JP2013540148A - 多粒子状の胃保持型製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は固有の低（Ｓｏｗ）密度粒子の製造方法に関し、該方法は、（ｉ）膨潤剤を含む粉末混合物を準備する工程と、（ｉｉ）親油性剤を含む造粒溶液を用いて工程（ｉ）の粉末を顆粒に造粒する工程と、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の顆粒を乾燥させる工程とを含む。本発明は更に、該方法によって得られる固有低密度粒子を含む多粒子状経口胃保持型製剤に関する。

Description

本発明の分野
本発明は、薬物の制御送達のための胃又は上部消化管内に保持される新規な医薬組成物に関する。本発明はまた、これら製剤の調製方法及び治療的処置における使用方法を提供する。

本発明の背景
治療剤は、その投与方法に密接に関連した有効性を呈する。経口摂取すると、薬物は消化管（ＧＩ）の様々な部分に位置する特定の吸収部位と相互作用し、結果として特定の薬剤が胃、腸上部又は下部でのみ吸収される。故に、薬物がＧＩ管の全長にわたって均一には吸収されないので、吸収率が一定せず、最も効果的な治療が可能とならない。投与方法により活性成分の関与部位のみへの制御送達が可能となる場合、治療剤の有効性は大幅に改善され得る。

例えば、局所でのみ活性な薬物（制酸剤など）、胃又は腸上部に吸収ウィンドウを有する薬物（Ｌ−ドーパ又はリボフラビンなど）、腸又は結腸環境において不安定な薬物（カプトプリルなど）、又は高ｐＨ値で低溶解性を呈する薬物（ジアゼパム又はベラパミルなど）の場合、特に胃の中での滞留時間を延長することが重要であり得る。これはまた胃に定着する微生物の処理においても重要であり得る。その理由は、微生物への薬物の管腔送達を低下させる３つの主要因が胃内容排出、胃液酸度及び上皮粘液層であるためである。これらの形態はまた、胃の状態を監視し確認するためのバイオマーカーを放出するべく使用され得る。

既存の即時放出製剤（ｆｏｒｍｓ）は、薬剤の反復投与及び薬物の血漿レベルの変動という不利益を有する一方で、制御薬物送達システムが精力的に開発されている。

制御薬物送達システムは、該製剤が一定速度で薬物を送達し続ける限り、特定のウィンドウ内で薬物レベルを維持するような治療剤の送達を可能にする。更に、必要とされる投与回数を減少させるか、または安全血中レベルを維持するだけでなく、制御放出製剤の摂取に関連した他の利点があり、例えば、副作用の重症度を減少させる。

種々の制御放出製剤が既に開示されており、それらは下記において概説されている：「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｓｔｒｅｕｂｅｌ， Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ ＆ Ｒｏｌａｎｄ Ｂｏｄｍｅｉｅｒ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． （２００６）３（２）：２１７−２３３、又は「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ ｓｐｅｃｉａｌ ｃａｓｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ」、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ．， １１１（２００６）１−１８， Ｂａｒｄｏｎｎｅｔら。それらは、種々の作動態様に基づいて、例えば下記のように種々に名づけられている：溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧的制御系、分解性マトリックス系、ｐＨ非依存性配合物、生体接着性形態、低密度系、膨潤形態等。

特に低密度系は、一旦胃液と接触すると浮遊し、幽門を通る早期排出を防止することによって、胃への滞留時間を延長させる。それらは通常、生物分解性物質から製造され、該物質は所定時間後に崩壊し、残留製剤が最終的に胃から排出される。薬剤送達システムの浮遊特性は、幾つかの原理に基づく可能性があり、該原理には、固有低密度、膨潤又はガス発生による低密度が含まれる。

例えば、膨潤系では、複雑な幾何学形状物の展開又は膨潤性賦形剤の膨張によって、それらのサイズが幽門の直径を上回るだけでなく、それらの密度も減少させて浮遊特性を付与する。ガス発生系の場合、体液との接触後のデバイス内での二酸化炭素の発生から、低密度が得られる。これらの製剤の中には、既に存在し、通常は膨潤及びガス発生現象の両方を組み合わせているものもある。その中には、Ｃｉｐｒｏ ＸＲ（登録商標）、Ｘａｔｒａｌ（登録商標）ＯＤのように、現在、臨床的に試験されているか、又は、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）若しくはＰｒｏｑｕｉｎ ＸＲ（登録商標）のように、既に医薬品規制行政の認可を受けているものもある。しかしながら、それらは、投与後直ぐに膨潤／浮遊しないという欠点を有している。これは、系が所望の大きさに達するのに時間を要するためであり、ガス発生過程による発泡製剤である場合には、更に長い時間を要する。

より好都合には、固有低密度系において、該製剤が嚥下されるとすぐに浮遊特性が有効となり、実質的に遅延時間を与えない。それらは一般に、空気の閉じ込め、低密度物質の組み込み、フォームパウダーの使用、又はそれらの組合せによって付与される。

例えば、米国特許第４，８１４，１７９号でＤｅｓａｉ及びＢｏｌｔｏｎは、乾燥後の蒸発水分を油分と空気で交換した成形寒天ゲル錠剤を開発した。その製造法は、活性成分の油性組成物及び寒天ゲルの水溶液から、エマルジョンを形成する工程を含む。エマルジョンを型に注ぎ、次いで乾燥させる。

Ｋｒoｇｅｌ及びＢｏｄｍｅｉｅｒは、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｔｒｉｘ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｒｒｏｕｎｄｅｄ ｂｙ ａｎ ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｃｙｌｉｎｄｅｒ」、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ （１９９９） ６１：４３−５０において、２つの薬物マトリックス錠剤を含有する不透過性中空ポリプロピレンシリンダーからなる浮遊デバイスを提示しており、これら２つの錠剤のそれぞれが、シリンダーの一端を閉鎖し、それによって、それらの間に空気充填スペースが形成され、その結果として低密度系を形成する。

最近、高多孔質ポリプロピレンフォームパウダー及びマトリックス形成ポリマーを含有する単一ユニット及び多粒子系が開発されており、それらは、低密度、優れた生体外浮遊挙動、及び広範な放出パターンスペクトルを与えると言われている。例えば、浮遊薬物を開示しているＷＯ８９／０６９５６号を参照のこと（該薬剤において、多孔質構成成分、例えばフォーム又は中空体は、マトリックス内に配置され、錠剤製剤に任意に圧縮されている）。更に、Ｓｔｒｅｕｂｅｌ， Ｓｉｅｐｍａｎｎ ＆ Ｂｏｄｍｅｉｅｒ、「Ｆｌｏａｔｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｏａｍ ｐｏｗｄｅｒ」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．（２００３）１８：３７−４５、又はＩｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． （２００２）２４１：２７９−２９２も参照のこと（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、エチルセルロース、又はポリメチルメタクリレートなどのかかるマトリックス形成ポリマーの例を示している）。

空気区画を含有する他の多重ユニット胃保持型薬物送達システムが、Ｉａｎｎｕｃｅｌｌｉらによって開示されており、該システムにおいて、各単一ユニットが、アルギン酸カルシウムコアからなり、乾燥工程中に形成される空気区画によって、アルギン酸カルシウム又はアルギン酸カルシウム／ポリビニルアルコール膜から分離している。両者は優れた生体外及び生体内浮揚挙動を示すと言われており、コア及び膜の両方に薬物／ポリビニルピロリドンの固体分散物を負荷した場合に、好適な薬物放出パターンが観察された。

最後に、空気区画を含有するいくつかの他のビーズ配合物が、系内への気泡及び空気充填中空スペースの組み込みによって開発されている。これらは、Ｂｕｌｇａｒｅｌｌｉら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ ｃａｓｅｉｎ−ｇｅｌａｔｉｎ ｂｅａｄｓ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（２０００）１９８：１５７−１６５、及びＴａｌｕｋｄｅｒ ｅｔ Ｆａｓｓｉｈｉ、「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ： ｈｏｌｌｏｗ ｂｅａｄｓ」、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．（２００４）３０：４０５−４１２に開示されている。しかしながら、浮遊特性は胃の充填状態に依存する。

大部分の前記組成物は、特定の賦形剤、例えば、前もって製造されたフォーム生成物（例えば、ポリプロピレンフォーム）によって、製剤に空気を組み込んでいる。

更に、前記の技術的解決法は、あらゆるタイプの活性成分に適用できず、あらゆる負荷率に適合せず、実施するのが困難である。

従って、向上した放出特性及び生物学的利用能を与える他の固有持続放出製剤が、現在も必要とされている。

欧州特許出願ＥＰ２１３３０７１号（参照により本出願に組み入れる）において、新規方法により固有低密度を備えたモノリシック胃保持型製剤の調製が可能となる。様々なタイプの活性成分を疎水性賦形剤と共に過造粒してペーストにすることができる。乾燥により、ペースト内に形成された空洞が結果として最終物質になり、該物質は胃液と接触すると浮遊することができた。したがって、製剤に組み込まれた空気は、製造方法自体の水から得られたものである。しかしながら、この方法は制約的な製造条件を必要とし、過造粒ペーストを乾燥工程前に適切な形態に成形することは依然として困難なままである。実際、適切な低密度を得るのに必要な水の量を、過造粒ペーストを得ることなしに組み込むことはできなかった。よって、従来技術の方法は実施の際に欠点を有する。

米国特許第４，８１４，１７９号 ＷＯ８９／０６９５６号 欧州特許出願ＥＰ２１３３０７１号

「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｓｔｒｅｕｂｅｌ， Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ ＆ Ｒｏｌａｎｄ Ｂｏｄｍｅｉｅｒ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． （２００６）３（２）：２１７−２３３ 「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ ｓｐｅｃｉａｌ ｃａｓｅ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ」、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ．， １１１（２００６）１−１８， Ｂａｒｄｏｎｎｅｔら Ｋｒoｇｅｌ及びＢｏｄｍｅｉｅｒ、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｔｒｉｘ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｒｒｏｕｎｄｅｄ ｂｙ ａｎ ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｃｙｌｉｎｄｅｒ」、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ （１９９９） ６１：４３−５０ Ｓｔｒｅｕｂｅｌ， Ｓｉｅｐｍａｎｎ ＆ Ｂｏｄｍｅｉｅｒ、「Ｆｌｏａｔｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｏａｍ ｐｏｗｄｅｒ」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．（２００３）１８：３７−４５ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． （２００２）２４１：２７９−２９２ Ｂｕｌｇａｒｅｌｌｉら、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ ｃａｓｅｉｎ−ｇｅｌａｔｉｎ ｂｅａｄｓ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（２０００）１９８：１５７−１６５ Ｔａｌｕｋｄｅｒ ｅｔ Ｆａｓｓｉｈｉ、「Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ： ｈｏｌｌｏｗ ｂｅａｄｓ」、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ．（２００４）３０：４０５−４１２

特に、一旦胃液と接触することにより即座に浮遊し、幽門を通る早期排出を回避する製剤を製造する改良型方法を提供する必要がある。この方法はまた、様々な濃度の様々な活性成分に適合可能であり、かつ、良好な生物学的利用能を有すると共に薬物の治療効果を最適化する製剤を提供するべきである。

最終的に、既存の製剤の技術の複雑さを考慮すると、工業規模で容易に製造できるシステムに対する必要性もやはり存在する。

発明の概要
本発明の一態様は低密度粒子の製造方法に関し、該方法は、
（ｉ）膨潤剤を含む粉末混合物を準備する工程と、
（ｉｉ）親油性剤を含む造粒溶液を用いて工程（ｉ）の粉末を顆粒に造粒する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の顆粒を乾燥させる工程と
を含む。

別の実施形態によれば、本方法は更に、工程（ｉｉｉ）の顆粒を圧縮する工程（ｉｖ）を含む。

別の実施形態によれば、請求項１又は２に記載の方法は更に、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）から得られる顆粒をコーティングする工程（ｖ）を含む。

別の実施形態によれば、活性成分を、工程（ｉ）の出発粉末及び／若しくは工程（ｉｉ）の造粒溶液、好ましくは工程（ｉ）の出発粉末に添加する、並びに／又は工程（ｉｉｉ）で得られた顆粒上に載置する。

別の実施形態によれば、結合剤を、工程（ｉ）における出発物質及び／又は工程（ｉｉ）の造粒溶液と共に、好ましくは工程（ｉ）の出発粉末中に添加する。

別の実施形態によれば、膨潤剤は、分子量が４，０００〜２，０００，０００であるセルロース誘導体であり、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、超多孔質ヒドロゲル類；ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類；ポリプロピレン類；ポリ塩化ビニル類；ポリカーボネート類；ポリスチレン類；ポリアクリレート類；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルアルコール類；グルカン類；スクレログルカン類；キトサン類；マンナン類；ガラクトマンナン類；ガム類；キサンタンガム類；カラギーナン類；アミラーゼ；アルギン酸類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース誘導体類及びそのコポリマー類又はその水溶性樹脂及び混合物、最も好ましくは分子量が少なくとも１，０００，０００であるポリエチレンオキシド類及び分子量が少なくとも１００，０００であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせから選択される。

別の実施形態によれば、造粒溶液は水溶液又は分散剤、有機溶媒、疎水性液又は水であり、好ましくは水である。

別の実施形態によれば、親油性剤は、疎水性微粉末（dusty powder）及び脂質賦形剤からなる群からなり、好ましくはタルク、疎水性シリカ、ステアリン酸マグネシウム、グリセリド類、脂肪酸エステル類又は脂肪酸、好ましくはタルク、ステアリン酸グリセリド類及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の高親油性賦形剤を含む。

別の実施形態によれば、粒子は、
−０．０１〜９０％、好ましくは２０〜９０％の活性成分、
−好ましくは１〜９９％の膨潤剤、
−１〜６０％、好ましくは５〜５０％の親油性剤、及び任意に
−１〜２０％、好ましくは２〜１５％の結合剤
を含む。

別の実施形態によれば、活性成分は、下記からなる群から選択される。すなわちＡＩＤＳ補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物、及び好ましくは、下記からなる群から選択される。すなわち硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート／ラミブジン／ジドブジン、アセタゾラミド、アセトアミノフェン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールＢＰ、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、硫酸バリウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、次サリチル酸ビスマス、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンＳＲ、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジオキシン、ジヒドロキシアルテミシニン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロタルサイト、ヒドロコドン、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、マグネシウムアルミネートモノハイドレートメルファラン、メルカプトプリン、メフロキン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、炭酸水素ナトリウム、滅菌チカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物であり、最も好ましくは、メトホルミン、グリタゾン、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン及び特にアセトアミノフェンとの組み合わせである。

別の実施形態によれば、固有低密度粒子は、１未満、好ましくは０．９未満及びより好ましくは０．８未満の密度を有し、好ましくは固有気孔率を有する。

別の実施形態によれば、固有低密度粒子は更に、錠剤、カプセル又はサシェにおける経口固形胃保持型製剤に加工される。

本発明の別の態様は、錠剤、カプセル又はサシェにおける多粒子状経口胃保持型製剤に関し、該製剤は本発明の方法によって得られる低密度粒子を含む。

別の実施形態によれば、多粒子状持続放出製剤は錠剤の形態である。

別の実施形態によれば、粒子は、該製剤の容量の１０〜８０％、好ましくは２０〜７０％の気孔率を有する。

図１は、初期粉末に添加される造粒液の量による造粒過程の様々な段階を示す図である。段階３は造粒された粒子を表し、段階４は過造粒段階を表す。

本発明の形態の詳細な記載
第１態様によれば、本発明は、多粒子状低密度胃保持型製剤を調製するための改良された方法に関する。

造粒技術は、工業的に、特に医薬品製剤の調製において、広く使用されている。例えば、湿式造粒を行うために、低粘度（一般に水）を有し、おそらくは結合剤を含有する液体溶媒を、流動層中又は高剪断ミキサー若しくはインペラミキサー中の原料粉末に添加し、それによって固体粒子が互いに結合し、凝集物及び顆粒を形成することができる。

造粒現象について示した図１では、造粒溶液の量の増加に伴って、固体粒子間の架橋が形成される。最終段階では、粒子間空隙が一旦充填されると飽和に達し（段階ＩＶ）、最終的に、過造粒固体系が液体ペーストに変化する。各段階は含水量の漸進的増加を表わし、凝集メカニズムは、三相段階（空気−液体−固体）（この場合、顆粒は、振子（ｐｅｎｄｕｌａｒ）状態（Ｉ）、綱（ｆｕｎｉｃｕｌａｒ）状態（ＩＩ）である）から、二相段階（液体−固体）（この場合、顆粒は、毛（ｃａｐｉｌｌａｒｙ）状態（ＩＩＩ）及び液滴（ＩＶ）状態である）へと漸次的に変化する。

現在、粒子を過造粒することによって大量の疎水性微粉末を組み込むためのビヒクルとして造粒液を使用すると、低密度に基づく固形浮遊製剤を得ることができることが知られている。疎水性微粉末が分散したこのような造粒液を使用すると、高気孔率が得られ、それにより低固有密度が得られる。造粒溶液への疎水性微粉末の組み込みにより新たな「造粒分散」が生じ、これにより浮遊顆粒が得られる。

しかしながら、驚くべきことに、必要とされる大量の溶液が実際には過造粒状態になる必要なく顆粒に組み込まれてもよいことが分かった。実際、顆粒の組成において膨潤剤を使用することにより、乾燥により固有気孔率及び低密度を生じるに十分な程大量の水を吸収することが可能となることが判明している。故に、造粒液を組み込みつつ、固形状態のままでいることが依然として可能であることに気付くというのは驚きである。ここで、液体の外部相に相当する従来技術の過造粒ペーストは固形の外部相に相当する半過造粒顆粒になり、該顆粒中には大量の水及び空気が捕捉されている。

故に、今や、従来技術の方法の制約的条件、すなわち、高せん断ミキサーにおいて造粒相を混合しかつ反転させる（ｉｎｖｅｒｓｉｎｇ）ための高エネルギーの要件及び液相を成形する困難を回避することができる。故に、本発明は、一方では効果的な湿潤溶液と、他方ではその重量の数倍の溶液を吸収することができる賦形剤との組み合わせ効果にある。湿潤溶液は固有低密度に達することを許容するが、吸収性賦形剤は十分な湿潤溶液を該システムに入れることを許容する。

方法の第１工程は、粉末形態の膨潤剤を含む粉末混合物を準備することである。該粉末は更に結合剤を含有していてもよい。それらを所望の割合で混合し、最終的に乾燥ブレンドして均質な粉末混合物を得る。この場合、容器の壁に成分が分散するのを避けるように回転速度を適合させるのが好ましい。好ましくは、固有低密度かつ高多孔質物質内に活性成分を分散させることが意図される場合、更に任意に他のアジュバント（補助剤）と共に粉末混合物内に負荷されるべきである。

他方、造粒懸濁液中には親油性剤が分散されている。この懸濁液は更に、可溶化された結合剤の一部を含有し得る。

方法の第２工程は、顆粒が形成されるまで、前の造粒溶液、好ましくは水溶液を用いて前の粉末混合物を造粒することである。好適な装置は、インペラ付き遊星ミキサー又は高せん断ミキサーなどの当業者にとって通常の任意の装置でもよい。固有低密度粒子を付与するためにもはや過造粒ペーストに達する必要がないという事実に起因して、混合条件は、従来技術のように制約的なものでなくてもよい。

特に好適な造粒液は水であるが、任意の水溶液を使用してもよい。有機溶媒や室温で液体の疎水性物質などその他の任意の通常の造粒液も好適であり得る。

湿潤溶液は、結合剤の一部若しくは全て、及び／又は水溶性である場合には活性成分の一部若しくは全て、及び／又は存在する場合には界面活性剤の一部若しくは全てを含み得る。達成すべき溶液：粉末の重量比は、粉末混合物の全溶解度に強く依存し、一般に０．３よりも高く、典型的には約０．３：１〜約３：１、好ましくは約０．７：１〜約２：１の範囲内で含まれる。

好ましい造粒法によれば、水溶液が滴下される。次いで、混合物が適切な大きさの顆粒になるまで混合を続ける。再度、回転速度は、過造粒ペーストが１５０〜１５００ｒｐｍの回転速度を必要とした従来技術の方法における程速くなくてもよい。回転速度及び湿潤液添加速度は互いに（ｏｎｅ ｔｏ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ）適合させることができる。典型的には、粉末混合物が当業者に周知の＜＜雪玉様＞＞に達すると、造粒工程は達成される。本発明の特定組成物、特に膨潤剤に関し、過造粒ペーストに達することなく湿潤懸濁液の組み込みを続けることができることに気付くことは重要である。よって、造粒工程は、顆粒に必要である最終特性、特に物理化学特性を得るべく、顆粒中のＡＰＩを考慮に入れて適合することができる。

この造粒液の臨界量は通常、出発材料の重量の約８０重量％に相当する。乾燥により、液体は顆粒内の空洞を出て、固有低密度を粒子に付与する。

方法の最後の工程は、最終的に、最大含水量が全組成物の約３％になるまで造粒溶液を抽出乾固することである。これは、凍結乾燥法により、又は、換気オーブン、ミキサー、流動床システム内での乾燥など、当業者にとって通常のその他の任意の技術により行うことができる。

得られた最終物質の気孔率を高めるために、乾燥工程前の任意の方法段階においてガス発生剤を添加することは特に興味深く、これによって更なる空気が顆粒に組み込まれる。

従来技術による多粒子状胃保持型製剤を製造するために、更なる処理工程を行ってもよい。例えば、結果として生じた顆粒を圧縮錠剤、サシェ又はカプセルに加工することができる。

本発明の別の実施形態において、それらの固有低密度を緩めることなく顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。

この更なる工程を促進するために、追加のアジュバント（例えば、保護剤、潤滑剤、帯電防止剤又は流動促進剤）を、初期粉末混合物に、製造中に、又は製造工程の最後に、組成物に添加することができる。任意には、胃保持型製剤への更なる加工前に乾燥顆粒をコーティングすることもできる。

本発明の枠組みにおいて、「保護剤」という表現は、錠剤に圧縮している間又はカプセル又はサシェに充填している間、顆粒を保護する任意の賦形剤を意味する。保護は、圧縮の主効果を吸収し、それにより、顆粒の多孔質を保護する能力を意味する。このような場合、錠剤、カプセル、サシェの崩壊により、浮遊する胃保持型顆粒が適切な速度で放出される。

本発明の枠組みにおいて、「潤滑剤」という表現は、錠剤成形ダイ（その中で錠剤が圧縮によって形成される）からの錠剤の取り出しを容易にし、粉末又は顆粒における組成物の流動特性を向上させる任意の賦形剤を意味する。潤滑剤の例は、二酸化ケイ素、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリル並びにそれらの混合物である。

別の代替態様によれば、本発明の方法により得られる固有低密度顆粒をコアにコーティングすることにより、結果として低密度特性を有する製剤が得られる。

故に、本発明による多粒子状胃保持型製剤は、工業規模で容易に操作される改良型技術によって有利に調製することができる。

他の実施形態によれば、該製剤の有利な固有特性を有するコアを包囲する外層、あるいは最終的には１以上の更なる層にＡＰＩが含有される。

それにより、製剤の構造、並びに使用される成分及び／又はアジュバントの種類に応じて、薬物の放出が持続、制御又は延長され得る。

別の実施形態では、製剤中に１つのＡＰＩを分散させ、別のＡＰＩを外層に存在させてもよい。好ましくは、外層におけるＡＰＩは、即時放出形態である。１つの例は、コアにおける抗生物質（例えばシプロフロキサシン）、及び即時放出外層におけるベンズイミダゾール（例えばオメプラゾール）を有する製剤である。

更に、ＡＰＩが親油性賦形剤と共に分散され処理される好ましい実施形態によれば、高気孔率及び低密度を有する、結果として生じた造粒物質を使用して製剤を製造してもよい。実際、これらの異なる実施形態によれば、この物質を含む任意の経口製剤は、所要の浮遊特性を有する。

投与されるべき特定の薬物用に設計される既存の持続放出系とは異なり、本発明の固形製剤は、治療効果を付与する任意の好適な活性成分（ＡＰＩ）と有利に関連し得る。

故に、本発明は、親油性剤及び他の賦形剤の量に従った持続、制御、延長放出顆粒の製造を可能にする。しかしながら、本発明の他の実施形態では、ＡＰＩ特性及び顆粒中のそれらの量に関する溶解プロファイルを適合させることが可能である。これらの適合は、造粒工程によって達成され得るばかりでなく、造粒工程前又は後にも起こり得る。例えば、水又は胃液に対して非常に可溶性であるＡＰＩを高含有量で含む場合、十分な粒径を有するＡＰＩ（賦形剤と共に）の最初の造粒又はコーティングを行い、次いで、コーティングされたＡＰＩを用いて造粒工程に進むことが可能である。すると、より長い期間放出が達成され、造粒工程が浮遊物質の配合と強く関連しているため、造粒／コーティングされた物質は、顆粒の最終低密度に何らの影響も及ぼさない。同じアプローチで、造粒工程は最初の工程であり、顆粒、錠剤、サシェ、カプセルなどにおけるＡＰＩの放出を適合させるべく、更なる造粒／コーティング工程が乾燥顆粒で達成され得る。これら最初と最後の工程は、単独で又は低密度造粒工程と共に達成され、次いで、様々なＡＰＩに適用されてもよい。本発明は、狭い吸収ウィンドウを特徴とする広範な分子の経口送達にとって理想的であると共に、様々な物理化学的特性及び分子サイズを有する水溶性及び難溶性分子で特に効果的である。

好適なＡＰＩの例は、１種以上の下記に関係する任意物質であってよいが、それらに限定されない。すなわち、ＡＩＤＳ補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、不眠症薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物である。

従って、好適な活性成分は、限定するものではないが、下記から選択される１種以上の物質であってよい。すなわち硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート／ラミブジン／ジドブジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールＢＰ、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンＳＲ、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、カルバマゼピン、カルビドーパ、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コデイン、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジヒドロキシアルテミシニン、ジオキシン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、メルファラン、メルカプトプリン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、滅菌チカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物である。

好ましくは、活性成分は、下記からなる群から選択される１種以上のＡＰＩである。すなわち、抗細菌薬又は抗生物質（例えば、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、キノロン、セファクロル又は医薬的に許容可能なそれらの塩）；鎮痛薬（例えば、トラマドール、モルフィン又は医薬的に許容可能なそれらの塩）；制酸薬（例えばシメチコン）；及び抗糖尿病薬（例えばメトホルミン又は医薬的に許容可能なその塩）である。これらの薬物は、上部腸及び胃で吸収された際に、より高い治療効果を示す。

最も好ましいＡＰＩは、尿路感染又は疾患に有利な治療効果を与える物質（例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン又は医薬的に許容可能なそれらの塩）；又は抗糖尿病薬（例えばメトホルミン又は任意の医薬的に許容可能なその塩）である。

更に最も好ましいＡＰＩは、２型糖尿病に対して有利な治療効果を付与するものであり、特に胃保持型メトホルミン、メトホルミンＸＲ５００、７５０、８５０及び１０００ｍｇ並びにＤＰＰ−４阻害剤、ＳＧＬＴ−２並びにグリタゾンとの組み合わせである。

更に最も好ましいＡＰＩは、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン、コデイン及びヒドロコドンなどのオピオイド類であり、特にアセトアミノフェンとの組み合わせである。

本発明の医薬組成物中の活性成分の量は、治療有効量である。本発明の製剤は、既存の持続放出製剤と比べて高い薬物負荷を可能にし、治療有効量は一般に組成物の重量に基づいて約０．０１〜約９０％、好ましくは約２０〜約９０％、より好ましくは約３０〜約８５％の範囲の量である。より高い又はより低い重量パーセントの活性成分が、医薬組成物に存在しうるものと理解される。本明細書において使用される「治療有効量」は、それを必要とする患者を有利に治療するのに有効な、本発明の医薬組成物における活性成分の量を意味する。

本明細書で使用される「膨潤性賦形剤」は、一旦胃液と接触すると大きさが増し、乾燥工程で処理されると、造粒液を吸収するだけでなく、この液を放出する能力を有する任意の賦形剤を意味するものと意図されている。膨潤剤は、一旦乾燥すると粒子の構造内に空洞を形成する量の液体を吸収する役割を果たす。

適切な膨潤剤は、分子量４，０００〜２，０００，０００のセルロース誘導体、すなわち、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され得る。

適切な膨潤剤はまた下記からなる群から選択され得る：ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類、ポリプロピレン類、ポリ塩化ビニル類、ポリカーボネート類、ポリスチレン類、ポリアクリレート類及びそれらのコポリマー類。好ましい膨潤剤は、カルボキシビニルポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、ガム類、キサンタンガム類、カラギーナン類、アミラーゼ、アルギン酸類及びそれらの塩類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース及びそれらの誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース及び一般的なセルロース誘導体、一般的な超多孔質ヒドロゲル類、並びにそれらの混合物から選択され得る。

最も好ましい膨潤剤は、少なくとも１，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド及び少なくとも１００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの組み合わせである。

本発明の方法及び製剤に必要な膨潤剤の量は、最終組成物の総重量に基づいて１〜９９重量％の範囲内で変化し得る。膨潤剤の量は好ましくは５重量％から始まり、より好ましくは３０〜６０重量％の範囲内である。大量の膨潤剤は、大量の造粒液及び親油性剤の組み込みを可能にし、これは多粒子状胃保持型製剤の最終浮遊特性を向上させる。

本発明による固形製剤の固有特性は、乾燥により疎水性剤と共にマトリックス内に含まれる大量の液体が蒸発することから生じる。

賦形剤に関連して、本明細書において使用される「親油性」は、配合に一般に使用される任意の低溶性成分を意味するものとし、典型的には低水溶性又は水不溶性の成分を包含する。限定するものではないが、典型的な低水溶性の例は、１ｍｇ／Ｌ未満である。

好適な親油性賦形剤は特に限定されない。なぜなら、本発明は驚くべきことに広範な種々の賦形剤又はそれらの混合物の過造粒により、固有の低密度及び高気孔率を示す物質を提供できるからである。好ましくは、これらの親油性賦形剤は、水分子に全く結合できないために疎水性も有する。このような賦形剤は、多くの場合無極性か又は低い極性を示し、これは、賦形剤が水との静電的相互作用（例えばケーソム力）を可能にしないことを意味する。

これらの賦形剤の特定の非限定例には、疎水性微粉末（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム）、並びに一般的な脂質賦形剤（例えば、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、特にステアリン酸、又は室温で固体の任意の脂肪酸、又はそれらの混合物）を挙げることができる。疎水性シリカ、タルク、脂肪酸及び脂肪酸エステル類若しくはエーテル類又はグリセリド類が特に好ましい。

疎水性シリカは、高度の分散性を必要とする多くの用途に有用な物理的特性を有し、そのような用途は、トナー組成物における使用、ブロッキング防止剤としての使用、接着調節剤としての使用、及びポリマー充填剤としての使用を包含する。未処理シリカ粒子は、未処理シリカ粒子の表面におけるシラノール基の存在に起因して親水性である。このようなシリカの例は市販のシリカＡｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標）である。従って、種々の程度の疎水性がシリカ処理の結果として得られ、そのような処理は、例えば、官能性無極性基をシリカ表面に導入する試薬を使用して、粒子の親水性を減少させる処理である。

タルクは、式Ｈ_２Ｍｇ_３（ＳｉＯ_３）_４又はＭｇ_３Ｓｉ_４Ｏ_１０（ＯＨ）_２を有する水和珪酸マグネシウムからなる鉱物である。遊離形態（ｌｏｏｓｅ ｆｏｒｍ）において、タルクはタルカム粉末として既知であり、化粧品において潤滑剤として、製紙における充填剤としてだけでなく、食品及び製剤添加剤としての用途を有する。

親油性物質は、一般に、粉末又は「微粉末」（ｉｍｐａｌｐａｂｌｅ ｄｕｓｔ）として提供される。粉末の大きさｄ_５０は一般に１０ｎｍ〜５００μｍ、好ましくは１０〜１００ｎｍ、最も好ましくは１０〜５０ｎｍである。例えば、粉末の大きさ１５ｎｍを有するタルクと疎水性シリカとの混合物は、特に好適であることが見出された。親油性賦形剤の量は、一般に、組成物の重量に基づいて約０．０１〜約９０％、好ましくは約１〜約６０％、より好ましくは約５〜約５０％である。実際、約５〜約４０％、更に約２０％以下の比率は、多量の活性成分を製剤に負荷することを可能にし、更に最終製剤の浮遊性に固有特性を与える。

最終的に、更なるアジュバント（補助剤）を本発明の製剤の組成に組み込んでよく、該アジュバントは、任意の下記成分を包含する：結合剤、希釈剤、潤滑剤、帯電防止剤、及び任意に他の補助剤、例えば、持続放出剤、ゲル化剤、崩壊剤、界面活性剤。過造粒現象によって浮遊物質を生じさせるのは、主として１種以上の親油性賦形剤によるので、アジュバントはどのようなタイプであってもよい。特に有用なアジュバントは、造粒工程後に一旦乾燥すると、構造内に気孔を形成し、それによって最終製剤により高い気孔率を与えるアジュバントである。このようなアジュバントの例は、例えば、膨潤性賦形剤、ゲル化剤、保護剤、崩壊剤又は希釈剤である。

本発明の枠組みにおいて、「バインダー（結合剤）」という表現は、粒子間の連結を強化する任意の賦形剤を意味し、下記の物質を包含するが、それらに限定されない：セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、結晶セルロース、デンプン類又はアルファデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プルラン、デキストリン、アカシア、ガム類、賦形剤類等、及びそれらの組み合わせ。ＰＶＰが好ましい結合剤である。組成物に使用される結合剤の量は、広範囲に変化し得、例えば１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％である。

本発明の枠組みにおいて、「希釈剤」という表現は、配合成分との化学反応を受けずに配合物を希釈する働きをする任意の賦形剤を意味する。本発明の希釈剤は、結晶質又は非晶質の、不活性の担体又はビヒクルを一般に包含する。このような希釈剤の例は、糖の誘導体類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール及びそれらの混合物などである。加水分解デンプン（マルトデキストリン）を、好ましくは少量使用することができる。

賦形剤の特定例は、同時に、結合剤及び崩壊剤であってよい。

更なる賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、１９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＩＳＢＮ ０９１７３０６６８， Ｗａｄｅ Ａ．， Ｗｅｌｌｅｒ ＰＪ．に開示されている。

本発明の別の態様は、粒子全てが固有の低密度を有する新規な多粒子状経口胃保持型製剤に関する。

本発明の製剤はまた、様々な溶解プロファイルに従って放出され得る幾つかの活性成分及び活性成分の組み合わせを有利に含有する場合もある。実際、本発明による方法は、活性成分の即時放出から持続放出（すなわち、最大８時間）までそれぞれ異なる溶解速度を呈する顆粒を包含し得る。この種の製剤例は、消化管への速放出オメプラゾール又はエソメプラゾールとの持続放出顆粒中のシプロフロキサシンの組み合わせである。

胃において胃液へ浮遊する粒子の大半が常に残留していつつも、「オール・オア・ナッシング」の排出効果を回避する多粒子状浮遊製剤を使用することが特に有利である。

胃における胃液への浮遊能力は、一般に、１，００４未満の密度を有するデバイスによって得られる。顆粒に付与される密度は、配合、造粒プロセスの実施の程度、及び乾燥工程前に本プロセスへ導入される造粒液の量に依存して、約１未満、好ましくは０．９未満、より好ましくは０．８未満である。好ましくは、本発明の製剤は、約０．６、より好ましくは約０．５の密度を有する。

本発明により得られる多粒子状製剤は、有利には、最大の治療効果を得るべく、投与すべき活性成分に基づいて胃への滞留時間に合うように適合され得る。故に、造粒工程に関与する造粒液の量から、密度を、故に胃保持型製剤の滞留時間を、予め定めておくことが可能である。

密度は、本発明の経口固形製剤を、ｐＨ＝１．２の液体、又は水、又は胃液、又は既知密度の任意の他の液体に沈めることによって測定できる。固形製剤を、初期位置において、フレキシブルインジケーター下に（図２における水平矢印及び定規による）沈め、それによって生じる偏差を下記の式に用いて、経口固形製剤の密度が算出される：

［式中、ρ_ｃは錠剤密度（単位：ｋｇ／ｍ^３）；ρ_ｆは液体密度（単位：ｋｇ／ｍ^３）；ｍ_ｃは錠剤重量（単位：ｋｇ）；δ_ｃは錠剤の存在によって誘発される粉末偏差（単位：ｍ）；Ｌはトラス長さ（単位：ｍ）；ｗはトラス幅（単位：ｍ）；ｈはトラス厚さ（単位：ｍ）；Ｅは固体の弾性率（ヤング率、単位：Ｐａ）である］。

気孔率は、製剤の見掛け容積と実容積との比較から算出し得る。先の密度計算は見掛け容積Ｖ_１（ペレットにおける気孔の容積を含むマトリックスの容積）を与え、ヘリウムピクノメーターを使用する別の測定は実容積Ｖ_２（気孔の容積を含まない）を与える。従って、気孔の容積はＶ_ｐ＝Ｖ_１−Ｖ_２によって得られる。気孔率は、比率Ｖ_ｐ／Ｖ_１によって得られる。気孔率は、製剤の全容積の１０〜８０％、好ましくはその容積の２０〜７０％であってよい。

本発明の固形製剤は、ガス発生剤及び／又は生体接着剤を更に含んでいてもよい。本発明の粒子は固有低密度を有するので、有利には、嚥下後すぐに胃で浮遊し、故に更なる賦形剤の使用に頼らない。しかしながら、これらは、胃におけるシステムの滞留時間を向上させ、従って、投与される薬物の生物学的利用能を向上させることができる。

層は、浮力を増加させるためにガス発生剤を更に含有してもよい。これらの剤は、水性媒体と接触すると非毒性ガスを発生し、医薬品製剤の密度を更に減少させ、補足的な浮遊特性を与えて、胃における滞留時間を延長させる。ガス発生剤の例は、個々に又は酸と組み合わせて使用される炭酸水素ナトリウムである。

また、生体接着剤を固形製剤の外層に組み込んでもよく、それは医薬品製剤を胃又は上部消化管の粘膜に配置し付着させることを可能にする。

実施例１：本発明による多粒子状経口胃保持型製剤の調製
以下の例に限定されないが、本発明による多粒子状経口胃保持型製剤を以下の方法により調製することができる。

一方では、４０ｇのＨＰＭＣ及び約５ｇのＰＶＰ Ｋ３０と共に５５ｇのパラセタモール（活性成分）からなる粉末を遊星ミキサー内に負荷し、１５０ｒｐｍで２分３０秒ブレンドする。他方、約１０ｇのＰＶＰ Ｋ３０を、１５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を含む２００ｍｌの水溶液に可溶化させることによって造粒懸濁液を調製する。Ｕｌｔｒａ ｔｕｒａｘミキサーを使用することによって該懸濁液を調製する。

該懸濁液を該粉末に１０ｍｌ／分の速度で添加することによって、回転速度１００ｒｐｍで造粒を開始する。約１３０ｍｌの溶液を該粉末に加えた後、顆粒が得られる。次いで、結果生じた顆粒を、顆粒の残留湿度が１０％に達するまで通気オーブン内で約５０℃の温度で乾燥させる。この時点で、顆粒が完全に乾燥する前に該顆粒を標準１ｍｍメッシュサイズの篩にかける。

こうして得られた顆粒は、最終的にサシェ、カプセルに配合するか、又は圧縮して錠剤にしてもよい。この最終形態のために、更なる潤滑助剤を該顆粒に添加して、粒子を圧縮し４０Ｎ硬度の錠剤にしてもよい。

実施例２：浮遊性
以下の組成（全組成を基準とする重量による）を有する５つの異なるタイプの顆粒の浮遊性を試験した。疎水性賦形剤（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）を使用してタイプ番号１、４及び５を調製すると同時に、親水性賦形剤（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を使用してタイプ番号２及び４を調製した。結果を以下の表に示す。

したがって、親水性物質を含む製剤が浮遊しなかったので、これらの結果は、顆粒の浮遊特性が膨潤剤（すなわち、ＨＰＭＣ又はＭＣＣ）の存在だけに起因し得ないことを示している。よって、粒子の固有低密度は、疎水性物質によって得られる。

更に、ＨＰＭＣを使用することにより、ＭＣＣを使用して調製されたものよりも低い密度を有する製剤が得られるようであった。

Claims (15)

1. 低密度粒子の製造方法であって、
   （ｉ）膨潤剤を含む粉末混合物を準備する工程と、
   （ｉｉ）親油性剤を含む造粒溶液を用いて工程（ｉ）の粉末を顆粒に造粒する工程と、
   （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の顆粒を乾燥させる工程と、
   を備えている低密度粒子の製造方法。
2. 工程（ｉｉｉ）の顆粒を圧縮する工程（ｉｖ）を更に備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｉｉ）又は工程（ｉｉｉ）から得られる顆粒をコーティングする工程（ｖ）を更に備えていることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 活性成分を、工程（ｉ）の出発粉末及び／若しくは工程（ｉｉ）の造粒溶液、好ましくは工程（ｉ）の出発粉末に添加する、並びに／又は工程（ｉｉｉ）で得られた顆粒上に載置することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 結合剤を、工程（ｉ）における出発物質及び／又は工程（ｉｉ）の造粒溶液と共に、好ましくは工程（ｉ）の出発粉末中に添加することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 膨潤剤は、分子量が４，０００〜２，０００，０００であるセルロース誘導体であって、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、超多孔質ヒドロゲル類；ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類；ポリプロピレン類；ポリ塩化ビニル類；ポリカーボネート類；ポリスチレン類；ポリアクリレート類；カルボキシビニルポリマー類；ポリビニルアルコール類；グルカン類；スクレログルカン類；キトサン類；マンナン類；ガラクトマンナン類；ガム類；キサンタンガム類；カラギーナン類；アミラーゼ；アルギン酸類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース誘導体類及びそのコポリマー類又はその水溶性樹脂及び混合物であり、最も好ましくは分子量が少なくとも１，０００，０００であるポリエチレンオキシド類及び分子量が少なくとも１００，０００であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 造粒溶液が、水溶液又は分散剤、有機溶媒、疎水性液又は水であり、好ましくは水であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 親油性剤が、１種以上の高親油性賦形剤であって、疎水性微粉末及び脂質賦形剤からなる群から選択され、好ましくはタルク、疎水性シリカ、ステアリン酸マグネシウム、グリセリド類、脂肪酸エステル類又は脂肪酸、好ましくはタルク、ステアリン酸グリセリド類及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の高親油性賦形剤を含むことを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 粒子が、
   −０．０１〜９０％であって、好ましくは２０〜９０％の活性成分、
   −好ましくは１〜９９％の膨潤剤、
   −１〜６０％、好ましくは５〜５０％の親油性剤、及び任意に
   −１〜２０％、好ましくは２〜１５％の結合剤、
   を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 活性成分が、
    ＡＩＤＳ補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物からなる群から選択され、
    そして好ましくは、硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート／ラミブジン／ジドブジン、アセタゾラミド、アセトアミノフェン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールＢＰ、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、硫酸バリウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、次サリチル酸ビスマス、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンＳＲ、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジオキシン、ジヒドロキシアルテミシニン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロタルサイト、ヒドロコドン、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、マグネシウムアルミネートモノハイドレートメルファラン、メルカプトプリン、メフロキン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、炭酸水素ナトリウム、滅菌チカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選択され、
    最も好ましくは、メトホルミン、グリタゾン、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン及び特にアセトアミノフェンとの組み合わせであることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 固有低密度粒子が、１未満、好ましくは０．９未満、及びより好ましくは０．８未満の密度を有しており、好ましくは固有気孔率を有していることを請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 固有低密度粒子が更に、錠剤、カプセル又はサシェにおける経口固形胃保持型製剤に加工されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 請求項１から１２のいずれかに記載の方法によって得られる低密度粒子を含む、錠剤、カプセル又はサシェにおける多粒子状経口胃保持型製剤。
14. 錠剤の形態である、請求項１３に記載の多粒子状持続放出製剤。
15. 粒子が、前記製剤の容量の１０〜８０％、好ましくは２０〜７０％の気孔率を有することを特徴とする請求項１３又は１４に記載の多粒子状持続放出製剤。

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