JP6417532B2 - 放出制御医薬剤形 - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、本明細書に開示の剤形の目的は、ドキシサイクリンの全身的レベルが、慢性処置レジメンの間に激しい増減を一切せず、処置期間を通して所望の治療レベル以上を維持するように、ドキシサイクリンを経口で送達することである。これは、通常、剤形から薬物がバースト放出されるために投与から2〜3時間以内にドキシサイクリンのピークレベルを示す経口即時放出剤形での処置に従って得られる全身的レベルとは全く対照をなす。ある実施形態では、本明細書に記載の剤形は、ほぼ等しい用量の経口即時放出剤形に対して80%以上のレベルのドキシサイクリンの経口生物学的利用能を実現することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の剤形は、ほぼ等しい用量の経口即時放出剤形に対して90%、95%、99%および場合により99.9%以上のレベルのドキシサイクリンの経口生物学的利用能を実現することができる。上記の実施形態の各々において、即時放出経口ドキシサイクリン製剤に見られるバースト放出をすることなく、相対的生物学的利用能が実現される。
ある実施形態では、本開示は、a)胃腸管の上部での剤形および/またはドキシサイクリンの滞留時間を増加させるように製剤され、b)脱離力として測定される付着強度が、本明細書の別の箇所に記載の高性能フォースゲージ機器を使用して測定した場合に、少なくとも約100mN、ある実施形態では少なくとも約400mNである放出制御医薬剤形を提供する。
ドキシサイクリンは、多くの既知の細菌感染症を処置するために使用することができるが、ドキシサイクリンが、ざ瘡およびしゅさなどの皮膚の病態を処置するのに有効であることも知られている。ざ瘡の原因は完全には解明されていないが、細菌プロピオニバクテリウム・アクネス(P.acnes)が、その病態に関連するコメドおよびマイクロコメドの形成の少なくとも部分的な原因であることが広く認識されている。MONODOX(登録商標)およびDORYX(登録商標)などのドキシサイクリン剤形がざ瘡の補助治療として処方されているが、現在、ざ瘡を主要な適応症とする承認ドキシサイクリン剤形はない。同様に、ドキシサイクリン剤形ORACEA(登録商標)は、丘疹性/膿疱性しゅさの処置に有効であることが示されている。しかし、ざ瘡と同様に、しゅさの原因は十分に解明されておらず、いかなる特定の理論にも縛られることを望むわけではないが、しゅさの処置に対するドキシサイクリンの有効性は、その抗炎症特性に由来していると推測される。
本明細書の別の箇所に論じているとおり、治療有効量のドキシサイクリンを含む放出制御医薬剤形は、1種または複数種の添加剤および/または他の配合剤も含む。好適な添加剤および他の配合剤には、以下に限定はしないが、放出速度制御剤、生体付着剤および/または粘膜付着剤、膨潤剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、孔形成剤、滑沢剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、抗粘着剤(anti−tacking agent)、流動促進剤、可溶化剤、ガス発生剤、溶媒ならびにこれらの組合せが含まれる。ある実施形態では、所定の添加剤および/または配合剤は2つ以上の機能を果たすことができる。
本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、所定の時間にわたる薬物の漸次的放出および/または放出する部位の制御を実現し、それにより、放出された薬物の濃度が、同じ薬物を同じ量で含む対応する即時放出剤形より長時間にわたって、より均一な濃度で血液中に維持されるように製剤される。
一実施形態では、本明細書に記載の放出制御医薬剤形は、浮遊性の胃内滞留製剤とすることができ、放出制御ドキシサイクリン層、膨潤可能なおよび/または浮遊性の層、膨張可能な多孔性コーティング、任意選択のシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含めることができる。放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約5〜約15質量%のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約6〜約13質量%のドキシサイクリン、剤形の総重量を基準として約7〜約12%のドキシサイクリン、および剤形の総重量を基準として約8〜約10質量%のドキシサイクリンを含めることができる。特定の実施形態では、放出制御ドキシサイクリン層には、剤形の総重量を基準として約8.5〜約9.5質量%のドキシサイクリン、ある実施形態では、剤形の総重量を基準として約9〜約9.3質量%のドキシサイクリン、別のさらなる実施形態では、剤形の総重量を基準として約9.1質量%のドキシサイクリンを含めることができる。
いくつかの実施形態では、放出制御医薬剤形は、膨潤可能な放出制御薬物核、透過性の/膨張可能な多孔性コーティング、任意選択のシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを有する膨潤可能な/半透過性の剤形とすることができる。
ある実施形態では、放出制御医薬剤形には、放出制御層、不活性の膨潤可能/生体付着層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含めることができる。
即時放出層
ドキシサイクリン一水和物を、ラクトース一水和物と、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムの全量の50%とともに、#30メッシュステンレス鋼(「SS」)ふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を高剪断造粒機中で乾燥混合した。次いで、上記の混合物を、高剪断高速撹拌造粒機に入れて、水に溶解したポビドンで造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、残りのクロスカルメロースナトリウムを#30メッシュSSふるいで篩過し、その前に乾燥して篩過した粒体と十分に混合した。次いで、得られた粒体をContaブレンダーに入れて、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで5分間滑沢した。
ドキシサイクリン一水和物(任意選択で腸溶コーティングしている)を、ヒプロメロースと、微結晶セルロースの全量の10%とともに、#20メッシュSSふるいで篩過した。次いで、得られた混合物を、高剪断高速撹拌造粒機に入れてポビドン溶液(水−イソプロピルアルコール混合物)で造粒した。次いで、湿潤粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をContaブレンダーに入れて、ポリエチレンオキシド、残量の微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
ポリエチレンオキシドおよびヒプロメロースを、#30メッシュSSふるいで篩過した。次いで、このブレンドをContaブレンダーに入れて、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
即時放出層と、放出制御層と、生体付着層との滑沢した各ブレンドを、多層錠圧縮機で圧縮して直径13.3mmの3層錠にした。
放出制御層
ドキシサイクリン一水和物と、ヒプロメロースと、微結晶セルロースの全量の10%とを、#20メッシュSSふるいで篩過した。次いで、得られた混合物を水溶性ポビドン溶液中で造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を、流動層乾燥機で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をContaブレンダーに入れて、ポリエチレンオキシド、微結晶セルロースの残部と混合し、ステアリン酸マグネシウムで5分間滑沢した。
ポリエチレンオキシドとヒプロメロースとを混合し、#20メッシュSSふるいで篩過した。得られたブレンドをContaブレンダーにて、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。放出制御層および生体付着層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径12.5mmまたは13.3mmの2層錠にした。
Eudragit L100−55を、イソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混合物に溶解した。クエン酸トリエチルをこの溶液に添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。次に、予め調製しておいた圧縮錠を、3〜5%の乾燥重量増が観察されるまで錠剤コーティング機にて上記の溶液でコーティングした。これにより、腸溶コーティングした2層錠が得られた。
ポビドンとヒプロメロースとの均一な分散体を、水−イソプロピルアルコール混合物中で調製した。クエン酸トリエチルをこの分散体に添加し、撹拌して十分に混合した。次いで、ドキシサイクリンおよび二酸化チタンをこの分散体に添加し、十分に混合した。次いで、この分散体を使用して、腸溶コーティングした2層錠を、3〜7%の乾燥重量増が得られるまで錠剤コーティング機でコーティングした。
放出制御層:
ドキシサイクリン一水和物、ヒプロメロース、マンニトールおよび微結晶セルロースを#20メッシュSSふるいで篩過した。次に、篩過した材料を高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、ポビドン溶液を使用してイソプロピルアルコール/水混合物中で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、#18メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した粒体をContaブレンダーにて、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
微結晶セルロースおよびヒプロメロースを、#30メッシュSSふるいで篩過し、次に、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた乾燥混合物を、ポビドン溶液(水−イソプロピルアルコール混合物)で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を流動層乾燥機で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、ポリエチレンオキシド、クロスカルメロースナトリウム、FD&C Blue#1および二酸化ケイ素と混合した。混合物をContaブレンダーにて、ステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
次いで、放出制御層および生体付着層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの2層錠にした。
放出制御層:
ドキシサイクリン一水和物、ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、マンニトールおよび微結晶セルロースを、#30メッシュSSふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、ポビドン溶液(水−イソプロピルアルコール混合物)で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤粒体を、流動層乾燥機で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、Contaブレンダーにて、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
ドキシサイクリン一水和物、マンニトールおよび微結晶セルロースを、#30メッシュSSふるいで篩過した。篩過した材料を、高剪断高速撹拌造粒機中で乾燥混合し、次いで、水溶性ポビドン溶液で湿式造粒した。次いで、得られた湿潤材料を流動層乾燥機で乾燥し、#16メッシュSSふるいで篩過した。次いで、乾燥して篩過した材料を、クロスカルメロースナトリウム、サンセットイエローおよびコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次に、Contaブレンダーにてステアリン酸マグネシウムで滑沢した。
放出制御層および即時放出層の滑沢した各ブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの2層錠にした。
放出制御層:
ドキシサイクリン一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロースおよびマンニトールを、#40メッシュSSふるいで篩過し、高剪断造粒機中で10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、高剪断造粒機に入れて水で湿式造粒した。湿潤粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、#18メッシュSSふるいで篩過した。次に、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素をContaブレンダーに入れて、乾燥した粒体と10分間混合した。次いで、得られた滑沢前の混合物を、#40メッシュSSふるいで篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで3分間滑沢して、放出制御層ブレンドを得た。
ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、carbopol、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、#40メッシュSSふるいで篩過し、15分間混合した。次いで、得られたブレンドを、直径22mmの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を#20SSふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体をContaブレンダーに入れ、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで3分間滑沢して、不活性層ブレンドを得た。
放出制御層ブレンドと不活性層ブレンドとを二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの2層錠にした。次いで、2層錠を、錠剤コーティング機にて、Opadry分散体を使用して、2〜3%の乾燥重量増が観察されるまでフィルムコーティングした。
膨潤可能な放出制御薬物核
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ポビドンK30およびヒプロメロースを計量し、#30メッシュSSふるいで篩過し、ブレンダーに入れて10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウム(それぞれ#40SSふるいで予め篩過しておいた)との混合物の合計量の50%と3分間ブレンドした。次いで、得られたブレンドを、直径22mmの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を#20ステンレス鋼ふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいた残量のコロイド状二酸化ケイ素と、Contaブレンダーにて5分間混合した。このブレンドを、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいた残量のステアリン酸マグネシウムで、Contaブレンダーにて3分間さらに滑沢した。次いで、滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの錠剤にした。
EUDRAGIT(登録商標)RL POを、イソプロピルアルコールとアセトンとの1:1混合物に溶解した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000をEUDRAGIT(登録商標)溶液に添加し、得られたものを15分間撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、予め調製しておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで3〜4%の重量増が観察されるまで、EUDRAGIT(登録商標)溶液でコーティングした。
膨潤可能な放出制御薬物核
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、ポビドンK30およびヒプロメロースを計量し、#40メッシュSSふるいで篩過し、ブレンダーに入れて10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、予め計量して#40メッシュSSふるいで篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとの混合物の合計量の50%で3分間滑沢した。次いで、得られたブレンドを、直径24mmの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を#20ステンレス鋼ふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいた残量のコロイド状二酸化ケイ素と、Contaブレンダーにて5分間混合した。このブレンドを、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいた残量のステアリン酸マグネシウムで、Contaブレンダーにてさらに3分間、さらに滑沢した。次いで、滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機を使用して、圧縮して直径13.3mmの錠剤にした。
EUDRAGIT(登録商標)RL POおよびRS POを、イソプロピルアルコールとアセトンとの1:1混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000をこの透明な溶液に添加し、得られた混合物を15分間撹拌して、透明な溶液を得た。タルクをこの溶液に添加し、十分に撹拌して混合した。次いで、予め調製しておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで3〜4%の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。
シールコーティング:
ヒプロメロースを、ジクロロメタンとメタノールとの1:1混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000を、このヒプロメロース溶液に添加し、得られた混合物を15分間撹拌してシールコート溶液を得た。次いで、EUDRAGIT(登録商標)RL POおよびRS POで予めコーティングしておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで1.5〜2%の重量増が観察されるまで、このシールコート溶液でコーティングした。このプロセスによってシールコーティングされた錠剤が得られた。
ドキシサイクリン一水和物を、ジクロロメタンとメタノールとの1:1混合物に溶解し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、ヒプロメロースをこの溶液に添加し、得られた分散液を、溶液が再び透明になるまで撹拌した。最後に、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000をこの溶液に添加し、得られたものを30分間撹拌して、即時放出上塗りコート溶液を得た。次いで、シールコーティングされた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで40mg(±7.5%w/w)の重量増が観察されるまで即時放出上塗りコート溶液でコーティングした。
放出制御層のブレンド:
ドキシサイクリン一水和物、微結晶セルロース、ヒプロメロースおよびマンニトールを、#40メッシュSSふるいで篩過し、高剪断造粒機中で10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、高剪断造粒機にて水で湿式造粒した。この湿潤粒体を流動層乾燥機に入れて乾燥し、#18メッシュSSふるいで篩過した。次に、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素をContaブレンダーに入れ、乾燥した粒体と10分間混合した。次いで、得られた滑沢前の混合物を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Contaブレンダー中で3分間滑沢した。
ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、carbopol 974P、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、#40メッシュSSふるいで篩過し、次に15分間混合した。次に、得られたブレンドを直径22mmの円形杵で圧縮してスラッグにした。次いで、スラッグを振動造粒機中で粉砕し、得られた粒体を#20メッシュSSふるいで篩過した。次いで、粉砕して篩過した粒体を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Contaブレンダーにて3分間滑沢した。
次いで、放出制御層のブレンドおよび不活性層のブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機を使用して圧縮し、直径13.3mmの2層錠にした。
ヒプロメロースとクエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000とを計量し、ジクロロメタンとメタノールとの1:1混合物に溶解して、透明な溶液が得られるまで継続的に撹拌した。次に、ドキシサイクリン一水和物を計量し、ジクロロメタン/メタノール溶液に添加した。次いで、予め得ておいた2層核を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで29mg(±7.5%w/w)の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。
放出制御ドキシサイクリン層のブレンド:
ドキシサイクリン一水和物、ラクトース一水和物、マンニトール、塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを計量し、#20メッシュSSふるいで篩過した。次いで、篩過した材料を、高剪断造粒機中で10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、イソプロピルアルコールと水との60:40%w/w混合物で調製したポビドン溶液で湿式造粒した。得られた粒体を流動層乾燥機中で乾燥し、#20メッシュSSふるいで篩過した。次いで、得られた乾燥粒体を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素と、Contaブレンダーにて5分間混合した。このブレンドを、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、Contaブレンダーにて3分間さらに滑沢した。
ヒプロメロース、ラクトース一水和物、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、ポビドン、ポリエチレンオキシドおよびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、#30メッシュSSふるいで篩過した。すべての成分をContaブレンダーに入れて10分間乾燥混合した。次いで、得られた混合物を、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたステアリン酸マグネシウムで、3分間滑沢した。
次いで、放出制御ドキシサイクリン層のブレンドおよび浮遊性の層のブレンドを、二重回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの2層錠にした。
EUDRAGIT(登録商標)RL POをイソプロピルアルコールとアセトンとの1:1混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000を、この透明な溶液に添加し、得られたものを15分間撹拌して透明な溶液を得た。次に、タルクをこの溶液に添加してタルク分散液を形成させた。次いで、予め調製しておいた2層錠を、錠剤コーティング機を使用して、乾燥重量ベースで3〜4%の重量増が観察されるまでタルク分散液でコーティングした。
ヒプロメロースをジクロロメタンとメタノールとの1:1混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000をこのヒプロメロース溶液に添加し、得られたものを15分間撹拌した。次いで、EUDRAGIT(登録商標)RL POで予めコーティングしておいた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで1.5〜2%の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。
ドキシサイクリン一水和物を、ジクロロメタンとメタノールとの1:1混合物に溶解し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、ヒプロメロースをこの溶液に添加し、得られた分散液を、溶液が再び透明になるまで撹拌した。最後に、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール6000をこの溶液に添加し、得られたものを30分間撹拌した。次いで、予め得ておいたシールコーティングされた錠剤を、錠剤コーティング機にて、乾燥重量ベースで40mg(±7.5%w/w)の重量増が観察されるまで上記の溶液でコーティングした。
無作為化、非盲検、バランス、単施設、単一用量、並行群間で、食後の状態の相対的生物学的利用能試験を、すべての組み入れ基準を満たした8名のヒト健常成人男子志願者にて、標準的な食後の条件で実施した。
無作為化、非盲検、バランス、単施設、単一用量、クロスオーバーで、食後の状態の相対的生物学的利用能試験を、すべての組み入れ基準を満たした8名のヒト健常成人男子志願者にて、標準的な食後の条件で実施した。
膨潤試験を、USP I型(バスケット法)に入れて75RPM(1.25s−1)にて900mLの0.1N HCl中で行った。%膨潤を、円筒形の錠剤の体積を基準に、方程式:
F1からF6までの錠剤の各々を、次の基本手順に従って調製した。微結晶セルロースおよびポリエチレンオキシドを#40メッシュSSふるいで篩過し、Contaブレンダーに入れてブレンドした。このブレンドを、#40メッシュSSふるいで予め篩過しておいたコロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムとの混合物で滑沢した。滑沢したブレンドを、単一回転式錠剤圧縮機で圧縮して直径13.3mmの錠剤にした。
生体付着を張力測定法によって測定した。高性能フォースゲージ機器(Mecmesin製mfg.,ウェスト・サセックス(West Sussex),イングランド)を使用した。生体から摘出したヒツジ腸組織を採取し、実験に使用するまでタイロード液中に4℃で保管した。組織を切り分け(3×4cm)、スライドガラスに載せ、糸で所定の位置に締め付けた。体積0.5mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を組織に加えた。次に、F1からF6までの錠剤のうちの1つを組織に載せ、さらに0.5mlのPBSを錠剤に加えた。重量10gのスライドガラスを錠剤に載せ、10、30、60、840または960分間水和させた。特定の時間間隔で、水和した錠剤を、スライドごと生体付着装置のステージに載せた。次いで、プローブを0.2mm/秒の固定速度で降ろし、上部スライドをプローブのフックに糸を用いて取り付けた。ピーク脱離力を生体付着力と考え、生体基質から錠剤を分離させるのに必要な力として測定した。ピーク脱離力はミリニュートン(mN)で表し、添付の図3に示している。
Claims (14)
- ドキシサイクリンを含む、ざ瘡、酒さまたはこれらの組合せを治療するのに使用するための放出制御医薬剤形であって、該放出制御医薬剤形は、
放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および/または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第1の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第2の量のドキシサイクリンを含み、前記第1の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンであり、および前記第2の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンである、または
膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性/膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、または
放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性/生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含み、
力価の等しい即時放出剤形の平均Cmaxの少なくとも70%の平均Cmaxを有し、力価の等しい即時放出剤形の少なくとも85%のAUC 0−48h またはAUC 0−96h の少なくとも1つを有する、放出制御医薬剤形。 - 力価の等しい即時放出剤形の対応AUCの少なくとも90%のAUC 0−48h またはAUC 0−96h の少なくとも1つを有する、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 力価の等しい即時放出剤形の平均Cmaxの少なくとも80%の平均Cmaxを有する、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 力価の等しい即時放出剤形のtmaxより少なくとも1.15倍長いtmaxを有する、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 該剤形中に存在する全ドキシサイクリンの少なくとも10%〜25%が1時間で放出され、または全ドキシサイクリンの少なくとも25%〜50%が4時間で放出され、または全ドキシサイクリンの少なくとも90%超が10時間で放出されるようなin vitro溶出プロファイルを有し、該溶出プロファイルは、USPのバスケット装置の中で0.1N HClを100rpm(1.67s−1)で使用して測定される、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および/または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、ならびに即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第1の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第2の量のドキシサイクリンを含み、前記第1の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンであり、および前記第2の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンである、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性/膨張性の多孔性コーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性/生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 食後の状態の患者に経口投与した後で測定した場合に400〜1400ng/mlの範囲の平均Cmaxを有する、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 食後の状態の患者に前記剤形を単回経口投与した後で測定した場合に、13,000〜21,000ng/ml/h(0〜48時間)、15,000〜19,000ng/ml/h(0〜48時間)、23,000〜37,000ng/ml/h(0〜96時間)、および26,000〜33,000ng/ml/h(0〜96時間)からなる群より選択される血漿中濃度−時間曲線下面積を有する、請求項1記載の放出制御医薬剤形。
- 放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および/または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第1の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第2の量のドキシサイクリンを含み、前記第1の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンであり、および前記第2の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンである、または
膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、浸透性/膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、または
放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性/生体付着性層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、放出制御医薬剤形。 - 放出制御ドキシサイクリン層、膨潤性および/または浮遊性の層、膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層は第1の量のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン層は第2の量のドキシサイクリンを含み、前記第1の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンであり、および前記第2の量のドキシサイクリンが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンである、請求項11記載の放出制御医薬剤形。
- 膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核、透過性/膨張性の多孔性コーティング、必要に応じてシールコーティング、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記膨潤性の放出制御ドキシサイクリン核が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、および前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、請求項11記載の放出制御医薬剤形。
- 放出制御ドキシサイクリン層、不活性の膨潤性/生体付着性の層、および即時放出ドキシサイクリン上塗りコートを含み、前記放出制御ドキシサイクリン層が、該剤形の総重量を基準として5〜15質量%のドキシサイクリンを含み、前記即時放出ドキシサイクリン上塗りコートが、該剤形の総重量を基準として0.5〜3.2質量%のドキシサイクリンを含む、請求項11記載の放出制御医薬剤形。
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