JP2024512531A - 作用物質を制御放出するための胃内滞留型コンパクトマトリックスの製造方法およびこのようにして得られたコンパクトマトリックス - Google Patents
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Abstract
生体接着性、胃内滞留型のコンパクトマトリックスの調製方法であって、この方法は、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロース、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマーおよびｐＨ調整剤を含む粉末の均一な混合物を調製すること；粉末混合物を原料として直接圧縮によって圧縮したユニットを調製すること；ならびに、最終的に、このようにして得られた圧縮したユニットを８０～２５０℃の温度で１～６０分の時間加熱することを含む。粉末混合物は、少なくとも１つの活性物質も含んでもよく、このようにして得られた圧縮したユニットは、持続放出によって特徴付けられ、ｐＨ１～８の水溶液において実質的にゼロ次の活性物質放出速度を有する。
Description
本発明は、一般に化学工業の分野、特に医薬品工業の分野に関する。
特に、本発明は、持続放出によって特徴付けられる、作用物質の放出に使用できる錠剤またはデバイスを構成できる胃内滞留型(gastroretentive)コンパクトマトリックスの製造方法およびこのようにして得られたコンパクトマトリックスに関連する。より詳細には、本発明は、作用物質を放出するための錠剤またはデバイスを構成できる胃内滞留型コンパクトマトリックスの調製方法であって、特殊な成分の圧縮工程および熱処理工程を規定する調製方法に関する。
経口投与できる医薬剤形は一般に、投与の容易さ、配合の自由度、費用対効果、保管および輸送の容易さ、患者の高いコンプライアンスなど、それらの多くの利点のために、治療的処置の目的で好ましいことが知られている。しかしながら、従来の薬物放出システムは、不完全な薬物放出および頻繁な投与の必要性など、胃腸投与を目的とした製剤から生じる問題を常に解決できるとは限らない。
したがって、胃の滞留時間が数時間まで延長され、薬物吸収と胃および小腸の最初の管での標的放出への適合性の改善の結果として治療薬の有効性が向上した、胃内滞留型放出システム(「胃内滞留型投与システム」、ＧＲＤＳ)が開発されている。その上、前記システムは、所望の速度で長時間連続放出することによって制御された薬物放出が可能になるように開発することができる。
ＧＲＤＳは、種々の腸管で見られるｐＨにおいて不安定または低溶解性である薬物に適用することができ；前記システムは、腸酵素(これは、薬物が腸壁を介して吸収され得る前に作用を開始し、それによって投薬量の一部しか所望の治療作用に利用できなくなる)による分解を受けやすい作用物質と一緒に使用する場合にも有利である可能性がある。ＧＲＤＳによって利益を受け得る他の有効成分は、腸の最初の管に吸収ウィンドウを有するものである。前記有効成分のいくつかの例を以下の表に列挙する。
ＧＲＤＳが有用であるはずである薬物の種類は、抗不安薬および抗うつ薬、抗喘息薬、神経障害性疼痛のための薬物、抗炎症剤および筋弛緩剤を含み得る。
ＧＲＤＳが適するはずである有効成分には、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシドアモジアキン二塩酸塩二水和物、フマル酸ケトチフェン、テオフィリン、プレガバリン、ロルノキシカム、チザニジン、クロロキン二リン酸塩、ドキシサイクリン、塩酸クロルグアニド(プログアニルＨＣｌ)、５－アミノサリチル酸、スルファサラジン、アトルバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、プラバスタチンナトリウム塩、スコポラミン臭化水素酸塩三水和物、レボドパ、塩酸ベンセラジド、カルビドパ、ランソプラゾール、オメプラゾール、クロピドグレル硫酸水素塩、グリクラジド、プロパノロール、ブプロピオン、グアイフェネシン、ベンジダミン、ケトコナゾール、５－フルオロウラシル、エチニルエストラジオール、塩酸シプロフロキサシン、インダパミド、塩酸ニカルジピン、塩酸オキシブチニン、臭化ピリドスチグミン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トラマドール、塩酸ベンラファキシン、リナグリプチン、カナグリフロジン、シタグリプチン、タペンタドールが含まれる。
ＧＲＤＳは、胃内、十二指腸内および腸の最初の管内での栄養素の吸収を改善するので、栄養補助食品の投与にも有用な可能性がある。
胃運動のモデルの生理機能は、通常４つの工程：工程１(まれに収縮する３０～６０分の休止期間)；工程２(２０～４０分の長さで、その強度と頻度が徐々に増加する断続的な収縮がある)；工程３(「ハウスキーパー波(housekeeper wave)」、１０～２０分の長い期間激しく規則的な収縮を示し、全ての未消化物質を胃から排出させる)；および工程４(新しいサイクルの開始前の０～５分の移行工程)に分けられている。
胃内容排出は、満腹時および空腹時の両方で起こるが、空腹状態では「ハウスキーパー波」は、約１２０分毎に、直径が最大約１９ｍｍまで拡大する幽門を通して排出を促し；満腹時、「ハウスキーパー波」は生じず、食物が胃の中に長く留まる。
種々の要因が胃内滞留型投与剤形の性能に影響を与える：
・ 単位用量のサイズ：幽門括約筋の直径(平均１２.８±７ｍｍ)よりも大きくなる投与剤形は、胃の中に一時的に保持され得る；
・ 投与剤形の形状：四面体形状および環状に展開する拡張可能なＧＲＤＳは、他の形態、例えば連続ロッド、平板ディスク、多葉体およびコードなどと比較して２４時間での胃内滞留がより優れていると報告されている。
・ 密度：低密度システムでは、投与剤形の密度は、胃環境の中で浮遊するためには胃液のもの(１.００４ｇ／ｃｍ３)よりも低い必要があり；他方では、高密度システム(＞２.５００ｇ／ｃｍ３)は、胃の底に沈む可能性があり、胃内容排出を妨げる；
・ 摂取した食物のカロリー密度：一般に、カロリー密度が増加すると胃の滞留時間(ＧＲＴ)が大幅に増加する；
・ 姿勢(posture)：立位では、浮遊システムは、非浮遊システムのＧＲＴと比較して長期間にわたって胃液内を浮遊する；
・ 性別および年齢：女性および高齢患者は、男性および若年の患者と比較して胃内容排出がより遅い。
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・ 性別および年齢：女性および高齢患者は、男性および若年の患者と比較して胃内容排出がより遅い。
ＧＲＤＳに使用されている現在の技術は、沈降、膨潤、浮遊、粘膜付着または磁気特性に基づいている。
胃液と比較してより高密度である沈降システムは、解剖学的に幽門括約筋よりも低い胃の底に保持される。一般的に使用される賦形剤には、硫酸バリウム、酸化亜鉛、鉄粉および二酸化チタンが含まれる。しかしながら、大量の賦形剤を含んでいる必要があるので、これらのシステムは、薬物含量が低いという欠点がある。
拡張可能なＧＲＤＳは、胃の中にある間、それらの容量を増大させ、それによって幽門を通過できないようになる。システムの拡張は、膨潤または展開によって起こり、容量および形状の改変が可能になる。
膨潤性システムは、胃液から水を吸収し、それら自体の容量を増大させ、それによって拡散による薬物の放出が可能になる親水性ポリマー(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびカルボポール)を使用する。例えば、Chenらは、ヒドロキシエチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組合せの直接圧縮によって胃内滞留型錠剤を製剤し、組成に対する膨潤指数の依存性を評価した［Chen et al. 2015. Swelling/Floating Capability and Drug Release Characterizations of Gastroretentive Drug Delivery System Based on a Combination of Hydroxyethyl Cellulose and Sodium Carboxymethyl Cellulose. PLoS ONE 10(1):e0116914］。
展開するシステムでは、ポリマーおよび薬物は、一般に胃の中で溶解し、それによってシステムが放出され、その展開された形態になるゼラチンカプセル内に、折り畳まれた／圧縮された構造で混合されている。それらは一般に生分解性ポリマーで作られている。
低密度／浮遊システムは、最も好都合で広く研究されている胃内滞留型投与剤形であり、発泡性および非発泡性に分類される。
非発泡性システムは、高膨潤性セルロース誘導体またはゲル化ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、カラギーナン、寒天、酢酸フタル酸セルロースおよびアルギン酸を含有する［Kim et al. 2018. Preparation and evaluation of non-effervescent gastroretentive tablets containing pregabalin for once-daily administration and dose proportional pharmacokinetics Int J Pharm 550(1-2):160-169］。それらは単層もしくは二層錠剤または中空マイクロスフェアに製剤される。例えば、Ｗｅｉら［2014. Gastro-floating bilayer tablets for the sustained release of metformin and immediate release of pioglitazone: Preparation and in vitro/in vivo evaluation. Int J Pharm 476(1-2):223-231］は、薬物放出の速度を制御し、錠剤に浮力を与えるために、即時放出層と親水性ポリマーを含む持続放出層とを含む浮遊二層錠剤を開発した。胃内滞留型投与剤形は、溶融物を膨張させ、膨張した溶融物を錠剤に形作ることによって調製された：膨張は溶融物内にガスを機械的に分散させることによって行い、その後凝固して胃液に浮遊できる低密度システムになる［Fenyvesi et al. 2019. Prolonged-release, gastroretentive, moulded, solid dosage form and process for the preparation thereof. WO 2019/069108 Al］。
非発泡性システムの制限は、投与剤形の浮遊特性を改変せずに薬物の放出速度を改変することができないことである。
発泡性浮遊システムには、炭酸塩(重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム)などのガス発生剤が含まれ、酒石酸もしくはクエン酸などの弱有機酸または親水性ポリマーと混合した揮発性液体と関連することがある。炭酸塩系システムが胃液に接触した場合、ＣＯ２が放出され、それは親水性ポリマーの格子内にトラップされたままになり、それによってマトリックスが浮遊する［Baumgartner et al. 2000. Optimisation of floating matrix tablets and evaluation of their gastric residence time. Int J Pharm 195(1-2):125-135］。ＣＯ２気泡は薬物の拡散経路を妨害するので、マトリックス中の重炭酸ナトリウムの量の増加は、放出速度の低下につながる［Jimenez-Martinez et al. 2008. Sustained delivery of captopril from floating matrix tablets. Int J Pharm 362(1-2):37-43; Kishan et al. 2013. Drug-excipient interaction during formulation development in vitro and in vivo evaluation of gastroretentive drug delivery system for nizatidine. Int J Pharm Sci Nanotech 6(4)］。発泡性システムは、単層または二層型であってよく、後者は従来どおり製剤された即時放出層を含む。例えば、重炭酸ナトリウムは、水和容量および薬物の拡散表面を増加させることにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスのＧＲＴを改善するために使用された［Jimenez-Martinez et al. 2008. Sustained delivery of captopril from floating matrix tablets. Int J Pharm 362(1-2):37-43］。Fukudaらは、重炭酸ナトリウムおよびマトリックス形成剤としてEudragitポリマーを使用して熱間押出しによって調製された浮遊錠剤を開発した［2006. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system. J Control Release 115(2):121-9］。
発泡性システムは、［Meka et al. 2009. Design and evaluation of polymeric coated minitablets as multiple unit gastroretentive floating drug delivery systems for furosemide. J Pharm Sci 98(6):2122-32］のように、複数単位からなっていてもよい。最近の特許は、弾性および浸透膜によって区切られている、プル層が重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物を含むプッシュプル浸透圧システムについて記載している［Shah et al. 2020. Self-Regulating Osmotic Gastroretentive Drug Delivery Systems. WO2020006278］。
揮発性液体の場合には、エーテルまたはシクロペンタンが可膨張性チャンバーに充填され、体温で揮発すると、胃の中でチャンバーを膨潤させる［Michaels et al. 1975. Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate. US 3,901,232］。
低密度システムの場合、浮遊待ち時間(投与剤形の摂取とその浮遊開始の間の時間)、総浮遊時間および浮力(経時的重量減少)は、通常、擬似胃液中に３７℃で評価される。一般に、低密度システムは、浮遊および効率的に機能するためには適当な容量の胃液を必要とする。別の制限は、膨張したシステムの機械的強度が低いことである。この問題に対処するために、ＷＯ２０１８／２３２４１３Ａ１(Sandhu et al. 2018. Gastroretentive dosage forms for sustained drug delivery)は、適切な機械的性質および放出制御特性を与える、水不溶性、浸透性、弾性のポリアクリル膜によってコーティングされた膨潤性マトリックスのコアを有する胃内滞留型錠剤について記載している。
ラフト形成システムは、発泡性賦形剤およびゲル化ポリマー、例えばアルギン酸ナトリウムを用いて製剤して、薬物の持続放出を得る。システムが胃液と接触すると、膨張し、粘稠ゲル層を形成する。形成されたラフトは、胃の中に数時間そのまま維持される可能性があり、それによって薬物、主に制酸薬の持続放出が促進される［Hampson et al. 2010. Alginate-antiacid combinations: raft formation and gastric retention studies. Drug Dev Ind Pharm 36(5):614-23］。残念ながら、これらのシステムは、機械的強度が低いという欠点がある。
親水性ポリマーからなる超多孔性ヒドロゲルは、それらの高い機械的強度およびそれらの弾性特性のおかげで興味深い胃内滞留型システムである［Omidian et al. 2005. Advances in superporous hydrogels. J Control Release 102(1):3-12］。それらは最大１００倍まで膨張することができ、胃の収縮に耐えるのに十分な機械的強度に達し、それによってＧＲＴが増加する。El-Saidら［2016. Baclofen novel gastroretentive extended release gellan gum superporous hydrogel hybrid system: in vitro and in vivo evaluation. Drug Deliv 23(1):101-12］は、イヌの胃の中で最長６時間保持されたシステムを調製するために、種々のポリマーと塩化カルシウムで架橋されたジェランガムのヒドロゲルの形成特性を試験した。超多孔性ヒドロゲルのｐＨ感受性が、それらの主な制限である。
粘膜付着性システムは、カルボポール、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリアクリル酸などのポリマーを含み、胃上皮細胞の表面に接着し、有効成分のＧＲＴを延長するように設計されている。種々の胃腸粘膜付着投与剤形、例えばパール、マイクロスフェア、フィルム、カプセルおよび錠剤などが調製されている［Patil et al. 2016. Recent advancements in mucoadhesive floating drug delivery systems: A mini-review. J Drug Deliv Sci Tech 31:65-71］。それらをインビボで試験する前に、前記システムのレオロジー特性化が必要である。
磁気投与剤形は、少量の磁気材料を含み、胃の上に配置された体外磁石に反応して、患者の胃腸管内の位置を制御する。
胃内滞留型システムで解決しなければならない主要な問題の１つは、特に満腹および空腹の状態における性能のばらつきである。種々の動作原理に基づいたシステムは生理学的状態による影響をあまり受けないため、この制限は、種々のメカニズムを関連付けることによって克服し得る。
例えば、Sivaneswariら［2017. Novel expandable gastro retentive system by unfolding mechanism of levetiracetam using simple lattice design-Formulation optimization and in vitro evaluation. Bull Faculty Pharmacy, Cairo University 55(1):63-72］は、展開メカニズムに基づいた新しい拡張可能なＧＲＤＳを開発し、薬物は胃粘膜に接着するように設計されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポールおよびキサンタンガムのポリマーパッチに添加されている。
ＧＲＤＳのインビトロ評価のために、例えばKong e Singh［2008. A Model Stomach System to Investigate Disintegration Kinetics of Solid Foods during Gastric Digestion. J Food Sci 73(5):E202-10］、Casconeら［2017. Mimicking the contractions of a human stomach and their effect on pharmaceuticals. J Drug Deliv Sci Tech 41:454-461］、Leeら［2017. Application of an Artificial Stomach-Duodenum Reduced Gastric pH Dog Model for Formulation Principle Assessment and Mechanistic Performance Understanding. J Pharm Sci 106(8):1987-1997］による人工胃のいくつかのモデルまたはＴＮＯ胃腸モデルまたは英国食品研究所の動的胃モデルが開発されている。これらのシステムは、消化中に胃の中で食物(場合によっては投与剤形)が受ける力を測定する。ＧＲＤＳは、動物(主にウサギおよびイヌ)およびヒトボランティアの両方において、ガンマシンチグラフィー、放射線学、胃鏡検査、超音波検査および磁気共鳴画像を含む種々の画像診断の技術を使用してインビボで評価される。
多くの試みにもかかわらず、急速な拡張を伴う放出調節投与剤形の分野では、約８～１６時間の胃内滞留を必要とする薬物の持続放出または即時放出と持続放出との組合せの必要性は、まだ完全には満たされていない。本明細書に開示された目的は、この必要性を満たす。
ＷＯ２０１８／２３２４１３は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボポールおよび炭酸塩を含む浮遊胃内滞留型錠剤について記載している。前記錠剤は、３５～４５℃の温度でコーティングされている。
ＣＮ１０３５８５０９８は、リン酸カルシウム、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、重炭酸ナトリウムを含む浮遊胃内滞留型錠剤について記載している。前記錠剤は、湿式造粒、それに続く圧縮によって製造される。
ＥＰ２１０５１３３は、カルボポール９７１Ｐ、無水リン酸水素カルシウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む胃内滞留型錠剤について記載している。錠剤は、直接圧縮によって製造される。
ＷＯ０３／０９７０１８は、乾燥グルコースシロップ、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸アンモニウムおよび炭酸カルシウムを含む胃内滞留型錠剤について記載している。水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマーを含有していない錠剤は、最高９０℃まで加熱される。
以前の特許(ＥＰ２３４４１４０Ｂ１)は、少なくとも１つのアルキルセルロースまたは１つのヒドロキシアルキルセルロースおよび水不溶性で水膨潤性の架橋ポリカルボン酸系ポリマーを含有する直接圧縮(ＤＣ)錠剤の熱処理によって産生された革新的なマトリックスについて記載した。このようにして得た圧縮したユニットは、ｐＨ４～８の水溶液中で２５時間も主に一定速度で、添加された薬物の放出を制御することができた。
実験的証拠は、熱処理(８０～２５０℃)が錠剤成分に作用して、ｐＨ範囲４～８で著しく膨潤する親水性マトリックスを生成し、それによって薬物放出が制御されることを示す。膨潤面(swelling front)の周囲が膨潤しているヒドロゲル層は、いわゆる異常輸送による薬物放出を制御する。実際には、ｐＨ７.２における膨潤と薬物放出プロファイルの相関関係は最適であった(Caviglioli et al. 2013 An innovative matrix controlling drug delivery produced by thermal treatment of DC tablets containing Polycarbophil and ethylcellulose. Int J Pharm 458(1):74-82)。
以前の特許ＥＰ２３４４１４０Ｂ１による錠剤は、ポリマーがｐＨ感応型であり、前記値で放出を制御できるゲル層を形成するので、ｐＨ＞４で薬物放出をより良く制御する。この実験的証拠から、熱処理後でも、医薬剤形中に拡散する酸性媒体のｐＨを４よりも高い値に調整できる１以上の成分を添加すると、それにより、胃の酸性環境でもマトリックスがゲル化し、したがって膨潤し、さらに、胃レベル、すなわち生物学的媒体のｐＨが４未満である条件でも薬物放出の速度および時間が制御されると考えられていた。実際には、膨潤したマトリックスのサイズの増加および可能な密度低下は、胃レベルでの医薬剤形の保持を促進する。その上、このようにして得た医薬剤形は、その組成に応じて、胃の中でのその耐久性を促進し得る粘膜付着特性も有している。
上述の論文では、Caviglioliらは、ＥＰ２３４４１４０Ｂ１に記載された方法によって生成した、２０％塩酸ジルチアゼム、２０％ポリカルボフィル、３０％エチルセルロースおよび３０％Microcelac(登録商標)を含む錠剤、ならびに別の希釈剤として、Microcelac(登録商標)を無水リン酸二カルシウム(リン酸水素カルシウム)に置き換えることによるこの錠剤の組成の改変について記載している。しかしながら、前記論文では、その中に記載されている錠剤が胃内滞留型特性を有している事実については言及されていない。
本発明は、その一態様において、非浸食性および生体接着性であり、胃レベルでも水の吸収によって膨潤して、非浸食性ゲル層を形成可能であり、とりわけ作用物質の持続放出のために有用であるように胃レベルで保持可能である、架橋ポリカルボン酸系ポリマーを含有するコンパクトマトリックスを提供するという目的を有する。
このような目的は、生体接着性で胃内滞留型のコンパクトマトリックスの調製方法であって、
－ アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの変性セルロース、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマー、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩ならびにアルカリ金属のリン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む粉末の均一な混合物を調製する工程；
－ 前記粉末混合物を原料として、直接圧縮または乾燥圧密化によって、圧縮または圧密化したユニットを調製する工程；
－ このようにして得られた圧縮または圧密化したユニットに、８０～２５０℃の範囲の温度で、１～６０分間の加熱を施す工程
を含む方法を用いて達成される。
－ アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの変性セルロース、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマー、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩ならびにアルカリ金属のリン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む粉末の均一な混合物を調製する工程；
－ 前記粉末混合物を原料として、直接圧縮または乾燥圧密化によって、圧縮または圧密化したユニットを調製する工程；
－ このようにして得られた圧縮または圧密化したユニットに、８０～２５０℃の範囲の温度で、１～６０分間の加熱を施す工程
を含む方法を用いて達成される。
本発明の別の態様では、本発明は、持続放出または制御放出によって特徴付けられる、水中で膨潤でき、胃レベルで保持可能な、上記の生体付着性のコンパクトマトリックスを含む、作用物質放出用の圧縮ユニットを提供するという目的を有する。このような目的は、上記のようなコンパクトマトリックスの調製方法によって達成され、この方法において、上記の均一な粉末混合物は少なくとも１つの活性物質も含む。
用語「圧縮したユニット」は、医薬品用の従来の錠剤、特に、生理学的状態を回復させる有効成分または活性物質を放出できる経口投与のための錠剤だけでなく、粉末圧縮によって得られる他のデバイス、例えば、生理学的状態を回復させる有効成分または活性物質を放出できる、尿道座剤、錠剤および膣、口腔、鼻、歯、耳、眼またはさらに表皮適用のディスクも示すものである。このような錠剤およびデバイスの用途は、人間および動物用の医薬品の分野に限定されるものではなく(ここで、有効成分とは、それぞれＥＵ指令２００４／２７／ＥＣ(第１条)および規則(ＥＵ)２０１９／６に記載された定義による医薬物質を意味する)、規則(ＥＵ)２０１７／７４５に記載された定義による医療機器の分野、規則(ＥＣ)Ｎｏ．１７８／２００２の第２条に記載された定義による食品の分野、指令２００２／４６／ＥＣによって定義された栄養補助食品の分野、食事製品(規則(ＥＣ)ｎ．１９２５／２００６、委任規則(ＥＵ)２０１６／１２８および規則(ＥＵ)Ｎｏ．６０９／２０１３)の分野および規則(ＥＵ)Ｎｏ．６０９／２０１３によって定義された幼児用製品の分野、規則(ＥＣ)Ｎｏ．１１０７／２００９に記載された定義による植物保護製品の分野、規則(ＥＣ)Ｎｏ．２００３／２００３の定義および分類による有機質肥料または化学肥料の分野、規則ＥＵ Ｎｏ．５２８／２０１２に記載された定義による消毒薬および殺虫剤および殺生剤全般の分野、規則(ＥＣ)Ｎｏ．６４８／２００４の定義による洗浄剤の分野など、他の分野にも及ぶものである。診断、治療および一般的な殺生を目的として、放射性医薬品、放射性核種および放射性核種で標識された分子も、このようなマトリックスによって担持および放出され得る。
上記変性セルロースは、好ましくはアルキルセルロースである。
上記アルキルセルロースは、例えば、メチルセルロース(CAS RN 9004-67-5)およびエチルセルロース(CAS RN 9004-57-3)からなる群から選択でき、上記ヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(CAS RN 9004-64-2およびRN 78214-41-2)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(CAS RN 9004-65-3)、ヒドロキシエチルセルロース(CAS RN 9004-62-0)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(CAS RN 9004-42-2)からなる群から選択できる。
アルキルまたはヒドロキシアルキルセルロースの部分的な代替として、以下の物質：クロスポビドン、ポビドン(9003-39-8)、Kollidon(登録商標)VA6４、酢酸フタル酸セルロース(CAS RN 9004-38-0)、フタル酸ヒプロメロース(CAS RN 9050-31-1)、ポリビニルアルコール(CAS RN 9002-89-5)、ポリビニルアセテートフタレート(CAS RN 34481-48-6)、種々のシクロデキストリン(the Handbook of Pharmaceutical Excipients ninth edition, Pharmaceutical Pressの関連するモノグラフに記載されている)、Eudragit(Roehm GmbH)の名前でも販売されている種々のタイプ、例えばＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＳ、ＲＬ、ＰＯ、ＮＥ、ＲＳＰＭと呼ばれるものなど、Eastman Chemical CompanyおよびＢＡＳＦによっても製造されている種々のタイプのメタクリレートポリマー、三酢酸グリセリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、リン酸ジオクチル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド(CAS RN 25322-68-3)、カルシウムカルボキシメチルセルロース(CAS RN 9050-04-8)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CAS RN 9004-32-4)、イヌリン(CAS RN 9005-80-5)、キトサン(CAS RN 9012-76-4)およびその誘導体、グアールガム(CAS RN 9000-30-0)、キサンタンガム(11138-66-2)およびトラガカントゴム(CAS RN 9000-65-1)、カルボマー(CAS RN 9003-01-04および96827-24-6)、カラギーナン(the Handbook of Pharmaceutical Excipients ninth editionの関連するモノグラフに記載されている)、アルギン酸(CAS RN 9005-32-7)、ポロキサマー(CAS RN 9003-11-6)、脂肪族ポリエステル(the Handbook of Pharmaceutical Excipients ninth editionの関連するモノグラフに記載されている)、酢酸酪酸セルロース、乳酸キトサン、ペクチン、ポリエチレン－コ－ビニルアセテート、ポリエチレン、ポリビニルアセテート－コ－メタクリル酸、カルナウバロウ、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、パルミチン酸アスコビル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化大豆油およびヒマシ油(Sterotek(登録商標)K)、モノステアリン酸グリセリル、ｄ－α－トコフェロール(ビタミンＥ)、コハク酸ビタミンＥ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、メチルパラベン、ステアリン酸ブチル、ステアリルアルコール、モノパルミチン酸サッカロース(Sucroester)、グリセロールエステルおよびＰＥＧエステル(Gelucire 44/14)、パルミトステアリン酸グリセリル(Ｐｒｅｃｉｒｏｌ(登録商標)ATO 5)、鉱油、ヒマシ油および発泡性混合物またはシステムを形成することが知られている賦形剤を互いに組み合わせて使用することもできる。
水に膨潤性である上記非水溶性、架橋ポリカルボン酸系ポリマーは、カルボポールおよびポリカルボフィルから選択でき、好ましくはポリカルボフィル(CAS登録番号9003-01-04)からなる。
ｐＨ調整剤は、好ましくはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇの炭酸塩および重炭酸塩ならびにＬｉ、ＮａおよびＫのリン酸水素塩からなる群から選択される。
圧縮したユニットを加熱する温度は、好ましくは１００～１６０℃の範囲であり、加熱時間は、好都合には１～３０分、特に１～２０分の範囲である。圧縮したユニットを処理温度にするための加熱速度は、１℃／分～５０℃／分まで変わり得る。
後続の熱処理を受ける粉末の圧縮は、７０００～５００００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で操作することによって行うことができる。１００～７０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で操作することによって、後続の熱処理も受ける、引張り強さが低いコンパクト体を得ることも可能である。
圧縮したユニットの形態は、任意の規則的な三次元幾何学形状であってよく、重量は、要求および用途(ヒトまたは動物)に応じて異なっていてもよく、動物用には最大１００グラム超である。
これらの圧縮したユニットは、それらの組成において、必要に応じて、圧縮プロセスで通常使用され、当業者に公知のあらゆるアジュバント：潤滑剤、滑剤、抗接着剤、崩壊剤および超崩壊剤、香味料、着色剤、甘味料および吸着剤を添加してもよい。
このような錠剤は、胃耐性、腸溶性または環境保全性を有効成分に付与するために、ポリマーフィルムコーティングおよび／またはドライコーティングの古典的な方法でコーティングすることができる(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Volumes 1,2,3, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz, Dekker, second edition US 1989)。
本発明による錠剤は、インレー(inlay)錠剤、多層錠剤およびコア錠剤の名前で知られている錠剤を得るために、有効成分を含有するするもしくは含有しないコアまたは層として使用することができる(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz, Dekker, second edition US 1989)。異なる追加の層は、本明細書に開示されたものと同一の質的組成および／または異なる含量の作用物質もしくは追加の活性物質を有することができ、あるいは、それらは、既に述べたまたは当分野において使用されている異なるマトリックスでもよい。
多層錠剤の場合には、本発明によるマトリックスは、多層錠剤の少なくとも１つの層に相当する。コア錠剤の場合には、本明細書に記載のマトリックスは、コアおよび／または外層もしくは外側層と呼ばれるクラウン層に相当し、有効成分を含むかもしくは含まずまたは各層ごとに異なる有効成分を含み得る。
インレー錠剤の場合には、本発明によるマトリックスは、外側層およびインレーの両方に相当し、有効成分もしくはいくつかの成分を含有していてもよくまたは含有していなくてもよい。本発明による方法が、好ましくは直接圧縮法であっても、特定の状況では、特定の有効成分の粒径によって生じ得るいくつかの欠点を解消するために、錠剤もしくはコア／インレーまたはいくつかの層の調製において、当業者に公知の技術が依然として使用可能である。このような公知の技術は、湿式造粒(湿式造粒、流動床、造粒、噴霧乾燥、噴霧凝固)または乾式造粒(乾式造粒またはローラー圧縮)と呼ばれるか；あるいは、場合によっては、プロセスにかけられるペレットに対して、球面形状および制御されたサイズの顆粒を生成する球形化として知られている圧縮プロセスを適用することができる(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press 21st edition 2011, chapter 45, page 903)。種々の造粒タイプは、これらのタイプのプロセスに必要であり、当業者に公知の最小限のアジュバントまたは賦形剤の追加を明らかに必要とする。酸化を受けやすい作用物質の場合には、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気において加熱を都合よく実施することができる。
揮発性または昇華性の作用物質ではまたは必要に応じてあらゆる場合に、熱処理は、自然または不活性雰囲気において、このような雰囲気を環境圧力よりも最大で０.５ＭＰａ高くなるまで加圧して実施することができる。
加熱後の冷却工程は、自然にまたは強制的に、例えば、室温の乾燥空気もしくは不活性ガス(Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ)または室温より低い温度に冷却した乾燥空気もしくは不活性ガスの通気を介して冷却を制御して行うことができる。
加熱後、包装前に、環境条件へのコンディショニング時間が必要な場合があり、それは、選択した組成に応じて、２４時間続くことさえあり得る。一般に、このような待ち時間は、生産の質には影響を及ぼさないが、いずれの場合にも標準時間の５分待つことが好ましい。
本発明による方法で使用するのに好ましい粉末組成物は、活性物質、エチルセルロース、ポリカルボフィルならびに炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムから選択されるｐＨ調整剤を含む。ポリカルボフィルは一般に、圧縮および熱処理前の粉末混合物の全重量の１５～７５重量％、好ましくは３０～６５％を構成する。
ｐＨ調整剤は、圧縮および熱処理前の混合物の全重量の、好ましくは１０～５１重量％、好都合には１５～４５％を構成する。
ｐＨ調整剤およびポリカルボフィルは一般に、１：３～１：１の範囲の重量比で存在する。
エチルセルロースは、圧縮および熱処理前の混合物の全重量の、好ましくは０.１～８０重量％、好都合には１０～２０％を構成する。
エチルセルロースおよびポリカルボフィルは一般に、１：１０～４：１の範囲の重量比で存在する。活性物質は、粉末混合物中に、圧縮および熱処理前の混合物の全重量の０.００１ｐｐｍ(百万分率)～５０重量％の範囲の量で含有されている。さらに、このパーセンテージの範囲内において、活性物質は、可溶化プロセスに適したアジュバント物質、例えば、界面活性物質または屈水性錯体もしくは包接錯体を形成する物質など；あるいはエンハンサーとして知られている、薬物の胃腸吸収またはいずれの場合にも経粘膜吸収のプロセスを促進する物質；あるいは有効成分を物理的または化学的に安定化する物質と混合することができる。
活性物質は、ヒトまたは動物における治療、診断または予防的使用に使用可能な、薬理作用を有する天然起源、合成または半合成のものであってよく、あるいは生物学、物理学または化学的に活性であり、使用可能な、天然起源、合成または半合成の物質であってよい。
本発明による方法において活性物質の使用に必要な唯一の条件は、方法自体に関係する加熱条件(温度、時間)において、活性物質が十分な熱安定性を有していることである。
本発明による圧縮したユニットは、正常な対象および慢性または急性の病的状態に苦しむ対象の両方を含むヒトまたは動物用の食事用栄養補助食品などの、栄養能を有する物質も放出し得る。
本発明はまた、好ましくは多層またはコア錠剤型であり、生体接着性および胃内滞留特性を有し、活性物質、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの変性セルロース、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマー、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩ならびにアルカリ金属のリン酸水素塩からなる群から選択されるｐＨ調整剤を含む、持続放出錠剤に関連し、０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で測定したこの錠剤の浮遊遅延時間は、６０秒未満、好ましくは２０秒以下、好都合には１０秒以下である。
上記変性セルロースは、好ましくはメチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択されるアルキルセルロースである。
好ましくは、０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で測定した前記錠剤の総浮遊時間は、少なくとも４時間、好都合には少なくとも８時間である。
好ましくは、０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で行った溶解試験の終了時に評価した本発明による錠剤のパーセント膨潤指数(ＳＩ％－膨潤指数％)は、１８０％～８００％、好都合には３５０％～７００％である。
好ましくは、０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で行った溶解試験の終了時に評価した錠剤の浸食指数(ＥＩ％)は、０.１％～７５％、好都合には７％～４０％の範囲である。
好ましくは、ポリカルボフィルは、前記錠剤の全重量の１５～７５重量％、好都合には３０～６５重量％を構成する。
好ましくは、ｐＨ調整剤は、前記錠剤の全重量の１０～５１重量％、好都合には１５～４５重量％を構成する。
好ましくは、ｐＨ調整剤およびポリカルボフィルは、１：３～１：１の範囲の重量比で存在する。
好ましくは、エチルセルロースは、前記錠剤の全重量の０.１～８０重量％、好都合には１０～２０重量％を構成する。
好ましくは、エチルセルロースおよびポリカルボフィルは、１：１０～４：１の範囲の重量比で存在する。
好ましくは、少なくとも１つの活性物質は、錠剤中に、錠剤の全重量の０.００１ｐｐｍ～５０重量％の範囲の量で含有されている。
好ましくは、少なくとも１つの活性物質は、バクロフェン、ジルチアゼム、レボドパ、メトホルミンおよび薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
好ましくは、前記錠剤は、制御放出およびｐＨ１～８の水溶液において実質的にゼロ次の活性物質速度を有する。
好ましくは、本発明による錠剤では、アルキルセルロースはエチルセルロースであり、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマーはポリカルボフィルであり、少なくとも１つのｐＨ調整剤は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇの炭酸塩および重炭酸塩ならびにＬｉ、ＮａおよびＫのリン酸水素塩からなる群から選択される。
本発明による錠剤がコア錠剤型の場合、好ましくは錠剤のコアとコーティングの重量比は１：１.５～１：３、好都合には１：１.８～１：２.２である。
好ましくは、本発明による生体接着性胃内滞留型錠剤は、上記の方法で得ることができる。
上述した成分間の比、粉末または顆粒の圧縮条件、ならびに加熱条件である温度および熱処理時間の変更により、活性物質の放出が生じる速度および形態の浮遊の制御が可能になる。その上、既に熱処理されている錠剤に行われた第２の熱処理により、形態的特徴と浮遊、放出制御、膨潤および耐浸食性の特性がさらに改変されないことが確認された。
このような錠剤は、上述の方法によって得られる。
予備製剤試験に基づいて、熱処理(マトリックスを得るために必須である)後、錠剤のマトリックス中に胃液が浸透するときにｐＨを４より高い値に調整する能力を保持する医薬品用に適したいくつかの生体適合性ｐＨ調整剤を選択した。実際には、マトリックスは、それを浸す水性微環境のｐＨが４よりも高い場合、効率的に膨潤する。
これらには、種々の金属の炭酸塩、重炭酸塩およびリン酸塩、例えばＮａＨＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３などが挙げられる。
例えば、表１は、１５０℃で１５分の熱処理後に水に溶解させた場合に４よりも高いｐＨが得られる上述のいくつかの塩の能力を示す。
炭酸塩および重炭酸塩の場合、これらは、ＣＯ２損失により医薬剤形の密度を低下させる機能も有している。これは、以前の特許のマトリックスを得るための熱処理中に達する温度のために、炭酸塩の場合または重炭酸塩の場合に、胃液に含有されるＨＣｌとの反応によって起こる。
実際には、ＮａＨＣＯ３は、１００℃超の温度で分解し始める(Keener et al. 1985. Thermal decomposition of sodium bicarbonate. Chem. Eng. Commun. 33:93-105)、
２ＮａＨＣＯ３(ｓ) → Ｎａ２ＣＯ３(ｓ)＋Ｈ２Ｏ(ｇ)＋ＣＯ２(ｇ)
２ＮａＨＣＯ３(ｓ) → Ｎａ２ＣＯ３(ｓ)＋Ｈ２Ｏ(ｇ)＋ＣＯ２(ｇ)
その代わり、炭酸ナトリウムは、このプロセスでもたらされる熱処理条件で安定であり；実際、８５１℃で起こる融解後にのみ分解する。実際、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析が示すとおり(図１)、炭酸ナトリウムはこのプロセスの熱処理条件で安定である。図１の２つのトレースでは、カールフィッシャー法で決定したとおり、水分損失に関連する熱事象が１つだけ炭酸ナトリウムの非無水試料で検出された。
図２でも明らかなとおり、事実上、マトリックスを形成するために必要な熱処理により、重炭酸塩がＣＯ２とＮａ２ＣＯ３に同時に分解され、マトリックス密度の減少が引き起こされる。胃液と接触している残りのＮａ２ＣＯ３は、ポリアクリル系ポリマーの残りのカルボキシル基を塩化し、それによって、マトリックス内部に拡散する胃液の酸性度が中和されることに加えて、マトリックス膨潤が促進され、したがって胃内滞留と薬物放出の制御の両方が促進される。
本特許出願によるマトリックスは、酸性(胃)環境で膨潤が可能であり、したがって放出を制御することができ、それは、この組成物が、内側に拡散する酸性溶液のｐＨを、架橋ポリカルボン酸のカルボキシル基をイオン化可能なｐＨに調整できる物質を含有するためである。
初めに、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを使用して、ＨＣｌとの反応によって引き起こされる密度の低下も、重炭酸塩の場合には、熱処理中のマトリックスの部分分解／全分解によって引き起こされるマトリックスの気孔率の増大もうまく利用した。
実際には、これらの物質は、胃環境に典型的な酸性ｐＨでも薬物放出を活性化することに加えて、マトリックスを膨潤させ、その重量を軽減し、それによって胃内容物の本形態の浮遊が促進され、同時にサイズが増大し、それが幽門括約筋を通過するのを妨害する。
前記ｐＨ調整剤を用いる場合、熱処理により、胃内ｐＨの条件下でも薬物放出の速度の制御および／または低減が可能になる。前記効果は、例えば腸の特定の管における可飽和吸収担体の存在または不利なｐＨ条件または酵素活性の存在のために、腸の吸収ウィンドウが限られている薬物の生物学的利用能を高めるために必須である。
その上、異なる熱処理は、薬物放出の速度の調節に加えて、胃環境内で膨潤する形態の浸食性を改変し、蠕動の機械的波に対するその耐性が改善するため、胃の滞留時間が長くなる。
４時間でｐＨを変化させた溶解試験を受けた塩酸ジルチアゼムを含有する形態(改変ＵＳＰ法)は、その中に含有されている薬物の約４０～５０％を酸性環境で放出できることを示し、続いて、ｐＨ６.８で残りのＤＴＺの放出を制御できることも示した。
バクロフェンＨＣｌを含有するいくつかの形態も設計された。このγ－アミノ酪酸の誘導体、中枢活性のある鎮痙剤は、十二指腸吸収のための担体を有する。
前記分子の治療的重要性は、多くの公表された論文および特許から明らかである：それは脊椎損傷のある対象の痙縮、脳性小児麻痺に有用であり、近年アルコール中毒にも使用されている。従来の形態で経口投与する場合にいくつかの問題があり、このために多くの著者らはＧＲＴ形態が適当であると考える。
これらおよび他の薬物について非常に重要な結果が得られた：放出の減速および／または放出速度の制御；異なる熱処理に応じた放出の調整性；サイズの増加、浮遊能力、膨潤したマトリックスの乏しい浸食性。
実施例１
２つの異なる圧縮力で得られ、１５０℃×１５分の同じ熱処理を受けた、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の２つのコンパクト体の間で比較した。それらの組成を表２に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
２つの異なる圧縮力で得られ、１５０℃×１５分の同じ熱処理を受けた、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の２つのコンパクト体の間で比較した。それらの組成を表２に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
図３は、熱処理された(Ｔ)および熱処理されていない(ＮＴ)、１５ｋＮ(Ｘ９Ａ３０５)および２５ｋＮ(Ｘ９Ａ３０６)の圧縮力を受けたディスクからの、０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２におけるＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。
１５０℃×１５分での熱処理により、膨潤能力および耐浸食性が得られる。ＮＴは、膨潤前に崩壊する傾向があり、このため、薬物放出を制御できない。
酸性環境における膨潤の観点から、図４に示すとおり、１５ｋＮで得られ、熱処理されたコンパクト体は、２５ｋＮで得られたコンパクト体よりも速く膨潤する。より低い圧縮力で得られたＮａ２ＣＯ３を含有する錠剤はより早く膨潤し、それらの重量を５０分後に約６倍増加させ；２５ｋＮで得られたものは１２０分後に最大に達する。
熱処理された(Ｔ)錠剤は、１０分後(Ｘ９Ａ３０６)および２０分後(Ｘ９Ａ３０５)に浮遊する。Ｘ９Ａ３０６ ＮＴは９０分後に浮遊し始める。低い圧縮で得られたＮＴ錠剤は、すぐに浮遊するが、２５ｋＮで得られ、１５０℃×１５分で処理された錠剤(表３)のほぼ２倍の量を浸食される。
熱処理中に炭酸ナトリウムが分解しないので、全てのＮＴおよびＴコンパクト体は、酸性環境で発泡する。
実施例２
この実施例は、図５を参照するものであり、約１５ｋＮの圧縮力で得られ、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの、異なる熱処理を受けた円筒錠からのＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。それらの組成を表２に記載する。
この実施例は、図５を参照するものであり、約１５ｋＮの圧縮力で得られ、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの、異なる熱処理を受けた円筒錠からのＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。それらの組成を表２に記載する。
上記錠剤の０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２における浮遊挙動は、表４から推測される。
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
表５は、図５の溶解試験の終了時に回収された上記錠剤の浸食指数(ＥＩ)を示す。
上記の表から推測されるとおり、１５ｋＮで得られ、Ｎａ２ＣＯ３を含有するＸ９Ａ３０５錠剤の熱処理により、マトリックスの浸食性が徐々に減り(表５)、薬物の放出がゼロ次速度に近づく(図５)。１４０℃で５分処理したコンパクト体は溶解媒体中ですぐに浮遊するが、１５０℃で１５分処理したものは２０分以内に浮遊する。
実施例３
この実施例は、図６を参照するものであり、約２５ｋＮの圧縮力で得られ、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の、異なる熱処理を受けた円筒錠からのＤＴＺの放出プロファイルの比較を表す。その組成を以下の表６に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
この実施例は、図６を参照するものであり、約２５ｋＮの圧縮力で得られ、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の、異なる熱処理を受けた円筒錠からのＤＴＺの放出プロファイルの比較を表す。その組成を以下の表６に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
図６は、異なる熱処理条件を受けたまたは熱処理を受けていない(ＮＴ)、２５ｋＮ(Ｘ９Ａ３０６)の圧縮力を受けた円筒錠からの、０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２におけるＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。
図６の溶解試験中の上記錠剤の０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２における浮遊挙動は、表７から推測される。
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
１５０℃で１５分処理したコンパクト体は、１０分以内に浮遊するが、ＮＴ錠剤または１４０℃×５分で処理した錠剤は、溶解試験の開始から９０分後まで浮遊しないことに留意されたい。
表８は、図６の溶解試験の終了時に回収された上記錠剤の浸食指数(ＥＩ)を示す。
表８から推測されるとおり、Ｎａ２ＣＯ３を含有するＸ９Ａ３０６錠剤の熱処理により、マトリックスの浸食性が徐々に減り、薬物放出の制御が改善され、遅くなる。
低い圧縮力およびより高い圧縮力の両方で得られた、ｐＨ調整剤として炭酸ナトリウムを含有するコンパクト体について実施例２および３で明らかとなったとおり、マトリックスは、異なる熱処理に応じて異なる反応を示し、特にそれらは熱処理と圧縮力、異なる膨潤能力、浮力および耐浸食性に応じた薬物の放出プロファイルによって調節可能である。
実施例４
約２５ｋＮの圧縮力で得られ、緩衝剤として重炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の錠剤に対する異なる熱処理を比較した。その組成を表９に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
約２５ｋＮの圧縮力で得られ、緩衝剤として重炭酸ナトリウムを含有する、直径１３ｍｍおよび平均重量３００ｍｇの円筒形状の錠剤に対する異なる熱処理を比較した。その組成を表９に記載する。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
図７は、熱処理された(Ｔ)または熱処理されていない(ＮＴ)、約２５ｋＮ(Ｘ９Ａ３０７)の圧縮力を受けた円筒錠からの、０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２におけるＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。
図７の溶解試験中の上記錠剤の０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２における浮遊挙動は、表１０から推測される。
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
図８を参照して、ｐＨ調整剤として重炭酸ナトリウムを含有するこれらの錠剤の膨潤プロファイルは、炭酸ナトリウムを含有する錠剤のものと非常に類似していることに留意されたい。溶解試験の開始から約５０分以内に、どちらの錠剤もそれらの初期重量の２倍に達し(熱処理後)、１００分後にはそれらの初期重量の５倍に達し、この値はほぼ一定のままであり、いずれの場合も４００％未満の値には減少しない。炭酸ナトリウムを含有する錠剤とは違って、Ｘ９Ａ３０７の場合には、全ての熱処理されたコンパクト体は、すぐに浮遊し、試験の終了まで浮力を維持する(表１０)。
表１１は、図７の溶解試験の終了時に回収された上記錠剤の浸食指数(ＥＩ)を示す。
表１１に示す浸食性指数の低い値から明らかなとおり、熱処理により、マトリックスに高い粘調性が与えられる。薬物の放出プロファイルは、熱処理によって改変され、図７に示すとおり、ゼロ次速度に近づく放出は、１４０℃×５分で処理されたコンパクト体のものである。
実施例５
実施例４で調製した錠剤を、図９に例証したとおり２時間後にｐＨを変化させて行った溶解試験に付し(標準法(compendial method))、胃腸通過によるｐＨ変化をシミュレートした。前記研究により、ＴおよびＮＴ錠剤の放出プロファイルは、１００～１２０分まで区別できないことが確認され；その後、ＮＴの放出プロファイルは速くなり、これらの形態からの放出は約４時間で完了し、そのうちの２時間はｐＨ６.８であった。Ｔ形態の溶解プロファイルは、放出速度を減速しながら、ｐＨ６.８でも薬物の放出を制御できることを示している。前記条件下で、Ｔ形態はまだ、ｐＨ変化後の１０時間に３０～４０％の残留薬物を放出することができる。
実施例４で調製した錠剤を、図９に例証したとおり２時間後にｐＨを変化させて行った溶解試験に付し(標準法(compendial method))、胃腸通過によるｐＨ変化をシミュレートした。前記研究により、ＴおよびＮＴ錠剤の放出プロファイルは、１００～１２０分まで区別できないことが確認され；その後、ＮＴの放出プロファイルは速くなり、これらの形態からの放出は約４時間で完了し、そのうちの２時間はｐＨ６.８であった。Ｔ形態の溶解プロファイルは、放出速度を減速しながら、ｐＨ６.８でも薬物の放出を制御できることを示している。前記条件下で、Ｔ形態はまだ、ｐＨ変化後の１０時間に３０～４０％の残留薬物を放出することができる。
実際には、ＮＴコンパクト体は、３時間後に完全に崩壊するが、図１０の写真に見られるとおり、Ｔは完全に無傷で回収され、非常に均一なマトリックスを有している。回収された錠剤の直径は、約４ｃｍで、錠剤の初期直径と比較して、２００％超増加している。
実施例６
ｐＨ調整剤としてリン酸水素二ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)を含有する錠剤を、表１２に示す組成に基づいて調製した。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
ｐＨ調整剤としてリン酸水素二ナトリウム(Ｎａ２ＨＰＯ４)を含有する錠剤を、表１２に示す組成に基づいて調製した。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
図１１は、全て１５０℃で１５分熱処理された、実施例１および４によるＷ９Ａ０１８錠剤(ｎ＝２)とＸ９Ａ３０６(ｎ＝３)およびＸ９Ａ３０７(ｎ＝３)錠剤の、０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１.２におけるＤＴＺの放出プロファイルの比較を示す。
Ｗ９Ａ０１８錠剤の場合でも、放出を比較する他のアルカリ性緩衝剤を含有するコンパクト体の場合と同様に、熱処理後のｐＨ調整剤(リン酸水素二ナトリウム)により、マトリックスが酸性環境で膨潤し、放出の制御が可能になる。Ｗ９Ａ０１８マトリックスは、浮遊しないが、それらのサイズが大幅に増加する(図１２)。しかしながら、この賦形剤の選択は、製剤が炭酸塩と適合しない物質を含有している場合または浮遊形態の必要がない場合には、許容可能な選択肢となり得る。胃内滞留の目的で、大幅なサイズの増加により、前記錠剤が浮遊しないという事実が補われ、その上、高密度により、胃の底部へのシステムの堆積が促進されることによって、腸管への圧出が妨げられ、それにより錠剤の保持が可能になる。
図１２に見られるとおり、浸食も乏しい。
実施例７
この実施例は、表１３に示す組成に基づいて、活性物質としてバクロフェンと、ｐＨ調整剤として重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムとを含有する錠剤を用いて得られた結果を示す。
*SD=標準偏差; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
この実施例は、表１３に示す組成に基づいて、活性物質としてバクロフェンと、ｐＨ調整剤として重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムとを含有する錠剤を用いて得られた結果を示す。
*SD=標準偏差; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
ｐＨ調整剤として、炭酸ナトリウムを含有する錠剤(図１３)および重炭酸ナトリウムを含有する錠剤(図１４)のどちらも、熱処理後に、酸性環境で膨潤する能力、それらが含有する薬物の放出を制御する能力、また、それらのサイズが増加しても浸食に耐える能力を示す。その上、胃内滞留に関連する特性は、異なる熱処理を使用して調整することができる。さらに、表１４に見られるとおり、熱処理により、これらのマトリックスはすぐにまたは試験の開始から１０分以内に浮遊する。
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
Fl=浮遊する; NFl=浮遊しない
表１５は、図１３および１４の溶解試験の終了時に回収された、熱処理をしたまたはしていない、Ｘ９Ａ３０８錠剤とＸ９Ａ３０９錠剤の浸食指数(ＥＩ)の比較を示す。
炭酸ナトリウムを含むおよび重炭酸ナトリウムを含むどちらの錠剤タイプでも、熱処理により、胃液中で膨潤し、バクロフェンの放出を制御でき、１５０℃で１５分の処理によるゼロ次速度の近似まで放出を減速するマトリックスが生成される(図１３および１４)。熱処理を変えることにより、胃内滞留に関連する異なる特性を調整することが可能である(図１３)。熱処理により、どちらのマトリックスも、熱処理されていないコンパクト体と比較して、浸食されにくくなった(表１５)ことに留意されたい。特に、乾燥残留重量が錠剤製剤の不溶性部分の重量とほぼ等しいので、重炭酸ナトリウムを含有するマトリックスは６０分後にサイズが２倍になり、溶解試験の終了時には無傷だが、ＮＴは最初の４時間以内に完全に崩壊する。このマトリックスは、溶解試験の開始から１０分後に浮遊する１５０℃で１５分処理したものを除いて、炭酸ナトリウムを含有しているもののとおりすぐに浮遊する。
実施例８
この実施例では、マトリックスからの薬物放出の速度を調節する目的で、ＥＰ２３４４１４０Ｂ１の教示に基づいて作製した少なくとも１つの層を有する二層および三層錠剤を製造し、ここで、本発明による少なくとも１つのｐＨ調整剤を含有する層を前記少なくとも層に添加した。ＤＴＺをモデル薬物として使用した。
この実施例では、マトリックスからの薬物放出の速度を調節する目的で、ＥＰ２３４４１４０Ｂ１の教示に基づいて作製した少なくとも１つの層を有する二層および三層錠剤を製造し、ここで、本発明による少なくとも１つのｐＨ調整剤を含有する層を前記少なくとも層に添加した。ＤＴＺをモデル薬物として使用した。
異なる層の組成を表１６に示す。
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
*SD=標準偏差; DTZ=塩酸ジルチアゼム; POL=ポリカルボフィル; EC4=エチルセルロースEthocel Standard 4 Premium Colorcon
全ての二層コンパクト体は、浮遊錠剤を得ることを目的として、重炭酸ナトリウム、ＤＴＺ、ポリカルボフィルおよびエチルセルロースを含有する層を有し、前記層は、即時の薬物放出をもたらす目的で、１つのバッチ(Ｗ９Ａ０１５)では、ＤＴＺおよび超崩壊剤を含有する層と連携しているが、別の二層コンパクト体(Ｗ９Ａ０１６)では、層は重炭酸ナトリウム、ポリカルボフィルおよびエチルセルロースを含有し、活性物質を含まない。最後に、三層コンパクト体(Ｗ９Ａ０１７)は、重炭酸ナトリウム、ＤＴＺ、ポリカルボフィルおよびエチルセルロースを含む基層からなり、これは二層コンパクト体が有するのと同じ層であり、ＥＰ２３４４１４０Ｂ１による組成を有する中間層、ＤＴＺおよび超崩壊剤を含有する第３層である。全ての多層錠剤は、１５０℃で３０分熱処理を受け、酸性環境で薬物の放出を制御できることを証明した(図１５)。薬物放出を最長時間制御するコンパクト体は、超崩壊剤を含まない二層コンパクト体である。形態Ｗ９Ａ０１５およびＷ９Ａ０１７はすぐに浮遊し、形態Ｗ９Ａ０１６は１０分後に浮遊する。
実施例９
この実施例は、モデル薬物として塩酸メトホルミン(ＭＨ)７０ｍｇを含有し、そのうちの６０ｍｇがコアに含まれるコーティング錠剤またはコア錠剤型の錠剤について記載している。重炭酸塩は、少量であるが、コーティングおよびコアの両方に含まれる。これらの錠剤は、薬物全体を約５時間以内に放出し、放出速度は、中央部分ではゼロ次速度に近似し、２５時間以上浮遊したままになる。溶解試験の終了時において、それらは、薬物の損失とマトリックスの可溶性画分を考慮すると、ＮＴよりも無傷であり、膨潤して平均直径が６０％よりも増加する。
この実施例は、モデル薬物として塩酸メトホルミン(ＭＨ)７０ｍｇを含有し、そのうちの６０ｍｇがコアに含まれるコーティング錠剤またはコア錠剤型の錠剤について記載している。重炭酸塩は、少量であるが、コーティングおよびコアの両方に含まれる。これらの錠剤は、薬物全体を約５時間以内に放出し、放出速度は、中央部分ではゼロ次速度に近似し、２５時間以上浮遊したままになる。溶解試験の終了時において、それらは、薬物の損失とマトリックスの可溶性画分を考慮すると、ＮＴよりも無傷であり、膨潤して平均直径が６０％よりも増加する。
ＭＥ８と呼ばれる前記錠剤のコアは、３２ｋＮの圧縮力を粉末約９３ｍｇに加えることにより直径７ｍｍの円筒状コンパクト体を得ることによって得られ、それに圧縮(５０ｋＮで１分)によってコーティングを施すことにより、直径１０ｍｍおよび全重量２７０ｍｇの円筒錠が得られた(表１７)。
BIC=重炭酸ナトリウム
BIC=重炭酸ナトリウム
図１６から、熱処理を受けたこのマトリックスは、酸性環境でもＭＨ放出を制御できることが明らかである。熱処理された(Ｔ)錠剤は、すぐに浮遊が可能であり、この特性が溶解試験の全期間、すなわち２５時間維持されるが、ＮＴは２０分後に浮遊する。その上、表１８に示すとおり、ＴおよびＮＴでは、膨潤および浸食の両方に有意差が見られる。実際には、溶出試験が終了するまで放出された薬物と溶解試験中に失われるマトリックスの可溶性画分を考慮すると、Ｔは確実により多く膨潤し、無傷のままである。
*崩壊した
*崩壊した
実施例１０
コア錠剤を用いる場合、本実施例に記載されているメトホルミンを含有するもののような製剤(表１９)を製造することが可能であり、それらを同時摂取または同時投与すると(例えば１つのカプセルに２つ以上の錠剤)、治療上有効で安全な量の薬物の放出が長期間保障される。
コア錠剤を用いる場合、本実施例に記載されているメトホルミンを含有するもののような製剤(表１９)を製造することが可能であり、それらを同時摂取または同時投与すると(例えば１つのカプセルに２つ以上の錠剤)、治療上有効で安全な量の薬物の放出が長期間保障される。
ＭＥ９の場合、コア(重量９３ｍｇ、直径７ｍｍであり、３２ｋＮの力で得られた)に約８００ｍｇのコーティングを５０ｋＮの圧縮力で１分間施し、それによって直径が１３ｍｍで最終重量が約９００ｍｇと等しいコーティング錠剤が得られる。
ＭＥ１０およびＭＥ１１製剤の直径１０ｍｍのコアは、１００ｍｇおよび１５０ｍｇの予混合粉末をそれぞれ３０ｋＮで圧縮することによって得られた。コアは、２つのコーティング層の間の中央に配置し、３０ｋＮで１分圧縮した。最終コンパクト体は、直径１３ｍｍで重量が９００ｍｇ(ＭＥ１０)および９５０ｍｇ(ＭＥ１１)であった。
第２の放出の開始時間を別に調節することにより、特定の治療的処置、例えば腸の輸送担体の飽和または下方制御を防ぐために有用な有効成分の間隔をおいた放出または「パルス(pulsatile)」放出を得ることが可能である。実際には、コーティングの量を減らすことにより、放出の遅延時間を減らすことができる(図１７のＭＥ８参照)。コーティングの量を増やし、その組成を変えることにより、マトリックスの浮力(表２０)がまだ維持されていても、遅延時間を６時間より長く延ばすことができる(図１７のＭＥ９参照)。
組合せ投与において、これら２つの製剤の関連性により、パルス型の全薬物放出が得られ、約１０時間以内に２つの用量が、約２００分の非放出時間によって分けて放出される(図１７のＭＥ８＋ＭＥ９ Ｔ １５０＊１５の曲線の合計参照)。
その上、４時間目(胃環境における最小滞留時間と考えられる)にｐＨを変化させて溶解試験を行い、ＭＥ９によって放出された薬物の放出プロファイルが、予期しない早期の幽門通過による突然のｐＨ変化によって影響される可能性があるかどうか調べた。この研究は、形態ＭＥ９が、ｐＨが腸管のｐＨ条件に変化した場合でも、同様に、放出を制御し続けることができることを示した(図１８)。
その上、ＤＴの終了時に回収された錠剤Ｔは、大きく膨潤していても円筒形状であった(直径３２.７８±０.６ｍｍ、ｎ＝６)が、同じ錠剤ＮＴが完全に断片化していたことは注目に値する。
その上、図１９の比較から、圧縮力、コアおよび／またはコーティングの重量、ならびにコア重量とコーティング重量の比の巧妙な改変によって、有効成分の放出の開始時間および／または速度、胃内ｐＨをシミュレートする流体と接触した浮遊時間および形態の膨潤に影響を与えることができることは明らかである。これにより、使用する有効成分の治療上の必要性に最も適した放出開始、放出速度、添加用量(loaded dose)、膨潤および浮力の特徴をもつ医薬剤形の設計が可能になる。コーティング重量とコア重量の比は、図１９に記載された放出プロファイルでは、１.８６(ＭＥ８)～８.６８(ＭＥ９)の範囲である。ＭＥ１０およびＭＥ１１は、放出開始の遅延時間が同じだが、ＭＥ１１の放出速度は、ＭＥ１０と比較して明らかに高い。その代わりに、ＭＥ９(９３ｍｇコア)は、遅延時間が最も長く、放出速度がＭＥ１０(１００ｍｇコア)よりも高いが、ＭＥ１１(１５０ｍｇ)よりも低い。これらの３つの製剤は、パーセント組成が同じだが、コアとコーティングの重量比が異なり、同様に圧縮力も異なる。異なるコアサイズ(例えば７～１０ｍｍ)および異なる圧縮力を使用して、コアおよびコーティング(３０～５０ｋＮ)と膨潤および浸食の異なる挙動を得る；いずれの場合にも、ＤＴ後に回収された形態の平均直径も明らかに増加しており、製剤Ｍ９、Ｍ１０およびＭ１１の場合には、２０ｍｍより大きく、２５ｍｍにさえ達する(表２１)。
実施例１１
この実施例は、バクロフェンまたはバクロフェン塩酸塩を含有する異なるタイプのコア錠剤を記載しており；図２５に示すとおり、錠剤は、異なる熱処理に応じて異なる放出プロファイルを有している。
この実施例は、バクロフェンまたはバクロフェン塩酸塩を含有する異なるタイプのコア錠剤を記載しており；図２５に示すとおり、錠剤は、異なる熱処理に応じて異なる放出プロファイルを有している。
異なるタイプの錠剤は、表２２および２３から推測できるとおり、コア中およびコーティング中のバクロフェンの量が異なり、あるいはコアまたはコーティングの重量が異なる。
円筒形状の錠剤は、１２ｋＮの圧縮力を加えることによって得られたコアを含有し、これは円筒状であり、直径が７ｍｍまたは９ｍｍであり、それぞれの平均重量が約９０ｍｇまたは１５０ｍｇである。平均重量が約１８０ｍｇ(直径７ｍｍのコアの場合)または３００ｍｇ(直径９ｍｍのコアの場合)のコーティングは、約５０ｋＮの力で施して、直径１０ｍｍまたは１３ｍｍ、全重量約２７０または４５０ｍｇのコア錠剤を得た(表２３)。
CT=コーティング錠剤
CT=コーティング錠剤
予想したとおり、熱処理された錠剤は、ＮＴ錠剤と比較して非常に異なる薬物放出プロファイルを有し、マトリックスは、酸性環境(ｐＨ１.２)でも薬物放出を制御する能力を獲得し、ゼロ次に相当する薬物の放出速度をもたらすことは注目に値する(図２０)。
図２０で比較したコア錠剤は、コアおよびコーティングの質的組成が同じだが、２つの製剤のうちの１つは、もう１つの製剤に含有されているものの２倍のパーセント量のバクロフェンを含有しており、両方ともコアおよびコーティングに含有している。実施例は、薬物量を２倍にすることにより、放出速度は変化せず、依然としてゼロ次速度に相当することを示す。
その上、酸性環境(ｐＨ＝１.２)における溶解試験の間、錠剤Ｔは膨潤し、すぐに、そして試験期間中ずっと(さらに最長２４時間)浮遊する。試験の終了時に回収された錠剤は、非常に高い膨潤(ＳＩ＞５００％)を示し、ほぼ無傷である(平均ＥＩ約１４％)(表２４)。
図２１、２２および２３に示すとおり、表２２に記載された組成のコア錠剤の場合、酸性環境における溶解試験中のＳＩ、厚さのばらつきおよび直径のばらつきのプロファイルは、錠剤の２つのタイプに関連付けられ、したがって医薬剤形に添加される薬物の量にほとんど影響がない。
両方の製剤について、６０分～９０分で、２０ｍｍよりも大きい平均直径(初期直径と比較して直径が平均５４％増加)に達する(図２３)。
図２４は、ＣＲＢ２６０２１４(表２２)と同じ組成だが、サイズが異なる(１０ｍｍ対１３ｍｍ、表２３)錠剤の放出プロファイルを示し、同一のパーセント組成のコア錠剤のサイズの減少によって、薬物放出の速度は変化しないことに留意されたい。
図２５は、表２５と同様の組成(ＣＲＢ２４０２１４のものと同一)を有するバクロフェン含有コア錠剤の異なる熱処理時間により、薬物放出速度が調節可能になることを示す。
その代わりに、図２６は、４時間後にｐＨを変化させた溶解試験によって、薬物の放出が腸管のｐＨでもゼロ次速度を維持し続けることを示す。図２６のコア錠剤の組成を表２６に示す。コア錠剤ＣＲＢ０９０４１４およびＣＲＢ２５０３１４のＳＩおよびＥＩを、実施例１７の表３５および３６に示す。
図２７は、２４時間の溶解試験後の錠剤が無傷であり、膨潤し(ＳＩ ３０００％超)、直径が４６ｍｍに達することを明らかに示す。
実施例１２
実施例１２では、胃の中での投与剤形の浮遊挙動、通過時間および前記通過後の投与剤形の完全性を評価するために、ＤＧＭと呼ばれる装置を使用した。これは、胃の中の挙動をシミュレートする特許登録された装置である(ＥＰ１９０７１０８)。
実施例１２では、胃の中での投与剤形の浮遊挙動、通過時間および前記通過後の投与剤形の完全性を評価するために、ＤＧＭと呼ばれる装置を使用した。これは、胃の中の挙動をシミュレートする特許登録された装置である(ＥＰ１９０７１０８)。
１５０℃×１５分の熱処理を受けたコア錠剤型の錠剤(ＧＲ)を、ＤＧＭ内で、熱処理を受けていない類似の錠剤(ＣＲ)と比較した。
コア錠剤の組成を表２７に示す。
まず、胃酸のプライミング液２０ｍＬをＤＧＭに導入し、次に錠剤を水道水２４０ｍＬと一緒に加え、空にした後、ＤＧＭには少量の約５０ｍＬの胃液しか含有しないとおり設定した。この工程の間、ＤＧＭは、フィードバック制御モードで操作し、ここで酸添加の速度は測定したｐＨによって制御し、胃の容量によって、酵素溶液の添加速度を設定した。このような標準的な「空腹時」実験では、ｐＨが約６.５から２まで減少する。第２の工程では、酸添加の速度を０.９ｍＬ／分に、酵素溶液の速度を０.１ｍＬ／分に設定し、それによって安静時の胃および空腹時の胃をシミュレートする。
その上、排出速度は、胃液の添加速度に対応するとおり設定し、それによって容量を一定に維持した。試験を４時間後または製剤が表面から消失したときに中断した。
「満腹時」実験の場合、製剤の挙動に対する食物の影響を評価するためにＦＤＡが推奨している高カロリーおよび高脂肪食を使用した。食事は、牛乳２００ｇ、バターを塗ったトーストしたパン２枚、スクランブルエッグ２個、フライ約２００ｇおよび揚げベーコン２枚で構成されていた。食事はボランティアによって噛み砕かれ、飲み込む前にガラス容器に吐き出された。噛み砕かれた食事をＤＧＭに空け、錠剤を水２４０ｍＬと一緒にＤＧＭに導入した。約３時間後、「ダイジェスティブ」ビスケット５個(６５～７０ｇ)とスキムミルク２００ｍＬで構成される二度目の噛み砕かれた食事を加えた。これにより、「満腹時」状態での研究期間が約６時間に延長された。
ＤＧＭで視覚的に検査し、タイムラプスビデオを記録することによって、製剤の完全性および浮力を評価した。
「空腹時」のＤＧＭ実験：
対照製剤(ＣＲ)と胃内滞留型(ＧＲ)製剤の違いを観察した。約２時間処理した後、対照製剤は著しく劣化または腐食していた。２つの対照セッションは、製剤が排出されたので、２時間～２時間半後に終了した。
対照製剤(ＣＲ)と胃内滞留型(ＧＲ)製剤の違いを観察した。約２時間処理した後、対照製剤は著しく劣化または腐食していた。２つの対照セッションは、製剤が排出されたので、２時間～２時間半後に終了した。
「空腹時」研究の間、胃内滞留型製剤は、４時間の間浮遊し、投与剤形は、試験後に劣化の徴候は見られなかった。終了時には、直径が２１ｍｍ、厚さが６ｍｍであった。
図２８は、「空腹時」に４時間処理した後の胃内滞留型製剤の外観を示す。
「満腹時」のＤＧＭ実験：
胃内滞留型製剤(ＧＲ)は、６時間浮遊し(図２９)；その代わりに、対照製剤(ＣＲ)は、実験の最初の段階だけ浮遊し、この特徴は２つの製剤の異なる浮力と関連付けられる。
胃内滞留型製剤(ＧＲ)は、６時間浮遊し(図２９)；その代わりに、対照製剤(ＣＲ)は、実験の最初の段階だけ浮遊し、この特徴は２つの製剤の異なる浮力と関連付けられる。
結論：
空腹時における、胃内滞留型製剤(ＧＲ)と対照製剤(ＣＲ)の物理的完全性および浮力の観点からの違いを観察した。「満腹時」実験では、胃内滞留型製剤の最も高い浮力は、二度目の食事の添加後に観察することができた。３つの実験のいずれにおいても、対照製剤は、二度目の食事の添加後に表面から消失したという点で、実験の全期間にわたって観察することができなかった。胃内滞留型製剤は、実験の全期間にわたって観察することができ、試験後に回収されたとき、浸食の徴候は見られなかった。
空腹時における、胃内滞留型製剤(ＧＲ)と対照製剤(ＣＲ)の物理的完全性および浮力の観点からの違いを観察した。「満腹時」実験では、胃内滞留型製剤の最も高い浮力は、二度目の食事の添加後に観察することができた。３つの実験のいずれにおいても、対照製剤は、二度目の食事の添加後に表面から消失したという点で、実験の全期間にわたって観察することができなかった。胃内滞留型製剤は、実験の全期間にわたって観察することができ、試験後に回収されたとき、浸食の徴候は見られなかった。
［実施例１３］
ジルチアゼムＨＣｌを含有し、コア直径が７ｍｍ、コーティング直径が１０ｍｍであり、表２８に示した組成を有するコア錠剤を調製した。錠剤は１５０℃で１５分熱処理を受けた。
ジルチアゼムＨＣｌを含有し、コア直径が７ｍｍ、コーティング直径が１０ｍｍであり、表２８に示した組成を有するコア錠剤を調製した。錠剤は１５０℃で１５分熱処理を受けた。
図３０は、これによって製造された錠剤を、同一だが熱処理されていない錠剤(ＮＴ)と比較するものであり、図３０に示す溶解試験の終了時において、本実施例による錠剤は、膨潤指数(ＳＩ)および浸食指数(ＥＩ)が以下の値であった：
ＳＩ＝４５９.８±１４.９％
ＥＩ＝１９.４±０.２％
ＳＩ＝４５９.８±１４.９％
ＥＩ＝１９.４±０.２％
［実施例１４］
レボドパを含有し、コアの重量が１４５ｍｇ、直径が９ｍｍであるコア錠剤ＬＤ５ａを調製し、ここで最終錠剤は、重さが４４５ｍｇ、直径が１３ｍｍであり、表２９に示す組成を有していた。錠剤は、１５０℃で１５分熱処理した。
レボドパを含有し、コアの重量が１４５ｍｇ、直径が９ｍｍであるコア錠剤ＬＤ５ａを調製し、ここで最終錠剤は、重さが４４５ｍｇ、直径が１３ｍｍであり、表２９に示す組成を有していた。錠剤は、１５０℃で１５分熱処理した。
処理された錠剤の薬物放出プロファイルを、対応する処理されていない錠剤のものと比較して、図３１に示す。
熱処理された錠剤は、低い浸食指数(ＥＩ％＝２４.８±０.２％)によって証明されるとおり、機械的強度が高かった。
［実施例１５］
直径１０ｍｍおよび重量２７０ｍｇの、４つのバクロフェンコア錠剤ＣＲＢ１１０３１４を、以下の表３０に示す組成から出発して調製した。
直径１０ｍｍおよび重量２７０ｍｇの、４つのバクロフェンコア錠剤ＣＲＢ１１０３１４を、以下の表３０に示す組成から出発して調製した。
錠剤は、１５０℃で１５分処理した。
それによって得られた錠剤は、３７℃の温度、５０ｒｐｍの穏やかな撹拌下で、０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)を含有する容器に入れた。
所定時間点(最初の１時間は１０分毎、次の２時間は３０分毎、以後、次の３時間は１時間毎)で、錠剤を回収し、それらの重量および直径を正確に測定した。次に、錠剤を３７℃で撹拌下に追加の１６時間保持した。最後に、最終重量および直径を測定した。
図３２のグラフの曲線は、種々の上記時点における錠剤の直径を示す。
以下の表３１は、平均直径のばらつきＶＡＲＤＩＡＭ％を示す。
図３３のグラフは、上記時点における膨潤指数ＳＩ％の値を示す。
実施例１６
直径１０ｍｍおよび重量２７０ｍｇの、活性物質Ｆ１４Ｍ１を含まないコア錠剤を、以下の表３２に示す組成から出発して調製した。
直径１０ｍｍおよび重量２７０ｍｇの、活性物質Ｆ１４Ｍ１を含まないコア錠剤を、以下の表３２に示す組成から出発して調製した。
錠剤は、１５０℃で１５分処理した。
それによって得られた錠剤は、３７℃の温度、５０ｒｐｍの穏やかな撹拌下で、０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)を含有する容器に入れた。
所定時間点(最初の１時間は１０分毎、次の２時間は３０分毎、以後、次の３時間は１時間毎)で、錠剤を回収し、それらの重量および直径を正確に測定した。次に、錠剤を３７℃で撹拌下に追加の１８時間保持した。最後に、最終重量および直径を測定した。
図３４のグラフの曲線は、種々の上記時点における錠剤の直径を示す。
以下の表３３は、平均直径のばらつきＶＡＲＤＩＡＭ％を示す。
図３５のグラフは、上記時点における膨潤指数ＳＩ％の値を示す。
実施例１７
浮遊遅延時間および総浮遊時間の決定
浮遊遅延時間は、錠剤が、３７℃、ｐＨ１.２(１Ｌ)の０.１Ｍ ＨＣｌからなる溶解媒体の表面に現れるのに必要な時間と定義することができる。
浮遊遅延時間および総浮遊時間の決定
浮遊遅延時間は、錠剤が、３７℃、ｐＨ１.２(１Ｌ)の０.１Ｍ ＨＣｌからなる溶解媒体の表面に現れるのに必要な時間と定義することができる。
上述の溶解媒体を含有する容器に上記の錠剤を浸漬し、錠剤が媒体の表面に達するのに必要な時間をクロノメーターによって測定した。
総浮遊時間は、錠剤が上述の溶解媒体の表面上を常に浮遊している時間である。前記時間は、３０分間隔で直接観察することによって、また夜間はビデオを記録することによって、決定した。
以下の表３４は、各錠剤について決定した浮遊遅延時間および総浮遊時間の値を示す。
以下の表３５は、上記の実施例の錠剤の膨潤指数(ＳＩ％)および膨潤指数のばらつきパーセントの値を、対応する処理されていない錠剤と比較して、まとめて示す。
以下の式を適用してばらつきを計算した：
ＶＡＲＳＩ％＝(平均ＳＩ％Ｔ－平均ＳＩ％ＮＴ)／平均ＳＩ％ＮＴ ＊１００
式中、３７℃で０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)における溶解試験の終了時における、平均ＳＩ％Ｔ＝１５０℃で１５分処理された錠剤の平均膨潤指数および平均ＳＩ％ＮＴ＝対応する処理されていない錠剤の平均膨潤指数である。
ＶＡＲＳＩ％＝(平均ＳＩ％Ｔ－平均ＳＩ％ＮＴ)／平均ＳＩ％ＮＴ ＊１００
式中、３７℃で０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)における溶解試験の終了時における、平均ＳＩ％Ｔ＝１５０℃で１５分処理された錠剤の平均膨潤指数および平均ＳＩ％ＮＴ＝対応する処理されていない錠剤の平均膨潤指数である。
膨潤指数のばらつきパーセントは、一般に４～２００００の範囲、特に１０～５０００の範囲である。
以下の表３６は、上記の実施例の錠剤の浸食指数(ＥＩ％)および浸食指数のばらつきパーセントの値を、対応する処理されていない錠剤と比較して、まとめて示す。
以下の式を適用してばらつきを計算した：
ＶＡＲＥＩ％＝(平均ＥＩ％ＮＴ－平均ＥＩ％Ｔ)／平均ＥＩ％Ｔ ＊１００
式中、３７℃で０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)における溶解試験の終了時における、平均ＥＩ％ＮＴ＝処理されていない錠剤の平均浸食指数および平均ＥＩ％Ｔ＝対応する１５０℃で１５分処理された錠剤の平均浸食指数である。
ＶＡＲＥＩ％＝(平均ＥＩ％ＮＴ－平均ＥＩ％Ｔ)／平均ＥＩ％Ｔ ＊１００
式中、３７℃で０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)における溶解試験の終了時における、平均ＥＩ％ＮＴ＝処理されていない錠剤の平均浸食指数および平均ＥＩ％Ｔ＝対応する１５０℃で１５分処理された錠剤の平均浸食指数である。
浸食指数のばらつきパーセントは、一般に２５より高く、通常３０～７００の範囲である。
以下の表３７は、３７℃で０.１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ１.２(１Ｌ)における溶解試験の終了時の錠剤の直径の値をまとめて示し、直径のばらつきパーセントを、溶解試験を受ける前の対応する錠剤と比較して示す。
以下の式を使用して直径のばらつきを計算した：
ＶＡＲＤＩＡＭ％＝［(ｄｉａｍｔ－ｄｉａｍ０)／ｄｉａｍ０ ＊１００)
式中、ｄｉａｍｔ＝溶解試験の終了時に測定した１５０℃で１５分処理された錠剤の直径およびｄｉａｍ０＝熱処理の終了時に測定した１５０℃で１５分処理された錠剤の直径である。
ＶＡＲＤＩＡＭ％＝［(ｄｉａｍｔ－ｄｉａｍ０)／ｄｉａｍ０ ＊１００)
式中、ｄｉａｍｔ＝溶解試験の終了時に測定した１５０℃で１５分処理された錠剤の直径およびｄｉａｍ０＝熱処理の終了時に測定した１５０℃で１５分処理された錠剤の直径である。
直径のばらつきは、一般に少なくとも４０％であり、通常５０～９０％程度である。
ＧＲＴコンパクト体または錠剤の種々の層、コアおよびコーティングの成分の混合物の調製
成分はそれぞれ篩にかけてもよく、成分の混合を、テフロンストッパーを備えたねじ付きキャップをもつ琥珀色の円筒状ガラス容器または適当なステンレス鋼容器で実施し、Turbula(登録商標)ミキサー(３ＤブレンダーミキサーＷＡＢグループ)において、成分の混合物が完全に均質になるまで、一般に以下のとおり行った：
１. 少数の成分(複数可)および同一重量の活性物質から構成される均一なコアを形成した
２. 残りの活性物質の全量を添加した
３. 多数の賦形剤を、容器内に収容されている粉末の重量と同一の重量で添加した
４. 多数の賦形剤の残りの全量を添加した。
成分はそれぞれ篩にかけてもよく、成分の混合を、テフロンストッパーを備えたねじ付きキャップをもつ琥珀色の円筒状ガラス容器または適当なステンレス鋼容器で実施し、Turbula(登録商標)ミキサー(３ＤブレンダーミキサーＷＡＢグループ)において、成分の混合物が完全に均質になるまで、一般に以下のとおり行った：
１. 少数の成分(複数可)および同一重量の活性物質から構成される均一なコアを形成した
２. 残りの活性物質の全量を添加した
３. 多数の賦形剤を、容器内に収容されている粉末の重量と同一の重量で添加した
４. 多数の賦形剤の残りの全量を添加した。
全ての混合物について、粉末の各アリコートを、含まれる質量に応じた時間で混合し、一般に、最大量については最長３０～４０分以下である。
コンパクト体または円筒錠の調製
直径が１３ｍｍの円筒状単層コンパクト体は、加えた力を測定するために装備されたCarver型の油圧プレス、あるいは、圧縮力を測定するために装備された８つのパンチを備えた回転錠剤成形機Ronchiを使用して、約３００ｍｇに相当する予混合粉末の重量に、異なる選択された圧縮力を適用することによって得られた。
直径が１３ｍｍの円筒状単層コンパクト体は、加えた力を測定するために装備されたCarver型の油圧プレス、あるいは、圧縮力を測定するために装備された８つのパンチを備えた回転錠剤成形機Ronchiを使用して、約３００ｍｇに相当する予混合粉末の重量に、異なる選択された圧縮力を適用することによって得られた。
二層コンパクト体の場合、約２００ｍｇの重量の層を約７ｋＮで予備圧密化し；次に、第２の混合物約２００ｍｇをマトリックスに加え、２５ｋＮの圧縮力を加えた。
三層ディスクの場合、中間層の混合物約１３６ｍｇを約７ｋＮで予備圧密化し；次に、重炭酸ナトリウムを含有する層約１３６ｍｇを前記層に加え、約１６ｋＮで圧縮し；最後に、超崩壊剤を含有する層１３３ｍｇを加え、２５ｋＮ圧縮力を加えた。
コア錠剤(例えば塩酸メトホルミンを含有する)の調製
コア錠剤型のコーティング錠剤は、Carverプレスを使用してコアをコーティングすることによって得られた。多くの組成について、重量が１５０ｍｇの円筒状コンパクト体が、所与の圧縮力を加えることによって得られた。次にコアを１３ｍｍのマトリックスにコーティングした。したがって、選択された圧縮力を加えることによって約４５０ｍｇの錠剤が得られた。
コア錠剤型のコーティング錠剤は、Carverプレスを使用してコアをコーティングすることによって得られた。多くの組成について、重量が１５０ｍｇの円筒状コンパクト体が、所与の圧縮力を加えることによって得られた。次にコアを１３ｍｍのマトリックスにコーティングした。したがって、選択された圧縮力を加えることによって約４５０ｍｇの錠剤が得られた。
コーティング錠剤(例えばＭＥ８－ＭＥ９)に含有されているコアの圧縮は、直径７ｍｍの平板状パンチを使用した圧縮力を測定するために装備された回転錠剤成形機Ronchiを使用して行った。
所与の圧縮力(例えば錠剤ＭＥ８およびＭＥ９の場合には粉末９３±０.５ｍｇに対して３２ｋＮ)を加えることによって得られたコアは、厚さが１.９５ｍｍであった。その代わりに、Carver型の油圧プレス内でコアを２つのコーティング層の間の中央に配置することによって得られた、直径１０ｍｍまたは１３ｍｍの最終錠剤は、製剤ＭＥ８では粉末の総量２７０ｍｇに５トンの圧縮力を１分間加えることによって製造され；錠剤ＭＥ９の場合には、３トンの圧縮力が１分間加えられ、それによって直径１３ｍｍおよび最終重量約９００ｍｇの錠剤が得られた。
その代わりに、製剤ＭＥ１０およびＭＥ１１のコアは、それぞれ１００および１５０ｍｇの予混合粉末を５トン(Carverプレスを用いて)で圧縮することによって得られた。得られたコア(直径１０ｍｍ)は、２つのコーティング層の間の中央に配置され、Carverプレスによって３トンで１分間圧縮した。最終コンパクト体は、直径が１３ｍｍであり、重量が９００ｍｇ(ＭＥ１０)および９５０ｍｇ(ＭＥ１１)であった。
熱処理
熱処理は、換気炉内で、温度Ｔｘ(範囲８０°～２５０℃)、時間ｔｘ(範囲１～６０分)で行われた。各コンパクト体(多くて３つ)を炉内に設置された金属籠の中に配置し、以下の工程に従って処理した：
１. ３０℃、０.１分でコンパクト体のコンディショニング
２. ３０℃／分の加熱勾配でＴｘ(例えば１５０℃)まで加熱
３. 選択された時間ｔｘ(例えば５、１５または３０分)の処理
４. 炉内で３０℃まで冷却
５. コンパクト体を取り出す前に３０℃、５分でコンパクト体のコンディショニング
熱処理は、換気炉内で、温度Ｔｘ(範囲８０°～２５０℃)、時間ｔｘ(範囲１～６０分)で行われた。各コンパクト体(多くて３つ)を炉内に設置された金属籠の中に配置し、以下の工程に従って処理した：
１. ３０℃、０.１分でコンパクト体のコンディショニング
２. ３０℃／分の加熱勾配でＴｘ(例えば１５０℃)まで加熱
３. 選択された時間ｔｘ(例えば５、１５または３０分)の処理
４. 炉内で３０℃まで冷却
５. コンパクト体を取り出す前に３０℃、５分でコンパクト体のコンディショニング
熱処理されたコンパクト体の重さを量り、測定して、重量減少、軸方向の厚さおよび直径のばらつきを決定する。
溶解試験後のマトリックスの浸食度(浸食指数－ＥＩ)または胃液をシミュレートした液体中での耐久性の決定
コンパクト体の浸食性を評価するために、溶解試験の終了時に残留コンパクト体を取り出し、プラスチックガーゼ上に３０秒間滴らせ、重さを量り、次にそれをガラスカプセル内に入れ、室温で少なくとも４８時間乾燥させ、いずれの場合も一定の最終重量に達するのに十分な時間である。
コンパクト体の浸食性を評価するために、溶解試験の終了時に残留コンパクト体を取り出し、プラスチックガーゼ上に３０秒間滴らせ、重さを量り、次にそれをガラスカプセル内に入れ、室温で少なくとも４８時間乾燥させ、いずれの場合も一定の最終重量に達するのに十分な時間である。
浸食指数(ＥＩ)を以下のとおり計算した：
ＥＩ％＝(ｗｃＴ－ｗｒｅ)／ｗｃＴ ＊１００
式中、
ｗｃＴ＝コンパクト体の初期重量(熱処理されたコンパクト体の熱処理後の重量に相当)
ｗｒｅ＝溶解試験終了時の乾燥後に測定したコンパクト体の残留重量
ＥＩ％＝(ｗｃＴ－ｗｒｅ)／ｗｃＴ ＊１００
式中、
ｗｃＴ＝コンパクト体の初期重量(熱処理されたコンパクト体の熱処理後の重量に相当)
ｗｒｅ＝溶解試験終了時の乾燥後に測定したコンパクト体の残留重量
浸食指数の評価では、熱処理後のマトリックスの組成中にまだ存在する薬物および他の可溶性成分の放出のために、常に重量減少を考慮しなければならない。
膨潤度(膨潤指数－ＳＩ)の決定
この研究は、シミュレートした溶解試験(ＳＩのばらつきを評価するという唯一の目的で行い、したがって種々の時点で有効成分の放出を測定しない)中の所定の時間または溶解試験の終了時に回収されたコンパクト体に対して行われた。
この研究は、シミュレートした溶解試験(ＳＩのばらつきを評価するという唯一の目的で行い、したがって種々の時点で有効成分の放出を測定しない)中の所定の時間または溶解試験の終了時に回収されたコンパクト体に対して行われた。
各コンパクト体を、溶解試験の容器からスパチュラを用いて取り出し、吸収紙で穏やかに乾燥させ、重さを量った。
膨潤指数(ＳＩ)を以下のとおり計算した：
ＳＩ％＝(Ｗｆ－ＷｃＴ)／ｗｃＴ ＊１００
式中、
Ｗｆ＝定義された時点または溶解試験の終了時に回収されたコンパクト体の重量
Ｗｃｔ＝コンパクト体の初期重量(熱処理されたコンパクト体の熱処理後の重量に相当)。
ＳＩ％＝(Ｗｆ－ＷｃＴ)／ｗｃＴ ＊１００
式中、
Ｗｆ＝定義された時点または溶解試験の終了時に回収されたコンパクト体の重量
Ｗｃｔ＝コンパクト体の初期重量(熱処理されたコンパクト体の熱処理後の重量に相当)。
溶解試験
Distek Premiere 5100装置において溶解試験を行った。ガラス容器内に収容されている溶解媒体(１Ｌ)を、サーモスタットで３７±０.１℃に調温し、パドルの回転速度を５０ｒｐｍに固定した。
Distek Premiere 5100装置において溶解試験を行った。ガラス容器内に収容されている溶解媒体(１Ｌ)を、サーモスタットで３７±０.１℃に調温し、パドルの回転速度を５０ｒｐｍに固定した。
溶解した有効成分の決定を、蠕動ポンプおよびチューブキャリアシステム「Multicell Transport for Agilent 8453」で自動化し、関連ソフトウェアによって制御したDAD UV-VIS Agilent Technologies 8453を介して実施した。サンプリング時間を、溶解後の最長２４時間まで設定した。
分析は、表３８に示した有効成分のスペクトルに基づいて設定した分析波長で行った。
ｐＨ１.２における溶解試験は０.１Ｎ ＨＣｌ溶液中で実施したが、ｐＨを変化させた試験は以下の手順で実施した：
Ｉ工程－１容器あたり０.１Ｎ ＨＣｌ ７６０ｍＬの酸性環境での溶解；
ＩＩ工程－ｐＨ６.８での溶解：リン酸塩緩衝液２４０ｍＬ(Ｈ２Ｏ １リットルあたりＮａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ７６.０２６ｇ)を、ＵＳＰモノグラフにあるとおり試験開始から２時間後に、あるいはＧＲＴ試験のタイプによりよく適応させるため試験開始から４時間後に、各容器に加えた。
Ｉ工程－１容器あたり０.１Ｎ ＨＣｌ ７６０ｍＬの酸性環境での溶解；
ＩＩ工程－ｐＨ６.８での溶解：リン酸塩緩衝液２４０ｍＬ(Ｈ２Ｏ １リットルあたりＮａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ７６.０２６ｇ)を、ＵＳＰモノグラフにあるとおり試験開始から２時間後に、あるいはＧＲＴ試験のタイプによりよく適応させるため試験開始から４時間後に、各容器に加えた。
錠剤の含有量の１００％が溶解媒体に放出されたときに決定された濃度と等しい濃度基準に対して決定を行った。
Claims (30)
- 生体接着性で胃内滞留型のコンパクトマトリックスの調製方法であって、
－ アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの変性セルロース、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマー、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩ならびにアルカリ金属のリン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む粉末の均一な混合物を調製する工程；
－ 粉末混合物を原料として、直接圧縮または乾燥圧密化によって、圧縮または圧密化したユニットを調製する工程；
－ このようにして得られた圧縮または圧密化したユニットに、８０℃～２５０℃、好ましくは１００℃～１６０℃の温度で、１～６０分間の加熱を施す工程
を含む方法。 - 少なくとも１つの活性物質を含有し、少なくとも１つの活性物質の持続放出または制御放出に適しており、粉末の均一な混合物が少なくとも１つの活性物質も含む、生体接着性胃内滞留型圧縮ユニットを調製するための、請求項１に記載の方法。
- アルキルセルロースがメチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択され、ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
- 変性セルロースがメチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択されるアルキルセルロースであり、好ましくはエチルセルロースである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマーがカルボポールおよびポリカルボフィルから選択され、好ましくはポリカルボフィルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- ｐＨ調整剤がＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇの炭酸塩および重炭酸塩ならびにＬｉ、ＮａおよびＫのリン酸水素塩からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 粉末の均一な混合物が少なくとも１つの活性物質、エチルセルロース、ポリカルボフィル、ならびにＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇの炭酸塩および重炭酸塩ならびにＬｉ、ＮａおよびＫのリン酸水素塩からなる群から選択されるｐＨ調整剤を含む、請求項２に記載の方法。
- ポリカルボフィルが粉末混合物の全重量の１５～７５重量％、好ましくは３０～６５重量％を構成する、請求項７に記載の方法。
- ｐＨ調整剤が粉末混合物の全重量の１０～５１重量％、好ましくは１５～４５重量％を構成する、請求項８に記載の方法。
- ｐＨ調整剤およびポリカルボフィルが粉末混合物中に１：３～１：１の範囲の重量比で存在する、請求項９に記載の方法。
- エチルセルロースが粉末混合物の全重量の０.１～８０重量％、好ましくは１０～２０重量％を構成する、請求項８に記載の方法。
- エチルセルロースおよびポリカルボフィルが粉末混合物中に１：１０～４：１の範囲の重量比で存在する、請求項１１に記載の方法。
- 少なくとも１つの活性物質が粉末混合物中に、混合物の全重量の０.００１ｐｐｍ～５０重量％の範囲の量で含有されている、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 圧縮したユニットが医薬錠剤であり、活性物質が薬理学的活性物質である、請求項２～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 好ましくは多層またはコア錠剤型の、生体接着性胃内滞留型持続放出錠剤であって、少なくとも１つの活性物質、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの変性セルロース、好ましくはポリカルボフィルからなる、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマー、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩ならびにアルカリ金属のリン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１つのｐＨ調整剤を含み、０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で測定した錠剤の浮遊遅延時間が６０秒未満、好ましくは２０秒以下、より好ましくは１０秒以下である、錠剤。
- 変性セルロースがメチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択されるアルキルセルロースであり、好ましくはエチルセルロースである、請求項１５に記載の生体接着性胃内滞留型錠剤。
- ０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で測定した総浮遊時間が少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間である、請求項１５または１６に記載の生体接着性胃内滞留型錠剤。
- ０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で行った溶解試験の終了時に評価したパーセント膨潤指数(ＳＩ－膨潤指数％)が１８０％～８００％、好ましくは３５０％～７００％である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の生体接着性胃内滞留型錠剤。
- ０.１Ｍ ＨＣｌ(１Ｌ)、ｐＨ１.２、３７℃で行った溶解試験の終了時に評価した浸食指数(ＥＩ)が０.１％～７５％、好ましくは７％～４０％の範囲である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の生体接着性胃内滞留型錠剤。
- 制御放出およびｐＨ値１～８の水溶液において実質的にゼロ次の活性物質速度を有することを特徴とする、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の生体接着性胃内滞留型錠剤。
- 少なくとも１つの変性セルロースがエチルセルロースであり、水不溶性で水膨潤性の架橋したポリカルボン酸系ポリマーがポリカルボフィルであり、少なくとも１つのｐＨ調整剤がＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇの炭酸塩および重炭酸塩ならびにＬｉ、ＮａおよびＫのリン酸水素塩からなる群から選択される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の錠剤。
- ポリカルボフィルが錠剤の全重量の１５～７５重量％、好ましくは３０～６５重量％を構成する、請求項２１に記載の錠剤。
- ｐＨ調整剤が錠剤の全重量の１０～５１重量％、好ましくは１５～４５重量％を構成する、請求項２２に記載の錠剤。
- ｐＨ調整剤およびポリカルボフィルが１：３～１：１の範囲の重量比で存在する、請求項２３に記載の錠剤。
- エチルセルロースが錠剤の全重量の０.１～８０重量％、好ましくは１０～２０重量％を構成する、請求項２３に記載の錠剤。
- エチルセルロースおよびポリカルボフィルが１：１０～４：１の範囲の重量比で存在する、請求項２５に記載の錠剤。
- 少なくとも１つの活性物質が錠剤中に、錠剤の全重量の０.００１ｐｐｍ～５０重量％の範囲の量で含有されている、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の錠剤。
- 少なくとも１つの活性物質がバクロフェン、ジルチアゼム、レボドパ、メトホルミンおよび薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の錠剤。
- コア錠剤型の錠剤であり、コアとコーティングの重量比が１：１.５～１：３、好ましくは１：１.８～１：２.２であることを特徴とする、請求項１５～２８のいずれか一項に記載の錠剤。
- 請求項２に記載の方法または請求項２に従属する場合の請求項３から１４のいずれか一項に記載の方法で得られる、請求項１５～２９のいずれか一項に記載の錠剤。
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