MX2013004468A - Procesamiento para hacer formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a un procedimiento para formar partículas de baja densidad inherente, que comprende los pasos de (i) proporcionar una mezcla de polvo que comprende a un agente de hinchamiento; (ii) granular el polvo del paso (i) con una solución de granulación que comprende a un agente lipofílico en gránulos y (iii) secar los gránulos del paso (ii); la presente invención se relaciona además a las formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas orales que comprenden las partículas de baja densidad inherente que se pueden obtener por el procedimiento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA HACER FORMAS DE DOSIS GASTRORRETENTIVAS MULTIPARTICULADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas novedosas que son retenidas en el estómago o tracto gastrointestinal superior para un suministro controlado de un fármaco. La presente invención también proporciona los métodos de preparación así como los métodos para utilizar estas formas de dosis en tratamientos terapéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes terapéuticos ven su eficiencia íntimamente relacionada a su método de administración. Cuando se toma oralmente, un fármaco interactúa con sitios específicos de absorción situados en porciones diferentes a través del tracto gastrointestinal (Gl), teniendo como resultado que ciertos agentes sólo son absorbidos en el estómago, el intestino superior o el inferior. Por lo tanto, ya que los fármacos no son absorbidos uniformemente en toda la longitud del tracto Gl, la tasa de absorción puede no ser constante y no permite un tratamiento más eficiente. Estos puede ser mejorados apreciablemente cuando el método de administración proporciona un suministro controlado del ingrediente activo hacia los únicos sitios implicados.

Por ejemplo, puede ser significativo prolongar el tiempo de residencia específicamente en el estómago en el caso de fármacos que son sólo localmente activos tales como anti-ácidos, tienen una ventana de absorción en el estómago o en el intestino superior tal como L-Dopa o riboflavina, son inestables en el ambiente intestinal o colónico tal como captopril o exhiben baja solubilidad a valores altos de pH tal como diazepam, o verapamil. Esto puede ser también importante en tratamientos de microorganismos, que colonizan el estómago ya que los tres principales factores que reducen el suministro luminal de fármacos a ellos son el vacío gástrico, la acidez gástrica y la capa de la mucosa epitelial. Estas formas también pueden ser utilizadas para liberar un biomarcador para monitorear e identificar las condiciones gástricas.

Mientras las formas de liberación inmediata existentes proporcionan la desventaja de una administración repetida de un medicamento así como fluctuaciones en los niveles en plasma del fármaco, los sistemas controlados de suministro de fármaco fueron desarrollados apreciablemente.

Permiten la suministro de un agente terapéutico en tal manera que el nivel del fármaco es mantenido dentro de una ventana particular siempre que la forma continúe suministrando el fármaco a una tasa constante. También, aparte de reducir la frecuencia necesaria de administración o manteniendo niveles seguros en sangre, hay otros beneficios asociados con la ingesta de las formas de liberación controlada tal como la reducción de la gravedad de los efectos secundarios.

Una gran variedad de formas de liberación controlada ya han sido descritas, como se resume en "Gastroretentive drug delivery systems", by Alexander Streubel, Juergen Siepmann & Roland Bodmeier, Expert Opin. Drug Deliv. (2006) 3(2):217-233, or in "Gastroretentive dosage forms: Overview and special case of Helicobacter Pylorí', J. Control. Reí.. 1 11 (2006) 1-18 by Bardonnet et al. Se basan en modos diferentes de operación y por consiguiente han sido denominados de formas diversas, por ejemplo, como sistemas de disolución controlada, sistemas de difusión controlada, resinas de intercambio iónico, sistemas controlados osmóticamente, sistemas de matriz erosionable, formulaciones independientes del pH, formas bioadhesivas, sistemas de baja densidad, formas hinchables y similares.

Los sistemas de baja densidad especialmente, flotan una vez en contacto con el jugo gástrico y permiten un tiempo prolongado de residencia en el estómago previniendo el vaciado prematuro a través del píloro. Son formados generalmente de materiales biodegradables que se desintegran después de un periodo de tiempo determinado y la forma residual es entonces vaciada del estómago. Las propiedades de flotación de los sistemas de suministro de fármaco pueden estar basadas en varios principios, incluyendo la baja densidad inherente, la baja densidad debido al hinchamiento o a la generación de gas.

Los sistemas hinchables por ejemplo, no sólo ven su aumento de tamaño por arriba del diámetro del píloro que resulta de desplegar las formas geométricas complejas, o de la expansión de excipientes hinchables, sino también ve su disminución de la densidad para proporcionar propiedades de flotación. Para los sistemas de generación de gas, la baja densidad es obtenida de la formación de bióxido de carbono dentro del dispositivo después del contacto con los fluidos corporales. Algunas de estas formas dosis ya existen y se asocian generalmente con los fenómenos de hinchamiento y generación de gas. Algunos de ellos están siendo probados clínicamente actualmente tal como Cipro XR®, Xatral® OD, o ya han recibido la aprobación por una Administración Reguladora de Fármacos tal como Glumetza® o Proquin XR®. Sin embargo tiene el inconveniente de no hincharse/flotar directamente después de la administración, ya que toma tiempo para los sistemas alcanzar el tamaño deseado, e incluso más cuando es una forma efervescente a causa del procedimiento de generación de gas.

Más ventajosamente, en sistemas de baja densidad inherente, las propiedades de flotación son efectivas tan pronto como la forma es tragada, permitiendo substancialmente ningún tiempo de demora. Son proporcionados generalmente por atrapado de aire, incorporación de materiales de baja densidad, con polvos de espuma, o combinaciones de los mismos.

Por ejemplo, Desai y Bolton en EEUU 4,814,179 desarrollaron una tableta moldeada de gel de agar con aceite y aire, que reemplazó al agua evaporada después del secado. El procedimiento para la fabricación implica los pasos de formar una emulsión, de una composición oleosa del activo y una solución acuosa de gel de agar. La emulsión es vertida en un molde y subsiguientemente secada.

Krógel y Bodmeier propusieron en "Development of a multifunctional matrix drug delivery system surrounded by an impermeable cylinder", J. Control. Reléase (1999) 61 :43-50, un dispositivo flotante que consiste en un cilindro hueco impermeable de polipropileno, conteniendo dos tabletas de matriz de fármaco, cada una de ellos cerranda un extremo del cilindro, para que un espacio lleno de aire fuera creado en medio, teniendo como resultado un sistema de baja densidad.

Más recientemente, los desarrollos llevaron a sistemas únicos de unidad y multiparticulados que contienen polvo sumamente poroso de espuma de polipropileno y polímeros formadores de matriz, que se dice proporcionan un excelente comportamiento de baja densidad, flotante in vitroy amplio espectro de patrones de liberación. Vea por ejemplo la WO 89/06956, que describe un fármaco flotante en donde un elemento estructural poroso, tal como una espuma o un cuerpo hueco es colocado dentro de una matriz, y opcionalmente comprimido en una forma de dosis de tableta. Vea también Streubel, Siepmann & Bodmeier, "Floating matrix tablets based on low density foam powder", Eur. J. Pharm. Sci. (2003) 18:37-45, o Int. J. Pharm. (2002) 241 :279-292, que proporciona ejemplos de tales polímeros formadores de matriz: hidroxipropil metilcelulosa, poliacrilatos, alginatos de sodio, almidón de maíz, carragenina, goma guar, goma arábiga, Eudragit®RS, etilcelulosa, o poli metil metacrilato.

Otro sistema de suministro de fármaco gastrorretentivo de unidades múltiples que contiene compartimientos de aire fue revelado por lannucelli et el., en donde cada unidad única consistió en un núcleo de alginato de calcio, separado por un compartimiento de aire formado durante un paso de secado, de un alginato de calcio o membrana de alginato de calcio/alcohol polivinílico. Se dice que muestra tanto buen comportamiento de flotación in vitro como in vivo y patrones de liberación de fármaco convenientes fueron observados cuando tanto el núcleo como las membranas fueron cargadas con una dispersión sólida de fármaco/polivinilpirrolidona.

Por último, algunas otras formulaciones de perlas que contienen compartimiento de aire fueron desarrolladas por la incorporación de burbujas de aire y espacios huecos llenos de aire dentro del sistema. Estos son revelados por Bulgarelli et al., en "Effect of matrix composition and process conditions on casein-gelatin beads floating properties", Int. J. Pharm. (2000) 198:157-165, y por Talukder et Fassihi, "Gastroretentive delivery systems: hollow beads", Druq Dev. Ind. Pharm. (2004) 30:405-412. Sin embargo, las propiedades de flotación dependen del estado de relleno del estómago.

La mayor parte de las composiciones antes mencionadas incorporan aire en la forma de dosis a través de un vehículo específico, por ejemplo un producto prefabricado de espuma (por ejemplo espuma de polipropileno).

Inclusive, las soluciones técnicas anteriores no son aplicables a ningún tipo de ingredientes activos, no acomoda cualquier tasa de carga, y son difíciles de llevar a cabo.

Así, hay todavía una necesidad para otra forma de liberación sostenida inherente que proporcione propiedades y biodisponibilidad mejoradas.

En la solicitud de patente Europea EP 2 133 071 , que se incorpora en la presente como referencia, un nuevo procedimiento permitió preparar formas gastrorretentivas monolíticas que fueron proporcionadas con una baja densidad inherente. Los tipos diferentes de ingredientes activos podrían ser sobregranulados en una pasta con excipientes hidrófobos. Con el secado, las cavidades que se formaron dentro de la pasta llevaron a un material final que pudo flotar con el contacto con el jugo gástrico. Así, el aire incorporado en la forma de dosis vino del agua del procedimiento de fabricación mismo. Sin embargo, este procedimiento necesita condiciones restrictivas de fabricación y la pasta sobregranulada permanece siendo difícil de moldear en formas apropiadas antes del paso de secado. De hecho, la cantidad de agua que es necesaria para obtener la baja densidad apropiada no podría ser incorporada sin alcanzar la pasta sobregranulada. Así, el procedimiento de la técnica previa sufre de inconvenientes para ser llevado a cabo.

Especialmente, hay una necesidad de proporcionar un procedimiento mejorado para fabricar una forma que flota inmediatamente una vez en contacto con el jugo gástrico para evitar cualquier vaciado prematuro a través del píloro. Este procedimiento también debe ser compatible con ingredientes activos diferentes, en concentraciones diferentes y proporcionar formas que tienen una biodisponibilidad buena y que optimizan la eficiencia terapéutica del fármaco.

Por último, teniendo en cuenta la complejidad de la tecnología de las formas existentes, hay todavía una necesidad para sistemas que puedan ser fabricados fácilmente en una escala industrial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es dirigido a un procedimiento para formar partículas de baja densidad, comprendiendo los pasos de: (i) proporcionar una mezcla de polvo que comprende a un agente de hinchamiento; (ii) granular el polvo del paso (i) con una solución de granulación que comprende a un agente lipofílico en gránulos; (iii) secar los gránulos del paso (ii).

Según otra modalidad, el procedimiento comprende además el paso (iv) de comprimir los gránulos del paso (iii).

Según otra modalidad, el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 2, comprende además el paso (V) de revestir los gránulos que resultan del paso (i¡) o del paso (iii).

Según otra modalidad, el ingrediente activo es agregado en el polvo de partida del paso (i) y/o la solución de granulación del paso (ii), preferiblemente en el polvo de partida del paso (i) y/o es colocado en los granulos obtenidos en el paso (iii).

Según otra modalidad, un aglutinante es agregado con el material de partida en el paso (i) y/o la solución de granulación del paso (ii), preferiblemente en el polvo de partida del paso (i).

Según otra modalidad, el agente de hinchamiento es un derivado de celulosa que tiene un peso molecular de 4,000 a 2,000,000, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidrogeles súper-porosos; óxidos de polietileno, polietilenos; polipropilenos; cloruros de polivinilo; policarbonates; poliestirenos; poliacrilatos; polímeros de carboxivinilo; alcoholes polivinílicos; glucanos; escleroglucanos; quitosán; manás; galactomanás; gomas; gomas de xantano; carrageninas; amilasa; ácidos algínicos, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil vinil éteres/anhídirdo maléico, carboximetilcelulosa, derivados de carboximetilcelulosa y copolímeros de los mismos o una resina soluble en agua y mezclas de los mismos, más preferiblemente seleccionado entre óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de por lo menos 1,000,000 de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de por lo menos 100,000 y combinaciones de los mismos.

Según otra modalidad, la solución de granulación es una solución o dispersión acuosa, un solvente orgánico, un líquido hidrófobos o agua, prefenblemente agua.

Según otra modalidad, el agente lipofílico comprende uno o más excipientes sumamente lipofílicos seleccionados del grupo que consiste en excipientes de polvo fino hidrófobo y lipidíeos, preferiblemente del grupo que consiste en talco, sílice hidrófoba, estearato de magnesio, glicéridos, ésters de ácido graso o ácido graso, preferiblemente talco, glicéridos de ácido esteárico mezclas de los mismos.

Según otra modalidad, las partículas comprenden: - de 0.01 a 90%, preferiblemente 20 a 90% del ingrediente activo; de 1 a 99%, preferiblemente de un agente de hinchamiento; de 1 a 60%, preferiblemente 5 a 50% del agente lipofílico; y opcionalmente de 1 a 20%, preferiblemente 2 a 15% del aglutinante.

Según otra modalidad, el ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste de agentes adjuntos AIDS, preparaciones de abuso de alcohol, agentes del manejo de la enfermedad de Alzheimer, agentes terapéuticos de la esclerosis lateral amiotrófica, los analgésicos, los anestésicos, los antiácidos, antiarrítmicos, los antibióticos, los anticonvulsivos, los antidepresivos, agentes antidiabétícos, antieméticos, los antídotos, agentes terapéuticos antifibrosis, antimicóticos, los antihistamínicos, los antihipertensivos, agentes anti-infecciosos, antibacteriales, antineoplásicos, los antipsícóticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antireumáticos, estimulantes de apetito, inhibidores de apetito, modificantes de respuesta biológica, agentes biológicos, modificantes de sangre, reguladores de metabolismo de hueso, agentes cardioprotectores, agentes cardiovasculares, estimulántes de sistema nervioso central, inhibidores de colinesterasa, los anticonceptivos, agentes de manejo de fibrosis quística, los desodorantes, agentes de diagnóstico, suplementos dietéticos, los diuréticos, agonistas de receptor de dopamina, agentes de manejo de endometriosis, las enzimas, terapéuticos de disfunción eréctil , los ácidos grasos, agentes gastrointestinales, agentes de manejo de la enfermedad de Gaucher, preparaciones de gota, remedio homeopático, las hormonas, agentes de manejo de hipercalcemia, hipnóticos, agentes de manejo de hipocalcemia, inmunomodulatores, inmunosupresores, resinas de intercambio iónico, agentes de manejo de deficiencia de levocarnitina, estabilizadores de mastocitos, preparaciones de migraña, productos de mareo, agentes de manejo de esclerosis múltiple, relajantes de músculo, agentes de la desintoxicación de narcóticos, los narcóticos, análogos de nucleósido, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes de manejo de obesidad, preparaciones de osteoporosis, oxitocicos, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, aglutinantes de fosfato, agentes de porfirismo, agentes psicoterapéuticos, agentes radio-opacos, psicotrópicos, agentes esclerosantes, los sedantes, agentes de manejo de anemia de drepanocito, auxiliares para dejar de fumar, los esferoides, los estimulantes, simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes del síndrome de Tourette, preparaciones de temblor, agentes de tracto urinario, preparaciones vaginales, los vasodilatadores, agentes de vértigo, agentes de pérdida de peso, agentes de manejo de la enfermedad de Wilson, y las mezclas de los mismos, y es seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en el sulfato de abacavir, abacavirsulfato/lamivudina/zidovudina, acetazolamida, el acetaminofen, aciclovir, albendazol, albuterol, aldactona, allopurinol BP, carbonato de Aluminio, hidróxido de Aluminio, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, amprenavir, artesunato, atovaquona, atovaquona y clorhidrato de proguanil, besilato de atracurio, baclofen, sulfato de bario, dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona berlactone, betaína, subsalicilato de Bismuto, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de bupropion SR, el carbonato de calcio, carbamazepin, carbidopa, carvedilol, acetato de caspofungin, cefaclor, cefazolin, ceftazidima, céfuroxime, clorambucil, cloroquin, clorpromazina, cimetidina, clorhidrato de cimetidina, ciprofloxacina, besilato de cisatracurio, propionato de clobetasol, co-trimoxazol, colfoscerilpalpitato, sulfato de dextroanfetamina, la dioxina, dihidroxiartemisinina, doxiciclina, maleato de enalapril, epoprostenol, magnesio de esomepraxol, propionato de fluticasona, furosemida, gabapentin, glitazonas, hidrotalcita, hidroclorotiazida de hidrocodona/triamterene, lamivudina, lamotrigina, levodopa, carbonato de litio, lomefloxacina, losarían potásico, melfalan de monohidrato de aluminato de Magnesio, mercaptopurina, mesalazina de mefloquina, metformina, morfina, crema de calcio de mupirocina, nabumetona, naratriptan, norfloxacina, ofloxacina, omeprazol, clorhidrato de ondansetron, ovina, nitrato de oxiconazol, oxicodona, clorhidrato de paroxetina, pefloxacina, piroxicam, prazodin, proclorperazina, clorhidrato de prociclidine, pirimetamina, citrato de bismuto de ranitidina, clorhidrato de ranitidina, repaglinida, rofecoxib, clorhidrato de ropinirole, maleato de rosiglitazona, xinafoato de salmeterol, salmeterol, propionato de fluticasona, bicarbonato de Sodio, ticarcilina disódica estéril/clavulanato de potasio, simeticon, simvastatina, espironolactona, estatinas, cloruro de succinilcolina, sumatriptan, tapentadol, tioguanina, clorhidrato de tirofiban, clorhidrato de topotecan, tramadol, sulfato de tranilcipromina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de valaciclovir, vinorelbina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, zidovudina o lamivudina, correspondientes sales de los mismos, o las mezclas de los mismos, y es más preferiblemente metformina, glitazonas, tramadol, tapentadol, oxicodona, hidromorfona y especialmente con acetaminofen Según otra modalidad, las partículas de baja densidad inherente tienen una densidad debajo de 1 , preferiblemente debajo de 0.9 y más preferiblemente debajo de 0.8, y tienen preferiblemente una porosidad intrínseca.

Según otra modalidad, las partículas de baja densidad inherente son procesadas además en una forma de dosis gastrorretentiva, sólida y oral en una tableta, una cápsula o un sobrecito.

Otro aspecto de la invención es dirigido a una forma de dosis gastrorretentiva oral multiparticulada de dosis en una tableta, una cápsula o un sobredio, que comprende partículas de baja densidad que se pueden obtener por el procedimiento según la invención.

Según otra modalidad, la forma de dosis de liberación sostenida multiparticulada está en forma de una tableta.

Según otra modalidad, las partículas tienen una porosidad de 10 a 80%, preferiblemente de 20 a 70% del volumen de la forma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un diagrama que representa las etapas diferentes de un procedimiento de granulación según la cantidad de líquido de granulación que es añadido al polvo inicial. La etapa 3 representa las partículas granuladas y la etapa 4, la fase sobregranulada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Según un primer aspecto, la invención está dirigida a un procedimiento mejorado para la preparación de formas gastrorretentivas de baja densidad multiparticuladas.

Las técnicas de granulación son utilizadas extensamente en la industria y especialmente para la preparación de formas de dosis farmacéuticas. Para realizar una granulación húmeda por ejemplo, solventes líquidos que tienen baja viscosidad (generalmente agua) y que contienen posiblemente aglutinantes son añadidos al polvo en volumen en un lecho fluidizado o un mezclador de alto esfuerzo cortante o mezcladora de impulsores, para que las partículas sólidas puedan ligarse entre sí y formar aglomerados y gránulos.

El fenómeno de la granulación es representado en la figura 1 , mostrando la formación de puentes entre las partículas sólidas a medida que aumenta la cantidad de solución de granulación. En la última etapa, la saturación es alcanzada una vez que los espacios huecos interparticulares han sido llenados (paso IV), y por último el sistema de sólido sobregranulado se vuelve una pasta líquida. Cada paso representa un aumento progresivo en el contenido de humedad, el mecanismo de aglomeración es un cambio gradual de una etapa trifásica (aire - líquido - sólido) en la que los gránulos están en un estado pendular (I) y funicular (II) a una bifásica (líquido - sólido) en la que los gránulos están en el estado capilar (III) y de gotículas (IV).

Ahora es sabido que, cuando se usa el líquido de granulación como un vehículo para incorporar una cantidad grande de un polvo fino hidrófobo, por sobregranulación de las partículas, es posible obtener una forma de dosis sólida que flota con base en la baja densidad. El uso de tal líquido de granulación con una dispersión de polvo hidrófobo permite obtener una alta porosidad y entonces obtener una baja densidad intrínseca. La incorporación del polvo fino hidrófobo a la solución granular crea una nueva "dispersión de granulación" que permite obtener gránulos flotantes.

Sin embargo, ha sido encontrado sorprendentemente que las cantidades grandes de solución que son requeridas pueden de hecho son incorporadas a los gránulos sin tener que alcanzar el estado sobregranulado. Ha sido descubierto de hecho que el uso de agentes de hinchamiento en la composición de los gránulos permite absorber altas cantidades de agua que son suficientes para crear una porosidad inherente y baja densidad con el secado. Por lo tanto sorprende ver que permanece posible permanecer en el estado sólido al incorporar el líquido de granulación. La pasta sobregranulada de la técnica previa, que corresponde a una fase externa líquida ahora llega a ser un gránulo semi-sobregranulado que corresponde a una fase externa sólida con una cantidad grande de agua y aire atrapado en dichos gránulos.

Por lo tanto, es ahora posible evitar las condiciones restrictivas de los procedimientos de la técnica previa, es decir los requerimientos de alta energía para mezclar e invertir la fase de granulación en una mezcladora de alto esfuerzo cortante y las dificultades de moldear la fase líquida. La invención así reside en los efectos combinados de una solución humectante eficiente por un lado y de un excipiente que es capaz de absorber varias veces su peso de la solución por el otro lado. Mientras la solución humectante permite alcanzar la baja densidad inherente, el excipiente de absorción permite poner suficiente solución humectante al sistema.

Un primer paso del procedimiento es proporcionar una mezcla de polvo que comprende al agente de hinchamiento en una forma de polvo. El polvo puede contener además un aglutinante. Son mezclados en las proporciones deseadas y eventualmente mezclados en seco para proporcionar una mezcla homogénea de polvo. En este caso, puede ser preferido que la velocidad de rotación sea adaptada para evitar la dispersión de los componentes en las paredes del recipiente. Preferiblemente, si el ingrediente activo pretende ser dispersado dentro del material altamente poroso y de baja densidad intrínseca, también debe ser cargado en la mezcla de polvo con opcionalmente los otros adyuvantes.

Por otro lado, una suspensión de granulación comprende un agente lipofílico dispersado en la misma. Esta suspensión puede contener además parte de los aglutinantes que están solubilizados en la misma.

Un segundo paso del procedimiento es la granulación de la mezcla anterior de polvo con la solución anterior de granulación, preferiblemente una solución acuosa, a ser realizada hasta que los gránulos sean formados. La instalación conveniente puede ser cualquier establecimiento convencional al hombre experto en la técnica, tal como una mezcladora planetaria o mezcladora de alto esfuerzo cortante con un impulsor. Debido al hecho de que una pasta sobregranulada ya no tiene que ser alcanzada para proporcionar partículas de baja densidad inherente, las condiciones de mezclado no requieren ser tan restrictivas como en la técnica previa.

Un líquido especialmente conveniente de granulación es agua aunque cualquier solución acuosa pueda ser utilizada. Cualesquiera otros líquidos convencionales de granulación pueden ser convenientes, tales como solventes orgánicos, o como materiales hidrófobos que son líquidos a temperatura ambiente.

La solución humectante puede comprender parte o, todo el aglutinante y/o parte o todo del ingrediente activo, si es soluble en agua y/o parte o todo de un surfactante si lo hay. La proporción en peso de solución: polvo a ser alcanzada es totalmente dependiente de la solubilidad global de la mezcla de polvo y es generalmente más alta que 0.3, y típicamente comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.3:1 a aproximadamente 3:1 , preferiblemente de aproximadamente 0.7:1 a aproximadamente 2:1.

Según un método preferido de granulación, la solución acuosa es agregada por goteo. El mezclado entonces es continuado hasta que la mezcla se vuelva granulos de un tamaño apropiado. Una vez más la velocidad de rotación ya no requiere ser tan alta como en los procedimientos de la técnica previa donde la pasta sobregranulada requirió velocidades de rotación de 150 a 1500 rpm. La velocidad de rotación y la velocidad de adición de líquido humectante pueden ser adaptadas entre sí. Típicamente, el paso de granulación es logrado cuando la mezcla de polvo alcanza el aspecto de "bola de nieve" bien conocido por el hombre experto en la técnica. Es importante advertir eso, con respecto a la composición específica de la invención y especialmente con respecto a los agentes de hinchamiento, es posible continuar la incorporación de la suspensión humectante sin alcanzar la pasta sobregranulada. Así, el paso de granulación puede ser adaptado para obtener las propiedades finales que son requeridas para los granulos, especialmente para las propiedades físico-químicas y teniendo en cuenta el API en los granulos.

Esta cantidad crítica de líquido de granulación corresponde generalmente a aproximadamente 80% por peso del peso del material de partida. Con el secado, el líquido dejará cavidades dentro de los granulos para proporcionar una baja densidad inherente a las partículas.

Un último paso del procedimiento sería finalmente extraer la solución de granulación hasta sequedad, a un contenido máximo de agua de aproximadamente 3% de la composición global. Esto puede ser realizado por métodos de liofilización o por cualquier otra técnica convencional al hombre experto en la técnica tal como secado en un horno ventilado, en la mezcladora, en un sistema de lecho fluidizado, etc.

Para mejorar la porosidad del material resultante final, puede ser especialmente interesante agregar en cualquier etapa del procedimiento antes del paso de secado un agente formador de gas que incorporará aire adicional en los gránulos.

Los pasos del procesamiento adicionales pueden ser realizados para fabricar formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas según técnicas convencionales. Por ejemplo, los gránulos resultantes pueden ser procesados en tabletas comprimidas, sobrecitos o cápsulas.

En otra modalidad de la invención, los gránulos pueden ser comprimidos en tabletas sin aflojar su baja densidad intrínseca.

Para facilitar este paso adicional, adyuvantes adicionales pueden ser añadidos a la composición en la mezcla inicial de polvo, durante la fabricación o al final, tales como agentes protectores, lubricantes, agentes antiestéticos o de deslizamiento. Opcionalmente, los granulos secados también pueden ser revestidos antes del procesamiento adicional en formas de dosis gastrorretentivas.

En la marco de trabajo de esta invención, la expresión "agentes protectores" significa cualquier excipiente que protegerá los granulos durante la compresión en una tableta o durante leí leñado de cápsulas o sobrecitos. La protección significa la capacidad de absorber los principales efectos de la compresión y entonces proteger la porosidad de los gránulos. En tales casos, la desintegración de las tabletas, las cápsulas, los sobrecitos llevarán, en una velocidad apropiada, a la liberación de los gránulos gastrorretentivos flotantes.

En el marco de trabajo de esta invención, la expresión "lubricante" significa cualquier excipiente que facilita la expulsión de la tableta del dado de tabletado en la que es formada por compresión y mejora las propiedades de flujo de la composición en el polvo o el gránulo. Ejemplos de lubricantes son dióxido de silicio, talco, fumarato de estearilo sódico, estearato de magnesio y behenato de glicerilo, y las mezclas de los mismos.

Según otra alternativa, los gránulos de baja densidad inherente obtenidos según el procedimiento presente pueden ser revestidos en un núcleo para proporcionar la forma de dosis resultante con propiedades de baja densidad.

Por lo tanto, las formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas según la invención pueden ser preparadas ventajosamente por técnicas mejoradas que son operadas fácilmente en una escala industrial.

Según otra modalidad, el API es contenido en una capa exterior que rodea un núcleo que tiene las propiedades intrínsecas ventajosas de la forma de dosis, o finalmente en una o más capas adicionales.

Con lo cual, la liberación del fármaco puede ser sostenida, puede ser controlada o puede ser extendida dependiendo de la estructura de la forma de dosis, y del tipo de ingredientes y/o adyuvantes que son utilizados.

En otra modalidad, un API puede ser dispersado dentro de la forma de dosis mientras otro está presente en una capa exterior. Preferiblemente, el API en la capa exterior está en una forma que es una forma de liberación inmediata. Un ejemplo sería una forma de dosis con un antibiótico (por ejemplo Ciprofloxacina) en el núcleo y un bencimidazol (por ejemplo Omeprazol) en la capa de liberación inmediata exterior.

Además, de acuerdo con la modalidad preferida donde el API es dispersado y es procesado con los excipientes lipofílicos, el material granulado resultante proporcionado con la porosidad alta y la baja densidad puede ser utilizado para fabricar la forma de dosis. De hecho, según estas modalidades diferentes, cualquier forma de dosis oral que comprende este material tendrá las propiedades de flotación requeridas.

A diferencia de los sistemas de liberación sostenida existentes que son diseñados para un fármaco específico a ser administrado, la forma de dosis sólida de la invención puede ser asociada ventajosamente con cualquier ingrediente activo conveniente (API) que proporciona un efecto terapéutico.

Por lo tanto, la invención permite la fabricación de gránulos de liberación sostenida, controlada, prolongada, según la cantidad del agente lipofílico y los otros excipientes. Pero en otra modalidad de la invención, es posible adaptar los perfiles de disolución con respecto a las propiedades de API y su cantidad en los gránulos. Estas adaptaciones no sólo pueden ser logradas por el paso de granulación sino pueden suceder antes o después del paso de granulación. Por ejemplo, en el caso de API de contento alto que es muy soluble en el agua o jugo gástrico, es posible hacer una primera granulación o revestimiento del API (con excipientes) con un tamaño suficiente de partícula y entonces ir al paso de la granulación con el API revestido. Entonces la liberación será lograda en un período más largo y el material granulado/revestido no tendrá impacto en la baja densidad final de los gránulos ya que el paso de granulación está relacionado totalmente a la formulación del material flotante. En el mismo enfoque, el paso de granulación quizás sea el primer paso y entonces un paso adicional de granulación/revestimiento puede ser logrado en los gránulos secados, para adaptar la liberación del API en los gránulos, las tabletas, los sobrecitos, las cápsulas, etc. Estos pasos primero y final pueden ser logrados solos o juntos con el paso de granulación de baja densidad y entonces quizás ser aplicados en APIs diferentes. La invención es ideal para el suministro oral de una gran variedad de moléculas caracterizadas por una ventana estrecha de absorción y es especialmente efectiva con moléculas solubles y deficientemente solubles en agua con propiedades físico-químicas y tamaños moleculares diferentes.

Ejemplos de API convenientes sin ser limitativos pueden ser cualquiera relacionado a uno o a más de: agentes adjuntos AIDS, preparaciones de abuso de alcohol, agentes del manejo de la enfermedad de Alzheimer, agentes terapéuticos de la esclerosis lateral amiotrófica, los analgésicos, los anestésicos, los antiácidos, antiarrítmicos, los antibióticos, los anticonvulsivos, los antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, los antídotos, agentes terapéuticos antifibrosis, antimicóticos, los antihistamínicos, los antihipertensivos, agentes anti-infecciosos, antibacteriales, antineoplásicos, los antipsicóticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antireumáticos, estimulantes de apetito, inhibidores de apetito, modificantes de respuesta biológica, agentes biológicos, modificantes de sangre, reguladores de metabolismo de hueso, agentes cardioprotectores, agentes cardiovasculares, estimulantes de sistema nervioso central, inhibidores de colinesterasa, los anticonceptivos, agentes de manejo de fibrosis quística, los desodorantes, agentes de diagnóstico, suplementos dietéticos, los diuréticos, agonistas de receptor de dopamina, agentes de manejo de endometriosis, las enzimas, terapéuticos de disfunción eréctil , los ácidos grasos, agentes gastrointestinales, agentes de manejo de la enfermedad de Gaucher, preparaciones de gota, remedio homeopático, las hormonas, agentes de manejo de hipercalcemía, hipnóticos, agentes de manejo de hipocalcemia, inmunomodulatores, inmunosupresores, insomnio, resinas de intercambio iónico, agentes de manejo de deficiencia de levocarnitina, estabilizadores de mastocitos, preparaciones de migraña, productos de mareo, agentes de manejo de esclerosis múltiple, relajantes de músculo, agentes de la desintoxicación de narcóticos, los narcóticos, análogos de nucleósido, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes de manejo de obesidad, preparaciones de osteoporosis, oxitocicos, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, aglutinantes de fosfato, agentes de porfirismo, agentes psicoterapéuticos, agentes radio-opacos, psicotrópicos, agentes esclerosantes, los sedantes, agentes de manejo de anemia de drepanocito, auxiliares para dejar de fumar, los esferoides, los estimulantes, simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes del síndrome de Tourette, preparaciones de temblor, agentes de tracto urinario, preparaciones vaginales, los vasodilatadores, agentes de vértigo, agentes de pérdida de peso, agentes de manejo de la enfermedad de Wilson, y las mezclas de los mismos.

Sin ser limitativos, los ingredientes activos, convenientes pueden así ser uno o más seleccionados de: sulfato de abacavir, abacavirsulfato/lamivudina/zidovudina, acetazolamida, el acetaminofen, aciclovir, albendazol, albuterol, aldactona, allopurinol BP, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, amprenavir, artesunato, atovaquona, atovaquona y clorhidrato de proguanil, besilato de atracurio, baclofen, dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona berlactone, betaína, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de bupropion SR, carvedilol, acetato de caspofungin, carbamazepina, carbidopa, cefaclor, cefazolin, ceftazidima, céfuroxime, clorambucil, clorpromazina, cimetidina, clorhidrato de cimetidina, ciprofloxacina, besilato de cisatracurio, propionato de clobetasol, co-trimoxazol, codeína, colfoscerilpalpitato, sulfato de dextroanfetamina, dihidroxiartemisina, la dioxina, dihidroxiartemisinina, doxiciclina, maleato de enalapril, epoprostenol, magnesio de esomepraxol, propionato de fluticasona, furosemida, gabapentin, glitazonas, hidroclorotiazida/triamterene, hidrocodona, hidromorfona, lamivudina, lamotrigina, levodopa, carbonato de litio, lomefloxacina, losarían potásico, melfalan, mercaptopurina, mesalazina de mefloquina, metformina, morfina, crema de calcio de mupirocina, nabumetona, naratriptan, norfloxacina, ofloxacina, omeprazol, clorhidrato de ondansetron, ovina, nitrato de oxiconazol, oxicodona, clorhidrato de paroxetina, pefloxacina, piroxicam, prazodin, proclorperazina, clorhidrato de prociclidine, pirimetamina, citrato de bismuto de ranitidina, clorhidrato de ranitidina, repaglinida, rofecoxib, clorhidrato de ropinirole, maleato de rosiglitazona, xinafoato de salmeterol, salmeterol, propionato de fluticasona, ticarcilina disódica estéril/clavulanato de potasio, simeticon, simvastatina, espironolactona, estatinas, cloruro de succinilcolina, sumatriptan, tapentadol, tioguanina, clorhidrato de tirofiban, clorhidrato de topotecan, tramadol, sulfato de tranilcipromina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de valaciclovir, vinorelbina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, zidovudina o lamivudina, correspondientes sales de los mismos, o las mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el ingrediente activo es uno o más del API escogido del grupo que consiste en los agentes antibacterianos, o en los antibióticos, tales como norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, quinolonea, ceflaclor o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los analgésicos, tales como tramadol, la morfina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los anti-ácidos tales como simeticonas, y los anti- diabéticos, tales como metformina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos fármacos exhiben efectos terapéuticos más altos cuando son absorbidos en el intestino superior y el estómago.

UN API muy preferido sería ése que proporciona efectos terapéuticos beneficiosos para las infecciones o enfermedades urinarias, tal como ciprofloxacina, como lomefloxacina, como ofloxacina, o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o la diabetes, tal como metformina, o como cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Además los API más preferidos serían ésos que proporcionan efectos terapéuticos beneficiosos para la diabetes tipo 2 y especialmente en conjunto con metformina gastrorretentiva, metformina XR 500, 750, 850 y 1000 mg, e inhibidores de DPP-4, SGLT-2 y Glitazonas.

Además los API más preferidos serían opioides tales como tramadol, tapentadol, oxicodona, hidromorfona, la codeína y la hidrocodona y especialmente en conjunto con acetaminofen.

La cantidad del ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas de la presente invención será una cantidad terapéuticamente efectiva. La forma de dosis de la invención permite cargas altas de fármaco comparadas a las formas de liberación sostenida existentes y una cantidad terapéuticamente efectiva será generalmente una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 90%, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 90% y más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 85% por peso de la composición. Es comprendido que porcentajes más altos o más bajos de peso del ingrediente activo pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" como es utilizado en la presente se entiende una cantidad de componente activo en las composiciones farmacéuticas de la presente invención que es efectiva para tratar beneficiosamente al paciente necesitado de los mismos.

Como es utilizado en la presente, "excipientes hinchables" pretende significar cualquier excipiente que una vez en contacto con el jugo gástrico de jugo aumenta en tamaño y tiene la capacidad de absorber el líquido de granulación pero también liberar el líquido cuando es procesado en un paso de secado. El agente de hinchamiento es responsable de absorber las cantidades de líquido que crean las cavidades dentro de la estructura de las partículas una vez secadas.

El agente de hinchamiento apropiad puede ser seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa que tienen un peso molecular de 4,000 a aproximadamente 2,000,000, es decir hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa.

Los agentes de hinchamiento apropiados también pueden ser seleccionados entre el grupo que consiste en óxidos de polietileno, los polietilenos, los polipropilenos, cloruros de polivinilo, policarbonates, los poliestirenos, poliacrilatos y los copolímeros de los mismos. Los agentes de hinchamiento preferidos pueden ser seleccionados de polímeros de carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, quitosán, manas, galactomanás, las gomas, gomas de xantano, carrageninas, amilasa, ácido algínico y sales del mismo, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros metil vinil esteres/anhídrido maléico, carboximetilcelulosa y derivados de los mismos, etilcelulosa, metilcelulosa y derivados de celulosa en general, hidrogeles súper-porosos en general y las mezclas de los mismos.

Los agentes de hinchamiento más preferidos son óxidos de polietileno con un peso molecular de por lo menos 1 ,000,000 e hidroxipropil metilcelulosa con un peso molecular de por lo menos 100,000 y las combinaciones de los mismos.

La cantidad de agente de hinchamiento que es requerida para el procedimiento y formas de la presente invención puede variar dentro del intervalo de 1 a 99% por peso basado en el peso total de la composición final. La cantidad de agente de hinchamiento preferiblemente comienza en 5% por peso y es comprendida más preferiblemente dentro del intervalo de 30-60% por peso. Las cantidades grandes de agente de hinchamiento permiten incorporar cantidades grandes de líquido de granulación y de agentes lipofílicos también que aumentan las propiedades de flotación finales de la forma de dosis gastrorretentiva multiparticulada.

Las propiedades intrínsecas de la forma de dosis sólida según la invención resultan de la evaporación de cantidades grandes de líquido comprendido dentro de una matriz con un agente hidrófobo con el secado.

Como es utilizado en la presente, "lipofílico" con respecto a los excipientes, pretende significar cualquier componente frugalmente soluble que es utilizado comúnmente en la formulación e incluye típicamente componentes con poca solubilidad en agua o con insolubilidad en agua. Sin ser limitativo, un ejemplo de una poca solubilidad en agua típica es menor que 1 mg/l.

Excipientes lipofílicos convenientes no son limitados especialmente, ya que la invención es sorprendentemente capaz de proporcionar materiales que muestran baja densidad intrínseca y alta porosidad de la sobregranulación de una gran variedad de excipientes diferentes o de mezclas de los mismos. Preferiblemente, estos excipientes lipofílicos también tiene propiedades hidrófobas ya que ellos no son capaces de unirse en absoluto a las moléculas de agua. Tales excipientes son a menudo apolares o muestran una polaridad baja, lo que significa que ellos tampoco permiten interacciones electrostáticas con el agua (tales como fuerzas de Keesom).

Ejemplos particulares no limitantes de estos excipientes son polvos finos hidrófobos, tales como sílices, el talco, estearato de magnesio, así como excipientes lipidíeos generales tales como ésteres grasos, los ácidos grasos, entre los que ácido esteárico, o cualquier ácido graso que es sólido a temperatura ambiente, o la mezcla de los mismos. La sílice hidrófoba, el talco, ésteres de ácido graso y ácido graso o éteres o glicéridos son preferidos especialmente.

La sílice hidrófoba posee propiedades físicas que son útiles en varias aplicaciones que requieren un grado alto de dispersibilidad, incluyendo su uso en composiciones de tóner, como agentes de antibloqueo, como modificantes de adhesión, y como rellenos de polímero. Las partículas sin tratamiento de la sílice son hidrófilas debido a la presencia de grupos de silanol en la superficie de las partículas sin tratamiento de sílice. Un ejemplo de tal sílice es la sílice disponible comercialmente Aerosil 200®. Por lo tanto, grados diferentes de hidrofobicidad pueden ser obtenidos a consecuencia de tratamientos de la sílice, tal como con reactivos que introducen los grupos funcionales apolares en la superficie de la sílice, teniendo como resultado la reducción en la naturaleza hidrófila de las partículas.

Talco, es un mineral compuesto de silicato de magnesio hidratado que tiene la fórmula H2Mg3(Si03)4 o Mg3Si4Oio(OH)2. En forma suelta es conocido como polvo de talco y encuentra usos en productos cosméticos como un lubricante, como un relleno en la fabricación de papel, pero también como un alimento o aditivo farmacéutico.

El material lipofílico es proporcionado generalmente como un polvo o "polvo impalpable". El tamaño de polvo d5o es generalmente de 10 nm a 500 pm, preferiblemente de 10 a 100 nm y más preferiblemente de 10 a 50 nm. Por ejemplo, una mezcla de talco y sílice hidrófoba que tienen un tamaño de polvo de 15 nm fue encontrada siendo especialmente conveniente. La cantidad de excipientes lipofílicos será generalmente una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 90%, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% por peso de la composición. De hecho proporciones de aproximadamente 5 a aproximadamente 40%, e incluso abajo a aproximadamente 20% permite cantidades altas de ingrediente activo a ser cargadas en la forma y todavía proporcionan propiedades intrínsecas para la flotación de la forma de dosis final.

Finalmente, adyuvantes adicionales pueden entrar en la composición de la forma presente, y pueden incluir cualquiera de los componentes siguientes: aglutinante, el diluyente, el lubricante, agente antiestático y opcionalmente otros agentes auxiliares tales como agentes de liberación sostenida, agentes gelificantes, agentes desintegrantes, surfactantes. Los adyuvantes pueden ser de cualquier tipo, ya que es el uno o más excipientes lipofílicos los que principalmente proporcionan a través de los fenómenos de sobregranulación el material flotante resultante. Los adyuvantes que son especialmente útiles son ésos que crearán cavidades dentro de la estructura una vez seca después del paso de granulación, y así, proporcionan una porosidad más alta a la forma final. Ejemplos de tales adyuvantes son por ejemplo, excipiente hinchables, agentes gelificantes, agentes protectores, agentes desintegrantes, o diluyentes.

En el marco de trabajo de esta invención, la expresión "aglutinante" significa cualquier excipiente que aumenta la unión entre partículas e incluye sin ser limitativo: derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa cristalina, almidones o almidón pregelatinizado, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (PVP), pululan, la dextrina, la acacia, las gomas, excipientes y similares, y la combinación de los mismos. PVP es el aglutinante preferido. La cantidad de aglutinante utilizado en la composición puede variar dentro de límites amplios, por ejemplo de 1 a 20% por peso, preferiblemente de 2 a 10%.

En el marco de trabajo de esta invención, la expresión "diluyente" significa cualquier excipiente que actúa para diluir la formulación sin experimentar una reacción química con los componentes de la formulación. Un diluyente de la invención incluye portadores o vehículos generalmente inertes, sean cristalinos o amorfos. Ejemplos de tales diluyentes son derivados de azúcares, tales como la lactosa, sacarosa, manitol, etc., y las mezclas de los mismos. El almidón hidrolizado (malto-dextrina) puede ser utilizado, preferiblemente en cantidades bajas.

Ciertos ejemplos de excipientes pueden ser al mismo tiempo aglutinantes y desintegrantes.

Excipientes adicionales son descritos en Handbook of Pharmaceutical excipients, 2nd Ed., 1994, American Pharmaceutical Association, Washington, ISBN 0 91730 66 8, by Wade A., Weller PJ.).

Otro aspecto de la invención es dirigido a novedosas formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas orales cuyas partículas tienen todas una baja densidad inherente.

La forma de dosis según la presente invención también puede contener ventajosamente varios ingredientes activos y la combinación de ingredientes activos que pueden ser liberados según perfiles diferentes de disolución. De hecho, el procedimiento según la presente invención puede implicar gránulos que respectivamente exhiben tasas diferentes de disolución, de liberación inmediata a sostenida de los ingredientes activos (es decir hasta 8 horas). Un ejemplo de este tipo de dosis es una combinación de ciprofloxacina en gránulos de liberación sostenida junto con omeprazol o esomeprazol de liberación rápida en el tracto digestivo.

Es especialmente ventajoso utilizar una forma flotante multiparticulada que evita el efecto de vaciado de "todo o nada" mientras que siempre se queda una mayoría de partículas en el estómago que flota en el jugo gástrico.

La capacidad de flotar en el estómago en el jugo gástrico es alcanzada generalmente por dispositivos que tienen una densidad debajo de 1 ,004. La densidad proporcionada a los gránulos es menor que aproximadamente 1 , preferiblemente debajo de 0.9 y más preferiblemente debajo de 0.8, dependiendo de la formulación y por cuánto tiempo el procedimiento de granulación es realizado y la cantidad de líquido de granulación que es introducido en el procedimiento antes del paso de secado. Preferiblemente, una dosis según la invención tiene una densidad de aproximadamente 0.6, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5.

La forma de dosis multiparticulada que resulta de la presente invención puede ser adaptada ventajosamente para ajustar un tiempo de residencia en el estómago basado en el ingrediente activo a ser administrado, para un efecto terapéutico supremo. Así, es posible predeterminar la densidad y así, el tiempo de residencia de las formas gastrorretentivas de la cantidad de líquido de granulación que es implicado en el paso de granulación.

La densidad puede ser determinada hundiendo una forma de dosis sólida oral según la invención en un líquido que tiene un pH=1.2, o agua, o jugo gástrico o cualquier otro líquido de densidad conocida. La forma sólida de la dosis es hundida en una posición inicial bajo un indicador flexible (por una flecha horizontal y una regla en la figura 2) y la desviación que crea permite el cálculo de su densidad según la fórmula siguiente: en donde: pc es la densidad de la tableta (unidad: kg/m3); pf es la densidad del líquido (unidad kg/m3); me es el peso de la tableta (unidad: kg); 5c es la desviación del polvo inducida por la presencia de la tableta (unidad : m); L es la longitud del armazón (unidad : m); w es el ancho del armazón (unidad : m); h es el espesor del armazón (unidad : m); E es el coeficiente de elasticidad del sólido (unidad del módulo de Young : Pa) La porosidad puede ser calculada de la comparación del volumen aparente con el volumen verdadero de la forma de dosis. Mientras el cálculo anterior de la densidad proporciona el volumen aparente \? (volumen de la matriz con el volumen de los poros en la pastilla de moldeo), otra medida con un picnómetro de helio proporciona el volumen real V2 (sin el volumen de los poros). Así, el volumen de los poros es dado por: Vp=Vi-V2. La porosidad es alcanzada por la proporción Vp/V-|. La porosidad puede representar de 10 a 80% del volumen total de la forma, y preferiblemente de de 20 a 70% de su volumen.

La forma de dosis sólida de la invención puede comprender además generar gas y/o a agentes bioadhesivos. Ya que las partículas de la presente invención poseen la baja densidad inherente, ellos flotarán ventajosamente inmediatamente en el estómago después de tragar y así, no depende del uso de excipientes adicionales. Estos puede mejorar sin embargo el tiempo de residencia del sistema en el estómago y así, la biodisponibilidad del fármaco a ser administrado.

Las capas pueden contener además a un agente de formación de gas para mejorar la capacidad de flotación. Estos agentes, cuando están en contacto con un medio acuoso, forman un gas no tóxico, disminuye aún más la densidad de la forma farmacéutica, y proporciona propiedades de flotación suplementarias para prolongar el tiempo de residencia gástrico en el estómago. Ejemplos de agentes de formación de gas son carbonatos ácidos de sodio empleados individualmente o en combinación con ácidos Los agentes bioadhesivos también pueden ser integrados en la capa exterior de la forma sólida, permitiendo a la forma farmacéutica posicionarse y adherirse a la mucosa del estómago o del tracto gastrointestinal superior.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de formas de dosis gastrorretentivas orales multiparticuladas según la invención.

Sin ser limitado al ejemplo siguiente, las formas gastrorretentivas orales multiparticuladas según la invención pueden ser preparadas según el procedimiento siguiente.

Por un lado, un polvo formado de 55g de paracetamol (el ingrediente activo) junto con 40g de HPMC y aproximadamente 5g de PVP K30 son cargados en una mezcladora planetaria y mezclados a150 Rpm durante 2 min 30 seg. Por otro lado, una suspensión de granulación es preparada al solubilizar aproximadamente 10g de PVP K30 en 200 mi de una solución de agua que comprende 15g de Aerosil R972. La suspensión es preparada utilizando una mezcladora Ultra turax.

La granulación es iniciada a una velocidad de rotación de 100 Rpm agregando la suspensión al polvo a razón de 10 ml/min. Los gránulos son obtenidos después de agregar aproximadamente 130 mi de la solución al polvo. Los granulos resultantes entonces son secados a una temperatura de aproximadamente 50°C en un horno ventilado hasta que la humedad residual de los gránulos alcance 10%. En este momento, los granulos pueden ser tamizados en un tamaño de malla estándar de 1 mm antes que sean secados completamente.

Los gránulos así obtenidos por último pueden ser formulados en un sobrecito, una cápsula o comprimidos en una tableta. Para esta última forma auxiliares lubricantes adicionales pueden ser añadidos a los gránulos para comprimir las partículas en una tableta de dureza 40N.

EJEMPLO 2 Flotación La flotación de cinco tipos diferentes de gránulos de la composición siguiente (por peso basado en la composición total) fue probado. Los tipos no 1 , 4 y 5 fueron preparados utilizando un excipiente hidrófobo (Aerosil R972) mientras los tipos no 2 y 4 fueron preparados utilizando un excipiente hidrófilo (Aerosil 200). Los resultados se proporcionan en el Cuadro siguiente.

Los resultados así indican que las propiedades de flotación de los gránulos no pueden ser atribuidas a la única presencia del agente de hinchamiento (es decir HPMC o MCC) ya que las formas de dosis que comprenden un material hidrófilo no flotaron. Así, la baja densidad inherente de las partículas es obtenida con el material hidrófobo.

Además, pareció que el uso de HPMC tuvo como resultado formas que tuvieron una densidad más baja que esas preparadas utilizando MCC.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para formar partículas de baja densidad, que comprende los pasos de: (i) proporcionar una mezcla de polvo que comprende a un agente de hinchamiento; (ii) granular el polvo del paso (i) con una solución de granulación que comprende a un agente lipofílico en granulos; (iii) secar los gránulos del paso (ii).

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso (iv) de comprimir los gránulos del paso (iii).

3. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso (V) de revestir los gránulos que resultan del paso (ii) o del paso (iii).

4. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el ingrediente activo es agregado en el polvo de partida del paso (i) y/o la solución de granulación del paso (ii), preferiblemente en el polvo de partida del paso (i) y/o es colocado en los gránulos obtenidos en el paso (iii).

5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque un aglutinante es agregado con el material de partida en el paso (i) y/o la solución de granulación del paso (ii), preferiblemente en el polvo de partida del paso (i).

6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el agente de hinchamiento es un derivado de celulosa que tiene un peso molecular de 4,000 a 2,000,000, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidrogeles súper-porosos; óxidos de polietileno, polietilenos; polipropilenos; cloruros de polivinilo; policarbonatos; poliestirenos; poliacrilatos; polímeros de carboxivinilo; alcoholes polivinílicos; glucanos; escleroglucanos; qitosán; manas; galactomanás; gomas; goma xantano; carrageninas; amilasa; ácidos algínicos, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrílico/metacrílico, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil vinil éteres/anhídrido maléico, carboximetilcelulosa, derivados de carboximetilcelulosa y copolímeros de los mismos o una resina soluble en agua y mezclas de los mismos, más preferiblemente seleccionado entre óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de por lo menos 1 ,000,000 e hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de por lo menos 100,000 y las combinaciones de los mismos.

7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la solución de granulación es una solución o dispersión acuosa, un solvente orgánico, un líquido hidrófobo o agua, preferiblemente agua.

8 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el agente lipofílico comprende uno o más excipientes sumamente lipofílicos seleccionados del grupo que consiste en excipientes de polvo fino hidrófobos y lipidíeos, preferiblemente del grupo que consiste en talco, sílice hidrófoba, estearato de magnesio, glicéridos, ésteres de ácido graso o ácido graso, preferiblemente talco, ácido esteárico y glicéridos y mezclas de los mismos.

9. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque las partículas comprenden: de 0.01 a 90%, preferiblemente 20 a 90% del ingrediente activo; de 1 a 99%, preferiblemente de agente de hinchamiento; de 1 a 60%, preferiblemente 5 a 50% del agente lipofílico; y opcionalmente; de 1 a 20%, preferiblemente 2 a 15% del aglutinante; de 1 a 20%, preferiblemente 2 a 15% del aglutinante.

10. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste en agentes adjuntos AIDS, preparaciones de abuso de alcohol, agentes del manejo de la enfermedad de Alzheimer, agentes terapéuticos de la esclerosis lateral amiotrófica, los analgésicos, los anestésicos, los antiácidos, antiarrítmicos, los antibióticos, los anticonvulsivos, los antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, los antídotos, agentes terapéuticos antifibrosis, antimícóticos, los antihistamínicos, los antihipertensivos, agentes anti-infecciosos, antibacteriales, antineoplásicos, los antipsicóticos, agentes antiparkinsonianos, agentes antireumáticos, estimulantes de apetito, inhibidores de apetito, modificantes de respuesta biológica, agentes biológicos, modificantes de sangre, reguladores de metabolismo de hueso, agentes cardioprotectores, agentes cardiovasculares, estimulantes de sistema nervioso central, inhibidores de colinesterasa, los anticonceptivos, agentes de manejo de fibrosis quística, los desodorantes, agentes de diagnóstico, suplementos dietéticos, los diuréticos, agonistas de receptor de dopamina, agentes de manejo de endometriosis, las enzimas, terapéuticos de disfunción eréctil , los ácidos grasos, agentes gastrointestinales, agentes de manejo de la enfermedad de Gaucher, preparaciones de gota, remedio homeopático, las hormonas, agentes de manejo de hipercalcemia, hipnóticos, agentes de manejo de hipocalcemia, inmunomodulatores, inmunosupresores, insomnio, resinas de intercambio iónico, agentes de manejo de deficiencia de levocarnitina, estabilizadores de mastocitos, preparaciones de migraña, productos de mareo, agentes de manejo de esclerosis múltiple, relajantes de músculo, agentes de la desintoxicación de narcóticos, los narcóticos, análogos de nucleósido, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes de manejo de obesidad, preparaciones de osteoporosis, oxitocicos, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, aglutinantes de fosfato, agentes de porfirismo, agentes psicoterapéuticos, agentes radio-opacos, psicotrópicos, agentes esclerosantes, los sedantes, agentes de manejo de anemia de drepanocito, auxiliares para dejar de fumar, los esteroides, los estimulantes, simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes del síndrome de Tourette, preparaciones de temblor, agentes de tracto urinario, preparaciones vaginales, los vasodilatadores, agentes de vértigo, agentes de pérdida de peso, agentes de manejo de la enfermedad de Wilson, y las mezclas de los mismos, y preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, abacavirsulfato/lamivudina/zidovudina, acetazolamida, el acetaminofen, aciclovir, albendazol, albuterol, aldactona, allopurinol BP, carbonato de Aluminio, hidróxido de Aluminio, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, amprenavir, artesunato, atovaquona, atovaquona y clorhidrato de proguanil, besilato de atracurio, baclofen, sulfato de bario, dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona berlactone, betaína, subsalicilato de Bismuto, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de bupropion SR, el carbonato de calcio, carbamazepin, carbidopa, carvedilol, acetato de caspofungin, cefaclor, cefazolin, ceftazidima, céfuroxime, clorambucil, cloroquin, clorpromazina, cimetidina, clorhidrato de cimetidina, ciprofloxacina, besilato de cisatracurio, propionato de clobetasol, co-trimoxazol, colfoscerilpalpitato, sulfato de dextroanfetamina, la dioxina, dihidroxiartemisinina, doxiciclina, maleato de enalapril, epoprostenol, magnesio de esomepraxol, propionato de fluticasona, furosemida, gabapentin, glitazonas, hidrotalcita, hidroclorotiazida de hidrocodona/triamterene, lamivudina, lamotrigina, levodopa, carbonato de litio, lomefloxacina, losartan potásico, melfalan de monohidrato de aluminato de Magnesio, mercaptopurina, mesalazina de mefloquina, metformina, morfina, crema de calcio de mupirocina, nabumetona, naratriptan, norfloxacina, ofloxacina, omeprazol, clorhidrato de ondansetron, ovina, nitrato de oxiconazol, oxicodona, clorhidrato de paroxetina, pefloxacina, piroxicam, prazodin, proclorperazina, clorhidrato de prociclidine, pirimetamina, citrato de bismuto de ranitidina, clorhidrato de ranitidina, repaglinida, rofecoxib, clorhidrato de ropinirole, maleato de rosiglitazona, xinafoato de salmeterol, salmeterol, propionato de fluticasona, bicarbonato de Sodio, ticarcilina disódica estéril/clavulanato de potasio, simeticon, simvastatina, espironolactona, estatinas, cloruro de succinilcolina, sumatriptan, tapentadol, tioguanina, clorhidrato de tirofiban, clorhidrato de topotecan, tramadol, sulfato de tranilcipromina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de valaciclovir, vinorelbina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, zidovudina o lamivudina, correspondientes sales de los mismos, o las mezclas de los mismos, y es más preferiblemente metformina, glitazonas, tramadol, tapentadol, oxicodona, hidromorfona y especialmente con acetaminofen.

11.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque las partículas de baja densidad inherente tienen una densidad debajo de 1 , preferiblemente debajo de 0.9 y más preferiblemente debajo de 0.8, y tienen preferiblemente una porosidad intrínseca.

12.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque las partículas de baja densidad inherente son procesadas además en una forma de dosis gastrorretentiva, sólida oral en una tableta, una cápsula o un sobrecito.

13.- Una forma de dosis gastrorretentiva oral multiparticulada en una tableta, una cápsula o un sobrecito, que comprende partículas de baja densidad que se pueden obtener por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

14.- La forma de dosis de liberación sostenida multiparticulada de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque está en forma de una tableta.

15.- La forma de dosis de liberación sostenida multiparticulada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizada además porque las partículas tienen una porosidad de 10 a 80%, preferiblemente de 20 a 70% del volumen de la forma.