CN112007007A - 控释药物剂型 - Google Patents

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CN112007007A CN202010448106.3A CN202010448106A CN112007007A CN 112007007 A CN112007007 A CN 112007007A CN 202010448106 A CN202010448106 A CN 202010448106A CN 112007007 A CN112007007 A CN 112007007A
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doxycycline
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萨杰夫·钱德拉
希里什库马尔·库尔卡尼
普拉文·梅格拉吉·布塔达
阿施施·阿肖克劳·德斯穆克
道格拉斯·巴坎
米切尔·沃泽曼
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Abstract

公开了控释药物剂型、制备该剂型的方法、以及使用该剂型治疗皮肤疾病的方法。多西环素制剂在胃肠道上部被保留并以受控方式释放。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。

Description

控释药物剂型
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号PCT/US2014/020251，国际申请日是2014年03月04日，中国国家申请号为201480026334.4，进入中国的日期为2015年11月09日，发明名称为“控释药物剂型”。
技术领域
本申请涉及药物剂型。
背景技术
本领域已知四环素类化合物可用于治疗某些皮肤疾病。例如，
Figure BDA0002506538570000011
速释多西环素(doxycycline)单水合物剂型，可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。类似的，
Figure BDA0002506538570000012
盐酸多西环素缓释片，也可用作严重痤疮治疗的辅助疗法。而且，尽管作用机质尚未完全阐明，
Figure BDA0002506538570000013
形式的多西环素已经显示对治疗酒渣鼻(rosacea)相关的丘疹和脓包有效。
米诺环素剂型也已经显示适合治疗皮肤疾病。特别是
Figure BDA0002506538570000014
控释米诺环素剂型，已经显示对治疗中度到严重痤疮有效。
发明内容
本公开提供了在胃肠道上部被保留并以受控方式释放的多西环素制剂(formulation)。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的口服生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。
在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附剂/粘膜粘附剂，一种或多种释放控制剂，以及药学可接受辅料(excipient)。
在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素，一种或多种释放控制剂，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。
在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含治疗有效量的多西环素，一种或多种生物粘附聚合物，以及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型以增加和/或控制剂型在胃肠道中的停留时间。
在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；以及可选地，c)多层片剂上的包衣层。
在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；c)多层片上的第一包衣；以及d)第一包衣上的第二包衣，其中第二包衣含第二治疗有效量的多西环素。在某些实施方式中，第一包衣为肠溶包衣。在某些实施方式中，第二包衣提供第二治疗有效量多西环素的速释。
在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供第一治疗有效量西环素的控释；b)第二层，其包含第二治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中所述第二层提供第二治疗有效量多西环素的速释；以及c)第三层，其包含生物粘附剂和可选地一种或多种药学可接受的辅料，其中第三层通过其生物粘附属性提供剂型在胃肠道中增加的停留时间。
在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西环素的控释；和b)第二层，其包含生物粘附剂，其中所述生物粘附剂提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间。在某些实施方式中，包含生物粘附层的第二层可以可选地包含第二量的多西环素。
在某些实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中所述控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约70％的平均Cmax，并具有等效强度速释剂型至少约85％的AUC。
在某些实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的AUC。在其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约95％的AUC。在再其他的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约97％的AUC。在又另外的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约99％的AUC。
在某些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约80％的平均Cmax。
在一些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约90％的平均Cmax。
在其他实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约95％的平均Cmax。
在再其他的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约98％的平均Cmax。
在又另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约100％的平均Cmax。
在再另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约105％的平均Cmax。
在另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释剂型，其中所述剂型具有等效强度速释剂型至少约1.15倍的tmax。
在另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.2倍的tmax。
在再另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.5倍的tmax。
在又另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1.7倍的tmax。
本发明还提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中剂型具有体外溶出曲线，使得存在于剂型中总多西环素的至少约10％到25％在1小时内被释放，或者总多西环素的至少约25％到50％在4小时内被释放，或者至少约大于90％的总多西环素在10小时内被释放，其中释放曲线在使用0.1NHCl的100rpm的USP篮装置中测定。
在又另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含控释多西环素层，可膨胀和/或浮动层，可扩展(expandable)多孔包衣，可选地密封包衣，以及速释多西环素外包衣(overcoat)。
在某些实施方式中，控释多西环素层可包括第一量的多西环素而速释多西环素层可包括第二量的多西环素。
在一些实施方式中，第一量的多西环素为基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，第二量的多西环素为基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
本发明还提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含可膨胀控释药芯，可渗透/可扩展多孔包衣，以及速释多西环素外包衣。
在一些实施方式中，可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
本发明还提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含控释层，惰性可膨胀/生物粘附层，以及速释多西环素外包衣。
在一些实施方式中，控释层包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
在又另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含多西环素并具有口服施用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cmax。
在再另外的实施方式中，本公开提供了治疗痤疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含多西环素并具有血浆浓度对时间曲线下的面积，面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)，从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)，约23,000到约37,000ng/ml/h(0-96小时)，和约26,000到约33,000ng/ml/h(0-96小时)，每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含控释多西环素层，可膨胀和/或浮动层，可扩展多孔包衣，可选地密封包衣，以及速释多西环素外包衣。
在一些实施方式中，控释多西环素层可包括第一量的多西环素，而速释多西环素层可包括第二量的多西环素。
在一些实施方式中，第一量的多西环素为基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，第二量的多西环素为基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含可膨胀控释药芯，可渗透/可扩展多孔包衣，可选地密封包衣，以及速释多西环素外包衣。
在一些实施方式中，可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含控释层，惰性可膨胀/生物粘附层，以及速释多西环素外包衣。
在一些实施方式中，控释层包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素。
在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素。
在一些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含多西环素，并具有口服施用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cmax。
在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含多西环素，并具有血浆浓度对时间曲线下的面积，面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)，从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)，约23,000到约37,000ng/ml/h(0-96小时)，和约26,000到约33,000ng/ml/h(0-96小时)，每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
应当理解上面的发明内容不是为了描述本发明所公开的各种制剂的每种实施方式或每种实现方式。具体实施方式，附图，和实施例部分进一步举例说明了示例性实施方式。本发明所公开的各种实施方式是为了以组合公开，如同每种特定组合被明确公开。图和实施例仅为代表性的，并不应解释为排斥性的，或者限制本发明所公开的各种实施方式的范围。
附图说明
图1描绘了在0.1N HCl的100rpm篮装置中，实施例5、6和7A所述的多西环素控释药物剂型的溶出曲线。
图2描绘了在0.1N HCl的100rpm篮装置中，实施例7B、8、9和10所述的多西环素控释药物剂型的溶出曲线。
图3描绘了生物粘附片剂F1、F2、F3、F4、F5、和F6的，使用峰值分离力作为水合时间函数的生物粘附测量。
图4表示按单剂量研究中测量的，实施例5所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图5表示按单剂量研究中测量的，实施例6所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图6A表示按单剂量研究中测量的，实施例7A所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图6B表示按单剂量研究中测量的，实施例7B所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图7表示按单剂量研究中测量的，实施例8所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图8表示按单剂量研究中测量的，实施例9所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
图9表示按单剂量研究中测量的，实施例10所述多西环素控释药物剂型和参照产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
具体实施方式
不定冠词“a”和“an”以及定冠词“the”包括单数和复数，除非其被使用的上下文清楚另有所指。
术语“治疗有效量”意为停止或降低被治疗的疾病进展，或者以其他方式完全或部分治愈或姑息作用于疾病的药物量。治疗有效量根据所治疗的对象，疾病状态严重性，和施用方式而变化。
本发明中所用术语“多西环素”包括多西环素游离碱(free base)，多西环素单水合物，和在某些实施方式中，多西环素的药学可接受酸加成盐(例如多西环素盐酸半乙醇半水合物)，以及前述每种的所有晶体和无定型形式。
尽管已知某些四环素剂型对治疗皮肤疾病的疗效，但胃排泄和肠蠕动运动限制了这些药物和/或包含这些药物的口服剂型保持在胃肠道上部的时间。对某些药物，由于药物的吸收位置可能在胃肠道较低处，这样的胃肠道上部受限停留时间不重要。然而，对于据信有胃肠道上部吸收位置和/或在肠的该位置吸收较好的药物，如多西环素，这样的快速移动经常需要更大剂量的药物来达到所需的生物利用度或全身PK分布。
本发明所提供的公开的方面解决了对能够将特定药物保持在胃肠道上部的制剂的需求。
在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素和一种或多种辅料和/或其他配制试剂，其中配制剂型以增加剂型和/或多西环素在胃肠道所需部位中的停留时间。
在某些实施方式中，配制药物剂型以保留在胃肠道上部，如胃和/或十二指肠，以增加包括在剂型中的药物的全身生物利用度。在特定的实施方式中，配制药物剂型以使得多西环素被保持在胃肠道上部以增加药物的生物利用度。将药物剂型保留在胃肠道所需部位可以通过使用技术如生物粘附，浮动(floatation)，膨胀，或任何前述技术的组合延缓剂型从胃肠道排出来实现。
“生物粘附”被定义为材料粘合到生物组织或结构，如粘膜上的能力。生物粘附是胃排空和肠蠕动，以及纤毛运动所致移动导致的停留时间不足问题的一种解决方案。聚合物的生物粘附性能受聚合物性质和周围介质性质的影响。本发明中所用的术语“生物粘附剂”是指影响生物粘附的那些化合物。术语生物粘附剂可以与术语“粘膜粘附剂”交换使用。示例性的生物粘附剂包括，但不限于，天然或合成材料，包括可以粘结到粘膜上的大分子，聚合物，寡聚物，及其混合物。本领域技术人员已知许多生物粘附分子和聚合物。可以使用本发明其他地方描述的张力测量方法测量生物粘附，而在特定实施方式中，本发明所述剂型的峰值分离力可以是水合10分钟内至少约500mN，水合10分钟内至少约750mN，水合10分钟内至少约1000mN，或水合10分钟内至少约1300mN。在其他实施方式中，峰值分离力可以是水合60分钟后至少约1000mN，水合60分钟后至少约1100mN，水合60分钟后至少约1250mN，或水合60分钟后至少约1500mN。
在另外的实施方式中，本公开也提供了浮动药物递送系统。可以使用泡腾或非泡腾辅料制备浮动药物递送系统。非泡腾辅料可以为凝胶形成剂，其包裹空气并给经凝胶化作用的剂型提供浮力。泡腾辅料为气体释放剂，当与胃液接触时，其气化释放可以被包裹入凝胶化的水解胶体(hydrocolloid)(或者适合气体包裹的其他材料)的二氧化碳，从而产生浮力。
可膨胀药物递送系统为当于胃液接触时膨胀的剂型。膨胀使剂型变大，减缓通过幽门括约肌，从而将剂型保持在胃中一段额外的时间。在某些实施方式中，药物在胃中的释放是通过剂型的侵蚀或者药物从剂型中的扩散或者侵蚀和扩散机制的组合。在特定实施方式中，本发明的剂型可以膨胀其初始体积的至少约1％到至少约500％，而在某些实施方式中可以膨胀其初始体积的至少约1％，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约100％，至少约125％，至少约150％，至少约175％，而在其他实施方式中，至少约200％或甚至500％。可以通过本发明中其他地方描述的过程测量膨胀。
在另外的方面，本公开提供了治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明所述剂型。可以根据任何适合的剂量策略来施用本发明所公开剂型。在一个实施方式中，剂型可以被每日一次或两次口服施用。在其他实施方式中，本发明所述剂型可以被隔日或每三日一次施用。在特定实施方式中，本发明所述剂型被每日一次施用。
剂量
在特定实施方式中，本发明所述剂型的目的在于口服递送多西环素以使多西环素的全身水平在整个治疗期间保持在或者超出所需治疗水平，并在长期治疗方案期间没有任何剧烈波动。该与口服速释剂型治疗后获得的全身水平形成鲜明对比，由于药物从剂型中爆发性释放，口服速释剂型通常在施用后2-3小时内显示多西环素峰值水平。在某些实施方式中，相对于大约等剂量的口服速释剂型，本发明所述剂型可以提供大于或等于80％水平的多西环素口服生物利用度。在其他实施方式中，相对于大约等剂量的口服速释剂型，本发明所述剂型可以提供大于或等于90％，95％，99％，以及在某些情况下99.9％水平的多西环素口服生物利用度。在每个上述实施方式中，在无速释口服多西环素制剂中观察到的爆发性释放的情况下来提供相对生物利用度。
本发明所述剂型中所含多西环素的量可以从约10到约200mg变化，包括其间所有量。在特定实施方式中，剂型包括约50到约200mg多西环素。在其他实施方式中，剂型可以包括约60到约180mg多西环素。在再其他的实施方式中，剂型可以包括约100到约150mg多西环素。在特定实施方式中，剂型可以包括约30，约35，约40，约45，约50，约55，约60，约65，约70，约75，约80，约85，约90，约95，或约100mg多西环素。为了清楚的目的，本申请中所提及所有多西环素量或重量是基于多西环素游离碱的当量提及。因此，含约104mg多西环素单水合物的剂型应被理解为包括约100mg多西环素的剂型。
生物利用度和溶出
在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其中a)配制剂型以增加剂型和/或多西环素在胃肠道上部中的停留时间；和b)当使用本发明其他地方所述的先进力测量仪器测量时，剂型具有按分离力测量的，至少约100mN和在某些实施方式中至少约400mN的粘结力。
在某些实施方式中，本公开提供了多西环素控释药物剂型，其中所述剂型被配制成增加剂型和/或多西环素在胃肠道上部中的停留时间，以及在至少约4到约24小时的时间段上，和在某些实施方式中，在至少约4到约20小时，约4到约16小时，约4到约12小时，约4到约8小时，约4到约6小时的时间段上从剂型释放多西环素。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以100rpm使用USP篮装置测量时，约10-20％多西环素在约30分钟内释放，约10-40％多西环素在约1小时内释放，约20到约70％多西环素在约2小时内释放，约50到约90％多西环素在约4小时内释放，以及至少约90％多西环素在约6小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以100rpm使用USP篮装置测量时，约15％多西环素在约30分钟内释放，约10到约25％多西环素在约1小时内释放，约20到约60％多西环素在约2小时内释放，约50到约90％多西环素在约4小时内释放，以及超过约90％多西环素在约6小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以100rpm使用USP篮装置测量时，约5到约20％多西环素在约30分钟内释放，约10到约25％多西环素在约1小时内释放，约15到约35％多西环素在约2小时内释放，约25到约50％多西环素在约4小时内释放，约40到约70％多西环素在约6小时内释放，约70到约90％多西环素在约8小时内释放，以及超过约90％多西环素在约10到约12小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以75rpm使用USP桨装置测量时，约10到约50％多西环素在约1小时内释放，约30到约70％多西环素在约2小时内释放，至少约60％多西环素在约4小时内释放以及至少约80％多西环素在约6小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以75rpm使用USP桨装置测量时，约5到约25％多西环素在约1小时内释放，约50到约70％多西环素在约4小时内释放以及约90到约100％多西环素在约8到约12小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了包含多西环素的控释药物剂型，其中控释药物剂型具有多西环素释放曲线，其中在900ml的0.1N HCl中以75rpm使用USP桨装置测量时，约10％多西环素在约1小时内释放，约40到约70％多西环素在约8小时内释放以及约90到约100％多西环素在约24小时内释放。
在某些实施方式中，本公开提供了降低与多西环素摄入相关的副作用的方法，包括给需要其的患者施用含多西环素的药物剂型，其中配制剂型以增加剂型和/或多西环素在胃肠道中的停留时间，使得i)剂型在至少约18到约24小时上提供多西环素治疗血液浓度；ii)在约3到约10小时内(tmax)，和在某些实施方式中，在约3到约8小时内(tmax)，或在约4到约6小时内(tmax)剂型提供多西环素峰值血浆水平(Cmax)；以及(iii)当与速释多西环素制剂相比时，剂型显示大于约80％，和在某些实施方式中大于约90％，大于约95％，大于约99％，或大于约99.9％的相对口服生物利用度。
治疗方法
尽管多西环素可以用于治疗许多已知细菌感染，多西环素也已知对治疗皮肤疾病如痤疮和酒糟鼻有效。尽管痤疮的病因并未被完全了解，普遍认为细菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)至少部分是与该疾病相关粉刺和微粉刺形成的原因。尽管多西环素剂型如
Figure BDA0002506538570000111
和
Figure BDA0002506538570000112
已经被处方用作痤疮的辅助疗法，目前没有批准以痤疮为主要适应症的多西环素剂型。类似地，多西环素剂型
Figure BDA0002506538570000113
已经显示对治疗丘疹/脓包酒渣鼻有效。然而，与痤疮一样，酒渣鼻的病因没有被清楚了解，不希望受任何特定理论的束缚，推测多西环素对治疗酒渣鼻的有效性源于其抗炎性能。
尽管有治疗痤疮和酒渣鼻的常见多西环素和其他四环素抗生素处方，许多医生和监管机构会优先降低递送给给定患者的抗生素量以减少抗生素耐药性发生率和/或与这些药物相关的副作用。然而，这样的降低也与效果降低相关，使得药物更不适于治疗潜在的疾病病况。
然而，本发明所述的控释药物剂型提供了对潜在耐药性和副作用的新解决方案。如本发明其他地方所述，本发明描述的控释药物剂型具有受控释放和/或在胃肠道上部增加的停留时间，这增加了多西环素的生物利用度，同时允许多西环素剂量相对于在痤疮或酒渣鼻患者中获得类似结果通常所需的速释多西环素的量而降低。因此，在某些实施方式中，本说明书提供了治疗痤疮的方法，包括给需要其的患者施用任何本发明所公开的控释剂型。在其他实施方式中，本说明书提供了治疗酒渣鼻的方法，包括给需要其的患者施用任何本发明所公开控释剂型。
在某些实施方式中，本公开提供了治疗痤疮和/或酒渣鼻的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的药物剂型，其中剂型被配制成在胃肠道上部增加所述剂型的停留时间和/或控制多西环素释放，使得i)剂型在至少约18到约24小时内提供多西环素治疗性血液浓度；(2)在约3到约10小时内(tmax)，和在某些实施方式中，在约3到约8小时内(tmax)，或在约4到约6小时内(tmax)剂型提供多西环素峰值血浆水平(Cmax)；以及(iii)当与速释多西环素制剂相比时，剂型显示大于约80％，和在某些实施方式中大于约90％，的相对口服生物利用度。
辅料和其他配制剂
如本发明其他地方所讨论的，包含治疗有效量多西环素的控释药物剂型也包括一种或多种辅料和/或其他配制剂。适合的辅料和其他配制剂包括，但不限于，释放速率控制剂，生物粘附剂和/或粘膜粘附剂，膨胀剂，粘合剂，稀释剂，崩解剂，成孔剂，润滑剂，稳定剂，表面活性剂，增塑剂，抗粘剂，助流剂，增溶剂(solubilizing agent)，气体生成剂，溶剂，及其组合。在某些实施方式中，给定的辅料和/或配制剂可以行使多于一种的功能。
适用于本发明控释药物剂型的释放速率控制剂包括，但不限于，亲水释放控制剂，疏水释放控制剂，及其混合物。
示例性亲水释放控制剂包括，但不限于，具有下列共有结构的可选取代的纤维素类聚合物：
Figure BDA0002506538570000121
其中每个R独立地选自由H，CH3，CH2CH2OH，CH2CO2H和CH2CH(OH)CH3所组成的组。示例性可选取代的纤维素类聚合物包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)，羟丙基纤维素(HPC)，羧甲基纤维素、和羟乙基纤维素(HEC)。另外的示例性释放控制剂包括，但不限于，乙二醇寡聚物如聚环氧烷和聚乙二醇；乙烯类聚合物如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)；胶如黄原胶和瓜尔胶；天然存在的多糖如角叉菜胶，海藻酸钠和壳聚糖及其衍生物，聚丙烯酸聚合物如卡波姆。
示例性疏水释放控制剂包括，但不限于，聚醋酸乙烯酯；乙基纤维素；纤维素酯(如纤维素醋酸酯；纤维素丙酸酯(低，中或较高分子量)；纤维素醋酸丙酸酯；纤维素醋酸丁酸酯；纤维素醋酸邻苯二甲酸酯；纤维素三醋酸酯)。
其他示例性疏水释放控制剂包括，但不限于，甲基(或乙基)丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，和有季铵存在的甲基丙烯酸酯共聚物(例如
Figure BDA0002506538570000131
RL 100，
Figure BDA0002506538570000132
RL RO(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)1：2：0.2)，
Figure BDA0002506538570000133
RL 30D，
Figure BDA0002506538570000134
RL 12,5，
Figure BDA0002506538570000135
RS 100，
Figure BDA0002506538570000136
RS PO，
Figure BDA0002506538570000137
RS30D，
Figure BDA0002506538570000138
RS 12,5，
Figure BDA0002506538570000139
NE 30D，
Figure BDA00025065385700001310
NE 40D，和
Figure BDA00025065385700001311
NM 30D，所有由Evonik Industries,Rellinghauser StraBe I-11,45128Essen,德国制造)。
更多的示例性疏水释放控制剂包括，但不限于，聚甲基丙烯酸酯(如聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯))。
蜡也适合用作疏水释放控制剂，示例性蜡包括，但不限于，蜂蜡，巴西棕榈蜡，石蜡，宏晶蜡和地蜡。
脂肪醇也可用作疏水释放控制剂，示例性脂肪醇包括，但不限于，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇。
疏水释放控制剂也可以是脂肪酸酯，例如，但不限于，单硬脂酸甘油酯，甘油单油酸酯，乙酰化单甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三软脂酸甘油酯，十六烷基酯蜡，硬脂酸棕榈酸甘油酯，山嵛酸甘油酯、氢化植物油。
给定剂型可以包括一种或多于一种的疏水释放控制剂，并可以包括任何前述疏水释放控制剂的混合物。
释放速率控制剂的量可以是任何适合的量，并且在某些实施方式中基于控释药物剂型总重量范围可以从约5％到约70％w/w，和在某些实施方式中，从约5％到约50％w/w，或从约5％到约35％w/w。
适用于本发明的粘膜粘附剂和/或生物粘附剂包括，但不限于，天然聚合材料如果胶，玉米蛋白，修饰玉米蛋白，酪蛋白，明胶，面筋，血清白蛋白，胶原蛋白，壳聚糖，寡糖和多糖如纤维素，右旋糖酐，罗望子种子多糖，结冷胶，卡拉胶，黄原胶，阿拉伯胶，透明质酸，聚透明质酸(polyhyaluronic acid)，海藻酸和海藻酸钠；合成聚合物如聚酰胺，聚碳酸酯，聚烯烃类(polyalkylenes)，聚亚烷基乙二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二甲酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯卤化物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙交酯，聚硅氧烷，聚乳酸，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(乳酸-共-乙交酯)，聚酸酐，聚原酸酯，聚(富马酸)，聚(马来酸)；以及任意前述的混合和共聚物或混合物。根据释放速率控制剂的固有属性，释放速率控制剂也可用作粘膜粘附剂和/或生物粘附剂。如本发明其他地方指出的，粘膜粘结水平可以被测量并可以在本发明指定的范围内。
除了也可用作粘膜粘附剂和/或生物粘附剂的释放速率控制剂之外，更多的示例性粘膜粘附剂和/或生物粘附剂可以包括有疏水主链的聚合物，其带有至少一个从主链侧垂的疏水基团。适合的疏水基团包括，但不限于，通常非极性的基团，如烷基，烯基，和炔基基团。优选地，选择疏水基团以增强生物粘附和/或粘膜粘附。
适合用作生物粘附剂和/或粘膜粘附剂的更多聚合物组包括，有疏水主链的聚合物，其带有至少一个从主链侧垂的亲水基团。适合的亲水基团包括能氢键合或静电结合到另外官能团的基团。这样亲水基团的例子包括带负电基团如羧酸盐(carboxylates)，磺酸盐(sulfonates)，和磷酸盐(phosphonates)；带正电基团如质子化氨；和中性，极性基团，如酰胺和亚胺。在某些实施方式中，选择亲水基团以增强生物粘附和/或粘膜粘附。
适用于本发明剂型中的膨胀剂包括，但不限于，交联聚(丙烯酸)(例如，卡波姆934，940，941，和974P)，聚氧化烯(poly(alkylene oxide))(例如聚氧化乙烯)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，水凝胶，马来酸酐聚合物，纤维素聚合物，多糖，淀粉，基于淀粉的聚合物，及其混合物。膨胀剂可以自我膨胀，或者可选得，可以是膨胀辅助剂。膨胀辅助剂不膨胀(或仅最小地膨胀)，但在膨胀中辅助另外的膨胀剂。
本发明所述药物剂型中粘膜粘附剂和/或生物粘附剂的量可以是任意可接受的量，并且在某些实施方式中，范围可以基于控释药物剂型总重量为从约0.1％到约75％w/w，从约5％到约50％w/w，和在再其他的实施方式中，从约5％到约35％w/w。
在某些实施方式中，控释药物剂型也可以包含一种或多种包衣。使用从水性或非水性溶剂系统或其组合制备包衣溶液以片剂包衣机(tablet coater)施用该一种或多种包衣。控释药物剂型也可以通过压缩包衣或者在流化床上包衣来包衣。这样的方法本领域技术人员公知。
适合用作本发明所公开控释药物剂型包衣材料的试剂包括，但不限于，烷基纤维素如甲基或乙基纤维素，羟基烷基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，多糖、阿拉伯胶，蔗糖，明胶，虫胶，邻苯二甲酸乙酸纤维素，脂类，丙烯酸聚合物，聚乙烯醇，乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯的共聚物，以及任何前述的混合物。
在特定实施方式中，包衣材料可以是能形成半透膜或包衣的控释膜包衣材料，其可以是多孔或无孔的，并且其对外部液体可渗透而对包含在芯中不溶药物基本不渗透。通常，外部液体是使用环境中的水性液体或生物液体，如存在于胃肠道上部的胃液。可用作能形成半透膜或包衣的控释膜包衣材料的材料可以在外部液体中基本是不溶的。在其他实施方式中，可用于形成半透膜或包衣的材料可以在预定的一段时间后侵蚀。用于形成半透膜或包衣的示例性材料包括，但不限于乙缩醛二甲醇；乙醛二甲基纤维素醋酸酯(acetaldehyde dimethylcellulose acetate)；琼脂醋酸酯(agar acetate)；环氧烷和烷基缩水甘油醚共聚物；直链淀粉三醋酸酯；β葡聚糖醋酸酯；β葡聚糖三醋酸酯；纤维素材料如纤维素酯，纤维素醚，纤维素酯醚聚合物，单、二和三纤维素丙烯酸酯，单，二和三纤维素烯系化物(alkenylates)；羟化乙烯-醋酸乙烯酯(hydroxylated ethylene-vinylacetate)；含芳香氮的选择性渗透聚合物膜；聚酰胺；聚环氧烷；聚醚和聚酰胺共聚物；聚乙交酯和聚乳酸及其衍生物；聚合的环氧化物(polymeric epoxides)；聚(丙烯酸甲酯)共聚物的盐；交联的聚(苯乙烯磺酸钠)；交联的聚苯乙烯；聚氨酯；聚乙烯醇；交联聚(乙烯苯基三甲基氯化铵)；聚(乙烯基甲基醚)共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；氨基甲酸丙酯；磺化聚苯乙烯；刺槐豆胶三醋酸酯；以及任何前述的组合。
在其他实施方式中，包衣材料可以是可破裂包衣系统，其使用渗透力破碎肠溶膜以显露其下的剂型。在其他实施方式中，不溶聚合物的非渗透包衣，如纤维素醋酸酯和乙基纤维素可以被用作肠溶包衣，通过在包衣中纳入可溶成孔剂提供延缓/修改的释放。示例性成孔剂包括，但不限于氯化钠，氯化钾，低粘度羟丙甲纤维素，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及前述的组合。
包衣材料可以占剂型任意可接受量，并且在特定实施方式中基于控释药物剂型总重量从约1％到约20％w/w，从约1.5％到约15％w/w，或从约2％到约10％w/w。
在某些实施方式中，包衣材料可以与一种或多种增塑剂或热塑性聚合物混合。增塑剂或热塑性聚合物通常增加聚合物包衣的强度和/或降低聚合物包衣的脆性。示例性增塑剂包括，但不限于，癸二酸二丁酯，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，己二酸二丁酯，富马酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，富马酸二仲丁酯，及其混合物。在使用增塑剂的实施方式中，增塑剂的量可以是是任意可接受的量，并且在特定实施方式中，范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.05％到约5％w/w，从约0.1％到约2％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.2％到约1％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的粘合剂可以包括，但不限于，淀粉，胶(gum)，聚乙烯吡咯烷酮，糖浆，聚环氧乙烷，聚丙烯酰胺，聚N-乙烯基酰胺，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙二醇，明胶，聚环氧乙烷，聚丙二醇，及其混合物。粘合剂的量范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.5％到约20％w/w，从约1％到约15％w/w，和在其他的实施方式中，从约2.0％到约10.0％w/w。
适用于本发明所述控释药物剂型中的药学可接受稀释剂可以包括，但不限于，碳水化合物，多元醇，糖醇(如甘露醇)，无机金属碳酸、硫酸和磷酸盐，及前述任意的混合物。稀释剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中，范围基于控释药物剂型总重量从约5％到约95％w/w，从约10％到约90％w/w，和在其他的实施方式中，从约15％到约75％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受崩解剂可以包括，但不限于，淀粉(如羟基乙酸淀粉钠，部分预胶化淀粉等)，粘土，纤维素，海藻酸盐，胶，交联聚合物(如交联聚乙烯吡咯烷酮交联或交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙，大豆多糖)，及及前述任意的混合物。崩解剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中，范围可以基于控释药物剂型总重量从约0％到约30％w/w，从约1％到约20％w/w，和在其他的实施方式中，从约2％到约15％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受润滑剂可以包括，但不限于，硬脂酸金属盐(如硬脂酸镁，硬脂酸铝，硬脂酸锌，和硬脂酸钙)，聚乙二醇，矿物油，硬脂富马酸钠，硬脂酸，氢化植物油，山嵛酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，玉米淀粉，滑石粉，硅酸钙，硅酸镁，胶体二氧化硅，硅水凝胶，及其混合物。润滑剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.5％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受稳定剂可以包括，但不限于，抗氧化剂，吸附剂，吸附剂，缓冲剂，螯合剂，多价螯合剂，及其混合物。稳定剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.5％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受表面活性剂可以包括，但不限于，泊洛沙姆，二辛基琥珀酸磺酸钠，三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯山梨糖醇酐和聚羟亚烃(poloxalkol)衍生物，季铵盐，及其混合物。表面活性剂可以选自离子型、或非离子型或两性离子表面活性剂。表面活性剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.5％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的抗粘剂可以包括，但不限于，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，胶体二氧化硅，及其混合物。抗粘剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.3％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的助流剂可以包括，但不限于，二氧化硅，硅胶，粉状纤维素，滑石粉，磷酸钙，及其混合物。助流剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.5％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的增溶剂可以包括，但不限于，环糊精，维生素E及其衍生物如维生素E TPGS；一元醇酯如三烷基柠檬酸酯；内酯和低级醇脂肪酸酯；含氮溶剂；磷脂；醋酸甘油酯如醋精，二醋精，和三醋精；甘油脂肪酸酯，如甘油单酯、甘油二酯，甘油三酯和乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯；丙二醇酯，乙二醇酯，及前述任意的混合物。增溶剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.1％到约10％w/w，从约0.2％到约7％w/w，和在其他的实施方式中，从约0.5％到约5％w/w。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的气体生成剂可以包括，但不限于，碳酸氢钠，柠檬酸，酒石酸，及其混合物。气体生成剂的量可以是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可以基于控释药物剂型总重量从约0.5％到约20％w/w，从约1％到约15％w/w，和在某些实施方式中，从约1.5％到约10％w/w。
适用于控释药物剂型制备中的药学可接受的溶剂可以包括，但不限于，水性溶剂如水和水性缓冲液，非水性溶剂如乙腈，氯仿，环己烷，1,2-二氯乙烯，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二恶烷，2-乙氧基乙醇，乙二醇，甲酰胺，正己烷，甲醇，二氯甲烷，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，三氯乙烯，二甲苯，丙酮，苯甲醚，1-丁醇，2-丁醇，乙醇，乙酸乙酯，乙醚，庚烷，醋酸异丁酯，醋酸异丙酯，1,1-二甲氧基甲烷，异丙醚，甲基四氢呋喃，及其混合物。
适用于控释药物剂型中的药学可接受的增溶剂可以包括，但不限于，水杨酸盐(salicylates)，水杨酸钠，中和长链甘油酯，胆汁盐如牛磺胆酸钠，牛磺去氧胆酸钠，牛磺二氢夫西地酸盐(taurodihydrofusidate)，表面活性剂如十二烷基硫酸钠，十二烷基磺基琥珀酸钠，螯合剂如EDTA，EGTA，壳聚糖盐，氯化N-三甲基壳聚糖，聚(丙烯酸)衍生物，维生素E TPGS，聚乙烯吡咯烷酮，和前述的组合。
示例性控释药物剂型
配制本发明所述控释药物剂型以提供给定的时间段上药物逐步释放和/或控制释放部位，以使所释放药物浓度相比包含相同量相同药物的对应速释剂型在血液中以更均一的浓度保持更长时间。
本发明所述控释药物剂型可以使用一种或多种类型的控释系统或机制，例如基质型控释，储存型控释，膜扩散控释，靶向位点释放，渗透控释，pH依赖缓释，计时释放，及其组合。控释药物剂型也可以包括一种或多种速释成分。控释药物剂型的控释方面也可以作用以延长释放，保持释放，延缓释放，和/或引起脉冲型释放。
在一些实施方式中，控释药物剂型可以是片剂的形式。片剂可以包括，但不限于，单层片剂，多层片剂，迷你片剂，生物粘附片剂，囊片剂，基质片剂，片剂中的片剂，胶囊中的片剂，和粘膜粘结片剂。在一个实施方式中，控释药物剂型包括具有至少一个控释层和一个生物粘附层的片剂，其中控释层和生物粘附层包含适合影响活性成分(如多西环素)在胃肠道内所需部位递送的一种或多种辅料和/或其他配制剂。在某些实施方式中，活性成分存在于控释层或生物粘附层中的至少一者中。在特定实施方式中，活性成分存在于控释层中。在其他实施方式中，控释药物剂型在除控释层和生物粘附层之外可以包括一个或多个速释层。在某些实施方式中，速释层中活性成分与控释层中活性成分的相对比率可以在从约5到约95％，从约5到约80％，从约5到约70％，从约5到约60％，从约10到约50％，和在某些实施方式中从约10到约30％的范围内。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有至少a)包含第一治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层；b)速释多西环素层，其中所述速释多西环素层包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料；和c)包含至少一种生物粘附剂和/或粘膜粘附剂以及可选地一种或多种药学可接受辅料的生物粘附和/或粘膜粘结层。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括速释或控释多西环素颗粒。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释层，其中所述控释层提供多西环素控释；b)包含治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的速释层，其有效地提供速释层中多西环素速释；和c)生物粘附层，其中所述生物粘附层包含一种或多种生物粘附剂和/或粘膜粘附剂以及可选地一种或多种药学可接受辅料。在某些实施方式中，控释层中的多西环素可以是以肠溶聚合物进行包衣的颗粒形式。在其他实施方式中，控释层中的多西环素可以是肠溶包衣的和未包衣的颗粒的混合物。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层，其中控释多西环素层提供第一治疗有效量多西环素的速释和控释；b)包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种聚合物的第二层，其中第二层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；和c)可选地，控释药物剂型上的包衣层。在某些实施方式中，可选的包衣层可以是速释多西环素外包衣。在其他实施方式中，可选的包衣层可以是生物粘附和/或粘膜粘结包衣。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的第一层，其中第一层提供第一治疗有效量多西环素的速释和控释；b)包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种聚合物的第二层，其中第二层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；c)肠溶包衣；和d)速释多西环素外包衣。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包含芯和芯包衣，其中芯包衣提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间。在该实施方式中，芯可以包含可膨胀聚合物基质中的多西环素。在某些实施方式中，芯包衣自身可以被速释多西环素外包衣所进行包衣。
在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层；b)包含第二治疗可接受量的多西环素，一种或多种可膨胀聚合物，和一种或多种气体生成剂的可膨胀气体生成层，其中所述层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；c)可渗透和/或可扩展多孔包衣；和d)速释多西环素外包衣。
浮动胃滞留制剂
在一个实施方式中，本发明所述控释药物剂型可以是浮动胃滞留制剂并可以包括控释多西环素层，可膨胀和/或浮动层，可扩展多孔包衣，可选的密封包衣，以及速释多西环素外包衣。控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素，基于剂型总重量从约6到约13重量％的多西环素，基于剂型总重量从约7到约12重量％的多西环素，和基于剂型总重量约从8到约10重量％的多西环素。在特定实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约8.5到约9.5重量％的多西环素，和在某些实施方式中，基于剂型总重量从约9到约9.3重量％的多西环素，和在再另外的实施方式中，基于剂型总重量约9.1重量％的多西环素。
控释多西环素层可以进一步包括一种或多种辅料和/或其他配制剂，如一种或多种稀释剂，粘合剂，成孔剂，可选地一种或多种亲水释放控制剂，和一种或多种药学可接受的润滑剂。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约15重量％到约25重量％的第一稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约17重量％到约23重量％的稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约17.7重量％或约22.6重量％的稀释剂。在某些实施方式中，稀释剂可以是乳糖单水合物。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约5重量％到约25重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约7重量％到约22重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约10重量％到约20重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量约10.7重量％或约18.8重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，第二稀释剂可以是甘露醇。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约1重量％到约10重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约2重量％到约7重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约3重量％到约5重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量约4重量％或约4.3重量％的成孔剂。在某些实施方式中，成孔剂可以是氯化钠。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量从约5重量％到约10重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量从约6重量％到约9重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量从约7重量％到约8重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量约7.5重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量从约1重量％到约5重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量从约2重量％到约4重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量约3重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以可选地包括基于剂型总重量约3.2重量％的粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂可以是聚维酮K30。
在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约0.25到约1.5重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量约0.5到约1重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，一种或多种药学可接受的润滑剂可以选自硬脂酸镁和胶体二氧化硅。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量从约0.5重量％的胶体二氧化硅和到约0.5重量％的硬脂酸镁。
可膨胀和/或浮动层可以包括一种或多种亲水释放控制剂，一种或多种稀释剂，一种或多种粘合剂，一种或多种药学可接受的气体生成剂，和一种或多种药学可接受的润滑剂。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约3重量％到约7重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约4重量％到约6重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约4.5重量％或到约5.5重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约4.6重量％或约5.4重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第一亲水释放控制剂是聚环氧乙烷。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约7重量％到约12重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约8重量％到约11重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约9重量％到约11重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约9.2重量％或约10.7重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第二亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约8重量％到约15重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约9重量％到约13重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约10重量％到约12重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约10.3重量％或约12.1重量％的稀释剂。。在某些实施方式中，稀释剂可以是乳糖单水合物。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约5重量％到约7重量％的一种或多种药学可接受的气体生成剂。在一些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约5.5重量％到约6.5重量％的一种或多种药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约5.6重量％到约6.4重量％的一种或多种药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约4重量％到约5重量％的第一药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约4.2重量％到约4.8重量％的第一药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，第一药学可接受的气体生成剂可以是总剂型的4.2重量％。在其他实施方式中，第一药学可接受的气体生成剂可以是总剂型的4.8重量％。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约1.2重量％到约1.8重量％的第二药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，第二药学可接受的气体生成剂可以是总剂型的1.4重量％。在其他实施方式中，第二药学可接受的气体生成剂可以是总剂型的1.6重量％。在某些实施方式中，一种或多种药学可接受的气体生成剂为碳酸氢钠和柠檬酸。在一些实施方式中，第一药学可接受的气体生成剂为碳酸氢钠而第二药学可接受的气体生成剂为柠檬酸。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约1.6重量％到约2.3重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约1.8重量％到约2.1重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约1.8重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约2.1重量％的粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂可以是聚维酮K30。
在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量从约0.3到约1.3重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约0.4到约1.2重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可以包括基于剂型总重量约0.7到约0.9重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，一种或多种药学可接受的润滑剂可以选自硬脂酸镁，胶体二氧化硅及其组合。在某些实施方式中，控释多西环素层可以包括基于剂型总重量约0.4重量％的胶体二氧化硅和约0.4重量％的硬脂酸镁。
可扩展多孔包衣可以包括一种或多种疏水释放控制剂，可选地亲水释放控制剂，一种或多种增塑剂，和一种或多种药学可接受的润滑剂。在一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量从约1重量％到约3重量％的量存在。在另一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量从约1.3重量％到约2.5重量％的量存在。在另一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量从约1.3重量％到约2.5重量％的量存在。在另一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量从约1.6重量％到约2.3重量％的量存在。在另一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量约1.6重量％的量存在。在另一个实施方式中，疏水释放控制剂可以以基于剂型总重量从2.3重量％的量存在。在某些实施方式中，疏水释放控制剂可以是丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和有季铵存在的甲基丙烯酸酯的共聚物。在特定实施方式中，丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和有季铵存在的甲基丙烯酸酯的共聚物可以是Evonik制造的
Figure BDA0002506538570000251
RL PO。
在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以可选地包括基于剂型总重量从约0.3重量％到约0.7重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以可选地包括基于剂型总重量从约0.4重量％到约0.6重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以可选地包括基于剂型总重量约0.5重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约0.7重量％量的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.2重量％到约0.6重量％量的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.3重量％到约0.5重量％量的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.3重量％或约0.5重量％的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约0.5重量％量的药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.2重量％到约0.4重量％量的药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.2重量％到约0.3重量％量的药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，可扩展多孔包衣可以包括基于剂型总重量从约0.3重量％或约0.2重量％的药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，润滑剂是滑石粉。
在某些实施方式中，密封包衣可以包括亲水释放控制剂和增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约1.3重量％到约2.1重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约1.5重量％到约1.9重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量约1.7重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素E5。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.01重量％到约0.5重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.05重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约0.3重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量约0.2重量％的增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2.7重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1.5到约2.2％的多西环素，或基于剂型总重量约1.6重量％的多西环素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约4重量％的亲水释放控制剂，基于剂型总重量从约1重量％到约3重量％的亲水释放控制剂，或基于剂型总重量约2重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，速释多西环素可以包括基于剂型总重量约2.1或约2.2重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.01重量％到约0.5重量％量的增塑剂。在某些实施方式中速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.05重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约0.3重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量约0.2重量％的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
可膨胀/半渗透剂型
在一些实施方式中，控释药物剂型可以是可膨胀/半渗透剂型，其具有可膨胀控释药芯，可渗透/可扩展多孔包衣，可选的密封包衣，以及速释多西环素外包衣。
在某些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素，基于剂型总重量从约6到约13重量％的多西环素，基于剂型总重量约从7到约12重量％的多西环素，和基于剂型总重量约从8到约10重量％的多西环素。在特定实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约9到约10重量％的多西环素，和在某些实施方式中，基于剂型总重量约9到约9.8重量％的多西环素，和在再另外的实施方式中，基于剂型总重量约9.7或约9.1重量％的多西环素。
在一些实施方式中，可膨胀控释药芯可以进一步包括一种或多种辅料和/或其他配制剂，如一种或多种稀释剂，一种或多种成孔剂，一种或多种亲水释放控制剂，一种或多种粘合剂，和一种或多种润滑剂。例如可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约40到约60重量％的第一稀释剂，基于剂型总重量从约45到约55重量％或从约47到约51重量％的第一稀释剂。在某些实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量约46到约47重量％。在其他实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量约50.5到约51.5重量％。
在一些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约10到约20重量％的第二稀释剂，基于剂型总重量从约12到约18重量％，或从约15到约17重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量约16重量％。在特定实施方式中，第一稀释剂是乳糖单水合物。
在某些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约2到约6重量％的成孔剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约3到约5重量％的成孔剂。在其他实施方式中，成孔剂可以组成基于剂型总重量约4重量％的控释药芯。
在某些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约15重量％的粘合剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约7到约11重量％的粘合剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约9到约10重量％的粘合剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量约9.7重量％的粘合剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约3到约5重量％的粘合剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量约4重量％的粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂是聚维酮K30。
在某些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约7重量％的亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约3到约5重量％的亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量约4重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约5重量％的第一和第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约3重量％的第一和第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约2重量％的第一和第二润滑剂。可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约1到约1.5重量％的第一和第二润滑剂。在一些实施方式中，第一润滑剂可以是胶体二氧化硅。在一些实施方式中，第二润滑剂可以是硬脂酸镁。
可渗透/可扩展多孔包衣可以包含一种或多种疏水释放控制剂，至少一种增塑剂，和至少一种润滑剂。在某些实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约0.1到约5重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在其他实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约2到约4重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在其他实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约2到约3重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在其他实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约2.5到约3重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在一些实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以包含第一疏水释放控制剂和第二疏水释放控制剂。在一些实施方式中，第一疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约2到约4重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在其他实施方式中，第一疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量约2.1或约2.3重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在一些实施方式中，第二疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量从约0.1到约0.8重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在其他实施方式中，第二疏水释放控制剂可以组成基于剂型总重量约0.5或约0.4重量％的可渗透/可扩展多孔包衣。在一些实施方式中，一种或多种疏水释放控制剂可以是丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和有季铵存在的甲基丙烯酸酯的共聚物。在特定实施方式中，丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和有季铵存在的甲基丙烯酸酯的共聚物共聚物可以是
Figure BDA0002506538570000281
在特定实施方式中，
Figure BDA0002506538570000282
可以是
Figure BDA0002506538570000291
RL PO，
Figure BDA0002506538570000292
RS PO，或其任意组合。在一些实施方式中，第一疏水释放控制剂可以是
Figure BDA0002506538570000293
RL PO。在一些实施方式中，第二疏水释放控制剂可以是
Figure BDA0002506538570000294
RS PO
在某些实施方式中，密封包衣可以包括亲水释放控制剂和增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约1.3重量％到约2.1重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约1.5重量％到约1.9重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量约1.6或约1.7重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.01重量％到约0.5重量％的量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.05重量％到约0.4重量％的量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约0.3重量％的量的增塑剂。在某些实施方式中，密封包衣可以包括基于剂型总重量约0.2重量％的增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2.7重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2％的多西环素，和在某些实施方式中基于剂型总重量约1.1或约1.6重量％的多西环素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约4重量％的亲水释放控制剂，基于剂型总重量从约1重量％到约3重量％的亲水释放控制剂，或基于剂型总重量从约1.5重量％到约2.3重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量约1.7或约2.1重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.01重量％到约0.5重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.05重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.2重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量约0.2重量％或约0.4重量％的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
胃滞留/生物粘附基质剂型
在某些实施方式中，控释药物剂型可以包含控释层，惰性可膨胀/生物粘附层，以及速释多西环素外包衣。
在某些实施方式中，控释层可以包含多西环素，一种或多种稀释剂，一种或多种亲水释放控制剂，和一种或多种润滑剂。
在某些实施方式中，控释层可以包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素，基于剂型总重量从6到约13重量％的多西环素，基于剂型总重量从约7到约12重量％的多西环素，和在某些实施方式中，基于剂型总重量从约8到约10重量％的多西环素。在特定实施方式中，可膨胀控释药芯可以包括基于剂型总重量从约9到约10重量％的多西环素，和在某些实施方式中基于剂型总重量约10.2重量％的多西环素。
在某些实施方式中，控释层可以包括第一和第二稀释剂。在某些实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量从约10到约20重量％的控释层。在其他实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量从约15到约16重量％的控释层。在其他实施方式中，第一稀释剂可以组成基于剂型总重量约15.5重量％的控释层。在一些实施方式中，第一稀释剂可以是微晶纤维素。在某些实施方式中，第二稀释剂可以组成基于剂型总重量从约10到约20重量％的控释层。在其他实施方式中，第二稀释剂可以组成基于剂型总重量从约14到约15重量％的控释层。在其他实施方式中，第二稀释剂可以组成基于剂型总重量约14.6重量％的控释层。在一些实施方式中，第二稀释剂可以是甘露醇。
在某些实施方式中，控释层可以包括基于剂型总重量从约1到约15重量％的亲水释放控制剂。在其他实施方式中，控释层可以包括基于剂型总重量从约5到约10重量％的亲水释放控制剂。在其他实施方式中，控释层可以包括基于剂型总重量从约7到约8重量％的第一亲水释放控制剂。在其他实施方式中，控释层可以包括基于剂型总重量7.3重量％的亲水释放控制剂。在特定实施方式中，亲水释放控制剂是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，控释层可以包含一种或多种润滑剂。在特定实施方式中，控释层可以包含第一润滑剂和第二润滑剂。在一些实施方式中，第一润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.01到约1重量％的控释层。在其他实施方式中，第一润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.1到约1重量％的控释层。在其他实施方式中，第一润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.3到约0.7重量％的控释层。在再其他的实施方式中，第一润滑剂可以组成基于剂型总重量约0.5重量％的控释层。在特定实施方式中，第一润滑剂可以是胶体二氧化硅。在一些实施方式中，第二润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.01到约1重量％的控释层。在其他实施方式中，第二润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.1到约1重量％的控释层。在其他实施方式中，第一润滑剂可以组成基于剂型总重量从约0.2到约0.6重量％的控释层。在再其他的实施方式中，第二润滑剂可以组成基于剂型总重量约0.4重量％的控释层。在特定实施方式中，第二润滑剂可以是硬脂酸镁。
在某些实施方式中，惰性可膨胀/生物粘附层可以包含一种或多种亲水释放控制剂，一种或多种膨胀剂，一种或多种稀释剂，以及一种或多种润滑剂。
在特定实施方式中，惰性可膨胀/生物粘附层可以包含第一和第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约5到约25重量％的第一亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的第一亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约9到约13重量％的第一亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约11重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第一亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约5到约25重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约9到约13重量％的第二亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约11重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第二亲水释放控制剂可以是聚环氧乙烷。
在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约1到约10重量％的第三亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约2到约6重量％的第三亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约4到约5重量％的第三亲水释放控制剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约4.3重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第三亲水释放控制剂可以是卡波姆。在某些实施方式中，第三亲水释放控制剂可以是Carbopol 974P。在一些实施方式中，第三亲水释放控制剂也起膨胀剂的作用。
在某些实施方式中，一种或多种膨胀剂可以包含第一和第二膨胀剂。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约1到约10重量％的第一膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约4到约6重量％的第一膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约5到约6重量％的膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约5.4重量％的第一膨胀剂。在某些实施方式中，第一膨胀剂可以是部分预胶化淀粉。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约1到约10重量％的第二膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约4到约6重量％的第二膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约5到约6重量％的第二膨胀剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约5.4重量％的第二膨胀剂。在某些实施方式中，第二膨胀剂可以是羟基乙酸淀粉钠。
在某些实施方式中，一种或多种润滑剂可以包含第一和第二润滑剂。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.01到约1重量％的第一润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.1到约1重量％的第一润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.4到约0.6重量％的第一润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.5重量％的第一润滑剂。在某些实施方式中，第一润滑剂可以部分是胶体二氧化硅。在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.01到约1重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.1到约1重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.5到约0.7重量％的第二润滑剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约0.6重量％的第二润滑剂。在某些实施方式中，第二润滑剂可以是硬脂酸镁。
在某些实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约1到约20重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量从约8到约12重量％的稀释剂。在其他实施方式中，可膨胀/生物粘附层可以包含基于剂型总重量约10重量％的稀释剂。在特定实施方式中，稀释剂可以是甘露醇。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包含多西环素，一种或多种亲水释放控制剂，以及一种或多种增塑剂。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.5到约3.2重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2.7重量％的多西环素，基于剂型总重量从约1到约2％的多西环素，和在某些实施方式中基于剂型总重量约1.1重量％的多西环素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.1重量％到约4重量％的亲水释放控制剂，基于剂型总重量从约1重量％到约3重量％的亲水释放控制剂，或基于剂型总重量从约1.3重量％到约1.9重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量约1.6重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可以是羟丙甲纤维素。
在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.01重量％到约0.5重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.05重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量从约0.2重量％到约0.4重量％量的增塑剂。在某些实施方式中，速释多西环素外包衣可以包括基于剂型总重量约0.3重量％的一种或多种增塑剂。在某些实施方式中，增塑剂可以是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
可以将本发明的控释药物剂型配制成使用本领域已知方法，包括湿法制粒和直接压片制备的片剂。
在特定实施方式中，相比传统速释多西环素剂型如
Figure BDA0002506538570000341
100mg胶囊，本发明所述的控释药物剂型显示大于90％的相对生物利用度。
按口服施用单剂量剂型给进食状态患者测量，本发明所述的控释药物剂型可以显示约400到约1400ng/ml范围内，和在其他实施方式中，约600到约1200ng/ml范围内，和在某些实施方式中，约800到约1000ng/ml范围内的平均Cmax。按口服施用单剂量剂型给进食状态患者测量，控释药物剂型可以显示约13000到约21000ng/ml/h范围内，在其他实施方式中，约15000到约19000ng/ml/h范围内的血浆浓度对时间曲线下的面积(“AUC”)(0-48h)。在再其他的实施方式中，口服施用单剂量剂型给进食状态患者后测量，控释药物剂型可以显示约23000到约37000ng/ml/h范围内，或约26000到约33000ng/ml/h范围内的AUC(0-96h)。
前述例子是本发明的说明性实施方式并仅是示例性的。本领域技术人员可以做出变化和修改而不背离本发明的精神和范围。所有这样的修改和变化旨在包括在本发明的范围内
实施例
实施例1：三层片剂
Figure BDA0002506538570000342
Figure BDA0002506538570000351
制造过程：
速释层
多西环素单水合物与乳糖单水合物，微晶纤维素，和50％总量的交联羧甲基纤维素钠一起通过#30筛孔不锈钢(“SS”)筛进行筛分。筛分过的材料随后在高剪切制粒机中干混合。上述混合物随后在高剪切快速混合器制粒机中与溶于水中聚维酮制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。剩余的交联羧甲基纤维素钠随后通过#30筛孔不锈钢筛筛分并与之前干燥并筛分的颗粒充分混合。获得的颗粒随后在Conta混合器中被以之前已经通过#40筛孔不锈钢筛的筛分过的硬脂酸镁润滑5分钟。
控释层
多西环素单水合物(可选地经肠溶包衣的)与羟丙甲纤维素和10％总量的微晶纤维素一起通过#20筛孔不锈钢筛进行筛分。得到的混合物随后在高剪切快速混合器制粒机中与聚维酮溶液(水-异丙醇混合物)制粒。湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。干的并筛过的颗粒随后在Conta混合器中与聚环氧乙烷，剩余量的微晶纤维素混合，并以硬脂酸镁润滑。
生物粘附层
聚环氧乙烷和羟丙甲纤维素通过#30筛孔不锈钢筛筛分。混合物在Conta混合器中以二氧化硅和硬脂酸镁润滑。
最终剂型
速释层，控释层，和生物粘附层的润滑混合物在多层压片机上被压成13.3mm直径的三层片剂。
实施例2：有速释外包衣的肠溶包衣双层系统
Figure BDA0002506538570000361
制造过程：
控释层
多西环素单水合物，羟丙甲纤维素和10％总量的微晶纤维素通过#20筛孔不锈钢筛筛分。得到的混合物随后在聚维酮水溶液中制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。干的筛过的颗粒随后在Conta混合器中与聚环氧乙烷，剩余部分的微晶纤维素混合，并以硬脂酸镁润滑5分钟。
生物粘附层
聚环氧乙烷和羟丙甲纤维素被混合并通过#20筛孔不锈钢筛筛分。得到的混合物在Conta混合器中以二氧化硅和硬脂酸镁润滑。控释层和生物粘附层的润滑混合物在双旋转压片机上被压成12.5mm或13.3mm直径的双层片剂。
双层片剂的肠溶包衣
Eudragit L100-55被溶于异丙醇和二氯甲烷混合物中。将柠檬酸三乙酯加入溶液中，搅拌得到的混合物15分钟。随后，将之前制备的压制片剂在片剂包衣机中用上述溶液包衣直至观察到3-5％的干重增重。这样产生肠溶包衣双层片剂。
速释外壳包衣
在水-异丙醇混合物中制备聚维酮和羟丙甲纤维素的均匀分散体。将柠檬酸三乙酯加入分散体中并搅拌至充分混合。随后将多西环素和二氧化钛加入分散体中并充分混合。分散体随后在片剂包衣机中被用于包衣肠溶包衣的双层片剂以获得3-7％的干重增重。
实施例3：生物粘附双层片剂
Figure BDA0002506538570000371
Figure BDA0002506538570000381
制造过程：
控释层
多西环素单水合物，羟丙甲纤维素，甘露醇和微晶纤维素通过#20筛孔不锈钢筛筛分。随后，筛分过的材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合。得到的混合物随后使用异丙醇/水混合物中的聚维酮溶液进行湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#18筛孔不锈钢筛筛分。干的筛分过的颗粒随后在Conta混合器中以胶体二氧化硅和硬脂酸镁润滑。
生物粘附层
微晶纤维素和羟丙甲纤维素被通过#30筛孔不锈钢筛筛分，并随后在高剪切快速混合器制粒机中干混合。得到的干混合物随后以聚维酮溶液(水-异丙醇混合物)湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。干的筛分过的颗粒随后与聚环氧乙烷，交联羧甲基纤维素钠，FD&C Blue#1，和二氧化硅混合。混合物在Conta混合器中以硬脂酸镁润滑。
最终剂型
然后控释层和生物粘附层的润滑混合物在双旋转压片机上被压成13.3mm直径的双层片剂。
实施例4：双层片剂
Figure BDA0002506538570000391
制造过程：
控释层
多西环素单水合物，羟丙甲纤维素，聚环氧乙烷，甘露醇和微晶纤维素通过#30筛孔不锈钢筛筛分。随后，筛分过的材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合。得到的混合物随后用聚维酮溶液(水-异丙醇混合物)湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。干的筛分过的颗粒随后在Conta混合器中以胶体二氧化硅和硬脂酸镁润滑。
速释层
多西环素单水合物，甘露醇和微晶纤维素通过#30筛孔不锈钢筛筛分。筛分过的材料在高剪切快速混合器制粒机中干混合，并随后用聚维酮水溶液湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#16筛孔不锈钢筛筛分。干的筛分过的材料随后与交联羧甲基纤维素钠，日落黄，和胶体二氧化硅混合，并随后在Conta混合器中以硬脂酸镁润滑。
最终剂型
控释层和速释层的润滑混合物在双旋转压片机上被压成13.3mm直径的双层片剂。
实施例5：延长释放胃滞留/生物粘附基质技术
Figure BDA0002506538570000401
Figure BDA0002506538570000411
制造过程：
控释层：
多西环素单水合物，微晶纤维素，羟丙甲纤维素和甘露醇通过#40筛孔不锈钢筛筛分，并在在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的混合物随后在高剪切制粒机中与水湿法制粒。得到的湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#18筛孔不锈钢筛筛分。随后，将通过#40筛孔不锈钢筛预筛分过的胶体二氧化硅与干颗粒在Conta混合器中混合10分钟。将得到的预润滑过的混合物随后用已通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁润滑3分钟，以给出控释层混合物。
惰性层：
将羟丙甲纤维素，聚环氧乙烷，Carbopol，部分预胶化淀粉，羟基乙酸淀粉钠，甘露醇，和胶体二氧化硅称重并通过#40筛孔不锈钢筛筛分并混合15分钟。得到的混合物随后被以22mm直径圆冲头压成块(slug)。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的颗粒通过#20筛孔不锈钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中以之前已通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁润滑3分钟，以给出惰性层混合物。
最终剂型：
控释层混合物和惰性层混合物在双旋转压片机上被压成13.3mm直径的双层片剂。双层片剂随后在片剂包衣机上使用欧巴代分散体进行包衣直至观察到2-3％干重增重。
实施例6：延长释放聚合物包衣浮动保存技术
Figure BDA0002506538570000412
Figure BDA0002506538570000421
制造过程：
可膨胀控释药芯
将多西环素单水合物，乳糖，甘露醇，氯化钠，聚维酮K30和羟丙甲纤维素称重并通过#30筛孔不锈钢筛筛分，随后在混合器中干混合10分钟。得到的混合物随后与50％总量的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合物(每种通过#40筛孔不锈钢筛预筛分)混合3分钟。得到的混合物随后被以22mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的颗粒通过#20不锈钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中与剩余量预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的胶体二氧化硅混合5分钟。将混合物随后在Conta混合器中用剩余量预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁进一步润滑。润滑的混合物在单旋转压片机上被压成13.3mm直径的片剂。
半渗透/可扩展多孔包衣
将
Figure BDA0002506538570000422
RL PO溶于异丙醇和丙酮1：1的混合物中。将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入
Figure BDA0002506538570000423
溶液中，并将所得物搅拌15分钟以得到透明溶液。将之前制备的片剂随后在片剂包衣机上用
Figure BDA0002506538570000424
溶液进行包衣直至观察到3％到4％以干重计的重量增重。实施例7A和7B：利用负荷剂量(loading dose)的延长释放聚合物包衣浮动保存技术
Figure BDA0002506538570000425
Figure BDA0002506538570000431
制造过程：
可膨胀控释药芯
将多西环素单水合物，乳糖，甘露醇，氯化钠，聚维酮K30和羟丙甲纤维素称重并通过#40筛孔不锈钢筛筛分，并在混合器中干混合10分钟。得到的混合物随后以50％总量的预先称重并通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合物润滑3分钟。且得到的混合物随后被以24mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，而得到的颗粒通过#20筛孔不锈钢筛筛分。解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中与剩余量预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的胶体二氧化硅混合5分钟。将混合物随后在Conta混合器中用剩余量预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁进一步润滑。然后润滑的混合物在单旋转压片机上被压成13.3mm直径的片剂。
可渗透/可扩展多孔包衣
将
Figure BDA0002506538570000442
RL PO和RS PO添加到异丙醇和丙酮1：1的混合物中并搅拌直至获得透明溶液。将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入透明溶液中，并将所得混合物搅拌15分钟以得到透明溶液。将滑石粉加入溶液中并充分搅拌以混合。将之前制备的片剂随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到3到4％的以干重计算的重量增重。
密封包衣
将羟丙甲纤维素加入二氯甲烷和甲醇1：1混合物中并搅拌直至获得透明溶液。将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入羟丙甲纤维素溶液中，并将所得混合物搅拌15分钟以给出密封包衣溶液。将之前以
Figure BDA0002506538570000443
RL PO和RS PO包衣的片剂随后在片剂包衣机上用密封包衣溶液进行包衣直至观察到1.5到2％的以干重计的重量增重。该过程得到密封包衣片剂。
速释外包衣
将多西环素单水合物溶于二氯甲烷和甲醇的1：1混合物中并进行搅拌直至获得透明溶液。随后将羟丙甲纤维素加入溶液并搅拌所得分散体直至溶液再次透明。最后，将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入溶液中，并将所得物搅拌30分钟以给出速释外包衣溶液。将密封包衣片剂随后在片剂包衣机上用速释外包衣溶液进行包衣直至观察到40mg(±7.5％w/w)的以干重计的重量增重。
实施例8：利用速释外包衣的胃滞留/生物粘附基质技术
Figure BDA0002506538570000441
Figure BDA0002506538570000451
制造过程：
控释层混合物：
将多西环素单水合物，微晶纤维素，羟丙甲纤维素和甘露醇通过#40筛孔不锈钢筛筛分，并在在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的混合物随后在高剪切制粒机中用水湿法制粒。湿颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#18筛孔不锈钢筛筛分。随后，将通过#40筛孔不锈钢筛预筛分过的胶体二氧化硅与干颗粒在Conta混合器中混合10分钟。将得到的预润滑过的混合物随后在Conta混合器中用已预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁润滑3分钟。
惰性层混合物：
将羟丙甲纤维素，聚环氧乙烷，Carbopol 974P，部分预胶化淀粉，羟基乙酸淀粉钠，甘露醇，和胶体二氧化硅称重，通过#40筛孔不锈钢筛筛分，并随后混合15分钟。得到的混合物随后被以22mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的颗粒通过#20筛孔不锈钢筛筛分。将解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中用之前已通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁润滑3分钟。
双层芯：
将控释层混合物和惰性层混合物使用双旋转压片机压成13.3mm直径的双层片剂。
速释药物外包衣
将羟丙甲纤维素和柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000称重并随持续搅拌溶于二氯甲烷和甲醇的1：1混合物中直至观察到透明溶液。随后将多西环素称重并加入二氯甲烷/甲醇溶液中。将之前获得的双层药芯随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到29mg(±7.5％w/w)的以干重计的重量增重。
实施例9&10使用气体生成剂的浮动胃滞留延长释放保存技术
Figure BDA0002506538570000461
Figure BDA0002506538570000471
Figure BDA0002506538570000481
制造过程：
控释多西环素层混合物：
将多西环素单水合物，乳糖单水合物，甘露醇，氯化钠，和羟丙甲纤维素称重并通过#20筛孔不锈钢筛筛分。筛分过的材料随后在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的混合物随后用60：40％w/w的异丙醇和水的混合物中制备的聚维酮溶液湿法制粒。得到的颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#20筛孔不锈钢筛筛分。将得到的干颗粒随后在Conta混合器中与已预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的胶体二氧化硅混合10分钟。将混合物在Conta混合器中用已预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁进一步润滑3分钟。
浮动层混合物：
将羟丙甲纤维素，乳糖单水合物，碳酸氢钠，柠檬酸，聚维酮，聚环氧乙烷，和胶体二氧化硅称重，通过#30筛孔不锈钢筛筛分。所有成分在Conta混合器中干混合10分钟。将得到的混合物随后用已预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的硬脂酸镁润滑3分钟。
双层片剂：
将控释层多西环素层混合物和浮动层混合物随后在双旋转压片机上压成13.3mm直径的双层片剂。
可渗透/可扩展多孔包衣：
将
Figure BDA0002506538570000482
RL PO加入异丙醇和丙酮的1：1的混合物中并搅拌直至观察到透明溶液。将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入透明溶液中，并将所得物搅拌15分钟以给出透明溶液。随后将滑石粉加入溶液中，形成滑石粉分散体。将之前制备的片剂随后使用片剂包衣机用滑石粉分散体进行包衣直至观察到3到4％干重基础上的重量增重。
密封包衣：
将羟丙甲纤维素加入二氯甲烷和甲醇的1：1混合物中并搅拌直至获得透明溶液。将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入羟丙甲纤维素溶液中，并将所得物搅拌15分钟。将之前以
Figure BDA0002506538570000496
RL PO包衣的片剂随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到1.5到2％以干重计的重量增重。
速释药物外包衣：
将多西环素单水合物溶于二氯甲烷和甲醇1：1的混合物中并搅拌直至获得透明溶液。随后将羟丙甲纤维素加入溶液并搅拌所得分散体直至溶液再次透明。最后，将柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000加入溶液中，并将所得物搅拌30分钟。将之前获得的密封包衣片剂随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到40mg(±7.5％w/w)的以干重计的重量增重。
实施例11：体内比较的药代动力学研究
在标准进食状态下满足所有入组标准的8位健康成年男性志愿者中，进行随机，开放标签，平衡，单中心，单剂量，平行，进食状态相对生物利用度研究。
进行该研究，以比较实施例5，6，和7A中所述控释药物剂型的单口服剂量的吸收速率和程度和市售
Figure BDA0002506538570000491
100mg胶囊的单口服剂量的吸收速率和程度。所有两项检测条目在进食状态下实施。
研究结果在表1中报道，并显示了实施例5，6，和7A显示了与
Figure BDA0002506538570000492
可比较的Cmax，以及对实施例5&7A显示了相比
Figure BDA0002506538570000493
的大于90％相对生物利用度。对于实施例6，其相对生物利用度相比
Figure BDA0002506538570000494
略高于80％。
表1：实施例5，6，和7A的体内比较的药代动力学研究结果
Figure BDA0002506538570000495
Cmax＝最大血浆浓度
AUC(0-t)＝从t＝0小时到t＝48小时血浆浓度对时间曲线下的面积T/R＝表示为％的检测和参照比率。
实施例12：体内比较药代动力学交叉研究
在标准进食状态下满足所有入组标准的8位健康成年男性志愿者中，进行随机，开放标签，平衡，单中心，单剂量，交叉，进食状态的相对生物利用度研究。
进行该研究以比较实施例7B，8，9，和10中所述控释药物剂型和口服施用的市售
Figure BDA0002506538570000501
100mg胶囊的单口服剂量的吸收速率和程度。所有检测条目每日一次实施，并且给药在进食状态下进行。如表2(实施例7B和8)，表3(实施例9)，和表4(实施例10)所示，结果显示所有四个检测条目具有相比
Figure BDA0002506538570000502
更低的Cmax，但具有相比
Figure BDA0002506538570000503
至少约93％的AUC值。对实施例8和10的情况，AUC值分别是
Figure BDA0002506538570000504
的约97％和99.9％。因此，本发明所述控释药物剂型能够提供接近等同于
Figure BDA0002506538570000505
的AUC值同时保持相比
Figure BDA0002506538570000506
更低的Cmax。
表2：实施例7B和8的体内比较性药代动力学研究结果
Figure BDA0002506538570000507
表3：实施例9的体内比较药代动力学研究结果
Figure BDA0002506538570000508
表4：实施例10的体内比较药代动力学研究结果
Figure BDA0002506538570000509
Figure BDA0002506538570000511
Cmax＝最大血浆浓度
AUC(0-t)＝从t＝0小时到t＝96小时的血浆浓度对时间曲线下的面积T/R＝表示为％的检测和参照比率。
实施例13：膨胀研究
膨胀研究在900ml 0.1N HCl中以75RPM的USP I型方法(篮法)进行。使用下列公式基于圆柱片剂体积计算％膨胀：
Figure BDA0002506538570000512
并使用下列公式计算实施例5到10的每个的初始体积：
Figure BDA0002506538570000513
其中，“d”为片剂的最大直径而“h”为片剂的高度。用于此实施例的计算假设标准的两面凸片剂可以被设想为具有与相同直径圆柱体约相同的体积。对于实施例5到10的每一个，片剂的初始直径测量为约13.3mm。
膨胀研究的结果在下面的表5中报道
表5：膨胀研究结果
Figure BDA0002506538570000514
ND：未检测到
表5中所示结果显示实施例5到10中所述组合物都在30分钟内膨胀达到超过其初始体积的50％，并且在每种情况下膨胀至大于人幽门括约肌直径的直径。
实施例15：生物粘附测定
制备六种代表性的生物粘附片剂配方以评估生物粘附力。研究中所用配方如下：
制剂-F1
序列号 成分 ％w/w
1 聚环氧乙烷 48.9
2 微晶纤维素 48.9
3 胶体二氧化硅 1.3
4 硬脂酸镁 0.9
制剂-F2
序列号 成分 ％w/w
1 羟丙甲纤维素 48.9
2 微晶纤维素 48.9
3 胶体二氧化硅 1.3
4 硬脂酸镁 0.9
制剂-F3
序列号 成分 ％w/w
1 聚环氧乙烷 48.9
2 黄原胶 48.9
3 胶体二氧化硅 1.3
4 硬脂酸镁 0.9
制剂-F4
序列号 成分 ％w/w
1 黄原胶 48.9
2 微晶纤维素 48.9
3 胶体二氧化硅 1.3
4 硬脂酸镁 0.9
制剂-F5
Figure BDA0002506538570000521
Figure BDA0002506538570000531
制剂-F6
序列号 成分 ％w/w
1 CMC钠 48.9
2 微晶纤维素 48.9
3 胶体二氧化硅 1.3
4 硬脂酸镁 0.9
片剂制造过程：
根据下面通用过程制备片剂F1到F6的每一种。微晶纤维素和聚环氧乙烷通过#40筛孔不锈钢筛筛分并在Conta混合器中混合。将混合物用预先通过#40筛孔不锈钢筛筛分过的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合物润滑。润滑的混合物在单旋转压片机上被压成13.3mm直径的片剂。
生物粘附检测：
通过张力测量法测定生物粘附。使用先进的力测量仪器(mfg.Mecmesin,WestSussex,英格兰)。新切下的绵羊肠道组织被收集并储存于4℃Tyrode溶液中直至其被用于试验。该组织被切成片(3X4cm)，固定在玻片上并以线在适当位置绷紧。将0.5ml体积的磷酸盐缓冲盐水(PBS)置于组织上。随后，将片剂F1到F6中的一种置于组织上并将另外0.5mlPBS置于片剂上。将10g重量的玻片置于片剂上并允许其水合10，30，60，840或960分钟。在指定的时间间隔，水合的片剂连同玻片一起被固定在生物粘附装置的载物台上。随后以0.2mm/sec固定速度放低探针，并通过线将上面的玻片附着到探针的钩。峰值分离力被认为是生物粘附力，并被测量为从生物基质上分离片剂所需的力。峰值分离力被以毫牛顿(mN)表示并在所附图3中。
发现峰值分离力在水合初始10分钟内对于制剂F1到F5为高于1300mN和对于F6为高于750mN。对于F1到F5的每一个，发现峰值分离力在水合60分钟时进一步增加到超过1500mN。对于F6，在水合60分钟后生物粘附力增加到高于1100mN并保持该水平直至水合960分钟。对于制剂F1，F2&F5，在960分钟峰值分离力保持高于1500mN。对于F3和F4，水合超过60分钟，峰值分离力降低，但在960分钟时仍然保持高于500mN。
1、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约70％，并具有等效强度速释剂型的至少约85％的AUC。
2、如1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约90％的AUC。
3、如1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约95％的AUC。
4、如1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约97％的AUC。
5、如1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约99％的AUC。
6、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约80％。
7、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约90％。
8、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约95％。
9、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约98％。
10、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约100％。
11、如1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约105％。
12、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释剂型，其中所述剂型具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.15倍。
13、如12所述的方法，其中所述剂型具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.2倍。
14、如12所述的方法，其中所述剂型具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.5倍。
15、如12所述的方法，其中所述剂型具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.7倍。
16、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中剂型具有体外溶出曲线，使得存在于剂型中的总多西环素的至少约10％到25％在1小时内被释放、或者总多西环素的至少约25％到50％在4小时内被释放、或者总多西环素的至少约大于90％在10小时内被释放，其中释放曲线使用0.1N HCl以100rpm在USP篮装置中测定。
17、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述控释药物剂型包含控释多西环素层、可膨胀和/或浮动层、可扩展多孔包衣、可选地密封包衣、以及速释多西环素外包衣。
18、如17所述的方法，其中所述控释多西环素层可包括第一量的多西环素，且速释多西环素层可包括第二量的多西环素。
19、如18所述的方法，其中第一量的多西环素为基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
20、如19所述的方法，其中第二量的多西环素为基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
21、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述控释药物剂型包含可膨胀控释药芯、可渗透/可扩展多孔包衣、以及速释多西环素外包衣。
22、如21所述的方法，其中可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
23、如22所述的方法，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
24、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述控释药物剂型包含控释层、惰性可膨胀/生物粘附层、以及速释多西环素外包衣。
25、如24所述的方法，其中控释层包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
26、如25所述的方法，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
27、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素并具有口服施用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cmax。
28、治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素并具有血浆浓度对时间曲线下的面积，所述面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)、从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)、约23,000到约37,000ng/ml/h(0-96小时)、和约26,000到约33,000ng/ml/h(0-96小时)，每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
29、控释药物剂型，包含控释多西环素层、可膨胀和/或浮动层、可扩展多孔包衣、可选地密封包衣、以及速释多西环素外包衣。
30、如29所述的组合物，其中控释多西环素层可包括第一量的多西环素，且速释多西环素层可包括第二量的多西环素。
31、如30所述的组合物，其中第一量的多西环素为基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
32、如30所述的组合物，其中第二量的多西环素为基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
33、控释药物剂型，包含可膨胀控释药芯、可渗透/可扩展多孔包衣、可选地密封包衣、以及速释多西环素外包衣。
34、如33所述的组合物，其中可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
35、如34所述的组合物，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
36、控释药物剂型，包含控释层、惰性可膨胀/生物粘附层、以及速释多西环素外包衣。
37、如34所述的组合物，其中控释层包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素。
38、如35所述的组合物，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
39、控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素，并具有口服施用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cmax。
40、控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素，并具有血浆浓度对时间曲线下的面积，所述面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)、从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)、约23,000到约37,000ng/ml/h(0-96小时)、和约26,000到约33,000ng/ml/h(0-96小时)，每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
尽管在上面本申请已经被详细描述，本领域技术人员应理解可以进行各种修改而不背离本发明的精神。

Claims (10)

1.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中所述控释药物剂型包含多西环素并且具有的平均Cmax为等效强度速释剂型的平均Cmax的至少约70％并且具有等效强度速释剂型的至少约85％的AUC。
2.多西环素的用于制备控释剂型的用途，该控释剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中该剂型包含多西环素并且具有的tmax是等效强度速释剂型的tmax的至少约1.15倍。
3.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，其中所述剂型包含多西环素并且具有体外溶出曲线，使得存在于所述剂型中的总多西环素的至少约10％到25％在1小时内被释放、或者总多西环素的至少约25％到50％在4小时内被释放、或者总多西环素的至少约大于90％在10小时内被释放，其中释放曲线使用0.1N HCl以100rpm在USP篮装置中测定。
4.多西环素的用于制备控释药物剂型的用途，该控释药物剂型用于治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合，所述控释药物剂型包含多西环素并且具有血浆浓度对时间曲线下的面积，所述面积选自从约13,000到约21,000ng/ml/h(0-48小时)、从约15,000到约19,000ng/ml/h(0-48小时)、约23,000到约37,000ng/ml/h(0-96小时)、和约26,000到约33,000ng/ml/h(0-96小时)，每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
5.一种控释药物剂型，其包含控释多西环素层、可膨胀和/或浮动层、可扩展多孔包衣、可选地密封包衣、以及速释多西环素外包衣。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述控释多西环素层可包括第一量的多西环素，且所述速释多西环素层可包括第二量的多西环素，其中所述第一量的多西环素可以是基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素，和/或其中所述第二量的多西环素为基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
7.一种控释药物剂型，其包含可膨胀控释药芯、可渗透/可扩展多孔包衣、可选的密封包衣、以及速释多西环素外包衣。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素，和/或其中所述速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
9.一种控释药物剂型，其包含控释层、惰性可膨胀/生物粘附层、以及速释多西环素外包衣。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述控释层包含基于剂型总重量的从约5重量％到约15重量％的多西环素，和/或其中所述速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约0.5重量％到约3.2重量％的多西环素。
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