent for å være nyttig for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og menneske ved regulering av mavesyresekresjon ved sluttrinnet av den syre-sekretoriske veien. I en mer generell forstand kan det således benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks refluks øsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan det anvendes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mavesyreinhi-berende effekt er ønsket, f.eks hos pasienter på NSAID-terapi, hos pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, hos pasienter med symptomatisk gastro-øsofagial reflukssykdom, og hos pasienter med gastrinomer. Det kan også benyttes hos en pasient som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, hos en pasient med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og post-operativt for å hindre aspirasjon av mavesyre og for å hindre og behandle stressulcerasjon. Videre kan det være nyttig i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer beslektet med disse, samt i behandlingen eller profylaksen av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert mennesket.
Omeprazol er imidlertid følsom overfor nedbrytning eller omdannelse i sure og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av sure forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkaliske forbindelser. Den kjemiske stabiliteten til omeprazol påvirkes også av fuktighet, varme, og organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.
På grunn av de kjemiske stabilitetsegenskapene til omeprazol er det åpenbart at en oral fast doseringsform innbefattende omeprazol må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften. Omeprazol må også overføres i intakt form til den del av den gastrointestinale kanal der pH er nær nøytral og der hurtig absorpsjon kan foregå.
En farmasøytisk oral doseringsform av omeprazol beskyttes best overfor kontakt med sur mavesaft ved hjelp av et enterisk belegglag. For eksempel beskriver EP 247 983 enterisk belagte formuleringer av omeprazol. En slik formulering inneholder omeprazol i form av en kjerneenhet inneholdende omeprazol sammen med et alkalisk salt eller inneholdende et alkalisk salt av omeprazol eventuelt sammen med et alkalisk salt, kjerneenheten er lagpåført med et separeringslag og et enterisk belegglag. I WO 96/01623 beskrives en tab lettert multippelenhet-doseringsformulering innbefattende omperazol.
De orale formuleringene som er beskrevet i EP 247 983 og de tablettformuleringer som er beskrevet i WO 96/01623 er eksempler på enterisk belegglagpåførte formuleringer som innbefatter eller eventuelt innbefatter et separeringslag for å skille det sure enteriske beleggmaterialet fra omeprazol som er en syrefølsom substans. HPC kan benyttes i et lag som skiller kjernematerialet fra det enteriske belegglaget i de beskrevne formuleringene. Alle bestanddeler, inkludert HPC-kvaliteter, benyttet i et farmasøytisk preparat må oppfylle strenge kriterier, slik som f.eks krav som er definert i farmakopé-monografier.
Frigivningshastigheten for omeprazol fra en farmasøytisk doseringsform kan ha innvirkning på den totale absorpsjonsgraden av omeprazol i det generelle kretsløp (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1984; 20 (suppl. 108) sider 113-120). Grensene for frigivningshastigheten for omeprazolen fra den farmasøytiske formuleringen er angitt i markedsføringsgodkjennelsene for produktene. Omeprazol-frigivningen påvirkes både av den aktive substansens kjemiske stabilitet og den farma-søytiske formuleringens frigivningsstabilitet. Dersom som formuleringen er ustabil med hensyn til frigivningshastigheten så vil legemidlet ha en ikke-akseptert lagringstid, dvs produktets utløpstid vil være for kort.
Det har nå overraskende blitt funnet at forskjellige batcher av HPC, som oppfyller alle farmakopékravene, benyttet som materiale for separeringslaget i en farmasøytisk formulering innbefattende omeprazol, kan resultere i forskjellig frigivningshastighet over tid. Det kan således være at lagringsperioden for den farmasøytiske formuleringen ikke er aksepterbar. Én parameter av interesse for innvirkningen av HPC på frigivnings-stabiliteten er dens vannoppløselighet.
Den vandige oppløselighet for HPC avtar med økende temperatur på grunn av polymer-faseseparering. Dette observeres som en blakning av polymeroppløsningen når tempera-turen økes. Blakningspunkt er den temperatur ved hvilken denne polymerfaseseparer-ingen inntreffer. Blakningspunkt bestemmes ved måling av lystransmisjonen gjennom polymeroppløsningen. Lystransmisjonen for et spesifikt system hvor polymeren er oppløst, dvs en transparent polymeroppløsning uten blakning, er definert som lystransmisjon 100 %. I foreliggende sammenheng defineres blakningspunkt som den temperatur hvor lystransmisjonen for et spesifikt system er 96 % når det anvendes et kommersielt instrument fra Mettler. For andre blakningspunktsystemer og instrumenter kan en annen lystransmisjon spesifiseres for hvert system.
Et problem som kan unngås med den nye formuleringen og bruken av et HPC-materiale av spesifikk kvalitet, er at lagringsperioden for doseringsformen kan forlenges og garanteres. Fra et økonomisk synspunkt er det fordelaktig å spesifisere og kontrollere HPC-kvaliteten for derved å sørge for en lang utløpsdato for doseringsformen.
Oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at en kvalitet for HPC med et blakningspunkt på ikke under 38°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen for et spesifisert system er 96 %
målt med et Mettler FP90/FP 81C-instrument, er ønskelig i en enterisk belegglagpåført farmasøytisk formulering innbefattende omeprazol. HPC-materialet bør fortrinnsvis ha et blakningspunkt på ikke under 40°C, og mer foretrukket ikke under 41°C. Når et annet instrument benyttes for bestemmelsen kan blakningspunktet spesifiseres uttrykt på en annen måte. En øvre grense for blakningspunktet er ikke kritisk og det er derfor ikke nødvendig å spesifisere denne.
HPC-materialet benyttes som en bestanddel i et separeringslag som skiller kjernematerialet innbefattende omeprazol fra det enteriske belegglaget. HPC-kvaliteten definert i foreliggende sammenheng er ønsket for oppfyllelse av kriteriene for frigivningshastighetsstabilitet og for å være egnet for orale administrasjonsformer innbefattende omeprazol.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således enterisk belagte orale farmasøytiske formuleringer som innbefatter omeprazol som aktiv bestanddel, som er karakterisert ved at en hydroksypropylcellulose (HPC) med et blakningspunkt på minst 38°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til systemet er 96 %, er benyttet som en bestanddel i separeringslaget, og at blakningspunktet er bestemt på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet opp-løsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en kvalitet av en hydroksypropylcellulose (HPC) med et blakningspunkt på minst 38°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til systemet er 96 %, er benyttet som en bestanddel i separeringslaget, og at blakningspunktet er bestemt på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85 ved fremstilling av de ovennevnte formuleringene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte formuleringer som er karakterisert ved at separeringslaget innbefatter en hydroksypropylcellulose HPC med et blakningspunkt på minst 38°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96 %, hvilket blakningspunkt bestemmes på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85.
Endelig tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av de ovennevnte formuleringene for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale sykdommer.
Detaljert beskrivelse av tegningene
Figur 1 viser to grafiske fremstillinger som representerer to forskjellige doseringsformer basert på to kvaliteter av HPC betegnet Type A og Type B. De grafiske fremstillingene viser frigitt omeprazol fra doseringsformene etter 3 måneders og 6 måneders lagring ved aksellererte betingelser ved 40°C og 75 % relativ fuktighet. De to HPC-kvalitetene benyttes som en bestanddel i separeringslaget beskrevet i nedenstående eksempel 2. Med et separeringslag innbefattende HPC Type A har frigivningshastigheten av omeprazol over tid minsket. Med HPC Type B er frigjøringshastigheten for omeprazol over tid nesten den samme som for et nyfremstilt produkt. Figur 2 viser to grafiske fremstillinger som representerer to forskjellige kvaliteter av HPC betegnet Type A og Type B. De grafiske fremstillingene viser blakningspunkt-bestemmelser for de to HPC-kvalitetene benyttet som en bestanddel i separeringslaget beskrevet i nedenstående eksempler 1-3. Figur 3a) og figur 3b) viser grafiske fremstillinger som representerer to forskjellige doseringsformer basert på to kvaliteter av HPC betegnet Type A og Type B. Figur 3a) viser frigitt omeprazol fra doseringsformer innbefattende HCP Type A, dvs en referanse. Figur 3b) viser frigitt omeprazol fra doseringsformer innbefattende HPC Type B, dvs ifølge oppfinnelsen. De to HPC-kvalitetene er benyttet som en bestanddel i separeringslaget beskrevet i nedenstående eksempel 1.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
Kjernematerialer
Omeprazol med formel Ia blir fortrinnsvis formulert til et oralt preparat i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, slik som et alkalisk salt valgt fra gruppen av Mg<2+->, Ca<2+->, Na<+-> og K<+->salter, mer foretrukket Mg<2+->saltet. Omeprazol kan også benyttes i form av én av enkelt-enantiomerene av omeprazol eller et alkalisk salt av én av enkelt-enantiomerene av omeprazol, spesielt et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, og mer foretrukket Mg<2+->saltet av (-)-enantiomeren av omeprazol.
Kjemematerialet for de individuelle enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammen-settes og formuleres ifølge forskjellige prinsipper, slik som beskrevet i EP 247 983 og WP 96/01623, og det vises til disse referansene med henblikk på detaljer. Omeprazol blir f.eks blandet med én eller flere farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av fore-trukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og også for oppnåelse av en egnet konsentrasjon av omeprazol i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver kan benyttes.
Omeprazol, eventuelt etter blanding med en alkalisk forbindelse, blir fortrinnsvis blandet med egnede bestanddeler inkludert et bindemiddel og formulert til et kjememateriale. Nevnte kjernematerialer kan fremstilles ved ekstrudering/sferonisering, kule-dannelse eller pressing og ved anvendelse av forskjellig prosessutstyr. De formulerte kjernematerialene kan ha en størrelse på mindre enn ca 2 mm. De fremstilte kjeme-materialene kan videre påføres lag av ytterligere bestanddeler, eventuelt innbefattende aktiv substans, og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Inerte kimer lagpåført med aktiv substans (den aktive substansen er eventuelt blandet med alkaliske forbindelser) kan alternativt benyttes som kjernemateriale for den videre prosesseringen. Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen kan være vann-uoppløselige kimer innbefattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer innbefattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger.
Før disse kimene påføres lag, f.eks ved bruk av granulerings- eller spraybeleggings/lag-påføringsapparatur, blandes omeprazol med et bindemiddel og eventuelt ytterligere komponenter. Slike ytterligere komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreringsmidler, alkaliske additiver eller andre farmasøytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger.
Bindemidlene er f.eks celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulosenatrium, poly-vinylpyrrolidon, sukkere, stivelser og andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler, slik som f.eks natrium-laurylsulfat.
Den aktive substansen kan også blandes med et alkalisk farmasøytisk akseptabelt stoff (eller stoffer). Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbon-syre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminium-hydroksydVnatriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt anvendes i syre-nøytraliserende preparater slik som aluminium-, kalsium-, magnesiumhydroksyder; magnesiumsoksyd eller komposittstoffer slik som Al2C>3.6MgO.C02.12H20, Mg6Al2(OH)i6C03.4H20, MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O eller lignende forbindelser; organiske pH-buffrende stoffer slik som trihydroksymetylaminometan, basiske amino-syrer og deres salter eller andre lignende farmasøytisk akseptable pH-buffrende stoffer.
Det ovennevnte kjemematerialet kan alternativt fremstilles ved anvendelse av spray-tørkings- eller sprayfrysingsteknikk.
Separeringslaget (-lagene)
Kjemematerialet inneholdende omeprazol må, ifølge EP 247 983, være adskilt fra den enteriske beleggpolymeren (-polymerene) inneholdende frie karboksylgrupper, som ellers kan forårsake nedbrytning/misfarging av omeprazol under beleggingsprosessen eller under lagring. Ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter separeringslaget en spesifikk kvalitet av HPC. Denne spesifikke kvaliteten av HPC bør fortrinnsvis ha et blakningspunkt på 38°C bestemt med et Mettler-instrument. Blakningspunktet bestemmes i en blandet dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3. Den blandede oppløsningen som benyttes for blakningspunkt-bestemmelsen har en pH på 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPC i den blandede opp-løsningen er 1,0 % (vekt/vekt) for Mettler-instrumentet. For mer detaljert informasjon om sammensetningen av den blandede oppløsningen vises det til nedenstående eksperimentelle del. HPC-materialet har fortrinnsvis en lav viskositet, slik som f.eks under 400 mPas i en 5 % (vekt/vekt) vannoppløsning ved 25°C.
HPC-kvaliteten kan alternativt bestemmes ved hjelp av en metode som korrelerer med metoden beskrevet ovenfor, f.eks NIR-spektrofotometri.
Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler, buffermidler, og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk, og andre additiver kan også inkluderes i separeringslaget (-lagene).
Det enteriske belegglaget (-lagene)
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjemematerialet som er dekket med separeringslaget (-lagene) ved anvendelse av en egnet beleggingsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i et egnet organisk opp løsningsmiddel. Som enterisk belegglagpolymerer kan én eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende polymerer benyttes: f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, celluloseacetatbutyrat, hydroksy-propylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinyl-acetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, sjellakk eller annen egnet enterisk belegglagpolymer(er). For miljømessige grunner kan en vandig beleggingsprosess være foretrukket. I slike vandige prosesser er metakrylsyre-kopolymerer mest foretrukket.
De enteriske belegglagene kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av ønskede mekaniske egenskaper, slik som fleksibilitet og hardhet hos de enteriske belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, triacetin, sitron-syreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere. Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglag-formel, i forhold til valgt enterisk belegglagpolymer(er), valgt mykner(e) og den påførte mengden av nevnte polymer(er). Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks poly(etylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemidler og anti-skummemidler kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og minske diffusjon av sure magesafter inn i den overfor sumet følsomme aktive substansen.
For å beskytte den ovenfor den surnet følsomme aktive substansen har det enteriske belegglaget (-lagene) fortrinnsvis en tykkelse på minst ca 10 um. Maksimumtykkelsen til det påførte enteriske belegglaget (-lagene) begrenses normalt kun av prosesserings-betingelser.
Pelletene eller enhetene som er dekket med det enteriske belegglaget (-lagene) kan videre belegges med ett eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på de enterisk belegglagpåførte pelletene ved beleggings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som beleggingsbrett, beleggingsgranulator eller i et fluidisertsjikt-apparat ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for lagpåførings-prosessen.
Sluttelig doseringsform
De fremstilte pelletene kan fylles i harde gelatinkapsler eller sammenpresses med
egnede tabletteksipienser til en tablettert multippelenhet-formulering, og det sistnevnte er foretrukket. Sluttelige doseringsformer kan også inkludere, men er ikke begrenset til, brusende tabletter, og kombinasjoner av omeprazol med andre aktive bestanddeler, slik som f.eks antibakterielle stoffer, NSAID(er), motilitetsstimulerende midler eller syre-nøytraliserende midler.
Eksperimentell del
Eksempel 1: Test av omeprazol-multippelenhettabletter hvor pelletene er lagpåført med forskjellige typer av HPC benyttet som en bestanddel i separeringslaget (laboratoireskala).
Omeprazoltabletter med følgende sammensetning ble fremstilt ifølge beskrivelsen i WO 96/01623. Sukkersfærer ble spray-lagpåført i et fluidisert sjikt med en vandig suspensjon av omeprazolmagnesiumsalt og HPMC. De fremstilte pelletene ble lagpåført med et separeringslag og deretter enterisk belagt. Enterisk belagte pellets ble blandet med tabletteksipienser og presset til en multippelenhettablett.
Sammensetningen til de testede omeprazoltablettene (20 mg styrke) var som følger.
Omeprazol-multippelenhettabletter ble fremstilt med et separeringslag på pelletene, hvilket separeringslag innbefatter HPC, av enten den ene eller den andre kvaliteten, dvs Type A eller Type B. HPC av de to typene oppfyller alle betingelsene i PhEur samt USP. HPC av de to typene adskiller seg imidlertid med hensyn til noen fysikalske/ kjemiske egenskaper, f.eks blakningspunkt.
De fremstilte tablettene ble testet ifølge nedenstående beskrivelse. Tablettene, dvs pelletene, ble fremstilt fra den samme batchen av omeprazolmagnesium, og med det samme enteriske beleggmaterialet. Frigivningen av omeprazol ble testet på lagrede tabletter etter 0 måneders, og 6 måneders lagring. Mengden av frigitt omeprazol innenfor 30 minutter i en bufferoppløsning ble bestemt. Tablettene ble pre-eksponert overfor saltsyre ved 37°C i 2 timer. Deretter ble lege-middelfrigivningen i bufferoppløsning pH 6,8 ved 30 minutter bestemt ved væske-kromatografi. Bufferoppløsningen pH 6,8 var en blanding av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3, pH skulle være mellom 6,75 og 6,85. Saltsyre 0,1 M ble fremstilt ved oppløsning av 213 ml av kons. HC1 i vann og tilsatt vann til 25.000 ml. Dinatriumhydrogenfosfatoppløsningen 0,086 M ble fremstilt ved oppløsning av 382 g Na2HP04.2H20 i vann og fortynning til 25.000 ml med vann.
Stabilitetstestingen ble utført på (20 mg styrke) -tabletter pakket i plastflasker med tørkemiddel (tablettene var ikke dekket med et tablettbelegg).
Resultatene er vist på figur 3a) og figur 3b). Figur 3a) viser resultater med HPC-kvalitet Type A, dvs en referanse, og figur 3b) viser resultater med HPC Type B, dvs ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 2: Frigivning av omeprazol fra tabletter innbefattende forskjellige typer av HPC som en bestanddel i separeringslaget.
Pilotskala-batcher (ved anvendelse av HPC av type A: 6 batcher, og Type B: 2 batcher) ble fremstilt for å bekrefte forbedringen som ble funnet under laboratorietestingen i eksempel 1. Resultater fra stabilitetsstudier er vist på figur 1.
Sammenligningen viser viser klart forbedret frigivningshastighet-stabilitet for tabletter inneholdende HPC av Type B i forhold til den for Type A.
Generelle sammensetninger for omeprazoltabletter (20 mg styrke):
Tablettene ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, med det ytterligere trinnet med et
tablettbelegg innbefattende HPMC, PEG 6.000, og pigment.
Eksempel 3. Blakningspunkt-bestemmelser.
Omeprazoltabletter ble fremstilt i laboratorieskala som beskrevet i eksempel 1. Blakningspunkt-bestemmelser av HPC-typene i Mettler-instrumentet ble utført på følgende måte. Blakningspunktet til HPC-typene ble bestemt i en blandet fosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3. Den blandede oppløsningen benyttet for blakningspunkt-bestemmelsen hadde en pH på 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPC i den blandede oppløsningen var 1,0 % (vekt/vekt). Det er vesentlig for blakningspunkt-bestemmelsens spesifisitet at dette systemet anvendes i det valgte instrumentet. Mettler-instrumentet innbefatter følgende deler: Mettler FP90 sentral prosessor, FP81C måleenhet og Me-18572 kokepunktrør. Det ble benyttet et temperaturområde på 30,0 til 50,0°C og en oppvarmingshastighet på l,0°C/min. Blakningspunktet er definert som den temperatur der lystransmisjonen er 96 %. Resultatene er vist på figur 2.

Claims (12)

1. Enterisk belagt oral farmasøytisk formulering innbefattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, én av enkelt-enantiomerene av omeprazol og et alkalisk salt av én av enkelt-enantiomerene av omeprazol, og hvor formuleringen innbefatter et kjememateriale som innbefatter den aktive bestanddelen eventuelt i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse, og hvor den aktive bestanddelen er i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, et fyllstoff og/eller et desintegreirngsmiddel, og hvor det på nevnte kjememateriale er et separeringslag og et enterisk belegglag, karakterisert ved at en hydroksypropylcellulose (HPC) med et blakningspunkt på minst 38°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til systemet er 96 %, er benyttet som en bestanddel i separeringslaget, og at blakningspunktet er bestemt på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPC-materialet har et blakningspunkt på minst 40°C.
3. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPC-materialet har et blakningspunkt på minst 41°C.
4. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget innbefatter en metakrylsyre-kopolymer.
5. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPC-materialet har en lav viskositet.
6. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er omeprazol.
7. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av omeprazol
8. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av (-)-enantiomeren av omeprazol.
9. Anvendelse av en kvalitet av hydroksypropylcellulose (HPC) med et blakningspunkt på minst 38°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96 %, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering innbefattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, én av enkelt-enantiomerene av omeprazol og et alkalisk salt av én av enkelt-enantiomerene av omeprazol, og hvor formuleringen innbefatter et kjememateriale av den aktive bestanddelen eventuelt i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse, og hvor den aktive bestanddelen er i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreringsmiddel og hvor det på nevnte kjememateriale befinner seg et separeringslag og et enterisk belegglag, idet separeringslaget innbefatter et HPC-materiale med et blakningspunkt som definert ovenfor og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor HPC-materialet har en lav viskositet.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen blandes med et bindemiddel og eventuelt blandes med en alkalisk reagerende forbindelse, lagpåføres på en kim og formuleres til et kjememateriale, og hvor et separeringslag belegglagpåføres på nevnte kjememateriale, hvoretter et enterisk belegglag påføres, karakterisert ved at separeringslaget innbefatter en hydroksypropylcellulose HPC med et blakningspunkt på minst 38°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96 %, hvilket blakningspunkt bestemmes på følgende måte: HPC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,0 % (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,086 M og saltsyre 0,1 M i mengdeforholdene 7:3 ved en pH på 6,75-6,85.
12. Anvendelse av en farmasøytisk formulering som definert i hvilket som helst av kravene 1-8 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale sykdommer.
NO20012222A 1998-11-05 2001-05-04 Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer. NO320056B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803772A SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Pharmaceutical formulation
PCT/SE1999/001989 WO2000027366A1 (en) 1998-11-05 1999-11-03 Pharmaceutical formulation comprising omeprazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012222D0 NO20012222D0 (no) 2001-05-04
NO20012222L NO20012222L (no) 2001-07-02
NO320056B1 true NO320056B1 (no) 2005-10-17

Family

ID=20413180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012222A NO320056B1 (no) 1998-11-05 2001-05-04 Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6428810B1 (no)
EP (1) EP1124539B1 (no)
JP (2) JP5412021B2 (no)
KR (1) KR100627205B1 (no)
CN (1) CN1160062C (no)
AT (1) ATE244002T1 (no)
AU (1) AU774278B2 (no)
BR (1) BR9915087A (no)
CA (1) CA2346988C (no)
DE (1) DE69909316T2 (no)
DK (1) DK1124539T3 (no)
ES (1) ES2201837T3 (no)
HK (1) HK1039070B (no)
IL (2) IL142474A0 (no)
NO (1) NO320056B1 (no)
NZ (1) NZ510993A (no)
PT (1) PT1124539E (no)
SE (1) SE9803772D0 (no)
WO (1) WO2000027366A1 (no)
ZA (1) ZA200103336B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
TWI232761B (en) * 2000-07-01 2005-05-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev Capsule preparation for oral administration and the preparation method thereof
US6418968B1 (en) 2001-04-20 2002-07-16 Nanostream, Inc. Porous microfluidic valves
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CN100408029C (zh) 2001-09-28 2008-08-06 麦克内尔-Ppc股份有限公司 有镶嵌部分的组合剂型
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
WO2003049693A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Wyeth Method and composition for inducing weight loss
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
EP1545474A1 (en) * 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
US20040185119A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-23 Theuer Richard C. Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency
WO2004089333A2 (en) * 2003-02-28 2004-10-21 Cadila Healthcare Limited A stable benzimidazole formulation
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
JPWO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2009-04-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
KR101104349B1 (ko) * 2007-09-28 2012-01-16 주식회사 씨티씨바이오 에소메프라졸 함유 약학 조성물
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
US20110008432A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-13 Pozen Inc. Method for Treating a Patient in Need of Aspirin Therapy
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN102631327B (zh) * 2012-05-14 2013-08-28 海南葫芦娃制药有限公司 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6967513B2 (ja) * 2015-12-22 2021-11-17 シエル・インターナシヨナル・リサーチ・マートスハツペイ・ベー・ヴエー 溶融ポリカーボネートを生成するための方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
JP3350054B2 (ja) * 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012222D0 (no) 2001-05-04
ES2201837T3 (es) 2004-03-16
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05
IL142474A (en) 2007-08-19
BR9915087A (pt) 2001-07-17
AU774278B2 (en) 2004-06-24
PT1124539E (pt) 2003-11-28
HK1039070A1 (en) 2002-04-12
KR100627205B1 (ko) 2006-09-22
WO2000027366A1 (en) 2000-05-18
JP5412021B2 (ja) 2014-02-12
ATE244002T1 (de) 2003-07-15
KR20010075685A (ko) 2001-08-09
NZ510993A (en) 2003-08-29
DE69909316D1 (de) 2003-08-07
CN1325300A (zh) 2001-12-05
EP1124539B1 (en) 2003-07-02
IL142474A0 (en) 2002-03-10
JP2002529397A (ja) 2002-09-10
NO20012222L (no) 2001-07-02
US6428810B1 (en) 2002-08-06
CA2346988C (en) 2009-02-10
HK1039070B (zh) 2003-12-19
JP2012031189A (ja) 2012-02-16
ZA200103336B (en) 2002-07-24
DE69909316T2 (de) 2004-06-03
DK1124539T3 (da) 2003-10-06
EP1124539A1 (en) 2001-08-22
AU1434600A (en) 2000-05-29
CN1160062C (zh) 2004-08-04
CA2346988A1 (en) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320056B1 (no) Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer.
US6090827A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
KR100384961B1 (ko) 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제
NO314125B3 (no) Tablettert multippel enhetsdoseformulering, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, samt gjennomtrykningsblaerepakning
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
KR20080005575A (ko) 안정화 조성물
RU2647472C2 (ru) Фармацевтическая композиция омепразола
MX2012005341A (es) Forma de dosificacion solida farmaceutica.
WO2005034924A1 (en) Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
EP3380084B1 (en) Omeprazole formulations
JP2023543252A (ja) 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees