DK157733B

DK157733B - Diagnostisk radioaktivt polydepotpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling af dette og umaerket polydepotpraeparat, beregnet til at blive maerket med et radioaktivt sporstof

Info

Publication number: DK157733B
Application number: DK593083A
Authority: DK
Inventors: Finn Norring Christensen; Jens Rasmus Jensen; Helle Bechgaard
Original assignee: Benzon As Alfred
Priority date: 1982-04-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1990-02-12
Also published as: FI834776A7; CA1222947A; ATE40949T1; US4657755A; EP0092993B1; ZA832904B; JPS59500614A; FI834776A0; NO834780L; WO1983003762A1; DK593083D0; EP0092993A2; EP0092993A3; DE92993T1; DK593083A; NZ204009A; DE3379256D1; JPS6222971B2; DK157733C

Description

DK 157733 B

Den foreliggende opfindelse angår et enterisk administrerbart diagnostisk radioaktivt polydepotpræparat til undersøgelse af fordøjelsesfunktioner, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt et umærket polydepotpræparat, der er beregnet til at blive mærket med et ra-5 dioaktivt sporstof.

De for tiden oftest anvendte metoder til undersøgelse af fordøjelsesfunktioner og visualisering af fordøjelseskanalen omfatter anvendelsen af røntgentætte kontrastmedier. Imidlertid forårsager anvendelsen af røntgentætte medier sammen med røntgenstråler til 10 bestemmelse af mavetømningstid eller intestinal transittid eller til overvågning af passagen af materiale gennem fordøjelseskanalen, at patienten udsættes for højenergibestråling i mængder, som ofte er uønskelige, og som ydermere kun giver begrænsede oplysninger om fordøj elseskanalens funktion.

15 Det røntgentætte middel, der oftest anvendes til undersøgelse af mave-tarmkanalen er bariumsulfat, som sædvanligvis administreres i form af en viskos suspension. Til dette formål har bariumsulfat imidlertid flere ulemper. Navnlig vides bariumsulfat at forandre bevægelsen af materialer gennem de forskellige dele af tarmene, hvilket 20 betyder, at de resultater, som opnås ved anvendelse af bariumsulfat, næppe kan tages som en indikation af fordøjelsessystemets funktionelle tilstand, hvilket fører til en utilstrækkelig eller endog fejlagtig diagnose, som yderligere medfører uhensigtsmæssig behandling.

Det er også kendt at anvende opløselige iodforbindelser med høj 25 radiodensitet, typisk triioderede substituerede benzenforbindelser, som røntgenkontrastmedier til undersøgelse af fordøjelseskanalen.

Imidlertid vil patienten også med disse midler udsættes for uønskede mængder af højenergibestråling.

Metoder, som ikke er afhængige af brugen af røntgen til bestemmelse 30 af gastrointestinal transittid, anvender inerte forbindelser såsom carbonsort og chromoxid. Ved disse metoder bestemmes transittiden imidlertid ved at bestemme intervallet mellem tidspunktet for en oral dosis og tidspunktet for forbindelsens tilsynekomst i fæces, og dette betyder, at der ikke opnås nogen visualisering af fordøjelseskanalen 2

DK 157733B

og ingen differentieret diagnose af den funktionelle tilstand af de forskellige områder i mave-tarmkanalen.

Det er kendt fra USA-patentskrift nr. 4.115.540 og 4.243.652, at visse γ-udsendende radionucleider kan anvendes sammen med visse 5 bærere til dannelse af radiodiagnostiske polydepotpræparater til undersøgelse af fordøjelseskanalen ved scintigrafi, der sædvanligvis udføres på ikke-indtrængende måde ved hjælp af et hensigtsmæssigt instrument såsom et 7-kamera eller en mekanisk scintiscanner, etc.

Det er også kendt at fremstille monodepottabletter, som er mærket med 13Ϊ ' 99m_ 10 fx I eller xc, til undersøgelse af opførselen af farmaceutiske formuleringer i mave-tarmkanalen. Disse præparater har dog den ulempe, at lækning ud i organismen af sporstof fra partiklerne kan finde sted, hvilket vil forringe den scintigrafiske bestemmelse ligesom det nå forventes, at irritative og radioaktiv kontaminering af mukosa i 15 mave-tarmkanalen vil finde sted.

Den foreliggende opfindelse udnytter farmaceutiske formuleringstek-nikker til tilvejebringelse af radioaktive polydepotpræparater til undersøgelse af fordøjelsesfunktioner, hvilke præparater udgør forbedringer i forhold til de kendte præparater.

20 I ét aspekt angår opfindelsen et enterisk administrerbart, diagnostisk, radioaktivt polydepotpræparat til undersøgelse af fordøjeises-funktioner, hvilket præparat er ejendommelig ved, at det omfatter en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed omfatter består af en kerne, omfattende et diagnostisk acceptabelt 25 radioaktivt sporstof med en halveringstid på højst 5 dage, som egner sig til detektion af enhedens position i fordøjelsessystemet, og et sporstofbindemiddel associeret med sporstoffet, og som er overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, som i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som er af en type,som 30 tillader diffusion af sporstoffet til binding med sporstofmidlet.

Sporstofbindemidlet formuleres med mindst én farmaceutisk acceptabel excipiens på en sådan måde, at når præparatet administreres, nedsættes mave-tarmslimhindens kontakt med sporstofbindemidlet, og på en sådan-måde, at enhederne ikke henfalder under deres passage gennem 35 mave-tarmkanalen.

3

DK 157733B

I et andet aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et diagnostisk, radioaktivt polydepotpræparat til undersøgelse af fordøjelsesfunktioner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed 5 består af en kerne omfattende et sporstofbindemiddel og som er overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som er af en type, som tillader diffusion af et sporstof til binding med sporstof-bindemidlet, 10 nedsænkes i en opløsning, som indeholder en effektiv koncentration af et radioaktivt sporstof i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at binde en effektiv mængde af sporstoffet til sporstofbindemidlet, opløsningen fjernes fra de mærkede enheder, og overskydende sporstofopløsning bortrenses fra enhedernes overflade.

15 I yderligere et aspekt angår opfindelsen et umærket polydepotpræparat, der er beregnet til at blive mærket med et radioaktivt sporstof, hvilket præparat er ejendommeligt, at det omfatter en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed består af en kerne omfattende en ionbytterharpiks som sporstofbindemiddel, hvilke 20 herner er forsynet med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, som i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som tillader diffusion af et tilsat sporstof til binding med sporstofbindemidlet idet ionbytterharpiksen er til stede i en mængde på 2-60 vægtprocent, især 2-20 vægtprocent, beregnet på enheden.

25 Præparatet ifølge opfindelsen er et polydepotpræparat, dvs. et præparat, som administreres i form af en mængde enheder, sædvanligvis mindst 50 enheder således, at de fordeles i mave-tarmkanalen på en reproducerbar, statistisk måde i modsætning til den stokastiske opførsel, som er forbundet med monodepotpræparater.

30 Sporstofferne i de mærkede enheder ifølge opfindelsen er sporstoffer med en halveringstid på højst 5 dage. I modsætning til sporstoffer med en længere halveringstid, som anvendes i nogle af de kendte præparater, minimerer sporstofferne ifølge den foreliggende opfindel 4

DK 157733B

se risikoen for stråleskader efter længere tid både hos patienten og hos det personale, der er inddraget i undersøgelserne.

Formuleringen med den farmaceutisk acceptable excipiens frembyder flere fordele. For det første minimeres eventuelle problemer, som er 5 forbundet med- egenskaberne ved det bestemte sporstofbindemiddel ved, at sporstofbindemidlet formuleres med en farmaceutisk acceptabel excipiens. Således kan fx sporstofbindemidler, hvorom det ikke er blevet påvist, at de er ikke-toxiske, og som derfor ikke er godkendt af sundhedsmyndighederne til direkte kontakt med mave-tarmslimhinden, 10 ikke desto mindre anvendes i præparatet ifølge opfindelsen. Dette er navnlig en fordel, da de fleste sporstofbindemidler, hvilket fremgår af listen nedenfor, er i det væsentlige uopløselige forbindelser, for hvilke der sædvanligvis kun skal tages lokale toxiske virkninger forårsaget af sporstofbindemidlets kontakt med slimhinden i betragt-15 ning. Som følge af formuleringen af præparatet ifølge opfindelsen undgås i det væsentlige en sådan kontakt. En yderligere fordel ved at formulere sporstofbindemidlet med en farmaceutisk acceptabel excipiens på en sådan måde, at mave-tarmslimhindens kontakt med sporstofbindemidlet nedsættes, er, at dette beskytter mave-tarmslim-20 hinden mød lokal irritation fra sporstofbindemidlet. En anden fordel er, at mængden af sporstofbindemidlet i præparatet kan varieres og således tilpasses optimalt til det bestemte sporstof. Et af de vigtigste karakteristika ved præparatet ifølge opfindelsen er, at et antal-parametre, som er af afgørende betydning for enhedernes tran-25 sitopførsel i mave-tarmkanalen, dvs. størrelse, størrelsesfordeling, massefylde og overfladeegenskaber, ved hjælp af én eller flere farmaceutiske excipienser kan varieres efter ønske, hvorved fås præparater, som er optimale -til det specielle diagnostiske formål uafhængigt af det anvendte sporstofbindemiddel. I modsætning til bariumsulfat 30 kan præparatet ifølge opfindelsen således formuleres på en sådan måde, at det hverken vil danne en belægning på eller klæbe til slimhinden i fordøjelseskanalen.

Som det fremgår af følgende, er et yderligere fordelagtigt træk ved præparatet ifølge opfindelsen, at det let kan formuleres på en sådan 35 måde, at mærkningen af præparatet ved kombination af sporstofbindemidlet med et radioaktivt sporstof kan udføres på enkel måde, selv af

DK 157733B

5 ufaglært personale, på brugsstedet, hvorved håndtering og transport af det mærkede og derfor radioaktive præparat undgås. En hermed forbunden fordel er, at mængden af radioaktivitet, som administreres med enhederne, kan varieres på hospitalet eller i laboratoriet, hvor-5 ved optimering af radioaktiviteten for den bestemte undersøgelse, der er tale om, gøres mulig.

Et yderligere væsentligt træk ved præparatet ifølge opfindelsen er, at formuleringen med én eller flere farmaceutiske excipienser nedsætter radioaktiv lækning fra enhederne, hvilket ellers ville for-10 ringe den scintigrafiske detektion. Når præparatet ifølge opfindelsen fx anvendes til bestemmelse af mavetømning, kan der således sikres en tilstrækkelig lav lækningsgrad, hvorved den systematiske fejl, der i den kendte anvendelse af sporstofbindemiddel alene opstår på grund af lækning af frit sporstof, kan reduceres væsentligt eller undgås fuld-15 stændigt. Herved bliver det blandt andet muligt at bestemme en sand fastfase-mavetømning og ikke en blandet mavevæske/fastfase-tømning.

Eksempler på lidelser, som har vist sig at kunne diagnosticeres, eller som påtænkes diagnosticeret ved hjælp af præparatet ifølge opfindelsen, er funktionelle sygdomme i colon, sygdomme i colon 20 sigmoidum, forstoppelse, Crohn's sygdom, diarré, sygdomme i tolvfingertarmen såsom ulcus i tolvfingertarmen, sygdomme i tyndtarmen, intestinal obstruction, malabsorptionssyndromer såsom "blind loop"-syndromet og tropisk sprue, ulcus i spiserøret, funktionelle sygdomme i spiserøret såsom esophagus-reflux og esophagus-stenose, dumping-25 syndrom, "Giesskannen"-fænomenet (en tilsyneladende uskadelig ab-normalitet i tolvfingertarmen, som er karakteriseret ved nedsat bevægelighed af den nedadgående del af tolvfingertarmen), mavesyg-domme såsom pylorus-stenose og mavesår, og funktionelle virkninger af gastrointestinale operationer såsom anastomose og forskellige vagoto-30 mier, resektioner, ileostomier eller colostomier.

Den foreliggende opfindelse muliggør overvågning af passagen af de fødevaresimulerende enheder gennem fordøjelseskanalen og gør det muligt ikke alene at undersøge transittiden gennem hele fordøjelseskanalen, men også at undersøge transittiden i enkelte afsnit af 35 fordøjelseskanalen. Ved at anvende præparatet ifølge opfindelsen kan 6

DK 157733 B

følgende transittider således undersøges og diagnosticeres, enten hver for sig eller i kombination:

Transittid i esophagus, mavetømningstid, transittid i tyndtarmen, herunder de enkelte transittider i duodenum, jejunum og ileum, og 5 transittid i colon, herunder den individuelle transittid i den opadgående, transverse og nedadgående colon samt i colon sigmoidums krumning eller i rectum.

Den foreliggende opfindelse gør det endvidere muligt at undersøge blandingen af indholdet i de forskellige dele af mave-tarmkanalen. Fx 10 er det muligt at undersøge bevægelsen af maveindholdet fra fundus til antrum eller undersøge effektiviteten af blandingen i de forskellige dele af tyndtarmen eller i de forskellige dele af tyktarmen.

Denne differentiering af undersøgelsen og diagnosen af transittider i fordøjelseskanalen og blandingseffektivitet muliggør en meget detal-15 jeret og individualiseret diagnose af de ovenfor anførte fordøjeises-lidelser.

En særlig fordel ved den foreliggende opfindelse er, at den muliggør samtidig administration af mindst to formuleringer, der adskiller sig fra hinanden i deres fysiske aspekter såsom størrelse, overflade-20 karakteristika og/eller massefylde, idet de forskellige formuleringer mærkes med forskellige sporstoffer. Denne samtidige administration af de forskellige formuleringer gør det muligt at undersøge opførselen af hver formulering for sig uden at skulle tage hensyn til variationer i den enkelte patient, eftersom denne variation normalt vil være 25 så udtalt, at der ikke kan drages nogen konklusioner vedrørende forskellene i opførselen af de to formuleringer. Den samtidige administration er særlig fordelagtig, når henses til, at variationen i transittiden gennem de forskellige dele af mave-tarmkanalen fra dag til dag vides at være betydelig og varierer under forskellige be-30 tingelser, der normalt er vanskelige at kontrollere, såsom den føde, som indtages i dagene før undersøgelsen, patienternes fysiske og mentale aktivitetsniveau og følelsesmæssige tilstand.

DK 157733 B

7

Enheder

Præparatet ifølge opfindelsen vil normalt være et sådant, der ved administration har en kendt opførsel med hensyn til passage gennem et i kontrolforsøg anvendt dyrs eller menneskes, fordøjelseskanal.

5 Opførselen af et bestemt præparat med hensyn til passage gennem et i kontrolforsøg anvendt dyrs eller menneskes, fordøjelseskanal kan bestemmes ved scintigrafi som nedenfor beskrevet.

De enheder, som anvendes i det diagnostiske præparat ifølge opfindelsen, kan være af forskellig type. Et eksempel er enheder, der omfat-10 ter sporstofbindemidlet overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som er af en type, der muliggør diffusion af sporstoffet til binding til et sporstofbindemiddel. Alternativt kan enhederne omfatte kerner bestående af én eller flere excipienser og et spor-15 stofbindemiddel, som er kombineret på en sådan måde, at mave-tarm-slimhindens kontakt med sporstofbindemidlet, når præparatet administreres, er nedsat. I den sidstnævnte udførelsesform kan sporstofbindemidlet enten påføres på kernernes overflade, eventuelt sammen med et klæbemiddel for at sikre, at sporstofbindemidlet fastholdes på 20 kernerne, i hvilket tilfælde kernerne overtrækkes med et farmaceutisk acceptabelt overtræk som ovenfor anført, eller kernerne kan i en foretrukken udførelsesform være multikomponentkerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, og som indeholder et sporstofbindemiddel, der er granuleret sammen med én eller flere granuleringsex-25 cipienser på en sådan måde, at mave-tarmslimhindens kontakt med sporstofbindemidlet, når præparatet administreres, er nedsat, hvilke kerner er overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk.

Selv om den eller de granuleringsexcipienser, som inkorporeres i kernen sammen med sporstofbindemidlet, i sig selv kan være tilstræk-30 kelige til at sikre, at kun et lille antal af de sædvanligvis pulver-formige partikler af sporstofbindemidlet faktisk kommer i berøring med slimhinden, er det en fordel, afhængig af typen af eller mængden af sporstofbindemiddel, som inkorporeres (især når forholdet mellem sporstofbindemiddel og de øvrige bestanddele er høj), at overtrække 35 kernerne med et overtræk som ovenfor anført for yderligere at ned- 8

DK 157733 B

sætte mave-tarmslimhindens kontakt med et sporstofbindemiddel, der forårsager lokal irritation.

Enheder, som omfatter multikomponentkemer med inkorporeret sporstofbindemiddel, kan yderligere omfatte et sporstofbindemiddel og 5 eventuelt et klæbemiddel påført på kernernes overflade. I dette tilfælde er kernerne nødvendigvis overtrukket som ovenfor anført.

Det fremgår af ovenstående beskrivelse, at én af de særlige fordele ved multikomponentkernerne skyldes deres variabilitet. Det er således muligt.at variere en hvilken som helst af de forskellige relevante 10 parametre såsom trypen og mængden af sporstofbindemiddel og enhedernes størrelse, overfladeegenskaber eller massefylde, uden samtidig at skulle ændre nogen anden parameter. Enhederne, der anvendes i præparatet ifølge-den foreliggende opfindelse har fx den fordel fremfor de kendte radiodiagnostiske præparater, at de kan omfatte flere spor-15 stofbindemidler i samme enhed, idet hvert sporstofbindemiddel er beregnet til at binde med et forskelligt sporstof. Sådanne enheder kan derfor tilpasses et hvilket som helst ønsket diagnostisk formål, som kræver isotoper med forskellig halveringstid, eller forskellige undersøgelser, der med de kendte præparater ville skulle udføres 20 successivt, hvilket ville kræve gentagne doser af radioaktive stoffer, idet hver dosis ville skulle omfatte en forskellig isotop, samt en forlænget undersøgelsesperiode, kan udføres samtidigt ved at inkorporere forskellige isotoper i den samme enhed i præparatet ifølge opfindelsen. Dette betyder, at produktionen af enheder kan 25 standardiseres, selv om de kan tjene forskellige diagnostiske formål.

Alternativt eller samtidig hermed kan det være ønskeligt at variere enhedernes størrelse.

Enhederne kan have en størrelse i området 0,05-5 mm, men til de fleste sædvanlige formål har enhederne en størrelse på mellem 0,3 og 30 5 mm, fortrinsvis en størrelse på mellem 0,3 og 2 mm, og et størrel sesområde, der ofte vil være foretrukket, er et størrelsesområde, i hvilket de enkelte enheder er på mellem 0,5 og 1,3 mm, især mellem 0,7 og 1,0 mm. Enhederne administreres ofte i to størrelsesområder

DK 157733B

9 alt efter deres formål, idet enhederne i hvert størrelsesområde mærkes med forskellige isotoper.

Ved hjælp af enhederne i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse er det nu blevet muligt at undersøge bevægelsen af partikler af 5 fast føde gennem mave-tarmkanalen. Dette er i modsætning til de kendte partikler, hvis størrelse er for lille til at muliggøre en sådan undersøgelse, eller som lækker.

Størrelsen af en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne typer af enheder kan således varieres, selv om det er lettere at opnå størrel-10 sesvariationer med multikomponentkernerne som følge af måde, hvorpå de fremstilles.

I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen kan kernernes massefylde og således tidspunktet for kernernes tilsynekomst i et forudbestemt afsnit af tarmen varieres efter ønske (jfr. Bechgaard, H. & 15 Ladefoged, K., "Distribution of Pellets in the Gastrointestinal

Tract. The Influence of Transit Time Exerted by the Density or Diameter of Pellets". J. Pharm. Sci. 69, 1978, s. 1327-1330).

Enhederne i præparatet kan varieres med hensyn til deres massefylde ved, at man inkorporerer forskellige farmaceutisk acceptable excipi-20 enser, som er i stand til at give den pågældende massefylde. Til de fleste formål har enhederne en massefylde i området 0,5-2,5 g/ml, især 0,9-1,7 g/ml. Eksempler på excipienser, der kan anvendes til at forøge kernernes massefylde, er beskrevet i USA-patentskrift nr.

4.193.985 og omfatter tunge partikelformige stoffer såsom bariumsul-25 fat, titanoxid, zinkoxider og jernsalte.

Ved variationer i massefylden af enhederne i præparatet ifølge opfindelsen er det muligt at få mangfoldigheden af enheder til at opføre sig markant forskelligt i mave-tarmsysternet. Når enhederne har en massefylde på ca. 1,0 g/cm^, vil enhederne således flyde oven på 30 mavevæsken og derved forhindres i at blive udtømt i flere timer, hvorimod enhederne med en massefylde på 1,6 g/cm^ vil synke ned i antrum-delen af maven umiddelbart efter administration, hvorefter enhederne udtømmes meget langsomt. Når de to typer enheder admini-

. DK 157733 B

10 streres samtidigt, vil de opføre sig markant forskelligt, således som det fremgår af eksemplerne.

En særlig fordel ved præparatet ifølge opfindelsen er, at enhedernes overfladeegenskaber kan varieres, alt efter hvilket farmaceutisk 5 overtræk som vælges. Endvidere kan overfladeegenskaberne varieres ved, at man inkorporerer overfladeaktive midler eller specifikke bindingssubstrater i overtrækningskompositionen.

Sporstofmidler og sporstoffer I modsætning til de kendte radiodiagnostiske præparater er det ikke 10 nødvendigt, at associationen mellem sporstofbindemidlet og sporstoffet er uopløselig, da præparatet formuleres på en sådan måde, at bestanddelene ikke vil blive afgivet til det omgivende gastrointesti-nale miljø, selv hvis associationen opløses inden i enheden, som følge af de øvrige bestanddele, som er indeholdt i enheden, enten i 15 form af et overtræk eller i form af granuleringsexcipienser, som i det væsentlige komprimerer associationen inden i enhederne. Herved nedsættes lækningen af det radioaktive sporstof fra enhederne betydeligt. (Imidlertid foretrækkes det sædvanligvis, at sporstofbindemidlet- vælges således, at dets association med sporstoffet i enheder-20 ne er et fast stof med en ringe grad af diffunderbarhed fra præparatet) . Som nævnt ovenfor er det heller ikke nødvendigt, at sporstofbindemidlet er blevet påvist at være et ikke-toxisk stof, da det ved formulering med exeiprenser og overtræk kan sikres, at kun en mindre mængde sporstofbindemiddel, og fortrinsvis slet intet, kommer i 25 kontakt med mave-tarmslimhinden. Der kan således anvendes et bredere spektrum af sporstofbindemidler.

Sporstofbindemidler, der kan anvendes til den foreliggende opfindelses formål, vælges sædvanligvis fra gruppen bestående af ioribyttere, herunder ionbytterharpikser og syntetiske harpikser, og hydroxyapa-30 tit, diphosphonater, anioniske stivelsesderivater, svovlkolloider, phythatkolloider, pyrophosphater, organiske phosphonater, organotin-complexer, makroaggregerede serumalbuminer, metalhydroxidkolloider, pyr-idox-aler, phospholipider, diethylentriaminpentaeddikesyre, poly-

DK 157733B

u aminpolymerer fremstillet ud fra polystyren og triethylentetramin, og rose bengal. Sporstofbindemidlet er fortrinsvis en anionisk ionbyt-terharpiks, hvis funktionelle grupper er sekundære eller tertiære aliphatiske aminer eller kvaternære ammoniumgrupper, hvor harpiksens 5 pKa-værdi er mere end 8, eller en kationisk ionbytterharpiks, hvis funktionelle grupper er sulfonsyre- eller carboxylsyregrupper, idet harpiksens pKa-værdi er mindre end 8. Hvis det anvendte sporstof-bindemiddel er en kationisk ionbytterharpiks, kan den fx lades med natriumioner eller foreligge i sur form.

10 Sporstofbindemidlerne kan findes i enhederne i præparatet ifølge opfindelsen i mængder, som ligger inden for et område på så lidt som 0,1 vægtprocent til så meget som 95 vægtprocent, beregnet på enhederne, afhængig af sporstofbindemidlets karakter, konstruktionen af enhederne med hensyn til anbringelsen af sporstofbindemidlet, etc.

15 Sædvanligvis vil sporstofbindemidlet være til stede i mængder på 2-60 vægtprocent, fortrinsvis 2-20 vægtprocent, såsom 2-10 vægtprocent, især 5-10 vægtprocent, beregnet på enhederne.

Sporstoffet er fortrinsvis et stof med et højt kvanteudbytte af relevant scintigrafisk bestemmelig stråling såsom et kvanteudbytte på 20 mindst 25%, fortrinsvis et kvanteudbytte på over 50%, især et kvanteudbytte på over 80% af den samlede stråling.

Hvis kvanteudbyttet er væsentligt lavere end ovenfor anført, vil den nødvendige dosis til patienten til opnåelse af en tilstrækkelig scintigrafisk detektion inden for et tilstrækkeligt kort tidsrum være 25 så høj, at den ikke vil være acceptabel ud fra et dosimetrisk synspunkt (hvilket for kortheds skyld i nærværende beskrivelse og krav er omfattet af begrebet "diagnostisk acceptabel").

For at opfylde kravet om administration af den minimale nødvendige radioaktive dosis for at undgå stråleskade, angår den foreliggende 30 opfindelse også præparater, hvori der er inkorporeret sporstoffer, som er valgt specifikt for deres relative korte halveringstid, som stadig er kompatibel med de pågældende diagnostiske formål.

DK 157733B

12

Dosen (D) fra en isotop afhænger på følgende måde af den samlede administrerede aktivitet (A) og isotopens effektive halveringstid i kroppen eff) (R°cha AFG og Harbert, JC., Textbook of Nuclear

Medierne; Basic Science, Lea & Febiger, Philadelphia, 1978). D er 5 proportional med ^ x A

Tl/2 isoX Tl/2 bio

Tl/2 eff. = -

Tl/2 iso + Tl/2 bio

Som det fremgår af ovenstående udtryk, og med den forudsætning, at 10 isotopens biologiske halveringstid (Tj^ ^0) kun afhænger af den samlede transittid (tiden fra mund til anus), bør A og ^go holdes så lave som mulig samtidig. For at få tilstrækkelig gode billeder (tilstrækkeligt høje tælléhastigheder) er en vis mængde aktivitet imidlertid nødvendig. For at undersøge gastriske betingel- 113ni 15 ser vil en isotop med en halveringstid på nogle få timer, fx In (Ti/2 igQ =1,7 time), sædvanligvis være tilstrækkelig. Når tarmfunktionen skal undersøges, fx transittid i tyndtarmen, kan det være nødvendigt at anvende en isotop med en noget længere halveringstid såsom 99mTc (T. . =6,03 timer), og for at bestemme den samlede ίβ lso 111 20 transittid er Cs (T. . =32 timer) eller In (T. . =67 timer) optimal. Det vil imidlertid under ingen omstændigheder være nødvendigt at anvende "en isotop med en halveringstid på mere end 5 dage. Præparatet ifølge opfindelsen adskiller sig således fra nogle af de kendte radiodiagnostiske præparater, der anvender isotoper, 25 hvis halveringstid ikke er kortere end 27 dage (jfr. USA-patentskrift nr. 4.107.283), da disse kendte præparater er fremstillet ved fremgangsmåder, hvor sporstoffet inkorporeres i præparatet af fabrikanten, hvorimod sporstoffet i præparatet ifølge opfindelsen påføres på brugsstedet i det væsentlige umiddelbart før brug.

30 Eksempler på diagnostisk acceptable sporstoffer, der opfylder de ovennævnte kriterier, er velkendte i klinisk praksis. Specifikke eksempler på diagnostisk acceptable sporstoffer er stoffer, hvis aktive princip er valgt blandt T^c, In, In og Cs. Et eksempel på et sporstof, der som følge af et for lavt kvanteudbytte 35 ikke er diagnostisk acceptabelt, er "^Cr, som har et kvanteudbytte på -ca- 8%.

DK 157733 B

13

Det er en væsentlig fordel ved opfindelsen, at enhederne i præparatet ifølge opfindelsen kan formuleres på en sådan måde, at de er i stand til at binde sporstoffet i en sådan grad, at den radioaktive lækning fra enhederne er under de værdier, der ellers ville have en tendens 5 til at svække den scintigrafiske detektion. Når præparatet ifølge opfindelsen fx anvendes til bestemmelse af mavetømning, er lækningen således så lav, at den systematiske fejl, der i den kendte anvendelse af associeret sporstof alene opstår som følge af lækning af frit sporstof, signifikant reduceres eller fuldstændigt undgås. Mavetøm-10 ningshalveringstiden er sædvanligvis i størrelsesordenen fra nogle få minutter til flere timer afhængig af, om føden er flydende eller fast, og lækning af radioaktivitet fra enhederne i løbet af dette tidsrum bør være tilstrækkelig lav til, at den målte mavetømningstid ikke signifikant reduceres. Dette aspekt er særlig kritisk med isoto-15 per som ^^Tc administreret i form af pertechnetat, da det pertech-netat, som absorberes fra mave-tarmkanalens lumen, vil blive secerneret i maven eller akkumuleret i blæren eller skjoldbruskkirtelen.

En særlig fordel ved præparatet ifølge opfindelsen er, at det kan formuleres på en sådan måde, at lækningen er tilstrækkelig lav selv i 20 længere perioder, hvorved pålidelige undersøgelser af tarmsystemet, hvor transithalveringstider er i størrelsesordenen flere timer, muliggøres og selv pålidelige undersøgelser af det coloniske system, hvor transithalveringstider er i størrelsesordenen over 10 timer. Som det fremgår af de resultater, der er anført i udførelseseksemplerne, 25 er lave lækningsforhold således blevet målt på præparaterne ifølge opfindelsen, selv efter meget lang tids nedsænkning i kunstig in-testinalvæske. Det fremgår endvidere af de i udførelseseksemplerne anførte resultater, at lækning fra præparaterne ifølge opfindelsen endog ikke er detekterbar in vivo. Derfor er præparaterne ifølge 30 opfindelsen et nyt og pålideligt værktøj til scintigrafisk bestemmelse af fordøjelseskanalens funktioner.

En særlig fordel ved opfindelsen er, at den muliggør en enkel mærkningsmetode på brugsstedet såsom laboratoriet eller hospitalet, hvilken metode sædvanligvis blot omfatter nedsænkning af enhederne i 35 en opløsning, som indeholder en effektiv koncentration af sporstoffet

DK 157733 B

14 i et tidsrum, som er tilstrækkelig til at binde en effektiv mængde af sporstoffet til sporstofbindemidlet, fx nogle få timer eller simpelt hen natten over, fjernelse af opløsningen fra de mærkede enheder, fx ved hjælp af en kanyle og sprøjte og fjernelse af overskydende spor-5 stofopløsning fra enhederne med vand eller saltopløsning. Dette betyder, at når der anvendes præparater ifølge opfindelsen, kan de radioaktivt sporstofgenererende systemer, som sædvanligvis allerede findes på hospitaler eller laboratorier, anvendes til fremstilling af opløsningen af sporstof, hvorved man undgår transport og minimerer 10 håndtering af det mærkede og derfor radioaktive præparat.

Endvidere forårsager den enkle mærkningsproces, at de radioaktive doser, som det personale, der udfører mærkningen, udsættes for, reduceres til et absolut minimum.

Radioaktiviteten af de mærkede enheder vil sædvanligvis være i områ-15 det 5-500 μϋί, især ca. 50 μΟί pr. administreret dosis af enhederne.

Kerner I én udførelsesform omfatter hver enhed en kerne eller et bæremateriale, på hvis overflade der er påført sporstofbindemiddel. Bærematerialet kan være en farmaceutisk acceptabel naturlig eller syntetisk 20 voks, fx paraffinvoks, eller sukker, i hvilke tilfælde kernen er en såkaldt "non-pareil"-kerne. I en særlig udførelsesform fremstilles enhederne ud fra paraffinvoks ved at bryde paraffinvoksen i små partikler, opvarme partiklerne for at blødgøre overfladen og påføre sporstofbindemidlet ved pudring.

25 Disse kerner kan imidlertid have en del ulemper, især med hensyn til størrelses- og massefyldevariationer, som i "non-pareil"-kernerne er begrænsede af de tilgængelige standardkemer.

Derfor er den mest foretrukne udføreisesform en sådan, hvor en multi-komponentkeme, der i det væsentlige er homogen i tværsnit, inde-30 holder sporstofbindemidlet granuleret med én eller flere granule-ringsexcipienser. I denne type kerne er mikropartikler af sporstof-

DK 157733 B

15 bindemidlet blandet med én eller flere excipienser på en sådan måde, at der gennem et tværsnit af kernelegemet findes den samme type sammensætning.

Anvendelsen af kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit, 5 har flere fordele.

For det første er kerner, som i det væsentlige er homogene i tværsnit, lette at fremstille i stor målestok på reducerbar måde i fx automatisk udstyr, fordi de bestanddele, som indgår deri, sædvanligvis simpelt hen blandes i de foreskrevne mængdeforhold, hvilket 10 betyder, at variationen fra kerne til kerne i præparatet, fx koncentrationen af sporstofbindemiddel, kan holdes inden for snævre grænser. For det andet kan koncentrationen af sporstofbindemiddel i kernen, og dermed variationen i mængden af sporstof, varieres inden for meget brede rammer (fortrinsvis mellem 2 og 60 vægtprocent). For 15 det tredje kan kernernes størrelse og massefylde let tilpasses efter ønske.

De granuleringsexcipienser, der anvendes til fremstilling af multikomponentkernerne omfatter ét eller flere stoffer valgt blandt car-borihydrater og derivater deraf såsom sukkere, fx lactose eller sac-20 charose, stivelse og stivelsesderivater, og mikrokrystallinsk cellulose, glittemidler og fyldstoffer såsom silicater, fx kaolin eller talkum, eller calciumstearat, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose, og polyet-hylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, og massefylde-25 forøgende stoffer såsom bariumsulfat, titanoxid, zinkoxider og jernsalte.

Kernerne fremstilles typisk ved at granulere partikler af sporstof-bindemidlet sammen med excipienser, herunder bulk-ingredienser såsom carbonhydrater og derivater deraf såsom stivelse og stivelsesderiva-30 ter, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, polyethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, såsom ved behandling i en intensivblander (for direkte at opnå kompaktformede kerner), eller ved behandling i en planetrører efterfulgt

DK 157733B

16 af ekstrudering af blandingen til strenge med en forudbestemt diameter, som er tæt på den ønskede endelige tværsnitsdimension af kernerne, og behandling af strengene i en marumerizer eller tilsvarende udstyr for at opnå kompaktformede kerner.

5 Når-kernerne er kerner, som i det væsentlige er homogene i tværsnit, inkorporeres sporstofbindemidlet sædvanligvis i kernerne under den ovenfor beskrevne fremstilling af kernerne. Alternativt eller kombineret hermed kan sporstofbindemidlet påføres på kernernes overflade, eventuelt' under anvendelse af et klæbemiddel såsom hydroxypropyl -10 methylcellulose.

Overtræk Når sporstofbindemidlet er anbragt således, at det er helt eller delvis blottet, er det nødvendigt at forsyne kernerne eller partiklerne af sporstofbindemidlet med et overtræk, som beskytter mave-15 tarmslimhinden mod lokal irritation forårsaget af sporstofbindemidlet. Dette er særlig nødvendigt, når sporstofbindemidlet er en ionby tterharp iks , hvoraf nogle ville være lokalirriterende, hvis de blev indtaget uden det beskyttende overtræk. Selv når sporstofbindemidlet er indeholdt i en multikomponentkerne på en sådan måde, at kun en 20 mindre mængde deraf er blottet, er enhederne i præparatet ifølge opfindelsen overtrukket. Overtrækket er et farmaceutisk acceptabelt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, og som er af en type, der muliggør diffusion af sporstoffet til binding med et sporstofbindemiddel.

25 Den grundlæggende bestanddel i overtrækket er en filmdannende ex- cipiens, som sædvanligvis vælges blandt cellulosederivater, acrylpo-lymerer og -copolymerer, vinylpolymerer og andre højmolekylære polymerderivater eller syntetiske polymerer såsom ethylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, 30 celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvi-nylbutyral, tværbundet polymer af sesquiphenylsiloxan, polymethylmet-hacrylat, polycarbonat, polystyren, polyester, cumaron-indenpolymer, polybutadien, vinylchlorid/vinylacetat-copolymer, ethylen/vinylace

DK 157733 B

17 tat- copolymer og vinylchlorid/propylen/vinylacetat-copolymer eller en kombination deraf. Foretrukne filmdannende excipienser er ethyl-cellulose eller et polymerisat af acrylsyreethylester og methacryl-syremethylester, fx de såkaldte Eudragit® overtræk.

5 Overtrækket kan eventuelt omfatte andre farmaceutisk acceptable materialer, der forbedrer den filmdannende excipiens' egenskaber såsom blødgørere, anti-adhæsiver, diffusionsfremmende stoffer eller diffusionshæmmende stoffer.

Det foretrækkes ofte at blødgøre overtrækket med en blødgører såsom 10 en blødgører valgt blandt fx glyceryltriacetat, acetyltriethylcitrat, acetyltributylcitrat, propylenglycol, polyethylenglycol og ricinusolie. Et overtræk, der har vist sig at fungere godt i praksis, er et overtræk, som omfatter ethylcellulose blødgjort med acetyltributyl-citrat.

15 Mængden af overtræk påført på enhederne er sædvanligvis i området på mellem 1 og 50 vægtprocent, beregnet ud fra vægten af de overtrukne enheder, ofte fortrinsvis i området fra 2 vægtprocent til 20 vægtprocent, beregnet ud fra samme grundlag.

Sædvanligvis vil tykkere overtræk nødvendiggøre en længere nedsænk-20 ningsperiode i mærkningsopløsningen, men vil på den anden side reducere en eventuel lækning ud i fordøjelseskanalen.

De i disse metoder anvendte teknikker, herunder bindemidlerne, glit-temidlerne, fyldstofferne, etc., svarer til de teknikker og excipienser, som anvendes i den sædvanlige farmaceutiske fremstilling af 25 tilsvarende polydepotpræparater.

I et andet aspekt angår opfindelsen et præparat, som er beregnet til at blive mærket med et radioaktivt sporstof, hvilket præparat omfatter en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed omfatter en ionbytterharpiks, der formuleres med mindst én 30 farmaceutisk acceptabel granuleringsexcipiens på en sådan måde, at mave-tarmslimhindens kontakt med ionbytterharpiksen nedsættes, når præparatet administreres, at enhederne ikke henfalder under deres

18 DK 157733B

passage gennem mave-tarmkanalen, og endelig at mindst en del af sporstofbindemidlet er tilgængeligt ved gennemtrængning for en opløsning, som indeholder et sporstof. Ioribytterharpiksen er til stede i en mængde på 2-60 vægtprocent, især 2-20 vægtprocent, beregnet på 5 enheden. Enhederne er overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som tillader diffusion af sporstoffet til binding med sporstofbindemidlet.

I særligt foretrukne udførelsesformer for præparatet ifølge opfindel-10 sen indeholder hver enhed et sporstofbindemiddel, som er i stand til at binde, mindst to forskellige sporstoffer i præparatet ifølge opfindelsen, eller mindst to sporstofbindemidler, der hver især er i stand til at binde to forskellige sporstoffer, eller præparatet omfatter to forskellige typer enheder, der hver især indeholder et 15 forskelligt- sporstofbindemiddel, som er i stand til at binde to forskellige sporstoffer. Eventuelt kan enhederne have forskellige fysiske egenskaber med hensyn til massefylde, overflade og/eller størrelse. Disse karakteristika, som kun opnås med den foreliggende opfindelse,' hår den fordel, at der tilvejebringes præparater, som kan 20 anvendes til samtidige undersøgelser af fordøjelsessystemet, hvorved de variationer, der opstår i det enkelte individ, når to forskellige typer enheder, som er forskellige med hensyn til disse fysiske karakteristika, sammenlignes som beskrevet i detaljer ovenfor, elimineres. Sporstofferne vælges fortrinsvis blandt ^mTc, ^^mIn og ^^In.

25 Tilsvarende kan præparatet ifølge opfindelsen være formuleret på en sådan måde, at enhederne er i stand til at binde mindst tre sporstoffer, enten som følge af, at hver enhed indeholder flere sporstofbindemidler, eller som følge af, at præparatet er en blanding af enheder, som hver især er i stand til at binde ét eller flere sporstof-30 fer, idet enhederne eventuelt har forskellige fysiske karakteristika med hensyn til massefylde, overflade og/eller størrelse. Dette aspekt af opfindelsen giver de samme fordele som nævnt ovenfor, men i dette tilfælde vil det være muligt at sammenligne tre forskellige typer enheder, fx enheder med tre forskellige massefylder uden at skulle 35 tage hensyn til variationer i det enkelte individ. De tre sporstoffer vælges blandt ^^Tc, ^^mIn, ^^In og ^^Cs. Årsagen til, at der

DK 157733 B

19 netop vælges disse sporstoffer, er, at deres kvanteudbytte er højt (100%), deres halveringstid er relativt kort, og de udviser energispektre, som kan skelnes fra hinanden på den anvendte scintigrafiske indretning, fx et γ-kamera med to eller flere kanaler, ved den rette 5 energianalysatorindstilling af kanalerne eventuelt efterfulgt af matematiske beregninger, der korrigerer for overlapning mellem ener-gianalysatorindstillingen for ét sporstof og de øvrige sporstoffers energispektre.

Den foreliggende opfindelse muliggør en metode til undersøgelse af 10 fordøjelsesfunktioner, hvilken metode omfatter administration af en mangfoldighed af enheder med en størrelse på højst 5 mm til et dyr eller et menneske, og bestemmelse af fordelingen eller positionen af enhederne i intervaller ved en bestemmelsesmetode, som udnytter den radioaktive emission fra enhederne. Hver enhed omfatter et sporstof-15 bindemiddel, til hvilket er associeret et diagnostisk acceptabelt radioaktivt sporstof med en halveringstid på højst 5 dage, som egner sig til detektion af enhedens position i fordøjelsessystemet, idet sporstofbindemidlet er formuleret med mindst én farmaceutisk acceptabel excipiens og et overtræk på en sådan måde, at mave-tarmslimhin-20 dens kontakt med sporstofbindemidlet er nedsat ved administration af præparatet, og på en sådan måde, at enhederne ikke henfalder under deres passage gennem mave-tarmkanalen. Bestemmelsen udføres sædvanligvis ved en scintigrafisk metode såsom ved hjælp af et 7-kamera eller en scintillationstæller. Ved denne metode er det muligt at 25 udføre individuelle undersøgelser af ét eller flere områder af fordøjelseskanalen. Metoden har endvidere den fordel, at den er bekvem for hospitals- eller laboratoriepersonale som følge af den enkle mærkning, og at den er sikker, dvs. den medfører, at personale og patienter kun udsættes minimalt for stråling, og den forårsager ikke lokal 30 irritation af patientens mave-tarmkanal som beskrevet ovenfor.

Metoderne kan også omfatte samtidig eller sekventiel administration af mindst to typer enheder, der er mærket med forskellige diagnostisk acceptable radioaktive sporstoffer, og som har forskellige fysiske karakteristika med hensyn til massefylde, overflade og/eller størrel-35 se, og selektiv bestemmelse af fordelingen eller positionen af enheder af hver type. Denne metode gør det muligt at undersøge ind-

DK 157733B

20 virkningen fra forskellige faktorer, fx de fysiske karakteristika ved pellets, på transittiden gennem mave-tarmkanalen eller blandingen af det luminale indhold i forskellige dele deraf. Sådanne undersøgelser har indtil videre været enten overordentlig kostbare og tidkræ-5 vende eller ganske enkelt umulige som følge af variationer i det enkelte individ. Ved eliminering af variationer i det enkelte individ, der opnås ved denne metode, er sådanne undersøgelser blevet gjort mulige, hvilket vil fremgå af nedenstående eksempler.

På tegningen viser fig. 1 mavetømningsmønsteret for to formuleringer, 10 som har forskellig massefylde (uudfyldte cirkler: massefylde 1,0 g/ cm^, udfyldte cirkler: massefylde 1,6 g/cm^), mærket med to forskellige isotoper og administreret samtidig til en frivillig forsøgsperson, og fig. 2 -viser det gennemsnitlige mave tømningsmøns ter for 7 sunde forsøgspersoner (A) sammenlignet med mavetømningen fra en 15 person med "Giesskannen®-fænomenet (B). Muligheden for at diagnosticere "Giesskannen"-fænomenet og i det hele taget pålideligheden af aktivite'tsværdier i området under 20%'s tilbagebleven aktivitet er særlig værdifulde træk ved den foreliggende opfindelse som beskrevet heri.

20 MATERIALER OG METODER

I eksemplerne anvendtes følgende materialer:

Bariumsulfat: Ph Eur

Kaolin: Ph Eur

Mikrokrystallinsk cellulose: BPC 79

25 Calciumstearat: USP XX

Talkum: Ph Eur

Renset vand: Ph Eur

Ethylcellulose: NFXV

Paraffin: NFXV

30 Amberlite® CG400: Anioribytter fra Rohm & Haas, 75-150 pm, chloridform

Amberlite® CG120: Kationbytter fra Rohm & Haas, 75-150 pm, natriumform

DK 157733 B

21

Acetyltributylcitrat: Citroflex® A-4; forhandlet af Pfizer A/S, København, Danmark

Isopropanol: BP 80

Polyvinylpyrrolidon: BP 80 Add 81 5 99n) xc generator: Tecegen® fra Hoechst (100 mCi) 111

In opløsning: Bærerfrit indiumtrichlorid, aktivitet 4 mCi/ml fra Amersham

Mixobar®: Røntgenkontrastmiddel: Bariumsulfat- suspension, 0,6 g/ml, fra Astra-Medi-10 tec

Massefyldemålinger: Foretaget som Hg-densitometri

Scintillationstælling: Foretaget i en Nal(Tl) krystaltæller ("brønd"-typen), BP 80

Dosiskalibrering: Foretaget i en Mediae® dosiskalibra- 15 tor fra Nuclear-Chicago

Kunstig mave- og tarmvæske: Fremstillet i henhold til USP XX (med undtagelse af enzymer)

7-Kamera I: International General Electric MAXI

II med et 40 cm's felt og forsynet 20 med en 400 keV parallelhulskollimator

7-Kamera II: International General Electric MAXI

161 med et 39 cm's felt og forsynet med en lavenergiparallelhulskollima-tor kombineret med et General Elec-25 trie Star analysesystem

Aktivitetsberegninger: Tællingerne blev korrigeret for bag grundsstråling, radioaktivt henfald og dødtid. (Parker, R.P., Smith, P.H.S. & Taylor, D.M., Basic Science 30 of Nuclear Medicine, Churchill Li vingstone , Edinburgh, 1978).

DK 157733 B

EKSEMPEL 1 22 Mærkning af pellets med stor massefylde med ^^Tc og in vitro testning af lækning 5 Fremstilling af kerner af bariumsulfat med inkorporeret sporstof-bindemiddel

Kerner blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Bariumsulfat 70,0%

Kaolin 10,0% 10 Talkum 6,0%

Mikrokrystallinsk cellulose 7,0%

Calciumstearat 2,0%

Polyvinylpyrrolidon 2,0%

Ethylcellulose 0,5% 15 Amberlite® CG400 2,5% 100,0%

En blanding af de ovennævnte bestanddele blev fugtet med isopropanol 20 og renset vand og blandet, indtil blandingen var en smule grynet.

Den fugtige blanding blev ekstruderet gennem en 0,75 mm sigte. Det resulterende ekstrudat bestod af strenge, der blev brudt af i længder på nogle få cm.

De ekstruderede strenge blev knust til små partikler og formet til 25 kompaktformede kerner i en marumerizer.

DK 157733 B

23

Overtrækning af kerner med diffusionsovertræk

En diffusionsovertrækningssuspension blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Ethylcellulose 4,5% 5 Acetyltributylcitrat 0,5%

Isopropanol 95,0% 100,0%

Kernerne blev overtrukket med 5% af overtræksmaterialet (beregnet som 10 vægtforholdet mellem tørbestanddelene i overtrækningssuspensionen og tørbestanddelene i kernerne). Overtrækningen blev udført i et fluidi-seret leje. Endelig blev de overtrukne kerner sigtet (sigtefraktion 0,71-1,0 mm).

Påføring af 7-emitter 15 99m 99

Tc-Pertechnetatopløsning blev fremstillet ved at eluere en Mosøj le (Tecegen®) med en 0,9 N natriumchloridopløsning.

0,6 g pellets blev gennemvædet i 0,5 ml af eluatet, der havde en radioaktivitet på ca. 1,25 mCi/ml. Gennemvædningen blev standset ved at fjerne opløsningen ved hjælp af en kanyle og sprøjte, hvorefter 20 pellets blev renset i 1 ml vand.

In vitro-testning

Forskellige prøver af pellets blev gennemvædet i forskellige gennem-vædningstidsrum, som det fremgår af tabel 1. Nogle af prøverne blev testet for lækning af det radioaktive stof ved nedsænkning i 5 ml 25 kunstig mavevæske, pH 1,2, og 5 ml kunstig tarmvæske, pH 7,5, medens andre prøver blev opbevaret til senere måling af radioaktiviteten.

Radioaktiviteten af pellets, gennemvædningsvæsken, rensevæsken og de kunstige væsker blev målt ved tælling i en γ-scintillationstæller af "brønd"-typen efter et tilstrækkelig langt tidsrum til, at radioakti-

DK 157733 B

24 viteten var inden for tællerens måleområde. Baseret på målingerne blev aktiviteten af hver af prøverne på elueringstidspunktet beregnet. Resultaterne fremgår af tabel 1.

Tabel 1 5 Måling af radioaktivitet i pCi, værdier beregnet for elueringstidspunktet

Radioaktivitet uCi \

Gennem- Gennem- Kunstig Kunstig

Forsøg vædnings- vædnings- Rense- mave- intestinal-nr. tid væske væske væske væske Pellets 1 .1,67 timer 208 60,4 - - 60,9 2 4 157 33,1 - - 99,4 3 21 " 58 12,4 2,401 10,2* 237 4 21 " 73 40,0 2,991 17,63 230 5 21 " 46,6 21,4 - 24,6* 301 = nedsænkning 1 time 10 2 = nedsænkning 17 timer ^ = nedsænkning 44 timer ^ = nedsænkning 66 timer.

Det fremgår af tabel 1, at det er muligt at danne en association mellem sporstofbindemidlet og det radioaktive sporstof på rimelig 15 kort tid. Selv en mærkningsperiode på 1 time og 40 minutter medfører en tilfredsstillende aktivitet af pellets. Det fremgår også, at afgivelsen fra pellets i mavevæske og intestinalvæske er relativ lav, når henses til, at selv i et tidsrum på 66 timer i intestinalvæske var mindre end 10% af radioaktiviteten lækket ud.

25

DK 157733B

EKSEMPEL 2 9 9m Mærkning af pellets med ringe massefylde med i kernen bundet Tc og in vitro testning af laskning 5 Fremstilling af paraffinkerner med inkorporeret sporstofbindemiddel

Paraffin blev ekstruderet gennem en 0,5 mm sigte. Det resulterende ekstrudat bestod af strenge, som blev brudt af i længder på ca. 10 cm.

De ekstruderede strenge blev blandet med 2,5% Amberlite® CG400, 10 beregnet på den samlede vægt af paraffinstrengene og Amberlite®.

Samtidig med blandingen blev blandingen pudret med mikrokrystallinsk cellulose for at forhindre adhæsion mellem paraffinstrengene. Den resulterende blanding blev ekstruderet fem gange gennem en 0,5 mm sigte. Mellem ekstrusionerne blev strengene pudret med mikrokrystal-15 linsk cellulose.

Strengene blev nedsænket i vand og mekanisk brudt i stykker til små partikler ved hjælp af en omrører.

De resulterende kerner blev overtrukket med et diffusionsovertræk på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Mængden af påført overtræk var 20 5% tørstof beregnet på vægten af de uovertrukne kerner.

In vifcro-testning 99m

De resulterende pellets blev mærket med Xc og testet som beskrevet i eksempel 1. Aktiviteten af væskerne og pellets blev målt som beskrevet i eksempel 1. Resultaterne fremgår af tabel 2.

Tabel 2

DK 157733B

26 Måling af radioaktivitet i yCi, værdier beregnet for elueringstidspunktet

Radioaktivitet yCi

Gennem- Gennem- Kunstig Kunstig

Forsøg vædnings- vædnings- Rense- mave- intestinal-nr. tid væske væske væske væske Pellets 1 1,67 timer 111 88,8 - - 58,2 2 4 " 233 32,4 - - 42,9 3 21 X 38,6 15,51 9,52 145 4 21 " 110 7,64 4,2l 13,03 199 5 21 " 86,1 19,7 5,4l 15,14 254 1 - nedsænkning 1 time 2 - nedsænkning 17 timer 5 3 - nedsænkning 44 timer ^ =* nedsænkning 66 timer X — partiklerne absorberede al gennemvædningsvæsken.

Det fremgår af tabel 2 (forsøg 3, 4 og 5), at reproducerbarheden af mærkningen ikke er helt tilfredsstillende, hvilket antages at skyldes 10 ansamlinger af mærkningsvæske mellem de paraffinmikroflager, som dannes under ekstrusionerne.

27

DK 157733 B

EKSEMPEL 3 Mærkning af pellets med ringe massefylde med til overfladen bundet 99hl.

tc og in vitro-testning af laskning 5 Fremstilling af kerner af paraffin med sporstofbindemiddel påført på overfladen

Paraffinstrenge blev fremstillet ved at ekstrudere paraffin gennem en 0,5 mm sigte. Det resulterende ekstrudat bestod af strenge, der brydes af i længder på ca. 10 cm.

10 Strengene blev nedsænket i vand og mekanisk brudt i stykker til små partikler ved hjælp af en omrører. Vandet blev fjernet, og partiklerne blev opvarmet til ca. 35°C. Derved blødgjordes overfladen af partiklerne, og der tilsattes 10 vægtprocent Amberlite® CG400 ved pudring under omrøring med en pistil. Derved adhærerede ca. halvdelen 15 af Amberlite® til overfladen af partiklerne.

De resulterende kerner med Amberlite® påført på overfladen blev overtrukket med et diffusionsovertræk (5% beregnet på kernernes vægt) på samme måde som beskrevet i eksempel 1.

In vitro-testning 99jb 20 De resulterende pellets blev mærket med Tc og testet på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Aktiviteten af væskerne og pellets blev målt som beskrevet i eksempel 1. Resultaterne fremgår af tabel 3.

Tabel 3 28

DK 157733 B

Måling af radioaktivitet i yCi, værdier beregnet for elueringstidspunktet

Radioaktivitet yCi

Gennem- Kunstig Kunstig

Forsøg Afbrudt vædnings- Rense- mave- intestinal- nr. efter væske · væske væske væske Pellets 1 1/2 time 12,6 - - - 3,45 2 1 1/2 " 1,78 - - - 12,0 3 24 timer 1,03 0,380 0,3371 - 10,8 4 24 " 1,08 0,162 - 0,3031 14,5 5 24 " 1,61 0,141 - 0,15* 9,45 1 - nedsænkning 24 timer 2 — nedsænkning 49 timer 5 Det fremgår af disse data, at reproducerbarheden af mærkningen er bedre end i eksempel 2. Det fremgår også, at stabiliteten af mærkningen er tilfredsstillende.

EKSEMPEL 4 29

DK 157733B

9 9m Mærkning af pellets med mediummassefylde med xc og in vitro-testning af lækning fra hele og knuste pellets 5 Fremstilling af kerner med en massefylde på 1,3 g/cnr*

Kerner blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Lactose 30%

Mikrokrystallinsk cellulose 25%

Saccharose 25% 10 Hydroxypropylmethylcellulose 10%

Amberlite® CG400 10% 100%

Kernerne blev fremstillet og overtrukket med 2,5% overtrækningssu-15 spension (vægtprocent beregnet som tørstof ud fra vægten af kernerne) som beskrevet i eksempel 1 (med undtagelse af, at der kun anvendtes vand som befugtningsmiddel). Sluttelig blev kernerne sigtet, og sigtefraktionen 1,0-1,19 mm blev valgt.

In vitro-testning af hele og knuste pellets 20 99m

Tc-Pertechnetatopløsning blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1. Eluatet blev fortyndet, hvilket gav 0,7 /zCi/ml. Fire prøver (hver på 0,60 g) blev mærket med 1 ml ^mTc-pertechnetatopløsning i 3 timer. Væsken blev fjernet, og de mærkede pellets blev renset i 4 ml isotonisk NaCl-opløsning.

25 To af prøverne blev knust i en agatmorter, og de fire prøver blev derefter anbragt i kunstig mavevæske (0,1 E HCl-opløsning) i 2 1/2 time. Væsken blev fjernet fra pellets. Aktiviteten af pellets og væske blev målt i dosiskalibratoren for at bestemme lækning fra pellets. Resultaterne fremgår af tabel 4.

Tabel 4

30 DK 157733 B

Lækning fra hele og knuste pellets

Hele Knuste

Aktivitet yCi pellets 249 275 242 232

Aktivitet yCi væske 4,54 4,51 3,62 4,03 % Lækning 1,82 1,64 1,50 1,74

Gennemsnitlig lækning i % 1,73 1,62

Formulering med effektive granuleringsexeipienser medførte således ringe lækning. Det blev ikke konstateret, at overtrækket bidrog 5 yderligere til nedsættelse af lækningen. Årsagen hertil er formodentlig, at harpikspartiklerne som følge af granuleringen ikke udsattes for den kunstige gastrointestinale væske i noget væsentligt omfang, selv når pellets er knuste.

EKSEMPEL 5 10 In vi tro-testning af virkningen af overtræk på lækning fra Temærkede ioribytterharpikser

Fremstilling af uovertrukne og overtrukne ioribytterharpikser

En diffusionsovertrækningssuspension blev fremstillet ud fra følgende 15 bestanddele:

Ethylcellulose 2,5%

Isopropanol 97,5% 100,0%

DK 157733 B

31

To prøver af en ionbytterharpiks (Amberlite® CG400) blev overtrukket med henholdsvis 24 og 50% af overtræksmaterialet (beregnet som vægtforholdet mellem tørstofindholdet i overtrækningssuspensionen og ionbytterharpiksen). Overtrækningen udførtes i et fluidiseret leje.

5 Påføring af 7-emitter 99m 99

2 x 0,3 g af en uovertrukket og af hver af de to overtrukne prøver af ionbytterharpiks blev gennemvædet i 1,8 ml af det fortyndede eluat 10 med en radioaktivitet på ca. 0,7 mCi/ml. Mærkningen blev indstillet efter 3 timer ved at fjerne opløsningen, hvorefter pellets blev renset i 4 ml isotonisk NaCl-opløsning.

In vitro-testning

Prøverne blev testet for lækning af det radioaktive stof ved nedsænk-15 ning i 5 ml kunstig mavevæske, pH 1,0, i 2 1/2 time.

Væsken blev fjernet fra harpikserne ved hjælp af en kanyle og sprøjte. Radioaktiviteten af harpikserne og væsken blev målt i dosiskali-bratoren.

Resultaterne fremgår af tabel 5.

DK 157733B

32

Tabel 5 Lækning fra uovertrukne og overtrukne ionbytterharpikser

Uovertrukket +24% overtræk +50% overtræk

Aktivitet 282 290 333 337 320 355 yCi harpiks

Aktivitet 7,0 5,3 1,8 3,0 4,0 4,1 yCi væske

Gennemsnitlig 2,17 0,72 1,21 lækning i %

Virkningen af overtrekket er således statistisk signifikant på et 5%'s niveau beregnet ved variansanalyse.

5 EKSEMPEL 6

In vivo-testning af laskningen fra to tilsvarende formuleringer med stor massefylde

Fremstilling af pellets 10 To portioner kerner blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 med henholdsvis 2,5% Amberlite® CG120 og 2,5% Amberlite® CG400, således at de indeholdt to forskellige sporstofbindemidler, som var i stand til at binde to forskellige isotoper (^^In og ^^Tc). Kernerne blev overtrukket med den samme overtrækningsopløsning som i eksempel 1, 15 men under anvendelse af 20 vægtprocent overtrækstørstof beregnet på vægten af de uovertrukne kerner. De to portioner adskilte sig ikke i deres fysiske karakteristika med hensyn til form, størrelse, massefylde og overflade.

DK 157733 B

33

En prøve fra hver portion (0,80 g) blev mærket med henholdsvis 0,22 111 99m mCi In og 0,80 mCi Tc i 21 timer som beskrevet i eksempel 1.

In vivo-stabilitet

De to prøver blev administreret samtidigt til en sund frivillig for-5 søgsperson (der gav sit samtykke efter at være blevet underrettet om forsøgets indhold). Der blev taget billeder forfra og bagfra (prøvetid 1 minut) ved hjælp af γ-kamera 1. Forsøgspersonen blev anbragt foran kameraet i stående stilling.

Billederne blev taget under anvendelse af kameraets "Dual isotope"-10 faciliteter, hvorved det blev muligt at beregne tællingerne fra hver af de to isotoper for sig. Områder af interesse, som omfattede hele maven (herunder antrum), blev tegnet på computeren.

Det geometriske gennemsnit (af billederne forfra og bagfra) af tællingerne for hver isotop i de interessante områder blev beregnet og 15 korrigeret for henfald og baggrundsstråling.

Den korrigerede aktivitet i maven som funktion af tid fremgår af tabel 6.

Tabel 6

Korrigeret aktivitet i maven som en funktion af tid

Tid (min.) efter ^mTc % af ^In % af administration maksimumværdi maksimumværdi 3,00 97,91 98,62 19.00 100,00 98,55 44.00 96,70 100,00 60.00 87,27 96,67 85.00 74,74 74,85 100,00 64,46 78,18

Tabel 6 fortsat 34

DK 157733B

110.00 75,53 77,56 120.00 82,71 82,93 130.00 76,57 75,95 147.00 78,55 80,00

Ydermere blev der taget billeder af skjoldbruskkirtelen og blæren, da eventuelt ^mTc (i form af TcO^ ), som lækkede fra pellets, uvægerligt ville blive absorberet i tarmene og akkumuleret i disse organer.

Der blev ikke detekteret nogen aktivitet hverken i skjoldbruskkirte-5 len eller i blæren i løbet af undersøgelsen.

99m Således lækkede ingen aktivitet i detekterbare mængder fra de Tc- QQm 111 mærkede pellets, og da de xc- og In-mærkede pellets har de samme fysiske karakteristika og således opfører sig omtrent ens i mave-tarmkanalen, kan det konkluderes, at der heller ikke finder 111 111 10 nogen detekterbar lækning af In sted, da flydende In ellers ville være blevet tømt meget hurtigere fra maven, hvilket ville have medført en hurtigere tømning af den for henfald og baggrundsstråling korrigerede ^^In-aktivitet fra maven sammenlignet med tømningen af den for henfald og baggrundsstråling korrigerede ^"’Tc-aktivitet.

15 EKSEMPEL 7

Mavetømning af pellets med stor og ringe massefylde Præparater

En prøve (0,29 g) af pellets (massefylde 1,0 g/cm^) fremstillet og 20 mærket med som beskrevet i eksempel 3 og en prøve (0,80 g) af o in pellets (massefylde 1,6 g/cm°) fremstillet og mærket med In som beskrevet i eksempel 6 blev testet in vivo. De to prøver var med hensyn til fysiske karakteristika kun forskellige i massefylden, da

DK 157733 B

35 der anvendtes samme overtræksmateriale og samme størrelse af de enkelte pellets (den samme sigtefraktion). Endvidere var den kompakte form af de enkelte pellets og antallet af pellets i hver prøve ens.

Administration 5 Prøverne blev administreret samtidig til en sund frivillig forsøgsperson (der gav sit samtykke efter at være blevet underrettet om forsøgets indhold), og aktiviteten i maven blev registreret ved hjælp af et γ-kamera som beskrevet i eksempel 6.

Resultater 10 Resultaterne fremgår af fig 1. Kurve A viser aktiviteten af ^mTc i maveområdet, som svarer til pellets med ringe massefylde. Ingen aktivitet forlader maven i de første 3 timer, fordi pellets med ringe massefylde har en tendens til af flyde oven på mavevæsken (hvilket let kan ses på 7-kamerabilledet). Men når overfladen af mavevæsken 15 passerer under mavesækkens lille kurvatur, er tømningen hurtig. Kurve 111 B viser In svarende til pellets med stor massefylde. Noget af aktiviteten forlader maven relativt hurtigt (som vist i eksempel 6 er dette ikke lækning), hvorimod resten af pellets bliver tilbage i antrum i lang tid (hvilket også let kan ses på 7-kamerabilledet).

20 Det konkluderes, at massefylden har en væsentlig virkning på tømningsmønsteret. Endvidere viser 7-kamerabillederne tydeligt forskellen og adskillelsen mellem de to typer pellets.

EKSEMPEL 8 36

DK 157733B

Pellets til markering af fast føde

Fremstilling af kerner med en massefylde på 1,3 g/cm^ 5 Kerner blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Lactose 40%

Mikrokrystallinsk cellulose 25%

Saccharose 25%

Hydroxypropylmethylcellulose 5% 10 Amberlite® CG400 5% 100

Kernerne blev fremstillet og overtrukket med 5% overtrækningssuspension (vægtprocent beregnet som tørstof ud fra vægten af kernerne) som 15 beskrevet i eksempel 1.

Sluttelig blev de resulterende pellets sigtet, og sigtefraktionen 0,71-1,0 mm blev valgt.

Undersøgelse

En prøve (0,6 g) pellets blev mærket og administreret til en forsøgs-20 person (der gav sit samtykke efter at være blevet underrettet om forsøgets indhold) som beskrevet i eksempel 5. Efter faste natten over fik forsøgspersonen et måltid bestående af "Amdrup-bøf" (bestående af 150 g oksefilet, 150 g kartofler og 15 g smør uden salt og krydderier) og 100 ml Mixobar®, der blev indtaget i løbet af 15 25 minutter. Derefter blev pellets administreret på en ske, og patienten fik yderligere en lille mængde vand. Rygning eller spisning var ikke tilladt tinder undersøgelsen.

Patienten blev bedt om at ligge ned og vende sig 360°. Derefter blev patienten bedt om at stå foran 7-kameraet. Der blev taget billeder

DK 157733B

37 forfra hvert 15. minut i løbet af de første 90 minutter og derefter hvert 30. minut, indtil der ikke var nogen aktivitet tilbage i maven.

Der blev taget billeder med 7-kamera II. Billederne blev taget i 1 minut under anvendelse af kameraets "Dynamic study"-faciliteter.

5 Områder af interesse, der omfattede hele maven (herunder antrum), blev tegnet på computeren. Tællingerne blev korrigeret for henfald og baggrundsstråling. Der blev endvidere taget røntgenbilleder.

Efter nogle timer viste 7-kamerabillederne, at kun ca. 10% af pellets var tilbage i maven, medens røntgenbillederne postulerede en fuld 10 mave.

Gastroskopi

Der blev foretaget gastroskopi, og to læger bedømte uafhængigt af hinanden omfanget af den resterende fødebolus til at være ca. 50 ml svarende til ca. 10-15% af den administrerede mængde. Samtidig viste 15 gas troskopien, at indersiden af maven var belagt med bariumsulfat på trods af, at Mixobar® er kendt for at være det mindst slimhindebelæg-gende bariumsulfatpræparat, som findes. Til slut blev en pelletfri prøve af bolus aspireret gennem gastroskopirøret. Radioaktiviteten af den aspirerede prøve blev detekteret på dosiskalibratoren. Der var 20 ingen detekterbar aktivitet, selv om dosiskalibratorens nederste detektionsgrænse er så lav som 0,01 /tCi, og den samlede administrede dosis var 50 /zCi.

Konklusion

De radioaktive pellets ifølge opfindelsen synes således at være langt 25 bedre til markering af fast føde end bariumsulfat. Det faktum, at der ikke finder nogen detekterbar laskning sted in vivo fra pellets ifølge opfindelsen, viser, at disse kan anvendes til pålidelig markering af mavetømningen af de sidste 20% af en fastfødebolus.

Diagnosticering af "Giesskannen"-fænomenet (sygehistorie) EKSEMPEL 9 38

DK 157735B

Undersøgelse 5 Otte prøver af de i eksempel 8 fremstillede pellets blev mærket som beskrevet i eksempel 4 og administreret til 8 fastende forsøgspersoner (der gav deres samtykke efter at være blevet underrettet om forsøgets indhold) med 150 ml vand.

Der blev taget billeder og behandlet data som beskrevet i eksempel 8.

10 Det gennemsnitlige tømningsmønster iagttaget hos 7 af de 8 personer er vist med kurve A i fig. 2, hvorimod den sidste person havde det i kurve B i fig. 2 viste tømningsmønster.

Anatomiske røntgenundersøgelser af mave-tarmkanalen hos denne sidstnævnte person viste et "Giesskannen"-fænomen.

15 Konklusion

Som følge af, at pellets ifølge opfindelsen er fri for lækning og deres dermed forbundne fortrinlige evne til at fungere som markører for også de sidste 20% af en fastfødebolus, er de nyttige som et diagnostisk redskab til diagnosticering af "Giesskannen"-fænomenet.

Præ-anas tomosediagnose (sygehis torie) 39

DK 157733 B

EKSEMPEL 10

Medicinsk baggrund 5 En patient, der forinden havde gennemgået parietalcellevagotomi, klagede over bugsmerter og opkastninger efter måltider. Da tilstanden blev undersøgt ved traditionelle diagnostiske teknikker (røntgen og gastroskopi), blev der ikke afsløret nogen abnormaliteter. Den indledende diagnose var derfor en mulig retention, og man påtænkte 10 derfor at foretage anastomose. Det blev imidlertid besluttet først at diagnosticere hans tilstand ved hjælp af de med sporstof mærkede pellets ifølge opfindelsen.

Undersøgelse

En prøve (0,6 g) af de i eksempel 8 fremstillede pellets blev mærket 15 som beskrevet i eksempel 4. Pellets blev administreret (med 100 ml vand i stedet for Mixobar®), og der blev taget billeder og behandlet data som beskrevet i detaljer i eksempel 8..

Konklusion

Resultaterne viste, at patienten havde en usædvanlig hurtig mavetøm-20 ning. Eftersom anastomosen ville have forårsaget en endnu hurtigere mavetømning, ville anastomose i dette tilfælde sandsynligvis have fremkaldt dumping-syndromet.

Årsagen til at den hurtigere mavetømning ikke var blevet detekteret med røntgenteknikker er formodentlig, at slimhinden var blevet belagt 25 med Mixobar®, som blev anvendt som kontrastmiddel i røntgenundersøgelsen.

Claims

1. Enterisk administrerbart diagnostisk radioaktivt polydepotpræparat til undersøgelse af fordøjelsesfunktioner, kendetegnet ved, at det omfatter en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed omfatter består af en kerne, 25 omfattende et diagnostisk acceptabelt radioaktivt sporstof med en halveringstid på højst 5 dage, som egner sig til detektion af enhedens position i fordøjelsessystemet, og et sporstofbindemiddel associeret med sporstoffet, og som er overtrukket med et farmaceutisk DK 1577S3B acceptabelt overtræk, som i det væsentlige er uopløseligt i gastroin-testinale væsker, men som er af en type,som tillader diffusion af sporstoffet til binding med sporstofmidlet.

2. Præparat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at sporstofbindemidlet er valgt således, at dets association med sporstoffet i enhederne er et fast stof med en ringe grad af diffunderbarhed fra præparatet.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hver enhed omfatter en kerne af et 10 bæremateriale, på hvis overflade der er påført et sporstofbindemiddel og eventuelt et klæbemiddel.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hver enhed omfatter en multikompo-nentkerne, der er i det væsentlige homogen i tværsnit, hvilken kerne 15 indeholder et sporstofbindemiddel granuleret med én eller flere granuleringsexcipienser.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at multikomponentkernerne endvidere omfatter et sporstofbindemiddel og eventuelt et klæbemiddel påført på 20 overfladen deraf overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk.

5 En patient med ulcus i præpylorus blev undersøgt for at se, om hans mavetømning var påvirket. En prøve (0,6 g) af de i eksempel 8 fremstillede pellets blev mærket som beskrevet i eksempel 4. Pellets blev administreret med 150 ml vand. Der blev taget billeder som beskrevet i detaljer i eksempel 8.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhederne har en størrelse i området mellem 0,05 og 5 mm, især mellem 0,3 og 5 mm, navnlig mellem 0,3 og 2 25 mm, fortrinsvis mellem 0,5 og 1,3 mm, især mellem 0,7 og 1,0 mm.

7. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at sporstoffet har et højt kvanteudbytte af detekterbar stråling, især et udbytte på over 25%, fortrinsvis et udbytte på over 50%, især et udbytte på over 80%. DK 157733B

8. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive princip i sporstoffet er - Vi 99in 113m 111_ 129„ valgt blandt i?c, In, In og Gs.

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav 1-11, 5 kendetegnet ved, at sporstofbindemidlet er valgt blandt ionbyttere, herunder ionbytterharpikser, og hydroxyapatit, diphosph-onater, anioniske stivelsesderivater, svovlkolloider, phytatkolloi-der, pyrophosphater, organiske phosphonater, organotincomplexer, makroaggregerede serumalbuminer, metalhydroxidkolloider, pyridoxaler, 10 phospholipider, diethylentriaminpentaeddikesyre, polyaminpolymerer fremstillet ud fra polystyren og triethylentetramin, og rose bengal.

10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at sporstofbindemidlet er en anionisk ionbytterharpiks, hvis funktionelle grupper er sekundære eller terti-15 ære aliphatiske aminer eller kvaternære ammoniumgrupper, idet harpiksens pKa-værdi er på mere end 8, eller en kationisk ionbytterharpiks, hvis funktionelle grupper er sulfonsyre- eller carboxylsyre-grupper, idet harpiksens pKa-værdi er mindre end 8.

10 Under mavetømningen var en lille radioaktiv plet klart synlig på skærmen på det samme sted, hvor ulcus var blevet lokaliseret. Konklusion Dette er et bemærkelsesværdigt fænomen, som indikerer anvendeligheden af præparatet ifølge opfindelsen til bestemmelse af positionen af 15 mavesår. Sammenlignet med de to andre væsentlige metoder, som findes til bestemmelse af positionen af mavesår, dvs. administration af bariumsulfat og røntgenbestemmelse og gastroskopi, der begge frarådes, når patienten er svag, er anvendelsen af præparatet ifølge opfindelsen i høj grad foretrukket.

11. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 20 kendetegnet ved, at hver enhed omfatter enten én eller flere sporstofbindemidler.

12. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bærematerialet omfatter en farmaceutisk acceptabel naturlig eller syntetisk voks, fx paraffinvoks, eller 25 et sukker.

13. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, kendetegnet ved, at granuleringsexcipiensen omfatter ét eller flere stoffer valgt blandt carbonhydrater og derivater deraf såsom sukkere, fx lactose eller saccharose, stivelse og stivelsesder- 30 ivater, og mikrokrystallinsk cellulose, glittemidler og fyldstoffer såsom silicater, fx kaolin eller talkum, eller calciumstearat, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose og hydroxy-propylmethylcellulose, og polyethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, DK 157733B agar eller gelatine, og massefyldeforøgende stoffer såsom bariumsulfat, titanoxid, zinkoxider og jernsalte.

14. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 3, 5 og 7, kendetegnet ved, at den filmdannende overtræksexcipiens er 5 valgt blandt cellulosederivater, acrylpolymerer og -copolymerer, vinylpolymerer og andre højmolekylære polymerderivater eller syntetiske polymerer såsom ethylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropio-nat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, nelluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tværbundet poly-10 mer af sesquiphenylsiloxan, polymethylmethacrylat, polycarbonat, polystyren, polyester, cumaron-indenpolymer, polybutadien, vinylch-lorid/vinylacetat-copolymer, ethylen/vinylacetat-copolymer og vi-nylchlorid/propylen/vinylacetat-copolymer eller en kombination deraf.

15. Præparat ifølge krav 14, 15 kendetegnet ved, at den filmdannende excipiens er ethylcellulose eller et polymerisat af acrylsyreethylester og methacryl-syremethylester.

16. Præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at overtrækket omfatter den filmdannende 20 excipiens og eventuelt andre farmaceutisk acceptable materialer, der forbedrer den filmdannende excipiens' egenskaber, såsom blødgørere, anti-adhæsiver, diffusionsfremmende stoffer eller diffusionshæmmende stoffer.

17. Præparat ifølge krav 16, 25 kendetegnet ved, at det omfatter en blødgører valgt blandt glyceryltriacetat, acetyltriethylcitrat, acetyltributylcitrat, pro-pylenglycol, polyethylenglycol og ricinusolie.

18. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at sporstofbindemidlet findes i en mængde 30 på 0,1-95 vægtprocent, især 2-60 vægtprocent, fortrinsvis 2-20 vægtprocent, beregnet ud fra enhederne. DK 157733B

19. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhederne har en bulk-massefylde i området 0,5-2,5 g/cm^, især 0,9-1,7 g/cm^, fortrinsvis 1,2-1,4 g/cm^.

20. Fremgangsmåde til fremstilling af et diagnostisk præparat ifølge 5 krav 1, kendetegnet ved, at en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed består af en kerne omfattende et sporstofbindemiddel og som er overtrukket med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, der i det væsent-10 lige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som er af en type, som tillader diffusion af et sporstof til binding med sporsto fb indemidlet nedsænkes i en opløsning, som indeholder en effektiv koncentration af et radioaktivt sporstof i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at 15 binde en effektiv mængde af sporstoffet til sporstofbindemidlet, opløsningen fjernes fra de mærkede enheder, og overskydende sporstofopløsning bortrenses fra enhedernes overflade.

20 PATENTKRAV

21. Fremgangsmåde ifølge krav 20, kendetegnet ved, at hver enhed omfatter en multikompo-20 nentkerne, der i det væsentlige er homogen i tværsnit, og som indeholder et sporstofbindemiddel granuleret med én eller flere granule-ringsexcipienser.

22. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 20-21, kendetegnet ved, at sporstoffet har et højt kvanteudbytte 25 af detekterbar stråling, især et udbytte på over 25%, fortrinsvis et udbytte på over 50%, navnlig et udbytte på over 80%.

23. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 20-22,, kendetegnet ved, at sporstoffet er et sporstof med en halveringstid på højst 5 dage, især et sporstof, hvis aktive princip ,n i 99iil, 113mT 111T 129 30 er valgt blandt rc, In, In og Cs.

24. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 20-23, kendetegnet ved, at nedsænkningen af enhederne i sporstofopløsningen foretages i det væsentlige umiddelbart før brug. DK 157733 B

25. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 20-24, kendetegnet ved, at mærkningen udføres på en sådan måde, at enhedernes radioaktivitet er på mellem 5 og 500 μΟί, især ca. 50 μΟί, pr. administreret dosis af enhederne.

26. Umærket polydepotpræparat, der er beregnet til at blive mærket med et radioaktivt sporstof, til fremstilling af præparatet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter en mængde enheder med en størrelse på højst 5 mm, idet hver enhed består af en kerne omfatten-10 de en ionbytterharpiks som sporstofbindemiddel, hvilke herner er forsynet med et farmaceutisk acceptabelt overtræk, som i det væsentlige er uopløseligt i gastrointestinale væsker, men som tillader diffusion af et tilsat sporstof til binding med sporstofbindemidlet idet ionbytterharpiksen er til stede i en mængde på 2-60 vægtprocent, 15 især 2-20 vægtprocent, beregnet på enheden.

27. Præparat ifølge krav 26, kendetegnet ved, at hver enhed indeholder enten ét sporstofbindemiddel, som er i stand til at binde mindst to forskellige sporstoffer, eller mindst to sporstofbindemidler, der hver især er i 20 stand til at binde to forskellige sporstoffer, eller at to forskellige typer enheder er til stede, der hver især indeholder et sporstofbindemiddel, som er i stand til at binde to forskellige sporstoffer, idet de mangfoldige enheder eventuelt har forskellige fysiske egenskaber med hensyn til massefylde, overflade og/eller størrelse.

28. Præparat ifølge krav 26, kendetegnet ved, at de to sporstoffer er valgt blandt 99m_ 113mT 111T T?c, In og In.

29. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 26-28, kendetegnet ved, at det omfatter enheder, som er i stand 30 til at binde mindst tre sporstoffer enten som følge af, at hver enhed indeholder flere sporstofbindemidler eller som følge af, at præparatet er en blanding af enheder, som hver især er i stand til at binde ét eller flere sporstoffer, idet enhederne eventuelt har forskellige DK 157733B fysiske egenskaber med hensyn til massefylde, overflade og/eller størrelse.

30. Præparat ifølge krav 29, kendetegnet ved, at de tre sporstoffer er valgt blandt 5 99m_ 113mT 111T 129_ ^Tc, In, In og Cs.

31. Præparat ifølge krav 30, kendetegnet ved, at enhederne har en størrelse i området mellem 0,05 og 5 mm, især mellem 0,3 og 5 mm, navnlig mellem 0,3 og 2 mm, fortrinsvis mellem 0,5 og 1,3 mm, især mellem 0,7 og 1,0 mm,

32. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 26-31, kendetegnet ved, at hver enhed omfatter en multikompo-nentkeme, der i det væsentlige er homogen i tværsnit, og som indeholder et sporstofbindemiddel granuleret med én eller flere granule-ringsexcipienser.