MXPA99010910A - Formulacion farmaceutica de omeprazol - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende un material de núcleo de un ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo es una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo un agente aglutinante y sobre el material del núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico. Se utiliza una hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez específico en la manufactura de formulaciones farmacéuticas. Además la solicitud describe el proceso para su preparación y el uso de la formulación reivindicada en medicina.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE OMEPRAZOL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende el omeprazol inhibidor de la H+r K+-ATPsa, lábil al ácido. La formulación está en forma de una forma de dosificación unitaria múltiple que comprende unidades recubiertas con recubrimiento entérico de omeprazol. De manera más específica, las unidades que comprenden el material del núcleo de omeprazol y opcionalmente un sustrato de reacción alcalina, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes, rellenadores o cargas y/o desintegrantes. Además, cada unidad comprende una capa de separación para separar una capa de recubrimiento entérico del material del núcleo. La capa ' de separación y/o el agente aglutinante opcional consiste de una calidad específica de .hidroxipropil metilcelulosa (HMPC) , y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. De manera específica, la calidad de la .HPMC tiene un punto de turbidez específico. Además, la presente- invención se refiere al uso de una calidad específica del HPMC en la manufactura de una formulación farmacéutica que comprende omeprazol y el uso de tal formulación farmacéutica en medicina. REF.: 32061 Antecedentes de la Invención El omeprazol, una sal alcalina del mismo, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) del omeprazol, todos los compuestos anteriormente referidos como omeprazol se utilizan en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. El omeprazol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen en la EP 5129, y algunas sales alcalinas específicas del omeprazol se describen en la EP 124 495 y la O95/01977. Ciertas sales de los enantiómeros solos de omeprazol y su preparación se describen en la 094/27988. El omeprazol es generalmente conocido por ser útil para la inhibición de la secreción de ácido gástrico en mamíferos y humanos controlando la secreción de ácido gástrico en el paso final de la vía de secreción de ácido. De este modo en un sentido más general, se puede utilizar para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en mamíferos y humanos, incluyendo por ejemplo esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, y úlceras duodenales. Además también puede utilizarse para el tratamiento de otros padecimientos gastrointestinales en donde el efecto inhibidor del ácido gástrico es deseable, por ejemplo en pacientes en terapia NSAID, en pacientes con dispepsia no ulcerativa, en pacientes con padecimientos de reflujo gastro-esofágico simpático, y en pacientes con gastrinomas. También puede utilizarse en pacientes en situaciones de cuidado intensivo y en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo, pre y postoperatoriamente para prevenir la aspiración de ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por tensión. Además puede utilizarse en el tratamiento de psoriasis así como en el tratamiento de infecciones de Helicobacter y en enfermedades relacionadas con éstas, así como en el tratamiento o profilaxis de condiciones inflamatorias en mamíferos incluyendo humanos. El omeprazol es, sin embargo, susceptible a la degradación o transformación en medios ácidos o neutros. La degradación es catalizada por compuestos ácidos y es estabilizada en mezclas con compuestos alcalinos. La estabilidad del omeprazol también se ve afectada por la humedad, calor, solventes orgánicos y en algún grado por la luz . Con respecto a las propiedades de estabilidad del omeprazol, es obvio que una forma de dosificación sólida oral debe ser protegida del contacto con el jugo gástrico ácido y que el omeprazol debe ser transferido en forma intacta hacia aquélla parte del tracto gastrointestinal donde el pH es cercano al neutro y donde puede ocurrir la absorción rápida. Una forma de dosificación oral farmacéutica del omeprazol está mejor protegida del contacto con el jugo de ácido gástrico mediante una capa de recubrimiento entérico. En la EP 247 983 se describa tal formulación de recubrimiento entérico de omeprazol. La formulación contiene omeprazol en la forma de unidad de núcleo que contiene omeprazol junto con una sal alcalina o que contiene una sal alcalina de omeprazol opcionalmente junto con una sal alcalina, la unidad de núcleo es recubierta con una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico. En la O96/01623 se describe una forma de dosificación unitaria en forma de tabletas múltiple. Las formulaciones orales descritas en la EP 247 983 y las formulaciones de tabletas descritas en la WO 96/01623 son formulaciones recubiertas con un recubrimiento entérico las cuales comprenden o pueden comprender una capa de separación para separar el material de recubrimiento entérico ácido del omeprazol que es una sustancia susceptible al ácido. La HPMC de baja viscosidad puede ser utilizada como un agente aglutinante en el material de núcleo o como una capa de separación del material del núcleo de la capa de recubrimiento entérico en las formulaciones descritas. Todos los ingredientes, incluyendo las calidades de la HPMC, utilizadas en las preparaciones farmacéuticas, deben cumplir completamente con criterios estrictos tales como los requerimientos para cada caso definidos en las monografías en la farmacopea.

La velocidad de liberación del omeprazol de las formas de dosificación farmacéuticas pueden influenciar el grado total de absorción del omeprazol en la circulación general (Pilbrant y Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (supl. 108) p. 113-120). Por lo tanto los límites de la velocidad de liberación del omeprazol de la formulación farmacéutica están establecidos en las aprobaciones del mercado para cada producto. Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los diferentes lotes de la HPMC de baja viscosidad, los cuales satisfacen completamente los requerimientos de la farmacopea utilizados como aglutinantes en la formación de núcleos que contienen omeprazol o como material para la capa de separación de las formulaciones recubiertas con recubrimiento entérico de omeprazol, pueden diferir con respecto a su capacidad de influenciar la velocidad de liberación del omeprazol en fluido intestinal simulado, USP, in vi tro . Un parámetro de interés en la velocidad de liberación que influencia la capacidad de la HPMC es su solubilidad en agua. La solubilidad en agua de la HPMC disminuye con el incremento de la temperatura debido a la separación de la fase polimerica. Esto se observa como turbidez de la solución del polímero cuando la temperatura se incrementa. El punto de turbidez es la temperatura a la cual ocurre la separación de la fase polimérica. El punto de turbidez es determinado mediante la medición de la transmisión de luz a través de la solución polimérica. La transmisión de luz de un sistema específico en donde el polímero se disuelve, que es una solución polimérica transparente sin turbidez, se define como la transmisión de luz al 100%. En esta solicitud de patente el punto de turbidez se define como la temperatura a la cual la transmisión de la luz de un sistema específico es del 96% cuando se utiliza un instrumento comercial de Mettler. Para otros instrumentos y sistemas de punto de turbidez puede especificarse otra transmisión de luz para cada sistema. Un problema que puede ser evitado por la nueva formulación y uso de una calidad específica de HPMC es que la cantidad de producto desperdiciado puede ser reducida. Desde un aspecto económico esa es una ventaja para especificar y verificar la calidad de HPMC y mantener el desperdicio del producto farmacéutico producido bajo.

Descripción de la Invención - Se ha encontrado que la calidad de la HPMC con un punto de turbidez no menor _de 45.6°C determinado como la temperatura donde la transmisión de luz de un sistema específico es del 96%, medido en un instrumento Mettler FP90/FP 81 C es deseable en una formulación farmacéutica recubierta con recubrimiento entérico que comprende omeprazol. De manera alternativa, cuando es utilizado otro instrumento para la determinación, el punto de turbidez puede ser especificado como no menor de 44.5°C cuando se determina como la temperatura donde la transmisión de luz es del 95% medido en un espectrofotómetro. Los dos diferentes aparatos utilizados en la determinación del punto de turbidez se describen con más detalle en la sección experimental a continuación. El límite superior para el punto de turbidez no es crítico y por lo tanto no necesita ser especificado. La HPMC se utiliza como un agente aglutinante y/o como un constituyente de una capa de separación que separa el material del núcleo de la capa de recubrimiento entérico. La calidad de la HPMC definida en la presente solicitud es deseable para satisfacer los criterios de velocidad de liberación del omeprazol y para ser adecuada para la administración oral del omeprazol.

Descripción detallada de los dibujos La Figura 1 muestra dos gráficas que representan dos diferentes lotes de la HPMC de baja viscosidad nombrados Tipo A y Tipo B. Las dos gráficas muestran determinaciones de punto de turbidez para los dos lotes de HPMC como un constituyente de la capa de separación descrita en el Ejemplo 1 más adelante. Con una capa de separación que comprende HPMC Tipo A la liberación del omeprazol no fue aceptable para un producto farmacéutico y con la HPMC Tipo B no ocurrió ninguno de los problemas discutidos con la velocidad de liberación del omeprazol en una formulación oral. La Figura 2 muestra el mismo experimento que en la Figura 1 descrito en el Ejemplo 2 a continuación, pero la determinación del punto de turbidez se ha efectuado con otro equipo. La Figura 3 muestra las dos gráficas que representan la velocidad del omeprazol de material del núcleo con dos lotes diferentes de HPMC de baja viscosidad utilizados como agente 'aglutinante descrito en el Ejemplo 3 a continuación. Las barras representan el error estándar de la media. La liberación del omeprazol fue seguida mediante la determinación espectrofotométrica a 302 nm, y las gráficas muestran que la liberación del omeprazol fue retardada con un agente aglutinante de la HPMC Tipo A comparada con la del Tipo B.

Descripción detallada de la invención Materiales del núcleo Se- prefiere formular omeprazol de fórmula la, en una composición oral en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal alcalina seleccionada del grupo de sales de Mg2+, Ca2+, Na2+ y K+, de manera más preferible la sal de Mg2+. El omeprazol también puede ser utilizado en forma de enantiómero (-) de omeprazol o una sal _ alcalina del enantiómero (-) del omeprazol.

El material del núcleo para los granulos recubiertos con recubrimiento entérico individualmente pueden ser compuestos y formulados de acuerdo a los diferentes principios tal como se describe en la EP 247 983 y en la WO 96/01623 incorporadas aquí como referencia. Por ejemplo el omeprazol se mezcla con constituyentes farmacéuticos para obtener de manera preferible propiedades maleables y de proceso y una concentración adecuada de omeprazol en una mezcla final. Pueden ser utilizados constituyentes farmacéuticos tales como agentes rellenadores, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, tensoactivos y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. De manera preferible, el omeprazol opcionalmente después de mezclarse con compuestos alcalinos, se mezcla con constituyentes adecuados que incluyen un agente aglutinante y son formulados en un material de núcleo. Tales materiales de núcleo pueden ser producidos mediante extrusión/esferonización, granulado o compresión utilizando diferentes equipos de proceso. Los materiales de núcleo formulados pueden tener un tamaño promedio de menos de aproximadamente 2 mm. Los materiales de núcleo manufacturados pueden ser recubiertos además con ingredientes adicionales, que opcionalmente comprenden sustancias activas, y/o pueden ser utilizados para procesos adicionales. De manera alternativa, pueden ser utilizadas semillas inertes recubiertas con una sustancia activa (la sustancia activa es opcionalmente una mezcla con compuestos alcalinos) como material de recubrimiento para procesos adicionales. Las semillas, las cuales pueden ser recubiertas con sustancia activa pueden ser semillas insolubles en agua gue comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o en mezcla o semillas solubles en agua que comprenden diferente sales inorgánicas, azúcares, no pareils y otros materiales, solos o en mezclas. Antes de que las semillas sean recubiertas por ejemplo utilizando equipo de granulación o de recubrimientp/estratificación por rocío, el omeprazol se mezcla con un agente aglutinante y opcionalmente componentes adicionales. Tales componentes adicionales pueden ser agentes aglutinantes, tensoactivos, rellenadores, desintegrantes, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. Los aglutinantes son por ejemplo celulosas tales como la hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina y carboximetil-celulosa sódica, polivinil pirrolidona, azúcares, almidones y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Si se utiliza la hidroxipropil metilcelulosa como agente aglutinante, se prefiere con una calidad de HPMC con un punto de turbidez no menor de 45.6°C determinado como la temperatura donde la transmisión de luz de un sistema específico es del 96%, medido por un instrumento Mettler FP90/FP81C, o de manera alternativa la calidad de la HPMC tiene un punto de turbidez de menos de 44.5°C determinado- como la temperatura donde la transmisión de luz es del 95% medido por un espectrofotómetro. Los tensoactivos adecuados se encuentran en los grupos de tensoactivos no iónicos o iónicos farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo lauril sulfato de sodio. La sustancia activa también puede ser mezclada con una sustancia (o sustancias) farmacéuticamente aceptables alcalinas. Tales sustancias pueden ser elegidas dentro, pero sin limitarse a, sustancias tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico, u otros ácidos orgánicos o inorgánicos débiles adecuados; coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias comúnmente utilizadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como A1203.6MgO. C02.12H20, Mg6Al2 (OH) lo C03.4H20, MgO.Al203.2Si02.nH20 o compuestos similares; sustancia amortiguadoras de pH orgánicas tales como el trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos, y sus sales o similares, sustancias amortiguadoras de pH farmacéuticamente aceptables. De manera alternativa, el material de núcleo mencionado anteriormente puede ser preparado utilizando secado por rocío o técnicas de congelación por rocío.

Capas de separación El material del núcleo que contiene omeprazol debe ser de acuerdo a la EP 247 983, separado de polímeros de recubrimiento entérico que contienen grupos de carboxilo libres, los cuales pueden de otro modo causar degradación/decoloración del omeprazol durante el proceso de recubrimiento o durante el almacenamiento. De acuerdo a la presente invención la capa de separación comprende una calidad específica de HPMC de baja viscosidad, especialmente una HPMC con una viscosidad preferiblemente menor de 7.2 cps en solución acuosa al 2%.

Esta calidad específica de HPMC preferiblemente debe tener un punto de turbidez de al menos 45.6°C determinado por un instrumento de Mettler. La determinación del punto de turbidez puede ser efectuada por otro instrumento y sistema como se describe con detalle en la sección experimental. El punto de turbidez se determina en una mezcla de amortiguador de fosfato ácido disódico 0.235 M y fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 en proporciones de 4:5. La solución mezclada utilizada para la determinación del punto de turbidez tiene un pH de 6.75/6.85. La concentración de HPMC en la solución mezclada es del 1.2% (peso/peso) para el instrumento Mettler. Para información más detallada de la composición de la solución mezclada ver más adelante en la sección experimental . De manera alternativa, la calidad de la HPMC se determina por un método el cual se correlaciona con los métodos descritos anteriormente, por ejemplo espectrofotometría NIR. Los aditivos tales como agentes plastificantes, colorantes, pigmentos, rellenadores, antiadhesivos, antiestáticos tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos pueden ser incluidos en las capas de separación.

Capas de recubrimiento entérico Se aplican una o más capas de recubrimiento entérico sobre el material de núcleo cubierto con capas de separación utilizando técnicas de recubrimiento adecuadas. El material de capa de recubrimiento entérico puede ser dispersado o disuelto ya sea en agua o en un solvente orgánico adecuado. Pueden ser utilizados de los siguientes, de manera separada o en combinación uno o más polímeros como capas de recubrimiento entérico. Por ejemplo soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, shellac o laca de sellar u otros polímeros de capa de recubrimiento entérico adecuados. Puede preferirse, por razones ambientales, un proceso de recubrimiento acuoso. En tales procesos acuosos los copolímeros de ácido matacrílico son los más preferidos. Las capas de recubrimiento entérico pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener propiedades mecánicas deseables, tales como flexibilidad y dureza de las capas de recubrimiento entérico. Tales plastificantes son por ejemplo, pero sin restringirse a, triacetina, esteres de ácido cítrico, esteres de ácido ftálico, cebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilen glicoles, polisorbatos u otros plastificantes, la cantidad de plastificantes - se optimiza para cada fórmula de capa de recubrimiento entérico, en relación a los polímeros de capa de recubrimiento entérico seleccionados, plastificantes seleccionados, y la cantidad aplicada de tales polímeros. También pueden incluirse aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros por ejemplo poli (etilacrilato, metilmetacrilato) , agentes antiadhesivos y antiespumantes en las capas de recubrimiento entérico. Otros compuestos pueden ser adicionados para incrementar la dureza de la película y para hacer disminuir la difusión de los jugos de ácido gástrico en sustancias activas susceptibles al ácido . Para proteger la sustancia activa susceptible al ácido, las capas de recubrimiento entérico preferiblemente se constituyen de un espesor de menos de aproximadamente 10 µm. El espesor máximo de las capas de recubrimiento entérico aplicadas es de manera común únicamente limitado por condiciones de procesamiento. Las unidades o granulos recubiertos con capas de recubrimiento entérico pueden además ser recubiertas además con una o más capas de sobrerrecubrimiento. Las capas de sobrerrecubrimiento pueden ser aplicadas a granulos recubiertos con recubrimiento entérico mediante procedimientos de recubrimiento o estratificación con equipos adecuados tales como charolas de recubrimiento, granuladores de recubrimiento, o aparatos de lecho fluidizado que utilizan agua y/o solventes orgánicos para el proceso de recubrimiento.

Formas de dosificación final Los granulos preparados puede ser rellenados en cápsulas de gelatina dura o comprimidos con excipientes de tableta adecuados en formulaciones unitarias múltiples en forma de tableta. Las formas de dosificación final incluyen tabletas efervescentes y también combinaciones de omeprazol con otros ingredientes activos tales como por ejemplo sustancias antibacterianas, NSAID, agentes de motilidad o antiácidos.

Sección experimental E emplos 1 y 2 : Prueba de granulos de omeprazol recubiertos con dos diferentes tipos de HPMC de baja viscosidad utilizados como un constituyente de la capa de separación. Los granulos de omeprazol preparados de acuerdo a la descripción en la EP 247 983 (corresponden a los granulos de cápsulas Losec ) se probaron con respecto a la velocidad de liberación del omeprazol. De acuerdo a las aprobaciones de mercado para las formulaciones de cápsula Losec® al menos el 75% del omeprazol en una dosis debe ser liberado dentro de 30 minutos en una solución amortiguadora. Los granulos fueron preexpuestos a un fluido gástrico simulado USP (sin enzima) a 37 °C durante 2 horas. Posteriormente se determinó la liberación del fármaco en una solución amortiguadora con un pH de 6.8 por 30 minutos mediante cromatografía de líquidos. La solución amortiguadora con un pH de 6.8 fue una mezcla de 100.0 partes de fluido gástrico simulado USP (sin enzima) y 80.0 partes de una solución de fosfato ácido disódico 0.235 M, el pH deberá estar entre 6.75 y 6.85. El fluido gástrico simulado USP (sin enzima) se preparó disolviendo 2.0 g de NaCl y 7.0 ml de HCl concentrado y se agregó agua hasta 1000 ml . La solución de fosfato ácido disódico 0.235 M se preparó disolviendo 41.8 g de Na2HP04.2H20 y se agregó agua hasta 1000 ml . La composición de los granulos de omeprazol probados fue la siguiente. I . Se preparó material de núcleo con la siguiente composición.

Material del núcleo Omeprazol 10.4 kg Material del núcleo Manitol 74.3 kg Hidroxipropilcelulosa 3.1 kg Celulosa microcristalina 2.1 kg Lactosa anhidra 4.2 kg fosfato ácido disódico 0.41 kg lauril sulfato de sodio 0.26 kg Agua aproximadamente 19 kg II. El material de núcleo preparado fue recubierto con recubrimiento con una capa de separación que consiste de HPMC, tipo A o tipo B. Las capas de separación con la siguiente composición fueron aplicadas en la cantidad establecida .

Capa de separación granulos no recubiertos anteriores 120 kg hidroxipropil metilcelulosa 6 cps 4.8 kg Agua 96 kg III. El material de núcleo preparado con una capa de separación fue recubierto además con recubrimiento entérico de la siguiente composición.

Capa de recubrimiento entérico Granulos preparados anteriores 120 kg Copolímero de ácido metacrílico 27.3 kg Polietilen glicol 2.7 kg Agua 150 kg Los granulos preparados de omeprazol con capas de separación de dos diferentes calidades de HPMC 6 cps es decir del tipo A y del tipo B fueron probados de acuerdo a la descripción anterior. Los granulos se prepararon del mismo lote de omeprazol y con el mismo material de recubrimiento entérico. Se determinó la liberación del omeprazol dentro de 30 minutos en una solución de amortiguador. La determinación del punto de turbidez se efectuó con dos aparatos diferentes. En el Ejemplo 1 se utilizó un -equipo comercial de Mettler y en el Ejemplo 2 se utilizó un espectrofotómetro equipado con un serpentín de calentamiento y agitación. Las condiciones experimentales y los aparatos utilizados se describen a continuación.

Los resultados de la determinación del punto de turbidez para las dos calidades de HPMC se muestran en las Figuras 1 y 2. Como puede observarse en la tabla anterior con la HPMC Tipo A la liberación del omeprazol no fue aceptable para un producto farmacéutico, pero con la HPMC Tipo B no ocurrieron ninguno de los problemas discutidos con la velocidad de liberación del omeprazol en una formulación oral . Los resultados de un número de experimentos con diferentes lotes de HPMC indican que es deseable una HPMC con un punto de turbidez de al menos 45.6°C cuando la determinación del punto de turbidez se efectuó con un instrumento Mettler comercial.

-La determinación del punto de turbidez en los tipos de HPMC con un instrumento Mettler se condujo de la siguiente manera. El punto de turbidez de los tipos de HPMC se determinó en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 y en proporciones de 4:5. La solución mezclada tuvo 'un pH de 6.75/6.85. La concentración de la HPMC 6 cps en la solución mezclada fue de 1.2% (peso/peso). Es esencial para la especificidad de la determinación del punto de turbidez que este sistema se utilice en el instrumento elegido. El instrumento Mettler comprende las siguientes partes: procesador Central FP90 Mettler, Unidad de Medición FP81C y tubos de punto de ebullición ME-18572. Se utilizó un intervalo de temperatura de 35.0 a 55.0°C y una velocidad de calentamiento de 1.0°C/minuto. Los resultados se muestran en la Figura 1. De manera alternativa, se utilizó un espectrofotómetro equipado con un serpentín de calentamiento y agitación para la determinación del punto de turbidez. La concentración de la HPMC en la solución amortiguadora fue de 1.0% (peso/peso). El equipo midió valores de temperatura y transmisión correspondientes. El intervalo de temperatura de interés varía dependiendo del carácter de la HPMC a ser utilizada. Un intervalo de temperatura de 35-50 °C fue relevante para la mayoría de las muestras. Se utilizó retraso de 5 minutos a cada nuevo valor de temperatura antes de leer la trasmisión. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 3: Se utilizaron pruebas de diferentes tipos de HPMC de baja viscosidad como agente aglutinante en la preparación del material.de núcleo para los granulos. 1. Se preparó material de núcleo con la siguiente composición mediante el- recubrimiento por rocío en un lecho fluidizado. Una suspensión acuosa de sal de magnesio de omeprazol y HPMC se roció sobre esferas de azúcar. Dos lotes de granulos se prepararon utilizando HPMC Tipo A y Tipo B respectivamente. El mismo lote de omeprazol-Mg se utilizó pata ambos experimentos.

Esferas de azúcar 200 g Omeprazol-Mg 200 g Hidroxipropil metilcelulosa de 6 cps 30 g Agua 920 g Se probaron los granulos preparados con respecto a la velocidad de liberación del omeprazol en una solución de amortiguador con un pH de 6.8 con composiciones idénticas como en el Ejemplo 1, a 37 °C, velocidad de propela 100 rpm. La liberación del omeprazol fue seguida por la determinación espectrofotométrica (302 nm) y los resultados se presentaron en la Figura 3. Los gráficas muestra que la liberación del omeprazol fue retardada por la HPMC Tipo A comparada con la del Tipo B. Puesto que los granulos no fueron recubiertos con una capa de separación y con una capa de recubrimiento entérico no fueron expuestos al fluido gástrico simulado.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende el material de núcleo del ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo está en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes, rellenadores, y/o desintegrantes, y/o sobre el material de núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 45.6°C determinado como la temperatura a la cual la transmisión de luz del sistema es del 96%, se utiliza como un agente aglutinante y/o un constituyente de la capa de separación, y donde el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.2% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado a un pH de 1.2 en las proporciones de 4 : 5 a un pH de 6.75-6.85, o porque la HPMC utilizada como agente aglutinante y/o constituyente de la capa de separación tiene una viscosidad baja con un punto de turbídez "de al menos 44.5°C determinado como la temperatura a la cual la transmisión de la luz de un sistema es del 95% y donde el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC de baja viscosidad se disuelve en una concentración del 1% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y en fluido gástrico simulado a un pH se 1.2 en las proporciones de 4 : 5 a un pH de 6.75-6.85.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la HPMC de baja viscosidad se utiliza como un constituyente de la capa de separación.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la capa de recubrimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la HPMC de baja viscosidad se utiliza como un agente aglutinante.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la HPMC de baja viscosidad tiene una viscosidad de menos de 7.2 cps en una solución acuosa al 2%.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es omeprazol.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es una sal de magnesio de omeprazol.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es una sal de magnesio del enantiómero (-) de omeprazol.

9. El uso de una calidad de la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 45.6°C al cual la transmisión de luz del sistema es del 96%, en la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende un material de núcleo del ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo está en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes, rellenadores y/o desintegrantes y sobre el material del núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque la capa de separación comprende una HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez como se definió anteriormente y el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.2% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 en las proporciones de 4:5 a un pH de 6.75-6.85.

10. El uso de una calidad de la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 44.5°C al cual la transmisión de luz del sistema es del 95%, en la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del .grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende un material de núcleo del ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo está en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes, rellenadores y/o desintegrantes y sobre el material del núcleo una capa de separación y una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque la capa de separación comprende una HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez como se definió anteriormente y el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 en las proporciones de 4:5 a un pH de 6.75-6.85.

11. El uso de una calidad de la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 45.6°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 96%, en la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende un material de núcleo de un ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo está en mezcla con al menos un agente aglutinante y sobre el material del núcleo al menos una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque el agente aglutinante es una HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez como se definió anteriormente y el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.2% (peso/peso) en una solución mezclada de un amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 en las proporciones de 4 : 5 a un pH de 6.75-6.85.

12. El uso de una calidad de la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 44.5°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 95%, en la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo de omeprazol, una sal alcalina de omeprazol, el enantiómero (-) de omeprazol y una sal alcalina del enantiómero (-) de omeprazol, donde la formulación comprende un material de núcleo de un ingrediente activo y opcionalmente un compuesto de reacción alcalina, el ingrediente activo está en mezcla con al menos un agente aglutinante y sobre el material del núcleo al menos una capa de recubrimiento entérico, caracterizado porque el agente aglutinante es una HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez como se definió anteriormente y el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1% (peso/peso) en una solución mezclada de un amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado con un pH de 1.2 en las proporciones de 4 : 5 a un pH de 6.75-6.85.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 9-11 ó 12, donde la HPMC tiene una viscosidad de menos de 7.2 cps en una solución acuosa al 2%.

14. El proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente de conformidad con la reivindicación 1, donde la sustancia activa opcionalmente mezclada con un compuesto de reacción alcalina y/o un agente aglutinante, se fórmula en un material de núcleo y sobre el material de núcleo una capa de separación que se recubre con un recubrimiento, y posteriormente la capa de recubrimiento entérica se aplica, caracterizado porque la capa de separación comprende hidroxipropil metilcelulosa HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 45.6°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 96% y donde el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.2% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado a un pH de 1.2 en las proporciones 4:5 a un pH de 6.75-6.85. "

15. El proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente de conformidad con la reivindicación 1, donde la sustancia activa opcionalmente mezclada con un compuesto de reacción alcalina y/o un agente aglutinante, se fórmula en un material de núcleo y sobre el material de núcleo una capa de separación que se recubre con un recubrimiento, y posteriormente la capa de recubrimiento entérica se aplica, caracterizado porque la capa de separación comprende hidroxipropil metilcelulosa HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 44.5°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 95% y donde el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado a un pH de 1,2 en las proporciones de : 5 a un pH de 6.75-6.85.

16. El proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente de conformidad con la reivindicación 1, donde la sustancia activa opcionalmente mezclada con un compuesto de reacción alcalina se mezcla con un agente aglutinante y se fórmula en un material de núcleo, sobre el material de núcleo se aplica al menos una capa recubrimiento entérico caracterizado porque el agente aglutinante comprende hidroxipropil metilcelulosa HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 45.6°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 96% y el punto de turbidez se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.2% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado a un pH de 1.2 en las proporciones de 4:5 a un pH de 6.75-6.85.

17. El proceso para la manufactura de una formulación farmacéutica oral recubierta entéricamente de conformidad con la reivindicación 1, donde la sustancia activa opcionalmente mezclada con un compuesto de reacción alcalina se mezcla con un agente aglutinante y se fórmula en un material de núcleo, sobre el material de núcleo se aplica al menos una capa recubrimiento entérico, caracterizado porgue el agente aglutinante comprende hidroxipropil metilcelulosa HPMC de baja viscosidad con un punto de turbidez de al menos 44.5°C al cual la transmisión de luz de un sistema es del 95% y el punto de turbidez -se determina de la siguiente manera: la HPMC se disuelve en una concentración de 1.0% (peso/peso) en una solución mezclada de amortiguador de fosfato 0.235 M y un fluido gástrico simulado a un pH de 1.2 en las proporciones de 4:5 a un pH de 6.75-6.85.

18. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

19. Un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en mamíferos incluyendo al hombre administrando a un huésped en necesidad de la misma, una forma de dosificación terapéuticamente efectiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.