CN1325300A - 包含奥美拉唑的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

一种肠溶包衣口服药物制剂,其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物,并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层,其中所述核心材料含有活性组分及任选存在的碱性化合物,并且活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂混合。在所述药物制剂的制备中使用了具有特定浊点的羟丙基纤维素(HPC)。而且,本申请描述了制剂的制备方法和所要求保护的制剂在医药中的应用。

Description

包含奥美拉唑的药用制剂
本发明领域
本发明涉及一种口服的药物制剂，它包含酸不稳定的H+,K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、一种奥美拉唑单一对映体、一种奥美拉唑单一对映体的碱性盐。在下文中将这些化合物称作奥美拉唑。该制剂是以包含肠溶衣层奥美拉唑单元的多单元剂型形式存在的。更具体地说，所述单元包含一个核心材料，该核心材料含有任选地与碱性反应物质混合的奥美拉唑，以及与其混合的一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂。而且，各单元包含一个用于将肠溶衣层和核心材料分开的隔离层。所述隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素(HPC)，以及任选使用的药用赋形剂。更具体地说，可通过特定浊点来定义HPC的质量。
而且，本发明涉及特定质量的HPC在生产包含奥美拉唑的药用制剂中的应用和该药用制剂在医学中的应用。
本发明背景
所有下文称作奥美拉唑的化合物奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐都可以用于治疗与胃酸有关的疾病。奥美拉唑及其可药用盐描述于EP5129中，并且某些特定的奥美拉唑的碱性盐描述于EP124 495和WO95/01977中。奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂描述于WO94/27988中。
已知，奥美拉唑通常通过在胃酸分泌途径的最后步骤控制胃酸分泌用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。因此，一般来说，它可用于预防和治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病，包括例如消化性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它可用于治疗需要胃酸抑制作用的其它胃肠病患者，例如接受NSAID治疗的病人，患有非溃疡性消化不良的病人，患有症状性胃-食管消化性疾病的病人和患有胃泌素瘤的病人。它也可以用于处在监护情形下的病人、患有急性上胃肠道出血的病人、手术前和手术后防止吸入胃酸以及预防和治疗应激性溃疡形成。此外，它可用于治疗牛皮癣，治疗螺旋杆菌感染和与之有关的疾病以及治疗或预防哺乳动物包括人的炎性疾病。
然而，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。奥美拉唑的化学稳定性也受湿气、热和有机溶剂的影响并且在某种程度上受光的影响。
由于奥美拉唑的化学稳定性，显然，包含奥美拉唑的口服固体剂型必须避免与酸性胃液接触。奥美拉唑也必须以原形转移到pH接近中性并且可迅速吸收的那部分胃肠道中。
奥美拉唑的药用口服剂型通过肠溶衣层得到最好的保护，避免了与酸性胃液接触。例如，EP247 983中描述了奥美拉唑的肠衣制剂。所述制剂包含核心单元形式的奥美拉唑，该核心单元包含奥美拉唑和一种碱性盐或者包含奥美拉唑的碱性盐，以及任选存在的一种碱性盐，所述核心单元由隔离层和肠溶衣层分层。在WO96/01623中描述了包含奥美拉唑的多单元片剂。
EP 247 983中描述的口服制剂和WO96/01623中描述的片剂是肠溶衣分层制剂的实例，它包含或不包含用于将酸性肠溶衣材料与易受酸影响的物质奥美拉唑分开的隔离层。HPC可在所述制剂中用作将核心材料与肠溶衣层分开的隔离层材料。在药用制剂中所使用的所有组分包括HPC的质量必须满足严格的标准如药典中规定的要求。
奥美拉唑从药用剂型中释放的速度可能影响奥美拉唑吸收到体循环的总程度(Pilbrant and Cederberg,Scand.J.斯堪的那维亚胃肠病学杂志1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在产品销售审核中规定了奥美拉唑从药用制剂中释放速度的界限。奥美拉唑的释放受活性物质化学稳定性和药用制剂释放稳定性的影响。如果所述制剂的释放速度是不稳定的，那么该药物将具有无法接受的储存时间，即产品的有效期将太短。
现已意外地发现，满足所有药典要求的用作包含奥美拉唑的药用制剂隔离层材料的不同批HPC，其释放速度随时间的变化可能不同。因此，药用制剂的储存期可能是无法接受的。HPC对释放稳定性影响的一个重要参数是它的水溶性。
HPC的水溶性随温度的增加而降低，因为聚合物发生相分离。这一点可通过温度增加时聚合物溶液变混浊观察到。浊点是该聚合物发生相分离时的温度。通过测量光穿过聚合物溶液的透射率来测定浊点。由聚合物溶解形成的透明的而非混浊的聚合物溶液组成的特定体系的光透射率规定为光透射率100％。在本专利申请中，浊点规定为使用Mettler商业仪器时，特定体系光透射率为96％时的温度。对于其他浊点系统和仪器，可能对各体系指定另外的光透射率。
通过新制剂和使用特定质量的HPC可以避免的一个问题是所述剂型的储存期能得到延长和保证。从经济方面来看，规定和检验HPC质量并因此保持该剂型具有较长的有效期是有利的。
本发明概要
现已发现，浊点不低于38℃的HPC的质量对包含奥美拉唑的肠溶衣药物制剂来说是合乎需要的，所述浊点是通过Mettler FP81仪器测量的特定体系光透射率为96％时的温度。HPC优选具有不低于40℃并且更优选不低于41℃的浊点。当使用其他仪器测定时，可以用其他术语来说明浊点。浊点的上限不重要，因此不必指定。
HPC用作隔离层的组分，所述隔离层将包含奥美拉唑的核心材料与肠溶衣层隔开。本专利申请中定义的HPC质量对于满足有关释放速度稳定性的标准和适合包含奥美拉唑的口服给药形式来说是适宜的。
附图详述
图1显示的是两条曲线图，它代表以称作A型和B型两种质量的HPC为基础的两个不同的剂型。该曲线图显示的是在45℃和75％相对湿度的加速条件下贮藏3个月和6个月后所述剂型释放的奥美拉唑。两种质量的HPC用作下列实施例2所描述的隔离层的组分。如果隔离层包含A型HPC，那么奥美拉唑随时间延长释放速度降低。如果包含B型HPC，那么奥美拉唑随时间延长释放速度几乎与刚刚制备的产品相同。
图2显示的是两条曲线图，它代表称作A型和B型的两种不同质量的HPC。该曲线图显示的是用作下列实施例1-3所描述的隔离层组分的两种质量HPC的浊点的测定。
图3a)和图3b)显示了以称作A型和B型两种质量HPC为基础的两个不同的剂型的曲线。图3a)显示的是包含A型HPC的剂型释放的奥美拉唑，即参比剂型。图3b)显示的是包含B型HPC的剂型释放的奥美拉唑，即本发明剂型。两种质量的HPC用作下列实施例1所描述的隔离层组分。
发明详述核心材料
具有式Ⅰa结构的奥美拉唑优选以可药用盐形式，如选自Mg2+、Ca2+、Na+和K+盐的碱性盐形式，更优选以Mg2+盐形式配制成口服组合物。奥美拉唑也可以以一种奥美拉唑单一对映体或奥美拉唑单一对映体的碱性盐的形式使用，特别是(-)-奥美拉唑对映体的碱性盐，更优选(-)-奥美拉唑对映体的Mg2+盐。
Figure A9981289300071
可以按照如EP247 983和WO96/01623中所描述的引入本文供参考的各种不同的原理，组成和配制各肠溶衣层小粒的核心材料。例如，将奥美拉唑与一种或多种药用组分混合以便获得优选的操作和加工性能并且在最终组合物中也获得适宜浓度的奥美拉唑。可使用药用组分如填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其他可药用添加剂。
优选地，将任选与碱性化合物混合后的奥美拉唑与适宜的组分包括粘合剂混合并配制成核心材料。所述核心材料可通过挤出/球化、成球或挤压并使用不同的加工设备来制备。配制的核心材料可具有小于约2mm的大小。制备的核心材料还可以进一步用包含或不包含活性物质的其它组分加层，和/或用于进一步加工。
另外，用活性物质(活性物质可任选地与碱性化合物混合)加层的惰性种核可用作进一步加工的核心材料。欲用活性物质加层的种核可以是水不溶性的种核或是水溶性种核，前者含有单一或混合的不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料，后者含有单一或混合的不同的有机盐、糖、小糖粒和其他材料。
种核加层(如使用制粒或喷雾包衣/加层装置加层)前，将奥美拉唑与粘合剂和可有可无的其他成分混合。所述其他成分可以是单一或混合的粘合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、碱性添加剂或其他可药用组分。
粘合剂是例如纤维素(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉和其他具有粘合特性的可药用物质。合适的表面活性剂是可药用非离子或离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。
活性物质也可与碱性可药用物质(或物质的混合物)混合。这些物质可选自但不限于磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适的无机或有机弱酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；抗酸制剂中常用的物质如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物，如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或类似化合物；有机pH缓冲物质如三羟基甲基氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐或其他类似的可药用pH缓冲物质。
另外，上述核心材料可使用喷雾干燥或喷雾冻凝技术来制备。隔离层
按EP247983所述，含有奥美拉唑的核心材料必须与含有游离羧基的肠溶衣聚合物分离，否则在包衣过程中或储存期间会引起奥美拉唑降解/变色。
本发明隔离层含有特定质量的HPC。该特定质量的HPC优选具有至少38℃的Mettler仪器测定的浊点。该浊点是在7∶3比例混合的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸中测定的。浊点测定中使用的混合溶液的pH为6.75-6.85。用于Mettler仪器时，混合溶液中的HPC浓度为1.0％(w/w)。混合溶液组成的更详细的信息参见后面的实验部分。HPC优选具有低粘度，如在5％(w/w)水溶液于25℃度下低于400mPas。
或者，HPC的质量可通过与上述方法相关的方法来测定，如NIR分光光度法。
隔离层中也可包括添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、防粘着剂、缓冲剂和抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其他添加剂。肠溶衣层
使用合适的包衣技术，将一种或多种肠溶衣层涂敷于用隔离层包衣的核心材料上。肠溶衣材料可分散或溶解在水或合适有机溶剂中。作为肠溶衣聚合物，可使用一种或多种(分别或组合)下列聚合物的溶液或分散液：如甲基丙烯酸共聚物、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1,2,4-苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其他合适的肠溶衣聚合物。出于环境原因，水性包衣方法是优选的。在水性方法中，甲基丙烯酸共聚物是最优选的。
肠溶衣层可包含可药用增塑剂以获得所需的机械特性，如肠溶衣层的柔韧性和硬度。这些增塑剂是例如但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑剂。依据所选择的肠溶衣层聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的使用量来使各个肠溶衣层配方中增塑剂的量达到最佳。添加剂如分散剂、着色剂、颜料、聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、防粘着剂和消泡剂也可包含在肠溶衣层中。可加入其他化合物以增加膜厚度和减少酸性胃液扩散进入易受酸影响的活性物质中。
为了保护易受酸影响的活性物质，肠溶衣层优选厚度至少约10μm。所使用的肠溶衣最大厚度通常仅仅受加工条件的限制。
用肠溶衣层包衣的丸粒或单元还可用一种或多种覆盖层包衣。覆盖层可在合适装置如包衣锅、包衣制粒机中或在流化床装置中使用水和/或用于加层的有机溶剂通过包衣或加层方法施加到肠溶衣包衣的丸粒上。最终剂型
可将所制备的丸粒填充到硬明胶胶囊中或与合适的片剂赋形剂压制成多单元片剂，后者是优选的。最终剂型也可包括但不限于泡腾片，以及奥美拉唑与其他活性组分如抗菌物质、NSAID(s)、动力刺激剂或抗酸剂的组合。实验部分实施例1：奥美拉唑多单元片剂的试验，其中丸粒用不同类型的用作隔离层组分的HPC加层(实验室规模)。
按WO96/01623说明书所述方法制备具有下列组分的奥美拉唑片剂。在流化床上用奥美拉唑镁盐和HPMC的水性悬浮液喷雾包裹糖球。制备的丸粒用隔离层包衣，然后包肠溶衣。肠溶衣包衣的丸粒与片剂赋形剂混合并压制成多单元片剂。
试验的奥美拉唑片剂(20mg剂量)的组分如下。组分名称             配方(mg/片)奥美拉唑镁            20.6单硬脂酸甘油酯         1.4羟丙基纤维素           4.8羟丙基甲基纤维素       4.6硬脂酸镁               0.7C型甲丙烯酸酯共聚物     27微晶纤维素             220聚山梨醇酯80           0.1交联的聚乙烯吡咯烷酮    4.6富马酸十八酯钠盐        0.5糖球                    22滑石粉                 8.3柠檬酸三乙酯            8.2
在丸粒上包隔离层来制备奥美拉唑多单位片剂，其中隔离层中含有A型或B型HPC。两种型号的HPC都满足欧洲药典以及美国药典的所有要求。然而，两种型号的HPC的某些物理/化学特性(如，浊点)不同。
如下所述试验所制备的片剂。由同批奥美拉唑镁并用相同的肠溶衣材料制备片剂即丸粒。在储存0个月和6个月后试验储存片剂的奥美拉唑释放情况。测定在缓冲液中30分钟内奥美拉唑的释放量。
所述片剂预先在37℃于盐酸中暴露2小时。然后通过液相色谱测定在pH6.8的缓冲液中30分钟时释放的药物。pH6.8的缓冲液是以7∶3比例混合的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸的混合物，pH应当在6.75-6.85之间。0.1M盐酸通过将213ml浓盐酸溶解在水中并加水到25000ml来制备。0.086M磷酸氢二钠溶液通过将382gNa2HPO4.2H2O溶解在水中并用水稀释到25000ml来制备。
利用与干燥剂一起包装在塑料瓶中的片剂(20mg剂量)进行稳定性测试(所述片剂未经包衣)。
结果示于图3a)和图3b)。图3a)显示的是A型HPC，即参比的结果，图3b)显示的是B型HPC，即本发明的结果。
实施例2：奥美拉唑从包含不同类型HPC作为隔离层组分的片剂中的释放。
进行中试规模批量(使用A型HPC:6批，B型：2批)生产以便证实实施例1在实验室测试过程中所发现的改善。稳定性研究的结果显示于图1中。
对比结果清楚地表明，与包含A型HPC的片剂相比，包含B型HPC的片剂释放速度的稳定性有所改善。奥美拉唑片剂(20mg剂量)的一般组成：组分名称               配方(mg/片)奥美拉唑镁                20.6红棕色氧化铁着色剂         0.3单硬脂酸甘油酯             1.4羟丙基纤维素               4.8羟丙基甲基纤维素            15硬脂酸镁                   0.7C型甲基丙烯酸共聚物         27微晶纤维素                 220石蜡                       0.2聚乙二醇6000                    2.5聚山梨醇酯80                    0.1交联的聚乙烯吡咯烷酮             4.6富马酸十八酯钠盐                 0.5糖球                            22滑石粉                          8.3二氧化钛                        2.2柠檬酸三乙酯                    8.2
按实施例1所述方法制备片剂，只是另外增加了其中含有HPMC、PEG6000和颜料的片剂包衣。
实施例3：浊点测定
以实验室规模按实施例1的方法制备奥美拉唑片剂。以下述方式在Mettler仪器中测定HPC型的浊点。HPC型的浊点在7∶3比例混合的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸中测定。用于浊点测定的混合溶液具有6.75-6.85的pH。混合溶液中HPC浓度为1.0％(w/w)。对于浊点测定的专一性来说，在所选择的仪器中使用该体系是必要的。Mettler仪器包括下列部件：Mettler FP90中央处理器、FP81C Measuring单元和ME-18572沸点管。使用30.0-50.0℃的温度范围和1.0℃/分钟的加热速度。浊点定义为光透射率为96％时的温度。
结果显示在图2中。

Claims (13)

1．一种肠溶包衣口服药物制剂，其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，该制剂包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其中所述核心材料含有可任选与碱性化合物混合的活性组分，并且该活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂混合，所述制剂的特征在于，使用一种羟丙基纤维素(HPC)作为隔离层的一种成分，该HPC以体系透光率为96％时的温度测得的浊点至少为38℃，其中浊点以下述方式测定：以1.0％(w/w)的浓度，将HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸的混合溶液中。
2．权利要求1的制剂，其中HPC的浊点至少为40℃。
3．权利要求1的制剂，其中HPC的浊点至少为41℃。
4．权利要求1的制剂，其中肠溶衣层含有甲基丙烯酸共聚物。
5．权利要求1的制剂，其中HPC具有低的粘度。
6．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑。
7．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑的镁盐。
8．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑(-)对映体的镁盐。
9．在体系光透射率为96％的温度下测定的浊点至少为38℃的一定质量的羟丙基纤维素(HPC)在制备肠溶包衣口服药物制剂中的应用，所述药物制剂含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，并且制剂包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其中所述核心材料含有可任选与碱性化合物混合的活性组分，并且该活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂混合，所述制剂的特征在于隔离层中包含具有如上定义浊点的HPC，并且如下测定所述浊点：以1.0％(w/w)的浓度，将HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸的混合溶液中。
10．权利要求9的应用，其中HPC具有低的粘度。
11．权利要求1的肠溶包衣口服药物制剂的制备方法，其中将活性物质与粘合剂混合并可任选地与碱性化合物混合，然后在种核上成层并配制成核心材料，在所述核心材料上包覆隔离层，然后涂敷肠溶衣层，所述方法的特征在于隔离层含有在系统光透射率为96％的温度下测定的浊点至少为38℃的羟丙基纤维素(HPC)，并且如下测定浊点：以1.0％(w/w)的浓度，将HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸的混合溶液中。
12．权利要求1-8中任一项的药物制剂在制备治疗胃肠疾病的药物中的应用。
13．一种治疗哺乳动物包括人胃肠疾病的方法，该方法是对需要治疗的宿主施用权利要求1-8中任一项的治疗有效的剂型。
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