ES2201837T3 - Formulacion farmaceutica que comprende omeprazol. - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende omeprazol.

Info

Publication number
ES2201837T3
ES2201837T3 ES99971703T ES99971703T ES2201837T3 ES 2201837 T3 ES2201837 T3 ES 2201837T3 ES 99971703 T ES99971703 T ES 99971703T ES 99971703 T ES99971703 T ES 99971703T ES 2201837 T3 ES2201837 T3 ES 2201837T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
omeprazole
hpc
formulation
active ingredient
cloud point
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99971703T
Other languages
English (en)
Inventor
Pontus Bergstrand
Peter Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20413180&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2201837(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2201837T3 publication Critical patent/ES2201837T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Una formulación farmacéutica oral con recubrimiento entérico que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, uno de los enantiómeros individuales de omeprazol y una sal alcalina de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, y la formulación comprende un material de núcleo que contiene el ingrediente activo opcionalmente en mezcla con un compuesto de reacción alcalina, y el ingrediente activo se encuentra en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables tales como un agente aglomerante, un agente de carga y/o un agente desintegrador, y sobre dicho material de núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizada porque una hidroxipropil-celulosa (HPC) con un punto de enturbiamiento de al menos 38ºC determinado como la temperatura a la cual la transmisión de la luz del sistema el 96%, se utiliza como constituyente de la capa de separación, y en la cual el punto de enturbiamiento se determina de la manera siguiente: se disuelve la HPC en una concentración de 1,0% (p/p) en una solución mixta de tampón de hidrogenofosfato disódico 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3 a un pH de 6,75-6, 85.

Description

Formulación farmacéutica que comprende omeprazol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral que comprende el inhibidor de la H^{+},K^{+}-ATPasa lábil en medio ácido omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol. En lo que sigue, se hace referencia a estos compuestos como omeprazol. La formulación se encuentra en la forma de una forma de dosificación de unidades múltiples que comprende unidades de omeprazol estratificadas con recubrimiento entérico. De un modo más específico, las unidades comprenden un material de núcleo que comprende omeprazol opcionalmente en mezcla con una sustancia de reacción alcalina, y en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un agente aglomerante, un agente de carga y/o un agente desintegrador. Adicionalmente, cada unidad comprende una capa de separación para separar la capa de recubrimiento entérico del material de núcleo. La capa de separación comprende una calidad específica de hidroxipropilcelulosa (HPC), y opcionalmente excipientes farmacéuticos. De un modo más específico, la calidad de la HPC se define por tener un punto de enturbiamiento específico.
Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de la calidad específica de HPC en la fabricación de una formulación farmacéutica que comprende omeprazol, y al uso de dicha formulación farmacéutica en medicina.
Antecedentes de la invención
El omeprazol, una sal alcalina del mismo, los enantiómeros individuales de omeprazol y una sal alcalina de los enantiómeros individuales de omeprazol, a todos cuyos compuestos se hace referencia en lo sucesivo como omeprazol, se utilizan en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. El omeprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en el documento EP 5129, y algunas sales alcalinas específicas de omeprazol se describen los documentos EP 124 495 y WO 95/01977. Ciertas sales de los enantiómeros individuales de omeprazol y sus preparaciones se describen en el documento WO 94/27988.
El omeprazol es conocido generalmente por su utilidad para inhibir la secreción de ácido gástrico en los mamíferos y el hombre por controlar la secreción de ácido gástrico en el paso final del camino secretor del ácido. Así, en un sentido más general, el mismo puede utilizarse para prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en los mamíferos y el hombre, con inclusión v.g. de esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas y úlceras duodenales. Adicionalmente, el mismo se puede utilizar para tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los cuales es deseable un efecto inhibidor del ácido gástrico, v.g. en pacientes con terapia NSAID, en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad sintomática de reflujo gastro-esofágico, y en pacientes con gastrinomas. El mismo se puede utilizar también en un paciente que se encuentre en situación de cuidados intensivos, en un paciente con hemorragia gastrointestinal superior aguda, pre- y post-operativamente para impedir la aspiración de ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por estrés. Adicionalmente, aquél puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis así como en el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con éstas, así como en el tratamiento o la profilaxis de condiciones inflamatorias en los mamíferos, con inclusión del hombre.
Sin embargo, el omeprazol es sensible a la degradación o transformación en medios ácidos y neutros. La degradación es catalizada por los compuestos ácidos y se estabiliza en mezclas con compuestos alcalinos. la estabilidad química de omeprazol se ve afectada también por la humedad, el calor, y los disolventes orgánicos, y en cierto grado por la luz.
Debido a las propiedades de estabilidad química del omeprazol, es evidente que una forma de dosificación sólida oral que comprenda omeprazol tiene que protegerse del contacto con el jugo gástrico ácido. El omeprazol tiene que transferirse además en forma intacta a aquella parte del tracto gastrointestinal en la cual el pH es prácticamente neutro y en la cual puede producirse una absorción rápida.
Una forma de dosificación farmacéutica oral de omeprazol se protege óptimamente contra el contacto con el jugo gástrico ácido por una capa de recubrimiento entérico. Por ejemplo, el documento EP 247 983 describe formulaciones de omeprazol provistas de recubrimiento entérico. Una formulación semejante contiene omeprazol en la forma de una unidad de núcleo que contiene omeprazol junto con una sal alcalina o que contiene una sal alcalina de omeprazol opcionalmente junto con una sal alcalina, y la unidad de núcleo está estratificada con una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico. En el documento WO 96/01623 se describe una formulación de dosificación en tabletas de unidades múltiples que comprende omeprazol.
Las formulaciones orales descritas en el documento EP 247 983 y las formulaciones de tabletas descritas en el documento WO 96/01623 son ejemplos de formulaciones estratificadas con recubrimiento entérico que comprenden o comprenden opcionalmente una capa de separación para separar el material de recubrimiento entérico ácido del omeprazol que es una sustancia sensible a los ácidos. Puede utilizarse HPC en una capa que separa el material de núcleo de la capa de recubrimiento entérico en las formulaciones descritas. Todos los ingredientes, con inclusión de las calidades de HPC, utilizados en una preparación farmacéutica tienen que satisfacer criterios estrictos, tales como por ejemplo requerimientos definidos en monografías de la farmacopea.
La tasa de liberación de omeprazol a partir de una forma de dosificación farmacéutica puede influir en la extensión total de absorción de omeprazol en la circulación general (Pilbrant y Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suplemento 108), p. 113-120). Por esta razón, los límites para la tasa de liberación del omeprazol a partir de la formulación farmacéutica se establecen en la aprobación de comercialización de los productos. La liberación de omeprazol se ve afectada tanto por la estabilidad química de la sustancia activa como por la estabilidad de liberación de la formulación farmacéutica. Si la formulación es inestable con respecto a la tasa de liberación, el fármaco tendrá un tiempo de almacenamiento inaceptable, es decir que el plazo de caducidad del producto será demasiado corto.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los lotes diferentes de HPC, que satisfacen todos los requerimientos de la farmacopea, utilizados como material para la capa de separación en una formulación farmacéutica que comprende omeprazol, pueden dar como resultado una tasa de liberación diferente a lo largo del tiempo. Así, el periodo de almacenamiento para la formulación farmacéutica puede no ser aceptable. Un parámetro de interés para la influencia de la HPC sobre la estabilidad de liberación es su solubilidad en agua.
La solubilidad en agua de la HPC decrece con la temperatura creciente debido a separación de fases del polímero. Esto se observa como un enturbiamiento de la solución de polímero cuando se eleva la temperatura. El punto de enturbiamiento es la temperatura a la cual se produce esta separación de fases del polímero. El punto de enturbiamiento se determina por medida de la transmisión de la luz a través de la solución de polímero. La transmisión de la luz de un sistema específico en el cual está disuelto el polímero, que es una solución de polímero transparente sin enturbiamiento, se define como 100% de transmisión de la luz. En esta solicitud de patente, el punto de enturbiamiento se define como la temperatura a la cual la transmisión de la luz de un sistema específico es 96% cuando se utiliza un instrumento comercial de Mettler. Para otros sistemas e instrumentos de determinación del punto de enturbiamiento, puede especificarse para cada sistema otra transmisión de la luz.
Un problema que puede evitarse por la nueva formulación y el uso de una calidad específica de HPC, es que el periodo de almacenamiento de la forma de dosificación puede prolongarse y garantizarse. Desde un aspecto económico, es ventajoso especificar y comprobar la calidad de la HPC manteniendo con ello una fecha de caducidad prolongada de la forma de dosificación.
Reseña de la invención
Se ha encontrado ahora que una calidad de HPC con un punto de enturbiamiento no inferior a 38ºC determinado como la temperatura a la cual la transmisión de la luz de un sistema específico es 96% medida por un instrumento Mettler FP90/FP81C es deseable en una formulación farmacéutica estratificada con recubrimiento entérico que comprende omeprazol. Preferiblemente, la HPC debería tener un punto de enturbiamiento no inferior a 40ºC, y más preferiblemente no inferior a 41ºC. Cuando se utiliza otro instrumento para la determinación, el punto de enturbiamiento puede especificarse en otros términos. Un límite superior para el punto de enturbiamiento no es crítico y por consiguiente no hay necesidad alguna de especificarlo.
La HPC se utiliza como constituyente de una capa de separación que separa el material de núcleo que comprende omeprazol de la capa de recubrimiento entérico. La calidad de la HPC definida en la presente solicitud de patente es deseable para satisfacer los criterios sobre estabilidad de la tasa de liberación y a fin de ser adecuada para las formas de administración oral que comprenden omeprazol.
Descripción detallada de los dibujos
La Figura 1 muestra dos gráficos que representan dos formas de dosificación diferentes basadas en dos calidades de HPC designadas Tipo A y Tipo B. Los gráficos muestran el omeprazol liberado a partir de las formas de dosificación después de 3 meses y 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas a 40ºC y 75% de humedad relativa. Las dos calidades de HPC se utilizan como constituyente de la capa de separación descrita en el Ejemplo 2 que se da más adelante. Con una capa de separación que comprende HPC Tipo A, la tasa de liberación del omeprazol a lo largo del tiempo se ha reducido. Con la HPC Tipo B la tasa de liberación de omeprazol a lo largo del tiempo es prácticamente la misma que para un producto recién producido.
La Figura 2 muestra dos gráficos que representan dos calidades diferentes de HPC designadas Tipo A y Tipo B. Los gráficos muestran las determinaciones del punto de enturbiamiento para las dos calidades de HPC utilizadas como constituyente de la capa de separación descrita en los Ejemplos 1-3 siguientes.
La Figura 3a) y la Figura 3b) muestran gráficos que representan dos formas de dosificación diferentes basadas en dos calidades de HPC designadas Tipo A y Tipo B. La Figura 3a) muestra el omeprazol liberado a partir de formas de dosificación que comprenden HPC Tipo A, es decir, una referencia. La Figura 3b) muestra el omeprazol liberado a partir de formas de dosificación que comprenden HPC tipo B, es decir de acuerdo con la invención. Las dos calidades de HPC se utilizan como constituyente de la capa de separación descrita en el Ejemplo 1 siguiente.
Descripción detallada de la invención Materiales de núcleo
El omeprazol con la fórmula Ia se formula preferiblemente en una composición oral en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal alcalina seleccionada del grupo de las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+} y K^{+}, más preferiblemente la sal de Mg^{2+}. El omeprazol puede utilizarse también en la forma de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol o una sal alcalina de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, especialmente una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, y más preferiblemente la sal de Mg^{2+} del enantiómero (-) de omeprazol.
1
El material de núcleo para los pelets estratificados individualmente con recubrimiento entérico puede estar compuesto y formulado de acuerdo con principios diferentes, tal como se describe en los documentos EP 247 983 y WO 96/01623 que se incorporan en esta memoria por referencia. Por ejemplo, se mezcla omeprazol con uno o más constituyentes farmacéuticos para obtener propiedades preferidas de manipulación y procesamiento, y para obtener también una concentración adecuada de omeprazol en la mezcla final. Pueden utilizarse constituyentes farmacéuticos tales como cargas, aglomerantes, lubricantes, agentes desintegradores, agentes tensioactivos y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Con preferencia, el omeprazol, opcionalmente después de mezcladura con un compuesto alcalino, se mezcla con constituyentes adecuados que incluyen un agente aglomerante, y se formula en un material de núcleo. Dichos materiales de núcleo pueden producirse por extrusión/esferonización, formación de bolas o compresión y por utilización de diferentes equipos de proceso. Los materiales de núcleo formulados pueden tener un tamaño inferior a aproximadamente 2 mm. Los materiales de núcleo fabricados pueden estratificarse ulteriormente con ingredientes adicionales, que comprenden opcionalmente sustancia activa, y/o utilizarse para procesamiento ulterior.
Alternativamente, pueden utilizarse gránulos de siembra inertes estratificados con sustancia activa (la sustancia activa se mezcla opcionalmente con compuestos alcalinos) como el material de núcleo para el procesamiento ulterior. Los gránulos de siembra, que deben estratificarse con la sustancia activa, pueden ser gránulos de siembra insolubles en agua que comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezclas, o gránulos de siembra solubles que comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares, non-pareils y otros materiales, solos o en mezclas.
Antes de la estratificación de los gránulos de siembra, por ejemplo por utilización de equipo de granulación o recubrimiento por pulverización/estratificación, se mezcla el omeprazol con un agente aglomerante y opcionalmente componentes adicionales. Tales componentes adicionales pueden ser aglomerantes, agentes tensioactivos, cargas, agentes desintegradores, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas.
Los aglomerantes son por ejemplo celulosas tales como hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina y carboximetil-celulosa sódica, polivinil-pirrolidona, azúcares, almidones y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Los agentes tensioactivos adecuados se encuentran en los grupos de agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables no iónicos o iónicos, tales como por ejemplo lauril-sulfato de sodio.
La sustancia activa puede mezclarse también con una sustancia (o sustancias) alcalina(s) farmacéuticamente aceptable(s). Tales sustancias pueden seleccionarse, pero sin carácter restrictivo, entre sustancias tales como las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos inorgánicos u orgánicos débiles adecuados; co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias utilizadas normalmente en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como Al_{2}O_{3}\cdot6MgO\cdotCO_{2}\cdot12H_{2}O,
Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}\cdot4H_{2}O, MgO\cdotAl_{2}O_{3}\cdot2SiO_{2}\cdotnH_{2}O o compuestos similares; sustancias orgánicas amortiguadoras del pH tales como trihidroxi-metil-amino-metano, aminoácidos básicos y sus sales u otras sustancias amortiguadoras del pH similares, farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Alternativamente, el material de núcleo mencionado anteriormente se puede preparar por utilización de técnica de secado por pulverización o pulverización-congelación.
Capa(s) de separación
El material de núcleo que contiene omeprazol tiene que separarse, de acuerdo con el documento EP 247 983, del o de los polímeros de recubrimiento entérico que contiene(n) grupos carboxilo libres, que en caso contrario pueden causar degradación/alteración del color del omeprazol durante el proceso de recubrimiento o durante el almacenamiento.
De acuerdo con la presente invención, la capa de separación comprende una calidad específica de HPC. Esta calidad específica de HPC debería tener preferiblemente un punto de enturbiamiento de al menos 38ºC determinado por un instrumento Mettler. El punto de enturbiamiento se determina en un tampón mixto de hidrogenofosfato disódico 0,086M y ácido clorhídrico 0,1M en las proporciones de 7:3. La solución mixta utilizada para la determinación del punto de enturbiamiento tiene un pH de 6,75-6,85. La concentración de HPC en la solución mixta es 1,0% (p/p) para el instrumento Mettler. Para información más detallada en cuanto a la composición de la solución mixta, véase más adelante en la sección experimental. Preferiblemente, la HPC tiene una viscosidad baja, tal como por ejemplo inferior a 400 mPas en una solución acuosa al 5% (p/p) a 25ºC.
Alternativamente, la calidad de la HPC puede determinarse por un método que está correlacionado con el método descrito anteriormente, v.g. espectrofotometría NIR.
Pueden incluirse también en la o las capas de separación aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, cargas, agentes anti-adherencia, agentes tampón, y agentes antiestáticos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco, y otros aditivos.
Capa(s) de recubrimiento entérico
Se aplican una o más capas de recubrimiento entérico sobre el material de núcleo cubierto con la o las capas de separación utilizando una técnica de recubrimiento adecuada. El material de la capa de recubrimiento entérico puede estar dispersado o disuelto en agua o en un disolvente orgánico adecuado. Como polímeros de la capa de recubrimiento entérico pueden utilizarse, separadamente o en combinación, uno o más de los polímeros siguientes: v.g. soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, acetato-buti-rato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), acetato-trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro u otros polímeros adecuados para la capa de recubrimiento entérico. Por razones ambientales, puede preferirse un proceso de recubrimiento acuoso. En tales procesos acuosos son muy preferidos los copolímeros de ácido metacrílico.
Las capas de recubrimiento entérico pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de las capas de recubrimiento entérico. Tales plastificantes son, por ejemplo, pero sin carácter limitante, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, poli(etilenglicoles), polisorbatos u otros plastificantes. La cantidad de plastificante se optimiza para cada fórmula de la capa de recubrimiento entérico, en relación con el o los polímeros seleccionados de la capa de recubrimiento entérico, el o los plastificantes seleccionados y la cantidad aplicada de dicho o dichos polímeros. Pueden incluirse también en la o las capas de recubrimiento entérico aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros v.g. poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo), agentes anti-adherencia y agentes antiespumantes. Pueden añadirse otros compuestos para aumentar el espesor de película y disminuir la difusión de los jugos ácidos gástricos en la sustancia activa sensible a los ácidos.
Para proteger la sustancia activa sensible a los ácidos, la o las capas de recubrimiento entérico constituye(n) preferiblemente un espesor de al menos aproximadamente 10 \mum. El espesor máximo de la o las capas de recubrimiento entérico aplicadas está limitado normalmente sólo por las condiciones de procesamiento.
Los pelets o unidades cubiertos(as) con una o más capas de recubrimiento entérico pueden recubrirse adicionalmente con una o más capas de recubrimiento exterior. La o las capas de recubrimiento exterior pueden aplicarse a los pelets estratificados con recubrimiento entérico por procedimientos de recubrimiento o estratificación en equipo adecuado tal como bandeja de recubrimiento, granulador de recubrimiento o en un aparato de lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el proceso de estratificación.
Forma de dosificación final
Los pelets preparados pueden introducirse en cápsulas de gelatina dura o comprimirse con excipientes adecuados para tabletas en una formulación de unidades múltiples en tabletas, prefiriéndose esto último. Las formas de dosificación final pueden incluir también, pero sin carácter limitante, tabletas efervescentes, y combinaciones de omeprazol con otros ingredientes activos, tales como por ejemplo sustancias antibacterianas, NSAID(s), agentes estimulantes de la motilidad o antiácidos.
Sección experimental Ejemplo 1
Ensayo de tabletas de unidades múltiples de omeprazol, en las cuales los pelets están estratificados con diferentes tipos de HPC utilizada como constituyente de la capa de separación (escala de laboratorio).
Se prepararon tabletas de omeprazol con la composición siguiente de acuerdo con la descripción contenida en el documento WO 96/01623. Se estratificaron esferas de azúcar por pulverización en un lecho fluidizado con una suspensión acuosa de sal de omeprazol-magnesio y HPMC. Los pelets preparados se estratificaron con una capa de separación y se dotaron posteriormente de recubrimiento entérico. Los pelets con recubrimiento entérico se mezclaron con excipientes de tabletas y se comprimieron en una tableta de unidades múltiples.
La composición de las tabletas de omeprazol ensayadas (concentración 20 mg) era como sigue:
Nombre del ingrediente Fórmula (mg/tableta)
Omeprazol-magnesio 20,6
Monoestearato de glicerilo 1,4
Hidroxipropilcelulosa 4,8
Hidroxipropil-metilcelulosa 4,6
Estearato de magnesio 0,7
Copolímero de ácido metacrílico tipo C 27
Celulosa microcristalina 220
Polisorbato 80 0,1
Polivinilpirrolidona reticulada 4,6
Estearil-fumarato de sodio 0,5
Esferas de azúcar 22
Talco 8,3
Citrato de trietilo 8,2
Las tabletas de unidades múltiples de omeprazol preparadas con una capa de separación en los pelets, comprendiendo dicha capa de separación HPC, de cualquier calidad, es decir Tipo A o Tipo B. La HPC de los dos tipos cumple todos los requisitos de la PhEur así como de la USP. Sin embargo, la HPC de los dos tipos difiere con respecto a algunas características fisicoquímicas, v.g. el punto de enturbiamiento.
Las tabletas preparadas se ensayaron de acuerdo con la descripción que sigue. Las tabletas, es decir los pelets, se prepararon a partir del mismo lote de omeprazol-magnesio, y con el mismo material de recubrimiento entérico. La liberación de omeprazol se ensayó en tabletas almacenadas después de 0 meses y 6 meses de almacenamiento. Se determinó la cantidad de omeprazol liberado en el transcurso de 30 minutos en una solución tampón.
Las tabletas se expusieron previamente a ácido clorhídrico a 37ºC durante 2 horas. Después de ello, se determinó por cromatografía líquida la liberación del fármaco en solución tampón de pH 6,8 al cabo de 30 minutos. La solución tampón de pH 6,8 era una mezcla de tampón de hidrogenofosfato disódico 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3, debiendo estar comprendido el pH entre 6,75 y 6,85. El ácido clorhídrico 0,1 M se preparó por disolución de 213 ml de HCl conc. en agua, añadiéndose agua hasta 25.000 ml. La solución de hidrogenofosfato disódico 0,086 M se preparó por disolución de 382 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O en agua y se diluyó hasta 25.000 ml con agua.
El ensayo de estabilidad se realizó sobre tabletas (de 20 mg de concentración) envasadas en frascos de plástico con desecante (las tabletas no estaban recubiertas con un recubrimiento de tableta).
Los resultados se muestran en la Figura 3a) y la Figura 3b). La Figura 3a) muestra los resultados con la HPC de tipo de calidad A, es decir una referencia, y la Figura 3b) muestra los resultados con HPC tipo B, es decir de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 2 Liberación de omeprazol a partir de tabletas que comprenden tipos diferentes de HPC como constituyente de la capa de separación
Se fabricaron lotes a escala piloto (utilizando HPC de tipo A: 6 lotes, y tipo B: 2 lotes) a fin de confirmar la mejora encontrada durante el ensayo en laboratorio en el Ejemplo 1. Los resultados de los estudios de estabilidad se muestran en la Figura 1.
La comparación indica claramente la estabilidad mejorada de tasa de liberación para las tabletas que contienen HPC de tipo B con relación a la de tipo A.
Composiciones generales para tabletas de omeprazol (concentración 20 mg):
Nombre del ingrediente Fórmula (mg/tableta)
Omeprazol-magnesio 20,6
Colorante de óxido de hierro pardo rojizo 0,3
Monoestearato de glicerilo 1,4
Hidroxipropilcelulosa 4,8
Hidroxipropil-metilcelulosa 15
Estearato de magnesio 0,7
Copolímero de ácido metacrílico tipo C 27
Celulosa microcristalina 220
Parafina 0,2
Polietilen-glicol 6000 2,5
Polisorbato 80 0,1
Polivinilpirrolidona reticulada 4,6
Estearil-fumarato de sodio 0,5
Esferas de azúcar 22
Talco 8,3
Dióxido de titanio 2,2
Citrato de trietilo 8,2
Las tabletas se fabricaron como se describe en el Ejemplo 1, con el paso adicional de un recubrimiento de tabletas que comprendía HPMC, PEG 6000, y pigmento.
Ejemplo 3 Determinaciones del punto de enturbiamiento
Se fabricaron tabletas de omeprazol a escala de laboratorio como se describe en el Ejemplo 1.
La determinación del punto de enturbiamiento de los tipos de HPC en el instrumento Mettler se realizó de la manera siguiente. El punto de enturbiamiento de los tipos de HPC se determinó en un tampón de fosfato mixto 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3. La solución mixta utilizada para la determinación del punto de enturbiamiento tenía un pH de 6,75-6,85. La concentración de HPC en la solución mixta era 1,0% (p/p). Es esencial para la especificidad de la determinación del punto de enturbiamiento que este sistema se utilice en el instrumento seleccionado. El instrumento Mettler comprende las partes siguientes: Procesador Central Mettler FP90, Unidad Medidora FP81C y tubos de punto de ebullición ME-18572. Se utilizó un intervalo de temperatura de 30,0 a 50,0ºC y una velocidad de calentamiento de 1,0ºC/min. El punto de enturbiamiento se define como la temperatura a la cual la transmisión de la luz es 96%.
Los resultados se muestran en la Figura 2.

Claims (12)

1. Una formulación farmacéutica oral con recubrimiento entérico que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, uno de los enantiómeros individuales de omeprazol y una sal alcalina de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, y la formulación comprende un material de núcleo que contiene el ingrediente activo opcionalmente en mezcla con un compuesto de reacción alcalina, y el ingrediente activo se encuentra en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables tales como un agente aglomerante, un agente de carga y/o un agente desintegrador, y sobre dicho material de núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizada porque una hidroxipropil-celulosa (HPC) con un punto de enturbiamiento de al menos 38ºC determinado como la temperatura a la cual la transmisión de la luz del sistema el 96%, se utiliza como constituyente de la capa de separación, y en la cual el punto de enturbiamiento se determina de la manera siguiente: se disuelve la HPC en una concentración de 1, 0% (p/p) en una solución mixta de tampón de hidrogenofosfato disódico 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3 a un pH de 6,75-6,85.
2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la HPC tiene un punto de enturbiamiento de al menos 40ºC.
3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la HPC tiene un punto de enturbiamiento de al menos 41ºC.
4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la capa de recubrimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico.
5. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la HPC tiene una viscosidad baja.
6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el ingrediente activo es omeprazol.
7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el ingrediente activo es una sal de magnesio de omeprazol.
8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el ingrediente activo es una sal de magnesio del enantiómero (-) de omeprazol.
9. Uso de una calidad de hidroxipropil-celulosa (HPC) con un punto de enturbiamiento de al menos 38ºC para el cual la transmisión de la luz de un sistema es 96%, en la fabricación de una formulación farmacéutica oral con recubrimiento entérico que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, uno de los enantiómeros individuales de omeprazol y una sal alcalina de uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, y la formulación comprende un material de núcleo del ingrediente activo opcionalmente en mezcla con un compuesto de reacción alcalina, y el ingrediente activo se encuentra en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un agente aglomerante, un agente de carga y/o un agente desintegrador, y sobre dicho material de núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque la capa de separación comprende una HPC con un punto de enturbiamiento como se define anteriormente y el punto de enturbiamiento se determina de la manera siguiente: se disuelve la HPC en una concentración de 1,0% (p/p) en una solución mixta de tampón de hidrogenofosfato disódico 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3 a un pH de 6,75-6,85.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la HPC tiene una viscosidad baja.
11. Un proceso para la fabricación de una formulación farmacéutica oral con recubrimiento entérico definida en la reivindicación 1, en el cual la sustancia activa mezclada con un agente aglomerante y mezclada opcionalmente con un compuesto de reacción alcalina, se estratifica sobre un cristal de siembra y se formula en un material de núcleo, y sobre dicho material de núcleo se estratifica como recubrimiento una capa de separación, y después de ello se aplica una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque la capa de separación comprende una hidroxipropil-celulosa HPC con un punto de enturbiamiento de al menos 38ºC para el cual la transmisión de la luz de un sistema es 96%, y el punto de enturbiamiento se determina de la manera siguiente: se disuelve la HPC en una concentración de 1,0% (p/p) en una solución mixta de tampón de hidrogenofosfato disódico 0,086 M y ácido clorhídrico 0,1 M en las proporciones 7:3 a un pH de 6,75-6,85.
\newpage
12. Uso de una formulación farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
ES99971703T 1998-11-05 1999-11-03 Formulacion farmaceutica que comprende omeprazol. Expired - Lifetime ES2201837T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803772A SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Pharmaceutical formulation
SE9803772 1998-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2201837T3 true ES2201837T3 (es) 2004-03-16

Family

ID=20413180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99971703T Expired - Lifetime ES2201837T3 (es) 1998-11-05 1999-11-03 Formulacion farmaceutica que comprende omeprazol.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6428810B1 (es)
EP (1) EP1124539B1 (es)
JP (2) JP5412021B2 (es)
KR (1) KR100627205B1 (es)
CN (1) CN1160062C (es)
AT (1) ATE244002T1 (es)
AU (1) AU774278B2 (es)
BR (1) BR9915087A (es)
CA (1) CA2346988C (es)
DE (1) DE69909316T2 (es)
DK (1) DK1124539T3 (es)
ES (1) ES2201837T3 (es)
HK (1) HK1039070B (es)
IL (2) IL142474A0 (es)
NO (1) NO320056B1 (es)
NZ (1) NZ510993A (es)
PT (1) PT1124539E (es)
SE (1) SE9803772D0 (es)
WO (1) WO2000027366A1 (es)
ZA (1) ZA200103336B (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
TWI232761B (en) * 2000-07-01 2005-05-21 Pharmaceutical Ind Tech & Dev Capsule preparation for oral administration and the preparation method thereof
US6418968B1 (en) 2001-04-20 2002-07-16 Nanostream, Inc. Porous microfluidic valves
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CN100408029C (zh) 2001-09-28 2008-08-06 麦克内尔-Ppc股份有限公司 有镶嵌部分的组合剂型
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
WO2003049693A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Wyeth Method and composition for inducing weight loss
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
EP1545474A1 (en) * 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
US20040185119A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-23 Theuer Richard C. Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency
WO2004089333A2 (en) * 2003-02-28 2004-10-21 Cadila Healthcare Limited A stable benzimidazole formulation
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
CN1938026A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 卫材R&D管理有限公司 控释制剂及其制造方法
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
JPWO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2009-04-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
KR101104349B1 (ko) * 2007-09-28 2012-01-16 주식회사 씨티씨바이오 에소메프라졸 함유 약학 조성물
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
US20110008432A1 (en) * 2009-06-25 2011-01-13 Pozen Inc. Method for Treating a Patient in Need of Aspirin Therapy
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
CN102631327B (zh) * 2012-05-14 2013-08-28 海南葫芦娃制药有限公司 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6967513B2 (ja) * 2015-12-22 2021-11-17 シエル・インターナシヨナル・リサーチ・マートスハツペイ・ベー・ヴエー 溶融ポリカーボネートを生成するための方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
JP3350054B2 (ja) * 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012222D0 (no) 2001-05-04
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05
IL142474A (en) 2007-08-19
BR9915087A (pt) 2001-07-17
AU774278B2 (en) 2004-06-24
PT1124539E (pt) 2003-11-28
HK1039070A1 (en) 2002-04-12
KR100627205B1 (ko) 2006-09-22
WO2000027366A1 (en) 2000-05-18
JP5412021B2 (ja) 2014-02-12
ATE244002T1 (de) 2003-07-15
KR20010075685A (ko) 2001-08-09
NZ510993A (en) 2003-08-29
DE69909316D1 (de) 2003-08-07
CN1325300A (zh) 2001-12-05
NO320056B1 (no) 2005-10-17
EP1124539B1 (en) 2003-07-02
IL142474A0 (en) 2002-03-10
JP2002529397A (ja) 2002-09-10
NO20012222L (no) 2001-07-02
US6428810B1 (en) 2002-08-06
CA2346988C (en) 2009-02-10
HK1039070B (zh) 2003-12-19
JP2012031189A (ja) 2012-02-16
ZA200103336B (en) 2002-07-24
DE69909316T2 (de) 2004-06-03
DK1124539T3 (da) 2003-10-06
EP1124539A1 (en) 2001-08-22
AU1434600A (en) 2000-05-29
CN1160062C (zh) 2004-08-04
CA2346988A1 (en) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2201837T3 (es) Formulacion farmaceutica que comprende omeprazol.
JP4649001B2 (ja) オメプラゾール製剤
ES2185817T5 (es) Formas de dosificacion farmaceutica oral que comprenden un inhibidor de las bombas de protones y un agente antiacido o alginato.
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
ES2316333T3 (es) Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
ES2227556T3 (es) Preparacion farmaceutica de unidades multiples que contiene un inhibidor de las bombas de protones.
ES2236628T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
JP2001199878A (ja) 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤
KR20080005575A (ko) 안정화 조성물
ES2667402T3 (es) Composición farmacéutica de omeprazol
EP2319504A1 (en) Pharmaceutical solid dosage form
ES2537704T3 (es) Pellets farmacéuticos administrables por vía oral de factor de crecimiento epidérmico
MXPA99010910A (es) Formulacion farmaceutica de omeprazol