CN117561055A - 生产用于控制释放活性物质的胃滞留致密基质的方法和由此获得的致密基质 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备致密的生物粘附性、胃滞留性基质的方法，其包括制备粉末的均匀混合物，其包含烷基纤维素或羟烷基纤维素、不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物以及pH调节剂；通过直接压缩用所述粉末混合物制备压缩单元，最后将如此获得的压缩单元在80‑250℃的温度下加热1‑60分钟的时间。粉末混合物还可以包含至少一种活性物质，并且由此获得的压缩单元的特征在于延长释放，并且在pH 1‑8的水溶液中具有基本上零级的活性物质的释放动力学。

Description

生产用于控制释放活性物质的胃滞留致密基质的方法和由此 获得的致密基质
技术领域
本发明总体上涉及化学工业领域，具体涉及制药工业领域。
具体地，本发明涉及一种生产胃滞留致密基质的方法，所述胃滞留致密基质可构成可用于释放活性物质的片剂或装置，其特征在于延长释放，本发明还涉及由此获得的致密基质。更具体地，本发明涉及一种制备胃滞留致密基质的方法，所述胃滞留致密基质可构成用于释放活性物质的片剂或装置，所述方法提供特定组分的压缩步骤和热处理步骤。
背景技术
已知可口服的药物形式为了治疗性治疗的目的通常是优选的，因为它们具有许多优点，例如易于给药、制剂灵活性、成本效益、易于储存和运输以及患者的高依从性。然而，常规的药物释放系统不能总是解决源自旨在胃肠道给药的制剂的问题，例如药物释放不完全以及需要频繁给药。
因此，已经开发了胃滞留释放系统(“胃滞留剂量系统”，GRDS)，其具有延长至数小时的胃滞留时间、由改善的药物吸收导致的增加的治疗药物有效性、以及对胃和小肠的第一道中靶向释放的适合性。此外，可以开发所述系统以允许通过以期望的速率延长时间连续释放来控制药物释放。
GRDS可应用于在各种肠道中发现的在pH下不稳定或难溶的药物；当与易被肠酶降解的活性物质一起使用时，所述系统也可能是有利的，所述肠酶在药物可通过肠壁吸收之前开始进行它们的作用，从而仅留下可用于所需治疗作用的给药剂量的一部分。其他可受益于GRDS的活性成分是在肠第一道具有吸收窗口的成分。下表列出了所述活性成分的一些例子。
GRDS可能有用的药物类别可能包括抗焦虑药和抗抑郁药、抗哮喘药、神经性疼痛药物、抗炎药和肌松药。
GRDS可能适合的活性成分包括阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、甲氨二氮盐酸二氢阿莫地喹二水合物、富马酸酮替芬、茶碱、普瑞巴林、氯诺昔康、替扎尼定、二磷酸氯喹、多西环素、盐酸氯胍(HCl氯胍)、5-氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、阿托伐他汀钙盐、氟伐他汀钠盐、普伐他汀钠盐、氢溴酸东莨菪碱三水合物、左旋多巴、盐酸苄丝肼、卡比多巴、兰索拉唑、奥美拉唑、硫酸氢氯吡格雷、格列齐特、普萘洛尔、安非他酮、愈创甘油醚、苄达明、酮康唑、5-氟尿嘧啶、炔雌醇、盐酸环丙沙星、吲达帕胺，盐酸尼卡地平、盐酸奥昔布宁、溴吡斯的明、盐酸伪麻黄碱、盐酸曲马多、盐酸文拉法辛、林格列汀、卡格列净、西格列汀、他喷他多。
GRDS也可用于食物补充剂的给与，因为它们改善胃、十二指肠和肠第一道中营养物质的吸收。
胃动力模型的生理机能通常分为4步：第1步(30-60分钟的休息期，少有收缩)；第2步(20-40分钟长，间歇性收缩，强度和频率逐渐增加)；第3步(“管家波”，10-20分钟长时间，显示强烈和有规律的收缩，允许所有未消化的物质从胃中排出)；和步骤4(新循环开始前0-5分钟的过渡步骤)。
胃排空在饱胃和空腹时均发生，但在空腹状态下，“管家波”约每120分钟通过幽门引起排空，幽门直径增加至约19mm；饱食时，“管家浪”不产生，食物在胃里停留时间长。
多种因素影响胃滞留剂型的性能：
·剂量单位的大小：变得大于幽门括约肌直径(平均12.8±7mm)的剂型可暂时保留在胃中；
·剂型的几何形状：据报道，与其他形式(如连续棒状、平面盘状、多叶状和索状)相比，以四面体和环状形式展开的可膨胀GRDS在24小时时具有更好的胃滞留。
·密度：在低密度系统中，剂型的密度应低于胃液密度(1.004g/cm3)，以漂浮在胃环境中；另一方面，高密度系统(>2.500g/cm3)可能下沉到胃底部并阻止胃排空；
·摄入食物的热量密度：一般而言，热量密度的增加显著增加胃停留时间(GRT)；
·姿势：在直立位，与非漂浮系统的GRT相比，漂浮系统在胃液中漂浮的时间延长；
·性别和年龄：与男性和年轻患者相比，女性和老年患者的胃排空较慢。
目前用于GRDS的技术基于下沉、溶胀、漂浮、粘膜粘附或磁性。
与胃液相比具有更高密度的下沉系统保留在胃底部，其在解剖学上低于幽门括约肌。常用的赋形剂包括硫酸钡、氧化锌、铁粉和二氧化钛。然而，由于需要包括大量赋形剂，这些系统具有低载药量的缺点。
可膨胀的GRDS在胃中时增加体积，从而变得无法通过幽门。系统的膨胀伴随膨胀或展开而发生，这允许体积和形状的改变。
可溶胀系统使用亲水性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烷和卡波姆)，其可以从胃液中吸收水并增加其自身体积，从而通过扩散释放药物。例如，Chen等人通过将羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的组合直接压缩来配制胃滞留片剂，并评估溶胀指数对组成的依赖性[Chen et al.2015.Swelling/Floating Capability and Drug ReleaseCharacterizations ofGastroretentive Drug Delivery System Based on aCombination of Hydroxyethyl Cellulose and Sodium Carboxymethyl Cellulose.(基于羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠组合的胃滞留药物递送系统的溶胀/漂浮能力和药物释放表征)PLoS ONE 10(1):e0116914]。
在展开的系统中，聚合物和药物以折叠/压缩结构结合，通常在溶于胃中的明胶胶囊内，从而释放采取其展开构型的系统。它们通常由可生物降解的聚合物制成。
低密度/漂浮系统是最方便和广泛研究的胃滞留剂型，分为泡腾剂和非泡腾剂。
非泡腾系统含有高度可溶胀的纤维素衍生物或胶凝聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、角叉菜胶、琼脂、醋酸邻苯二甲酸纤维素和藻酸[Kim et al.2018.Preparation and evaluation ofnon-effervescent gastroretentive tablets containing pregabalin for once-dailyadministration and dose proportional pharmacokinetics(用于每日一次给药和剂量比例药代动力学的含有普瑞巴林的非泡腾胃滞留片剂的制备和评价)Int J Pharm 550(1-2):160-169]。它们被配制成单层或双层片剂或中空微球。例如，Wei等人[2014.Gastro-floating bilayer tablets for the sustained release of metformin and immediaterelease of pioglitazone:Preparation and in vitro/in vivo evaluation.(用于二甲双胍缓释和吡格列酮速释的胃漂浮双层片剂：制备和体外/体内评价)Int J Pharm 476(1-2):223-231]开发了一种漂浮双层片剂，其包含速释层和缓释层，所述延长释放层包含亲水性聚合物以控制药物释放速率并赋予片剂浮力。通过膨胀熔体并将膨胀的熔体造型成片剂来制备胃滞留剂型：通过机械分散熔体中的气体来进行膨胀，胃滞留剂型然后固化成能够漂浮在胃流体上的低密度系统[Fenyvesi et al.2019.Prolonged-release,gastroretentive,moulded,solid dosage form and process for the preparationthereof.(延长释放、胃滞留、模制、固体剂型及其制备过程)WO 2019/069108 A1]。
非泡腾系统的局限性在于，不改变剂型的漂浮特性，药物的释放动力学就无法改变。
泡腾漂浮系统包括产气剂，如碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钙)，有时与弱有机酸(如酒石酸或柠檬酸)或挥发性液体相关，与亲水性聚合物结合。当基于碳酸盐的系统与胃液相遇时，CO2被释放，其仍被困在亲水聚合物的晶格中，从而使基质漂浮[Baumgartner etal.2000.Optimisation of floating matrix tablets and evaluation of theirgastric residence time.(漂浮基质片剂的优化及其胃滞留时间的评估)Int J Pharm195(1-2):125-135]。基质中碳酸氢钠量的增加与降低的释放速率有关，因为CO2气泡阻碍药物的扩散路径[Jiménez-Martínez et al.2008.Sustained delivery of captoprilfrom floating matrix tablets.(卡托普利从漂浮基质片剂持续给药)Int JPharm 362(1-2):37-43；Kishan et al.2013.Drug-excipient interaction during formulationdevelopment in vitro and in vivo evaluation of gastroretentive drug deliverysystem for nizatidine.(尼扎替丁的胃滞留药物递送系统的制剂开发过程中药物赋形剂相互作用体外和体内评价)Int J Pharm Sci Nanotech 6(4)]。泡腾系统可以是单层或双层类型，后者包括常规配制的速释层。例如，碳酸氢钠用于通过增加药物的水合体积和扩散表面来改善羟丙基甲基纤维素基质的GRT[Jiménez-Martínez et al.2008.Sustaineddelivery of captopril from floating matrix tablets.(卡托普利从漂浮基质片剂持续给药)Int J Pharm 362(1-2):37-43].Fukuda等人开发了用碳酸氢钠和Eudragit聚合物作为基质形成剂，通过热挤出制备的漂浮片剂[2006.Floating hot-melt extrudedtablets for gastroretentive controlled drug release system.(用于胃滞留药物控释系统的漂浮热熔挤出片剂)J Control Release 115(2):121-9].
泡腾系统可以由多个单元组成，如[Meka et al.2009.Design and evaluationof polymeric coated minitablets as multiple unit gastroretentive floatingdrug delivery systems for furosemide.(作为呋塞米的多单元胃滞留漂浮药物递送系统的聚合物包衣微型片剂的设计和评价)J Pharm Sci98(6):2122-32]中的。最近的一项专利描述一种推拉渗透系统，其拉层包括碳酸氢钠和碳酸钙的混合物，由弹性和可渗透膜界定[Shah et al.2020.Self-Regulating Osmotic Gastroretentive Drug DeliverySystems.(自调节渗透胃滞留药物递送系统)WO2020006278]。
对于挥发性液体，将醚或环戊烷装入可充气室中，并在体温下挥发，使胃中的室膨胀[Michaels et al.1975.Integrated device for administering beneficial drug atprogrammed rate.(以编程速率给与有益药物的集成装置)US 3,901,232]。
对于低密度系统，通常在37℃的模拟胃液中评估漂浮延迟时间(从剂型摄入到开始漂浮的时间)、总漂浮时间和漂浮力(随时间的重量减少)。一般而言，低密度系统需要适当体积的胃液以高效漂浮和发挥作用。另一个限制是溶胀系统的机械强度低。为了解决这个问题，WO 2018/232413A1(Sandhu et Al.2018.Gastroretentive dosage forms forsustained drug delivery(用于持续药物递送的胃滞留剂型))描述了一种胃滞留片剂，其具有由水不溶的、可渗透的弹性聚丙烯酸膜包衣的可溶胀基质的片芯，其提供适当的机械性能和释放控制性能。
筏形成系统与泡腾赋形剂和胶凝聚合物(如海藻酸钠)一起配制，以获得药物的延长释放。当该系统与胃液接触时，其溶胀并形成粘性凝胶层。形成的筏可能在胃中保持完整数小时，从而促进药物，主要是抗酸剂[Hampson et al.2010.Alginate-antiacidcombinations:raft formation and gastric retention studies.(藻酸盐-抗酸剂组合：筏形成和胃滞留研究)Drug Dev Ind Pharm 36(5):614-23.]的延长释放。不幸的是，这些系统具有机械强度低的缺点。
由亲水性聚合物组成的超多孔水凝胶因其高机械强度和弹性性能为有趣的胃滞留系统。[Omidian et al.2005.Advances in superporous hydrogels.(超多孔水凝胶的进步)J Control Release 102(1):3-12].它们可以溶胀高达100倍，并达到足够的机械强度来耐受胃收缩，从而增加GRT。El-Said等人[2016.Baclofen novel gastroretentiveextended release gellan gum superporous hydrogel hybrid system:in vitro andin vivo evaluation.(巴氯芬新型胃滞留延时释放结冷胶超多孔水凝胶混合系统：体外和体内评价)Drug Deliv 23(1):101-12]测试了各种聚合物的水凝胶和与氯化钙交联的结冷胶的形成特性，用于制备在犬胃中保留最长6小时的系统。超多孔水凝胶的pH敏感性是其主要限制。
粘膜粘附系统包括聚合物，如卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚丙烯酸，并设计为粘附到胃上皮细胞表面并延长活性成分的GRT。已经制备了珍珠、微球、膜、胶囊和片剂等多种形式的胃肠粘膜粘附剂型[Patil et al.2016.Recentadvancements in mucoadhesive floating drug delivery systems:A mini-review.(粘膜粘附漂浮药物递送系统的最新进展：小型综述)J Drug Deliv Sci Tech 31:65-71]。在体内测试它们之前，需要对所述系统进行流变表征。
磁性剂型包括少量磁性材料，对位于胃上方的体外磁体敏感，以控制在患者胃肠道中的位置。
胃滞留系统中待解决的主要问题之一是性能的变化，尤其是在饱胃和空腹状态下。由于基于不同操作原理的系统受生理条件的影响较小，因此可以通过关联不同的机制来克服这种限制。
例如，Sivaneswari等人[2017.Novel expandable gastro retentive system byunfolding mechanism oflevetiracetam using simple lattice design–Formulationoptimization and in vitro evaluation.(使用简单的晶格设计-配方优化和体外评估，通过左乙拉西坦的展开机制的新型可膨胀胃滞留系统)Bull Faculty Pharmacy,CairoUniversity 55(1):63-72]开发了一种基于展开机制的新的可膨胀GRDS，其中药物负载在羟丙基甲基纤维素、卡波姆和黄原胶的聚合物贴片上，设计为粘附到胃粘膜上。
为了对GRDS进行体外评估，已经开发了一些人工胃模型，例如通过Kong e Singh[2008.A Model Stomach System to Investigate Disintegration Kinetics of SolidFoods during Gastric Digestion.(研究固体食物在胃消化过程中崩解动力学的模型胃系统)J Food Sci 73(5):E202-10]、Cascone等人[2017.Mimicking the contractions ofa human stomach and their effect on pharmaceuticals.(模仿人类胃的收缩及其对药物的影响)J Drug Deliv Sci Tech 41:454-461]、Lee等人[2017.Application of anArtificial Stomach-Duodenum Reduced Gastric pH Dog Model for FormulationPrinciple Assessment and Mechanistic Performance Understanding.(应用人工胃-十二指肠降低胃pH犬模型进行配方原理评估和机械性能理解)JPharm Sci 106(8):1987-1997]、或TNO胃肠模型、或英国食品研究所的动态胃模型。这些系统测量食物(可能还有剂型)在消化过程中在胃中受到的力。在动物(主要是兔子和狗)和人类志愿者中，使用各种诊断成像技术(包括γ闪烁扫描法、放射学、胃镜检查、超声影像和磁共振成像)在体内评估GRDS。
尽管进行了许多尝试，但在具有快速膨胀的缓释剂型领域中，仍未完全满足提供延长释放或将需要胃滞留约8-16小时的药物的速释和缓释组合的需要。本文公开的对象满足这一需要。
WO 2018/232413描述包含羟丙基纤维素、卡波姆和碳酸盐的漂浮胃滞留片剂。所述片剂在35-45℃的温度下包衣。
CN 103585098描述了包含磷酸钙、卡波姆、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠的漂浮胃滞留片剂。所述片剂通过湿法制粒、然后压缩来生产。
EP 2105133描述了包含卡波姆971P、无水磷酸氢钙和羟丙基甲基纤维素的胃滞留片剂。片剂通过直接压缩生产。
WO 03/097018描述了包含干葡萄糖浆、羟丙基纤维素、碳酸铵和碳酸钙的胃滞留片剂。将不含不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物的片剂加热至90℃。
发明内容
先前的专利(EP 2344140 B1)描述了一种创新的基质，其通过对含有至少一种烷基纤维素或一种羟烷基纤维素和水不溶解且水可溶胀的交联聚羧酸聚合物的直接压缩(DC)片剂进行热处理而制备。如此获得的压缩单元能够控制负载药物的释放，主要在pH 4-8的水溶液中以恒定速率释放，即使持续25小时。
实验证据表明，热处理(80-250℃)作用于片剂组分，产生亲水性基质，该基质在pH4-8范围内显著溶胀，从而控制药物释放。在溶胀前对照周围已溶胀的水凝胶层通过所谓的异常转运控制药物释放。事实上，在溶胀和pH 7.2下药物释放曲线之间的相关性是完美的(Caviglioli et al.2013.An innovative matrix controlling drug deliveryproduced by thermal treatment of DC tablets containing Polycarbophil andethylcellulose.(一种通过热处理含有聚卡波非和乙基纤维素的DC片剂产生的控制药物递送的创新基质)Int J Pharm 458(1):74-82)。
因为对pH敏感的聚合物在所述值下形成能够控制释放的凝胶层，所以根据先前专利EP 2344140 B1的片剂在pH>4时更好地控制药物释放。根据该实验证据，认为添加一种或多种组分，所述组分即使在热处理之后，也能够将以药物形式扩散的酸性介质的pH调节至高于4的值，从而允许在胃的酸性环境中也使基质胶凝并因此溶胀，此外，也在胃水平下，即在生物培养基的pH低于4的条件下控制药物释放的速率和时间。事实上，溶胀基质的尺寸增加和可能的密度降低促进药物形式在胃水平下的滞留。此外，由于其组成，由此获得的药物形式还具有粘膜粘附特性，可促进其在胃中的持久性。
在上述论文中，Caviglioli等人描述根据EP 2344140 B1中描述的方法生产的片剂，其包含20％盐酸地尔硫卓、20％聚卡波非、30％乙基纤维素和以及通过用无水磷酸二钙(磷酸氢钙)替代/>作为可选稀释剂来改变该片剂的组成。然而，在所述论文中未提及其中描述的片剂具有胃滞留特性的事实。
在其一个方面，本发明的目的是提供一种包含交联聚羧酸聚合物的致密基质，所述基质不可侵蚀且具有生物粘附性，也能够在胃水平下通过吸水而溶胀，形成不可侵蚀的凝胶层，并且能够在胃水平下保留，从而可用于活性物质的延长释放。
这样的目的是通过制备致密的生物粘附性、胃滞留性基质的方法来实现的，该方法包括以下步骤：
-制备粉末的均匀混合物，其包含选自由烷基纤维素和羟烷基纤维素组成的组中的至少一种改性纤维素、不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物和选自由碱金属或碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及碱金属的磷酸氢盐组成的组中的至少一种pH调节剂；
-通过直接压缩或干压实用所述粉末混合物来制备压缩或致密单元；
-将如此获得的压缩或致密单元在80-250℃的范围的温度下加热1至60分钟。
在其另一方面，本发明的目的是提供一种压缩单元，其包括前述致密的生物粘附基质，能够在水中溶胀并在胃水平下保留，用于释放活性物质，其特征在于延长或控制释放。该目的通过制备如上所述的致密基质的方法来实现，其中上述均匀的粉末混合物还包含至少一种活性物质。
术语“压缩单元”不仅旨在指用于药物用途的常规片剂，特别是用于口服的能够释放恢复生理条件的活性成分或物质的片剂，而且还指可通过粉末压缩获得的其它装置，例如尿道栓剂、用于阴道、颊、鼻、牙、耳、眼或甚至表皮应用的片剂和盘，其能够释放恢复生理条件的活性成分或物质。此类片剂和装置的应用不应旨在限于人用和兽用医药产品领域，其中活性成分是指根据EU指令2004/27/EC(第1条)和法规(EU)2019/6中分别给出的定义的药用物质，而是扩展到其他领域，例如根据法规(EU)2017/745中给出的定义的医疗器械领域、根据法规(EC)178/2002号第2条给出的定义的食品领域、由指令2002/46/EC定义的食品补充剂领域，以及饮食产品(法规(EC)1925/2006号、授权法规(EU)2016/128以及法规(EU)609/2013号)和法规(EU)609/2013号定义的婴儿用产品的领域、根据法规(EC)1107/2009号给出的定义的植物保护产品的领域、根据法规(EC)2003/2003号定义和分类的肥料或化肥的领域、根据法规EU 528/2012号定义的消毒剂和杀虫剂以及一般抗微生物剂的领域、根据法规(EC)648/2004号定义的洗涤剂的领域。放射性药物、放射性核素和用放射性核素标记的分子也可由这种基质携带和释放，用于诊断、治疗和一般抗微生物剂目的。
上述改性纤维素优选为烷基纤维素。
上述烷基纤维素可选自例如由甲基纤维素(CAS RN 9004-67-5)和乙基纤维素(CAS RN 9004-57-3)组成的组，并且上述羟烷基纤维素可选自例如由羟丙基纤维素(CASRN 9004-64-2和RN 78214-41-2)、羟丙基甲基纤维素(CAS RN 9004-65-3)、羟乙基纤维素(CAS RN 9004-62-0)、羟乙基甲基纤维素(CAS RN 9004-42-2)组成的组。
在烷基或羟烷基纤维素的部分取代中，也可以使用以下物质，也可以彼此组合：交联聚维酮、聚维酮(9003-39-8)、科利当VA64、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAS RN 9004-38-0)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(CAS RN 9050-31-1)、聚乙烯醇(CAS RN 9002-89-5)、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(CAS RN 34481-48-6)、各种环糊精(如the Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物辅料手册)第九版，Pharmaceutical Press(英国医药出版社)的相关专论中所述)、也以Eudragit( GmbH)的名称销售的各种类型的甲基丙烯酸酯聚合物，例如由伊士曼化学公司和BASF生产的各种类型的称为E、L、S、RS、RL、PO、NE、RSPM的聚合物、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(CAS RN 25322-68-3)、羟甲基纤维素钙(CAS RN 9050-04-8)、羟甲基纤维素钠(CAS RN 9004-32-4)、菊粉(CAS RN 9005-80-5)、壳聚糖(CAS RN 9012-76-4)及其衍生物、瓜尔胶(CAS RN 9000-30-0)、黄原胶(11138-66-2)和黄蓍胶(CAS RN 9000-65-1)、卡波姆(CAS RN 9003-01-04和96827-24-6)、角叉菜胶(如the Handbook of PharmaceuticalExcipients(药物辅料手册)第九版的相关专论中所述)、海藻酸(CAS RN 9005-32-7)、泊洛沙姆(CAS RN 9003-11-6)、脂肪族聚酯类(如the Handbook of PharmaceuticalExcipients(药物辅料手册)第九版的相关专论中所述)、醋酸丁酸纤维素、乳酸壳聚糖、果胶、聚乙烯-co-醋酸乙烯酯、聚乙烯、聚乙烯醋酸酯-co-甲基丙烯酸、卡洛巴蜡、丁基羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化大豆和蓖麻油单硬脂酸甘油酯、d-α-生育酚(维生素E)、维生素E琥珀酸酯、维生素ETPGS，对羟基苯甲酸甲酯、硬脂酸丁酯、硬脂醇、蔗糖单棕榈酸酯(蔗糖酯)、甘油酯和PEG酯(Gelucire 44/14)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(/>ATO 5)、矿物油、蓖麻油和已知用于形成泡腾混合物或系统的赋形剂。
上述在水中可溶胀的非水溶性交联聚羧酸聚合物可选自卡波姆和聚卡波非，并且优选由聚卡波非(CAS注册号9003-01-04)组成。
pH调节剂优选选自由锂、钠、钾、钙和镁的碳酸盐和碳酸氢盐以及锂、钠和钾的磷酸氢盐组成的组。
压缩单元被加热的温度优选在100-160℃的范围内，加热时间方便地在1-30分钟，特别是1-20分钟的范围内。使压缩单元达到治疗温度的加热速度可以在1℃/分钟至50℃/分钟之间变化。
可通过在7000至50000kg/cm2的压力下进行经受后续热处理的粉末的压缩。通过在100至7000kg/cm2的压力下工作，也可以获得拉伸强度低的致密物，并进行后续热处理。
压缩单元的形式可以是任何规则的三维几何形状，重量可以根据需要和用途(人或兽医)变化，兽医用途最高超过100克。
如果需要，可以在其组合物中补充这些压缩单元，所有佐剂通常用于压缩过程并且是本领域技术人员已知的：助流剂、润滑剂、抗粘附剂、崩解剂和超崩解剂、调味剂、着色剂、甜味剂和吸附剂。
这种片剂可以用聚合物膜包衣和/或干法包衣的经典方法进行包衣(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets卷1、2、3，由H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz、Dekker编辑，第二版US1989)，以赋予活性成分胃耐受性、肠溶解性或环境保护。
根据本发明的片剂可以用作含有或不含有活性成分的片芯或层，以获得已知名称为嵌入片剂、多层片剂和片芯片剂的片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets卷1，由H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz、Dekker编辑，第二版US1989)。不同的附加层可以具有与本文公开的组成相同的定性组成和/或不同含量的活性物质或附加活性物质，或者它们可以是在该领域中已经描述或使用的不同基质。
在多层片剂的情况下，根据本发明的基质代表多层片剂的至少一层。在片芯片剂的情况下，本文所述的基质可以代表片芯和/或冠层，称为外部层或外层，具有或不具有活性成分或每层具有不同的活性成分。
在嵌入片剂的情况下，根据本发明的基质可以代表外层和嵌体，并且可以包含或不包含活性成分或几种成分。即使根据本发明的方法优选为直接压缩方法，在某些情况下，为了克服某些活性成分的粒度可能引起的若干缺点，本领域技术人员已知的技术仍可用于制备片剂或片芯/嵌体或某些层。这种已知技术被称为湿法制粒(湿法制粒、流化床、制粒、喷雾干燥、喷雾凝结)或干法制粒(干法制粒或辊压)；或者，压缩工艺可以应用于经受称为滚圆的工艺的微丸，该工艺产生球形和尺寸受控的颗粒(Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Pharmaceutical Press，21版，2011，第45章，第903页)。各种造粒类型显然需要这些工艺类型所必需且本领域技术人员已知的佐剂或赋形剂的最小添加。在易氧化的活性物质的情况下，加热可以在惰性气氛中，例如在氮气气氛中方便地进行。
对于挥发性或可升华的活性物质，或在任何必要情况下，热处理可在天然或惰性气氛中进行，将这种气氛加压至高于环境压力0.5MPa。
加热后的冷却步骤可以自然地或以强制方式进行，例如通过室温下干燥空气或惰性气体(N2、Ar、He)或冷却到低于室温的温度的干燥空气或惰性气体的通风来控制冷却。
加热后，在包装前可能需要一段适应环境条件的调节时间，根据所选成分，调节时间甚至可能持续24小时。通常，这样的等待时间不影响生产质量，但在任何情况下，等待5分钟的标准时间是优选的。
用于本发明方法的优选粉末组合物包含活性物质、乙基纤维素、聚卡波非和选自碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠的pH调节剂。在压缩和热处理之前，聚卡波非通常占粉末混合物总重量的按重量计15-75％，优选30-65％。
pH调节剂优选占压缩和热处理前混合物总重量的按重量计10-51％，方便地15-45％。
pH调节剂和聚卡波非通常以1:3至1:1的重量比存在。
乙基纤维素优选占压缩和热处理前混合物总重量的按重量计0.1-80％，方便地10-20％。
乙基纤维素和聚卡波非通常以1:10至4:1的重量比存在。粉末混合物中所含活性物质的量为压缩和热处理前混合物总重量的0.001ppm(份每一百万份)至按重量计50％。此外，在该百分比内，活性物质可与用于增溶过程的合适的佐剂物质混合，例如表面活性剂或形成向水性配合物或包合配合物的物质；或与促进胃肠道吸收过程或在任何情况下促进药物经粘膜吸收的物质(称为增强剂)混合；或与物理或化学地稳定活性成分的物质混合。
活性物质可以是天然来源的、具有药理作用的合成或半合成的、可用于人或动物的治疗、诊断或预防用途，或天然来源的、合成或半合成的、具有生物、物理或化学活性且可使用的。
在根据本发明的方法中使用活性物质所需的唯一条件是它在方法本身涉及的加热条件(温度、时间)下具有足够的热稳定性。
根据本发明的压缩单元还可以释放具有营养能力的物质，例如人或动物的饮食补充剂，包括正常受试者和患有慢性或急性病理状况的受试者。
本发明还涉及具有生物粘附和胃滞留特性的延长释放片剂，优选多层或片芯片剂类型，其包含活性物质、选自由烷基纤维素和羟烷基纤维素组成的组中的至少一种改性纤维素、不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物、和选自由碱金属或碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及碱金属的磷酸氢盐组成的组中的至少一种pH调节剂，其中所述片剂在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中测量的漂浮滞后时间小于60秒，优选小于或等于20秒，方便地小于或等于10秒。
上述改性纤维素优选为选自由甲基纤维素和乙基纤维素组成的组的烷基纤维素。
优选地，所述片剂在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中测量的总漂浮时间为至少4小时，方便地为至少8小时。
优选地，根据本发明的片剂具有在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中进行的溶出度试验结束时评估的180％和800％之间，方便地350％和700％之间的溶胀指数百分比(SI％-溶胀指数％)。
优选地，在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中进行的溶出度试验结束时评估的片剂的侵蚀指数(EI％)在0.1％-75％，方便地7％-40％的范围内。
优选地，聚卡波非占所述片剂总重量的按重量计15-75％，方便地30-65％。
优选地，pH调节剂占所述片剂总重量的按重量计10-51％，方便地15-45％。
优选地，pH调节剂和聚卡波非以1:3至1:1的重量比存在。
优选地，乙基纤维素占所述片剂总重量的按重量计0.1-80％，方便地10-20％。
优选地，乙基纤维素和聚卡波非以1:10至4:1的重量比存在。
优选地，至少一种活性物质在片剂中的含量为所述片剂总重量的按重量计0.001ppm至50％。
优选地，所述至少一种活性物质选自由巴氯芬、地尔硫卓、左旋多巴、二甲双胍及其药学上可接受的盐组成的组。
优选地，所述片剂在pH 1-8的水溶液中具有控制释放和基本上零级的活性物质释放动力学。
优选地，在根据本发明的片剂中，烷基纤维素是乙基纤维素，不溶于水且遇水可溶胀的交联聚羧酸聚合物是聚卡波非，并且至少一种pH调节剂选自由锂、钠、钾、钙和镁的碳酸盐和碳酸氢盐以及锂、钠和钾的磷酸氢盐组成的组。
当根据本发明的片剂是片芯片剂类型时，其优选片芯和包衣的重量比为1:1.5至1:3，方便地1:1.8至1:2.2。
优选地，根据本发明的生物粘附和胃滞留片剂可以通过上述方法获得。
上述组分之间的比例、粉末或颗粒的压缩条件和加热条件、温度和热处理时间的变化允许控制活性物质释放和剂型漂浮的速率。此外，已证实对已经热处理的片剂进行的第二热处理不会进一步改变形态特征以及漂浮、释放控制、溶胀和抗侵蚀性的性质。
这种片剂可通过上述方法获得。
附图说明
图1是示出碳酸钠的DSC和TGA曲线的热分析图。
图2是示出碳酸氢钠的DSC和TGA曲线的热分析图。
图3显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，本发明的方法获得的片剂(实施例1)中盐酸地尔硫卓(DTZ)在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图4显示了不同压缩力下用本发明的方法获得的片剂(实施例1)在酸性环境中的平均溶胀曲线。
图5显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，在不同的热处理温度下含有Na2CO3的用本发明的方法获得的片剂(实施例2)中DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图6显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，在不同的热处理温度下含有Na2CO3的用本发明的方法获得的片剂(实施例3)中DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图7显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，在不同的热处理温度下含有NaHCO3的用本发明的方法获得的片剂(实施例4)中DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图8显示了分别含有Na2CO3和NaHCO3的用本发明的方法获得的片剂(实施例4)的溶胀曲线。
图9显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，含有NaHCO3的根据本发明的片剂(实施例5)的DTZ在2小时后pH变化的释放曲线。
图10包括两张照片，每张示在溶出度试验结束时回收的具有图9的pH变化的根据本发明的三个片剂(实施例5)的照片。
图11显示了与分别含有Na2CO3和NaHCO3的根据本发明的片剂相比，含有Na2HPO4的根据本发明的片剂(实施例6)中DTZ的释放曲线。
图12是显示在溶出度试验结束时回收的pH变化的根据本发明的三个片剂(实施例6)的照片。
图13显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，含有Na2CO3的根据本发明的片剂(实施例7)中巴氯芬在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图14显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，含有NaHCO3的根据本发明的片剂(实施例7)中巴氯芬在pH 1.2的0.1N HCl中的释放曲线。
图15显示了DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明的双层和三层片剂(实施例8)的释放曲线。
图16显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，盐酸二甲双胍在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明的包衣的片剂(实施例9)的释放曲线。
图17显示了盐酸二甲双胍在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明包衣的两种类型的片剂(ME8和ME9-实施例9和10)以及其共同给药的释放曲线。
图18显示了盐酸二甲双胍从图17的相同包衣片剂(及其共同给药)4小时后pH变化至6.8的释放曲线。
图19显示了盐酸二甲双胍在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明包衣的不同类型的片剂的共同给药(ME8+ME9、ME10或ME11-实施例10)的释放曲线。
图20显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，巴氯芬在pH1.2的0.1N HCl中从根据本发明包衣的13mm直径的片剂(实施例11)的释放曲线。
图21显示了图20的片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的溶胀曲线。
图22显示了图20的片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的厚度变化曲线。
图23显示了图20的片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的直径变化曲线。
图24显示了巴氯芬在pH 1.2的0.1N HCl中从热处理和未经过热处理的根据本发明包衣的片芯为7mm且总直径为10mm的片剂(实施例11)的释放曲线，与组成相同但片芯为9mm且总直径为13mm的片剂进行比较。
图25显示了巴氯芬在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明进行不同持续时间的热处理的包衣片剂(实施例11)的释放曲线。
图26显示了4小时后pH变为6.8的巴氯芬从根据本发明包衣的片剂(实施例11)的释放曲线。
图27是显示在溶出度试验结束时回收的pH变化的根据本发明的两个片剂(实施例11)的照片。
图28是显示在模拟“空腹”状况的状态下，在DGM装置中处理4小时后的本发明片剂的照片。
图29是显示在模拟“饱腹”状况的状态下，在DGM装置中处理6小时后的本发明片剂的照片。
图30显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从根据本发明包衣的片剂(实施例13)的释放曲线。
图31显示了与相同组成但未经过热处理的片剂相比，左旋多巴在pH1.2的0.1NHCl中从根据本发明的包衣片剂(实施例14)的释放曲线。
图32显示了实施例15的直径10mm的巴氯芬片剂在pH 1.2的0.1NHCl中的直径变化曲线。
图33显示了实施例15的巴氯芬片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的溶胀曲线。
图34显示了实施例16的不含活性物质的片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的直径变化曲线。
图35显示了实施例16的不含活性物质的片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的溶胀曲线。
具体实施方式
基于预制剂研究，选择了一些适合于制药用途的生物相容性pH调节剂，其在热处理(这是获得基质的基础)后，当胃液渗透到片剂的基质中时，保持将pH值调节至高于4的能力。事实上，当浸泡基质的水性微环境的pH高于4时，基质高效溶胀。
这些包括各种金属的碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐，例如NaHCO3和Na2CO3。
例如，如果在150℃热处理15分钟后溶于水，表1显示上述盐中的一些pH高于4的能力。
表1
在碳酸盐和碳酸氢盐的情况下，由于CO2损失，它们也具有降低药物形式的密度的功能。发生这种情况是因为在碳酸盐的情况下与胃液中含有的HCl反应，或者在碳酸氢盐的情况下由于获得先前专利的基质的热处理期间达到的温度。
事实上，NaHCO3在高于100℃的温度下开始分解(Keener et al.1985.Thermaldecomposition of sodium bicarbonate.(碳酸氢钠的热分解)Chem.Eng.Commun.33:93-105)。
2NaHCO3(s)→Na2CO3(s)+H2O(g)+CO2(g)
相反，碳酸钠在该工艺提供的热处理条件下是稳定的；事实上，它只有在851℃下熔化后才会分解。事实上，如DSC和TGA分析(图1)所示，它在该工艺的热处理条件下是稳定的。在图1的两条迹线中，在碳酸钠的非无水样品中检测仅一个与水分损失相关的热事件，如用卡尔费休法测定的。
如图2所示，实际上，形成基质所需的热处理允许碳酸氢盐同时分解成CO2和Na2CO3，这导致基质密度降低。与胃液接触的剩余Na2CO3使聚丙烯酸聚合物的剩余羧基成盐，从而促进基质溶胀，因此除了中和在基质内扩散的胃液的酸度之外，还促进胃滞留和药物释放的控制。
根据专利申请的基质能够在酸性(胃)环境中溶胀，因此能够控制释放，因为组合物包含能够将向内部扩散的酸性溶液的pH调节至能够电离交联多羧酸的羧基的pH的物质。
最初，使用碳酸钠和碳酸氢盐，也是为了利用与HCl反应引起的密度降低，在碳酸氢盐的情况下，还利用热处理期间基质的部分/全部分解引起的基质孔隙率增加。
事实上，这些物质除了甚至在胃环境典型的酸性pH下激活药物释放外，还导致基质溶胀，减少其重量，从而促进剂型在胃内容物中漂浮，并且同时尺寸增加，这阻碍其通过幽门括约肌。
使用所述pH调节剂，即使在胃pH的条件下，热处理也能控制和/或降低药物释放速率。例如由于在肠的某一道中存在可饱和的吸收载体，或由于不利的pH条件，或由于酶活性的存在，所述效果对于增加具有有限肠吸收窗的药物的生物利用率至关重要。
此外，不同的热处理除了调节药物释放速率外，还改变了在胃环境中溶胀的剂型的可蚀性，由于其对蠕动机械波的更好抗性其具有增加的胃停留时间。
在4小时进行pH变化的溶出度试验(改良的USP方法)的含有盐酸地尔硫卓的剂型已显示能够在酸性环境中释放其中所含药物的约40-50％，并且随后还能够控制pH 6.8下剩余DTZ的释放。
还设计了一些含有盐酸巴氯芬的剂型。这种γ-氨基丁酸衍生物是具有中枢活性的解痉剂，具有十二指肠吸收的载体。
所述分子的治疗重要性从许多已发表的论文和专利中可以看出：它可用于脊柱损伤的受试者的痉挛、婴儿脑瘫，并且最近还用于酒精中毒。如果以常规形式口服，它有几个问题，因此许多作者考虑合适的GRT形式。
使用这些药物和其他药物获得了非常重要的结果：减缓释放和/或控制释放速率；不同热处理释放的可调性；溶胀基质的尺寸增大、漂浮能力、可蚀性差。
实施例1
在含有碳酸钠作为pH调节剂的两个压片之间进行比较，所述压片为直径13mm，平均重量300mg的圆柱形，其组成在表2中描述，在两种不同的压缩力下获得，并进行150℃×15min的相同热处理。
表2
批次X9A305和X9A306的压片的组成和特性
*SD＝标准偏差；DTZ＝盐酸地尔硫卓；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
图3显示DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从经受15kN(X9A305)和25kN(X9A306)压缩力的经热处理(T)和未热处理(NT)的片的释放曲线的比较。
150℃×15min的热处理提供溶胀能力和抗侵蚀性。NT倾向于在溶胀之前崩解，因此不能控制药物释放。
从在酸性环境中溶胀的观点来看，如图4所示，用15kN获得的和热处理的压片比用25kN获得的压片溶胀更快。以较低的压缩力获得的含有Na2CO3的片剂较早溶胀，50分钟后其重量增加约6倍；用25kN获得的片剂的重量在120分钟后达到最大值。
热处理(T)的片剂在10分钟(X9A306)和20分钟(X9A305)后漂浮。X9A306 NT在90分钟后开始漂浮。用低压缩获得的NT片剂立即漂浮，但侵蚀量几乎是用25kN、并用150℃×15分钟处理获得的片剂量的两倍(表3)。
表3
在图3的溶出度试验结束时回收的经过不同热处理的X9A305和X9A306压片的侵蚀指数(EI)
由于碳酸钠在热处理过程中不分解，NT和T压片在酸性环境中均产生泡腾。
实施例2
该实施例参照图5显示了DTZ从经过不同热处理、含有碳酸钠作为pH调节剂、具有13mm直径和300mg平均重量的圆柱形片剂的释放曲线的比较，其组成在表2中描述，在约15kN的压缩力下获得。
上述片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的漂浮行为由表4推断。
表4
Fl＝漂浮；NFl＝不漂浮
表5显示了在图5的溶出度试验结束时回收的上述片剂的侵蚀指数(EI)。
表5
如从上表推断，在15kN下获得的含有Na2CO3的X9A305片剂的热处理逐渐降低了基质的可蚀性(表5)，并使药物的释放接近零级动力学(图5)。在140℃下处理5分钟的压片立即漂浮在溶出介质中，而在150℃下处理15分钟的压片在20分钟内漂浮。
实施例3
该实施例参照图6显示了DTZ从经过不同热处理、含有碳酸钠作为pH调节剂、具有圆柱形状、具有13mm直径和300mg平均重量的圆柱形片剂的释放曲线的比较，其组成在下表6中描述，在约25kN的压缩力下获得。
表6
X9A306压片的组成和特性
*SD＝标准偏差；DTZ＝盐酸地尔硫卓；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
图6显示DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从经受25kN(X9A306)压缩力的经过不同条件的热处理(T)或未经过热处理(NT)的圆柱形片剂的释放曲线的比较。
在图6的溶出度试验期间，上述片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的漂浮行为由表7推断。
表7
Fl＝漂浮；NFl＝不漂浮
注意到，在150℃下处理15分钟的压片在10分钟内漂浮，而NT片剂或在140℃下处理5分钟的片剂直到溶出度试验开始后90分钟才漂浮。
表8显示了在图6的溶出度试验结束时回收的上述片剂的侵蚀指数(EI)。
表8
如从表8推断，含有Na2CO3的X9A306片剂的热处理逐渐降低了基质的可蚀性，并改善了药物释放的控制，使其减慢。
如在实施例2和3中强调的，对于在低压缩力和更高压缩力下获得的含有碳酸钠作为pH调节剂的压片，基质显示取决于不同热处理的不同响应，特别是它们是随着热处理和压缩力可调节的，药物的释放曲线取决于不同的溶胀能力、浮力和抗侵蚀性。
实施例4
比较了在约25kN的压缩力下获得的含有碳酸氢钠作为缓冲剂、圆柱形的、具有13mm直径和300mg平均重量的、其组成在表9中描述的片剂的不同热处理。
表9
X9A307压片的组成和特性
*SD＝标准偏差；DTZ＝盐酸地尔硫卓；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
图7显示DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从经受约25kN(X9A307)压缩力的经热处理(T)和未热处理(NT)的圆柱形片剂的释放曲线的比较。
在图7的溶出度试验期间，上述片剂在pH 1.2的0.1N HCl中的漂浮行为由表10推断。
表10
Fl＝漂浮；NFl＝不漂浮
应当注意，参照图8，这些含有碳酸氢钠作为pH调节剂的片剂的溶胀曲线与含有碳酸钠的片剂的溶胀曲线非常相似。在溶出度试验开始后约50分钟内，两个片剂均达到其初始重量的两倍(热处理后)，100分钟后达到其初始重量的五倍，该值几乎保持恒定，并且在任何情况下均不会降低至低于400％的值。与含有碳酸钠的片剂不同，在X9A307的情况下，所有热处理的压片立即漂浮并保持浮力，直至试验结束(表10)。
表11显示了在图7的溶出度试验结束时回收的上述片剂的侵蚀指数(EI)。
表11
热处理使基质具有较高的一致性，如从表11所示的可蚀性指数的低值可以看出的。通过热处理改变药物的释放曲线，如图7所示，更接近零级动力学的释放是在140℃×5min下处理的压片的释放。
实施例5
如图9所示，对实施例4中制备的片剂进行随着2小时后pH变化进行的溶出度试验(简明方法)，以模拟胃肠通道引起的pH变化。所述研究证实，T和NT片剂的释放曲线直到100-120分钟才可区分；之后，NT的释放曲线变得更快，并且从这些剂型的释放在约4小时内完成，其中2小时在pH 6.8下。T剂型的溶出曲线显示，它们也可以在pH 6.8下控制药物的释放，并减慢释放速率。在所述条件下，T剂型在pH变化后的10个小时内仍能释放30-40％的残留药物。
事实上，NT压片在3小时后完全崩解，而T完全完整地回收并具有非常均匀的基质，如图10的照片中能观察到的。回收片剂的直径约为4cm，与片剂的初始直径相比，增加了多于200％。
实施例6
根据表12中所示的组成制备了含有磷酸氢二钠(Na2HPO4)作为pH调节剂的片剂。
表12
*SD＝标准偏差；DTZ＝盐酸地尔硫卓；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
图11显示DTZ在pH 1.2的0.1N HCl中从150℃下全部热处理15分钟的根据实施例1和4的W9A018片剂(N＝2)与X9A306(N＝3)和X9A307(N＝3)片剂的释放曲线的比较。
同样在W9A018片剂的情况下，热处理后的pH调节剂(磷酸氢二钠)使基质在酸性环境中溶胀并且能够控制释放，如释放与其进行比较的含有其他碱性缓冲剂的压片的情况。尽管W9A018基质不漂浮，但它们的尺寸显著增加(图12)。然而，在制剂含有与碳酸盐不相容的物质的情况下或者当不需要漂浮剂型时，选择该赋形剂可能是可接受的替代方案。为了胃滞留的目的，相当大的尺寸增加补偿了所述片剂不漂浮的事实，此外，高密度通过促进系统在胃底部的沉积来防止其排出到肠道中，从而允许其滞留。
侵蚀也差，如在图12中能够观察的。
实施例7
该实施例显示根据表13中所示的组成，使用含有巴氯芬作为活性物质以及碳酸氢钠或碳酸钠作为pH调节剂的片剂获得的结果。
表13
*SD＝标准偏差；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
含有碳酸钠作为pH调节剂的片剂(图13)和含有碳酸氢钠的片剂(图14)在热处理后显示在酸性环境中溶胀的能力、控制所含药物的释放的能力，以及即使它们的尺寸增加也抵抗侵蚀的能力。此外，可以使用不同的热处理来调节胃滞留涉及的性质。此外，热处理使这些基质立即漂浮或在试验开始后10分钟内漂浮，如能在表14中观察的。
表14
Fl＝漂浮；NFl＝不漂浮
表15显示了在图13和图14的溶出度试验结束时回收的经过或未经过热处理的X9A308和X9A309片剂的侵蚀指数(EI)的比较。
表15
在含有碳酸钠和含有碳酸氢钠的两种片剂类型中，热处理产生在胃液中溶胀的基质，能够控制巴氯芬的释放，使其减慢，直到在150℃下处理15分钟接近零级动力学(图13和14)。通过改变热处理，可以调节与胃滞留有关的不同性质(图13)。应该注意的是，与未热处理的压片相比，热处理使两种基质的可蚀性更低(表15)。特别是，含有碳酸氢钠的基质在60分钟后和溶出度试验结束时尺寸增加一倍是完整的，因为它们的干残余重量几乎等于片剂制剂的不溶性部分的重量，而NT在前4小时内完全崩解。与含有碳酸钠的基质一样，该基质立即漂浮，但在150℃下处理15分钟的基质除外，其在溶出度试验开始10分钟后漂浮。
实施例8
在该实施例中，为了调节药物从基质中释放的速率，制备了根据EP 2344140B1的教导制造的具有至少一层的双层和三层片剂，其中将含有至少一种根据本发明的pH调节剂的层添加到所述至少一层中。DTZ用作模型药物。
不同层的组成在表16中示出。
表16
*SD＝标准偏差；DTZ＝盐酸地尔硫卓；POL＝聚卡波非；EC4＝乙基纤维素，卡乐康标准品4(ethylcellulose Ethocel Standard 4Premium Colorcon)
所有双层压片具有含有碳酸氢钠、DTZ、聚卡波非和乙基纤维素的层，旨在获得漂浮片剂，并且所述层在一个批次(W9A015)中与含有DTZ和超崩解剂的层相关，为了产生立即的药物释放，而在另一双层压片(W9A016)中，一层含有碳酸氢钠、聚卡波非和乙基纤维素并且不含活性物质。最后，三层压片(W9A017)由含有碳酸氢钠、DTZ、聚卡波非和乙基纤维素的基层(与双层压片具有的层相同)、具有根据EP 2344140B1的组成的中间层以及含有DTZ和超崩解剂的第三层组成。将所有多层片剂在150℃下热处理30分钟，并证明能够控制药物在酸性环境中的释放(图15)。控制药物释放时间最长的压片是不含超崩解剂的双层压片。剂型W9A015和W9A017立即漂浮，剂型W9A016在10分钟后漂浮。
实施例9
该实施例描述了含有70mg盐酸二甲双胍(MH)作为模型药物的包衣片剂或片芯片剂类型的片剂，其中60mg在片芯中。碳酸氢盐在包衣和片芯中，尽管含量较少。这些片剂在约5小时内释放整个药物，其释放动力学在中心部分接近零级动力学，保持漂浮不少于25小时。在溶出度试验结束时，考虑到药物和基质可溶部分的损失，它们比NT更完整，并且溶胀，平均直径增加高于60％。
所述片剂的片芯(称为ME8)是通过对约93mg粉末施加32kN的压缩力获得的，从而获得直径为7mm的圆柱形压片，通过压缩(50kN持续1分钟)将包衣涂覆到该压片上，从而获得直径为10mm且总重量为270mg的圆柱形片剂(表17)。
表17
片剂ME8的百分比组成
BIC＝碳酸氢钠
从图16清楚地看出，经过热处理的该基质也可以在酸性环境中控制MH释放。热处理(T)的片剂能够立即漂浮，在溶出度试验的整个持续时间内(即25小时)保持该性质，而NT在20分钟后漂浮。此外，如表18所示，T和NT在溶胀和侵蚀方面显示出显著差异。事实上，考虑到溶出度试验期间损失的释放药物和基质的可溶部分，直至溶出度试验结束，T肯定溶胀更多，保持完整。
表18
*崩解的实施例10
使用片芯片剂可以生产与本实施例中描述的含有二甲双胍的制剂类似的制剂(表19)，当它们共同摄入或共同给药(例如一个胶囊中的两个或更多个片剂)时，其允许以治疗有效和安全的量延长药物释放的覆盖。
表19
片剂ME9、ME10、ME11的百分比组成(w/w)和形态特征。
对于ME9，将片芯(重量93mg，直径7mm，以32kN力获得)用50kN压缩力涂覆约800mg的包衣1分钟，从而获得13mm直径、最终重量等于约900mg的包衣片剂。
通过以30kN分别压缩100mg和150mg预混粉末获得ME10和ME11制剂的直径为10mm的片芯。将片芯在两个包衣层之间居中，并在30kN下压缩1分钟。最终压片的直径为13mm，重量为900mg(ME10)和950mg(ME11)。
通过不同地调节第二次释放的开始时间，可以获得活性成分的间隔释放或“脉冲”释放，这可用于某些治疗性处理，例如以避免肠转运载体的饱和或下调。事实上，减少包衣量允许减少释放的滞后时间(参见图17中的ME8)。尽管仍保持基质浮力，增加涂层量并改变其组成允许增加滞后时间超过6小时(参见图17中的ME9)(表20)。
表20
片剂ME9、ME10和ME11的漂浮时间
t0 t20 t360 t420 t1500
ME9 T 150℃×15min Fl Fl Fl NFl NFl
ME10T 150℃×15min Fl Fl Fl Fl Fl
ME11T 150℃×15min Fl Fl Fl Fl Fl
在联合给药中，这两种制剂的结合允许获得脉动型的总药物释放，两个剂量在约10小时内释放，间隔约200分钟的非释放时间(参见图17中ME8+ME9 T 150*15的曲线总和)。
此外，在第四小时(被认为是胃环境中的最小停留时间)进行pH变化的溶出度试验，由于意外地更早通过幽门，研究了ME9释放的药物的释放曲线能否受到突然的pH变化的影响。该研究显示，即使当pH改变为肠道pH条件时，剂型ME9也可以以相同的方式继续控制释放(图18)。
此外，值得注意的是，尽管极大地溶胀(直径为32.78±0.6mm，n＝6)，在DT结束时回收的片剂T具有圆柱形，而相同的片剂NT完全破碎。
此外，从图19中的清楚地看出，通过准确地改变压实力、片芯和/或包衣的重量以及片芯重量与包衣重量的比率，可以影响活性成分的开始时间和/或释放速率、漂浮时间和剂型在与模拟胃pH的流体接触时的溶胀。这允许设计具有释放开始、释放速率、负载剂量、溶胀以及浮力的特征的药物形式，所述特征最适合所用活性成分的治疗需要。在图19中描述的释放曲线中，包衣重量和片芯重量的比率在1.86(ME8)和8.68(ME9)之间。ME10和ME11具有释放开始的相同滞后时间，但ME11的释放速率明显高于ME10。相反，ME9(93mg片芯)具有最长的滞后时间、以及高于ME10(100mg片芯)但低于ME11(150mg)的释放速率。这三种制剂具有相同的百分比组成、但不同的片芯和包衣的重量比以及不同的压实力。使用不同的片芯尺寸(例如7至10mm)和不同的压缩力来获得片芯和包衣(30至50kN)以及不同的溶胀和侵蚀行为；在任何情况下，DT后回收的剂型的平均直径也明显增加，并且在制剂M9、M10和M11的情况下，高于20mm，甚至达到25mm(表21)。
表214种片芯片剂制剂的溶胀指数和侵蚀指数(平均值±SD)
实施例11
本实施例描述了含有巴氯芬或盐酸巴氯芬的不同类型的片芯片剂；如图25所示，片剂具有取决于不同热处理的不同释放曲线。
从表22和23可以推断，不同类型的片剂片芯和包衣中的巴氯芬含量不同，或者片芯或包衣的重量不同。
表22
含有巴氯芬的片芯片剂的组成
/>
圆柱形片剂含有通过施加12kN压缩力获得的片芯，该片芯为圆柱形，直径为7或9mm，平均重量分别为约90或150mg。以约50kN的力涂覆平均重量为约180mg(直径为7mm的片芯)或300mg(直径为9mm的片芯)的包衣，以获得直径为10或13mm且总重量约为270或450mg的片芯(表23)。
表23
片芯直径(mm) 片芯平均重量(mg) CT直径(mm) CT平均重量(mg)
CRB060214B 9 150 13 450
CRB110214B 9 150 13 450
CRB240214 9 150 13 450
CRB260214 9 150 13 450
CRB050314 7 90 10 280
CRB110314 7 90 10 270
CT＝包衣片剂
如预期的，与NT片剂相比，热处理片剂具有非常不同的药物释放曲线，并且值得注意的是，基质也获得了在酸性环境(pH 1.2)中控制药物释放的能力，产生与零级相当的药物释放动力学(图20)。
图20中比较的片芯片剂具有片芯和包衣的相同定性组成，但是两种制剂中的一种在片芯和包衣中所含巴氯芬的百分量是另一种制剂中的两倍(表22)。该实施例显示，通过将药物量加倍，释放动力学不会改变，并且仍然与零级动力学相当。
此外，在酸性环境(pH＝1.2)中进行溶出度试验期间，T片剂在试验的整个持续期间(甚至长达24小时)立即溶胀并漂浮。在试验结束时回收的片剂显示出非常高的溶胀度(SI>500％)，并且几乎完整(平均EI约为14％)(表24)。
表24
片芯片剂CRB060214B、CRB110214B、CRB240214、CRB260214、CRB050314和CRB110314的溶胀指数(SI)和侵蚀指数(EI)
SI(％)±SD EI(％)±SD
CRB060214B 片芯+包衣 716.60±12.3 13.3±0.8
CRB110214B 片芯+包衣 484.05±44.3 7.6±0.6
CRB240214 片芯+包衣 538.80±22.4 13.9±0.7
CRB260214 片芯+包衣 595.34±14.1 14.3±0.1
CRB050314 片芯+包衣 462.99±25.2 16.9±0.1
CRB110314 片芯+包衣 326.26±25.7 10.3±1.3
如图21、22和23所示，对于表22中所述组成的片芯片剂，在酸性环境中溶出度试验期间的SI、厚度变化和直径变化的曲线与两种类型的片剂相关，因此几乎不受药物形式中载药量的影响。
对于两种制剂，在60分钟至90分钟之间达到大于20mm的平均直径(与初始直径相比，直径平均增加54％)(图23)。
图24显示了具有与CRB260214相同的组成(表22)但不同尺寸(10mm与13mm，表23)的片剂的释放曲线，并且可以注意到相同百分比组成的片芯片剂的尺寸减小不会改变药物释放速率。
表25
图25显示具有如表25中的组成(与CRB240214的组成相同)的含巴氯芬的片芯片剂的不同热处理时间允许调节药物释放的速率。
相反，图26通过4小时后pH变化的溶出度试验显示，即使在肠道pH下，药物的释放仍然具有零级动力学。图26的片芯片剂的组成如表26所示。片芯片剂CRB090414和CRB250314的SI和EI在实施例17的表35和36中示出。
表26
图27清楚地显示了24小时溶出度试验后的片剂是完整的并且溶胀(SI高于3000％)，达到46mm的直径。
实施例12
在实施例12中，为了评价剂型在胃中的漂浮行为、通过时间以及所述通过后剂型的完整性，使用称为DGM的装置，该装置是模拟胃中行为的专利装置(EP 1907108)。
在DGM中，将经过150℃×15min热处理(GR)的片芯片剂类型的片剂与未经过热处理(CR)的类似片剂进行比较。
片芯片剂组成见表27。
表27
以巴氯芬为模型药物的片芯片剂配方
首先，在DGM中引入20mL胃酸预充液，然后加入含240mL自来水的片剂，并在排空后将DGM设置为仅包含少量胃液，约50mL。在此步骤中，以反馈控制模式操作DGM，其中酸的添加速度由测量的pH控制，胃体积设置酶溶液的添加速度。在这种“空腹”的标准实验中，pH从大约6.5下降到2。在第二步中，将酸的添加速度设定为0.9mL/min，将酶溶液的添加速度设定为0.1mL/min，从而模拟静息和空腹的胃。
此外，将排空速度设定为与添加胃液的速度对应，从而保持体积恒定。4小时后或制剂从表面消失时中断试验。
对于“饱腹”实验，如FDA的建议，使用高热量和富含脂肪的膳食来评估食物对制剂行为的影响。食物包括200克牛奶、两片黄油烤面包、两个炒蛋、约200克薯条和两片煎培根。志愿者咀嚼食物，并在吞咽前吐到玻璃容器中。将咀嚼的食物在DGM中排空，并将片剂与240mL水一起引入DGM中。约3小时后，加入由5块“消化”饼干(65-70g)和200mL脱脂牛奶组成的第二次咀嚼的食物。这将“饱腹”状态下研究的持续时间延长至约6小时。
通过在DGM中目视检查以及时间记录延时视频来评价制剂的完整性和浮力。
“空腹”DGM实验：
观察对照制剂(CR)和胃滞留(GR)制剂之间的差异。处理约2小时后，对照制剂显著降解或腐蚀。2-21/2小时后，由于制剂已排出，因此结束了两个对照阶段。
在“空腹”研究期间，胃滞留制剂在4小时内漂浮，并且该剂型在试验后未显示任何降解迹象。结束时，直径为21mm，厚度为6mm。
图28显示了“空腹”处理4小时后胃滞留制剂的外观。
“饱腹”DGM实验：
胃滞留制剂(GR)漂浮6小时(图29)；相反，对照制剂(CR)仅在实验的第一阶段漂浮，并且该方面可以与两种制剂的不同浮力相关。
结论：
在空腹时，观察到胃滞留制剂(GR)和对照制剂(CR)在物理完整性和浮力方面的差异。在“饱腹”实验中，在添加第二餐后可以观察到胃滞留制剂中的最高浮力。在这三个实验中，在整个实验过程中均未观察到对照制剂，因为在添加第二餐后，对照制剂从表面消失。在整个实验过程中都可以观察到胃滞留制剂，并且当其在试验后恢复时，没有显示出任何侵蚀迹象。
实施例13
制备了含有盐酸地尔硫卓且具有7mm片芯直径、10mm包衣直径和表28所示组成的片芯片剂。将片剂在150℃下热处理15分钟。
表28
在图30所示的溶出度试验结束时，将由此制备的片剂与相同但未经热处理(NT)的片剂进行比较，根据本实施例的片剂具有以下溶胀指数(SI)和侵蚀指数(EI)的值：
SI＝459.8±14.9％
EI＝19.4±0.2％
实施例14
制备含有左旋多巴且具有145mg重量和9mm直径的片芯的片芯片剂LD5a，其中最终片剂重量为445mg且具有13mm直径和表29所示的组成。将片剂在150℃下热处理15分钟。
表29
/>
与相应的未处理片剂的药物释放曲线相比，处理片剂的药物释放曲线显示在图31中。
热处理片剂具有高机械强度，如低侵蚀指数(EI％＝24.8±0.2％)所证明的。
实施例15
从下表30中所示的组成开始，制备了四个直径为10mm、重量为270mg的巴氯芬片芯片剂CRB110314。
表30
将片剂在150℃下处理15分钟。
将由此获得的片剂置于含有pH 1.2的0.1M HCl的容器(1L)中，在37℃温度下以50rpm温和搅拌。
在预定的时间点(第一个小时内每10分钟一次，随后两个小时内每30分钟一次，之后三个小时内每小时一次)回收片剂，并准确测量其重量和直径。然后，将片剂保持在37℃再搅拌16小时。最后，测量最终重量和直径。
图32图形的曲线显示了在上述各时间点的片剂的直径。
下表31显示了平均直径的变化VARDIAM％。
表31
时间(min) 平均VARDIAM％
0 0.00
5 8.08
10 13.10
15 20.93
20 24.36
30 29.13
40 39.90
50 46.10
60 48.84
90 53.37
120 63.16
150 59.85
180 64.38
240 67.07
300 69.28
360 61.08
1320 68.54
图33的图形显示在上述时间点的溶胀指数的值SI％。
实施例16
从下表32中所示的组成开始，制备不含活性物质F14M1、直径为10mm、重量为270mg的片芯片剂。
表32
将片剂在150℃下处理15分钟。
将由此获得的片剂置于含有pH 1.2的0.1M HCl的容器(1L)中，在37℃温度下以50rpm温和搅拌。
在预定的时间点(第一个小时内每10分钟一次，随后两个小时内每30分钟一次，之后三个小时内每小时一次)回收片剂，并准确测量其重量和直径。然后，将片剂保持在37℃再搅拌18小时。最后，测量最终重量和直径。
图34图形的曲线显示了在上述各时间点的片剂的直径。
下表33显示了平均直径的变化VARDIAM％。
表33
图35的图形显示在上述时间点的溶胀指数的值SI％。
实施例17
确定漂浮滞后时间和总漂浮时间
漂浮滞后时间可以定义为片剂出现在37℃下pH 1.2的0.1M HCl(1L)组成的溶出介质的表面所需的时间。
将上述片剂浸入含有上述溶出介质的容器中，并通过计时器测量片剂到达介质表面所需的时间。
总漂浮时间是片剂在上述溶出介质的表面持续漂浮的时间。所述时间通过每隔30分钟直接观察确定，并通过视频记录在夜间确定。
下表34显示了为每个片剂测定的漂浮滞后时间和总漂浮时间的值。
表34
下表35总结了上述实施例的片剂的溶胀指数(SI％)的值以及与相应的未处理片剂相比的溶胀指数的百分比变化。
表35
用以下公式计算变化：
VARSI％＝(平均SI％T-平均SI％NT)/平均SI％NT*100
其中平均SI％T＝150℃下处理15分钟的片剂的平均溶胀指数，平均SI％NT＝37℃下在pH 1.2的0.1M HCl(1L)中的溶出度试验结束时相应的未处理片剂的平均溶胀指数。
溶胀指数的百分比变化通常在4和20000之间的范围内，特别是在10-5000的范围内。
下表36总结了上述实施例的片剂的侵蚀指数(EI％)的值以及与相应的未处理片剂相比的侵蚀指数的百分比变化。
表36
用以下公式计算变化：
VAREI％＝(平均EI％NT-平均EI％T)/平均EI％T*100
其中平均EI％NT＝未处理片剂的平均侵蚀指数，平均EI％T＝37℃下在pH 1.2的0.1M HCl(1L)中的溶出度试验结束时在150℃下处理15分钟的相应片剂的平均侵蚀指数。
侵蚀指数的百分比变化通常高于25，并且典型地在30至700的范围内。
下表37总结了37℃下在pH 1.2的0.1M HCl(1L)中的溶出度试验结束时片剂的直径值，并显示了与进行溶出度试验前的相应片剂相比的直径变化百分比。
表37
使用以下公式计算直径变化：
VARDIAM％＝[(diamt-diam0)/diam0*100)
其中，diamt＝在溶出度试验结束时测量的在150℃下处理15分钟的片剂的直径，diam0＝在热处理结束时测量的150℃下处理15分钟的片剂的直径。
直径变化通常为至少40％，典型地为50-90％。
制备GRT压片或片剂的片芯和包衣的各层组分的混合物。
在具有配有Teflon塞的螺纹盖的琥珀色圆柱形玻璃容器或适当的不锈钢容器中进行每个任选地过筛的各组分的混合，通常以以下方式在Turbula混合机(WAB Group的3D搅拌混合机)中进行，直至各组分的混合物完全均匀：
1.形成由少数组分和相同重量量的活性物质组成的均匀片芯
2.加入全部剩余活性物质
3.大多数赋形剂以与容器中所含粉末重量量相同的重量量加入4.加入全部剩余量的大多数赋形剂。
对于所有混合物，将每等份粉末混合一段时间，该时间取决于所涉及的质量，通常最大量最长可达30-40分钟。
压片或圆柱形片剂的制备
通过使用配备用于测量所施加力的Carver型油压机或者配备用于测量压缩力的具有8个冲头的旋转压片机Ronchi对相当于约300mg的预混合粉末的重量施加不同的选定压缩力而获得直径为13mm的圆柱形单层压片。
对于双层压片，在约7kN下预压约200mg重量的层；然后，将约200mg第二混合物加入基质中，并施加25kN的压缩力。
对于三层片，将约136mg中间层的混合物在7kN下预压实；然后，将约136mg含有碳酸氢钠的层加入所述层并在约16kN下压实；最后，加入133mg含有超崩解剂的层，并施加25kN的压缩力。
片芯片剂(例如含有盐酸二甲双胍)的制备
通过使用Carver压片机包衣片芯而获得片芯片剂类型的包衣片剂。对于许多组合物，通过施加给定的压缩力因此获得具有150mg重量的圆柱形压片。然后将片芯用13mm基质包衣。因此，通过施加选定的压缩力获得约450mg的片剂。
包衣片剂(例如ME8-ME9)中所含片芯使用旋转压片机Ronchi进行压缩，其配备用于使用直径为7mm的扁平形冲头测量压缩力。
通过施加给定压缩力(例如，对于片剂ME8和ME9，对93±0.5mg粉末为32kN)获得的片芯厚度为1.95mm。相反，通过在Carver型油压机中将片芯在两个包衣层之间居中而获得的直径为10mm或13mm的最终片剂通过对粉末总量为270mg的制剂ME8施加5吨的压缩力1分钟来生产；对于片剂ME9，施加3吨的压缩力1分钟，从而获得直径为13mm、最终重量为约900mg的片剂。
相反，通过分别以5吨(用Carver压片机)压缩100和150mg预混粉末来获得制剂ME10和ME11的片芯。将获得的片芯(直径10mm)在两个包衣层之间居中，并通过Carver压片机以3吨压缩1分钟。最终压片的直径为13mm，重量为900mg(ME10)和950mg(ME11)。
热处理
在通风烘箱中，在温度Tx(范围80-250℃)下进行热处理时间tx(范围1-60分钟)。将每个压片(最多3个)放在位于烘箱内的金属篮中，并按照以下步骤处理：
1.在30℃下调节压片0.1分钟
2.以30℃/min的加热梯度加热至Tx(例如150℃)
3.选定时间tx(例如5、15或30分钟)的处理
4.在烘箱中冷却至30℃
5.在取出压片之前，在30℃下调节压片5分钟
对热处理的压片进行称重和测量，以确定重量损失、轴向厚度和直径的变化。
在模拟胃液的液体中进行溶出度试验或持久性后，测定基质的侵蚀程度(侵蚀指数-EI)
为了评估压片的可蚀性，在溶出度试验结束时，取残留压片，滴在塑料纱布上30s并称重，然后将其置于玻璃胶囊中，在室温下干燥至少48小时，并且在任何情况下干燥足以达到恒定最终重量的时间。
如下计算侵蚀指数(EI)：
EI％＝(wcT–wre)/wcT*100
其中
WcT＝压片的初始重量(对应于热处理压片热处理后的重量)
wre＝干燥后溶出度试验结束时所取压片的残留重量
在评估侵蚀指数时，应始终考虑由于热处理后基质组成中仍存在的药物和其他可溶性成分的释放而导致的重量损失。
测定溶胀度(溶胀指数-SI)
本研究是在模拟溶出度试验(进行的唯一目的是评估SI变化，因此不在不同时间点测量活性成分的释放)期间或溶出度试验结束时在确定时间回收的压片上进行的。
用刮刀从溶出度试验容器中取出每个压片，用吸水纸轻轻干燥并称重。
膨胀指数(SI)计算如下：
SI％＝(Wf-WcT)/WcT*100
其中
Wf＝在规定时间点或溶出度试验结束时回收的压片重量
WcT＝压片的初始重量(对应于热处理压片热处理后的重量)
溶出度试验
在Distek Premiere 5100装置中进行溶出度试验。将玻璃容器中包含的溶出介质(1L)恒温至37±0.1℃，桨的转速固定为50rpm。
通过DAD UV-VIS Agilent Technologies 8453进行溶解活性成分的测定，该测定采用蠕动泵和管载体系统“Agilent 8453的多细胞运输”自动进行并由相关软件控制。采样时间设定为遵循溶出度，甚至长达24小时。
根据表38中所示的活性成分光谱，在设定的分析波长下进行分析。
表38
活性成分 分析波长(nm)
盐酸地尔硫卓 236
雷尼替丁、盐酸二甲双胍 233
巴氯芬 220
左旋多巴 210
在0.1N HCl溶液中进行pH 1.2下的溶出度试验，而在pH变化下的溶出度试验则按照以下程序进行：
步骤I-用每个容器中760mL的0.1N HCl在酸性环境中溶出；
步骤II-pH 6.8下的溶出：根据美国药典专论在检测开始2小时后、或检测开始4小时后向每个容器加入240mL磷酸盐缓冲液(每升H2O中76.026g的Na3PO4·12H2O)，以更好地适应GRT研究的类型。
对照浓度标准品进行测定，该浓度等于片剂内容物的100％在溶出介质中释放时测定的浓度。

Claims (30)

1.一种制备致密的生物粘附性、胃滞留性基质的方法，其包括以下步骤：
-制备粉末的均匀混合物，其包含选自由烷基纤维素和羟烷基纤维素组成的组中的至少一种改性纤维素、不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物以及选自由碱金属或碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及碱金属的磷酸氢盐组成的组中的至少一种pH调节剂；
-通过直接压缩或干压实用所述粉末混合物来制备压缩或致密单元；
-将如此获得的压缩或致密单元在80℃至250℃，优选100℃至160℃的温度下加热1-60分钟的时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其用于制备生物粘附性、胃滞留性压缩单元，包含至少一种活性物质并且适于所述至少一种活性物质的延长或控制释放，其中所述粉末均匀混合物还包含至少一种活性物质。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述烷基纤维素选自由甲基纤维素和乙基纤维素组成的组，并且所述羟烷基纤维素选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述改性纤维素是选自由甲基纤维素和乙基纤维素组成的组的烷基纤维素，优选乙基纤维素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物选自卡波姆和聚卡波非，优选聚卡波非。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述pH调节剂选自由锂、钠、钾、钙和镁的碳酸盐和碳酸氢盐以及锂、钠和钾的磷酸氢盐组成的组。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述粉末均匀混合物包含至少一种活性物质、乙基纤维素、聚卡波非、以及选自由锂、钠、钾、钙和镁的碳酸盐和碳酸氢盐以及锂、钠和钾的磷酸氢盐组成的组的pH调节剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中聚卡波非构成所述粉末混合物的总重量的按重量计15-75％，优选地30-65％。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述pH调节剂构成所述粉末混合物的总重量的按重量计10-51％，优选地15-45％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述pH调节剂和聚卡波非以范围从1:3至1:1的重量比存在于所述粉末混合物中。
11.根据权利要求8所述的方法，其中乙基纤维素构成所述粉末混合物的总重量的按重量计0.1-80％，优选地10-20％。
12.根据权利要求11所述的方法，其中乙基纤维素和聚卡波非以范围从1:10至4:1的重量比存在于所述粉末混合物中。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性物质在所述粉末混合物中含有的量的范围为所述混合物的总重量的按重量计0.001ppm至50％。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其中所述压缩单元是药物片剂，并且所述活性物质是药理学活性物质。
15.一种生物粘附和胃滞留的延长释放的片剂，优选为多层或片芯片剂类型，其包含至少一种活性物质、选自由烷基纤维素和羟烷基纤维素组成的组中的至少一种改性纤维素、不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物，优选包含聚卡波非，以及选自由碱金属或碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及碱金属的磷酸氢盐组成的组中的至少一种pH调节剂，所述片剂在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中测量的漂浮滞后时间小于60秒，优选地小于或等于20秒，更优选地小于或等于10秒。
16.根据权利要求15所述的生物粘附和胃滞留片剂，其中所述改性纤维素是选自由甲基纤维素和乙基纤维素组成的组的烷基纤维素，优选乙基纤维素。
17.根据权利要求15或16所述的生物粘附和胃滞留片剂，其在37℃下、pH 1.2的0.1MHCl(1L)中测量的总漂浮时间为至少4小时，优选地至少8小时。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的生物粘附和胃滞留片剂，其具有在37℃下、pH1.2的0.1M HCl(1L)中进行的溶出度试验结束时评估的180％和800％之间，优选地350％和700％之间的溶胀指数百分比(SI-溶胀指数％)。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的生物粘附和胃滞留片剂，其在37℃下、pH 1.2的0.1M HCl(1L)中进行的溶出度试验结束时评估的侵蚀指数(EI)在0.1％-75％，优选地7％-40％的范围内。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的生物粘附和胃滞留片剂，其在pH值为1和8之间的水溶液中具有控制释放和基本上零级的活性物质释放动力学。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的片剂，其中所述至少一种改性纤维素是乙基纤维素，所述不溶于水且遇水溶胀的交联聚羧酸聚合物是聚卡波非，并且所述至少一种pH调节剂选自由锂、钠、钾、钙和镁的碳酸盐和碳酸氢盐以及锂、钠和钾的磷酸氢盐组成的组。
22.根据权利要求21所述的片剂，其中聚卡波非构成所述片剂的总重量的按重量计15-75％，优选地30-65％。
23.根据权利要求22所述的片剂，其中所述pH调节剂构成所述片剂的总重量的按重量计10-51％，优选地15-45％。
24.根据权利要求23所述的片剂，其中所述pH调节剂和聚卡波非以范围从1:3至1:1的重量比存在。
25.根据权利要求23所述的片剂，其中乙基纤维素构成所述片剂的总重量的按重量计0.1-80％，优选地10-20％。
26.根据权利要求25所述的片剂，其中乙基纤维素和聚卡波非以范围从1:10至4:1的重量比存在。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述至少一种活性物质在所述片剂中含有的量的范围为所述片剂的总重量的按重量计0.001ppm至50％。
28.根据权利要求15-27中任一项所述的片剂，其中所述至少一种活性物质选自由巴氯芬、地尔硫卓、左旋多巴、二甲双胍及其药学上可接受的盐组成的组。
29.根据权利要求15-28中任一项所述的片剂，其是片芯片剂类型的片剂，其片芯和包衣的重量比在1:1.5和1:3之间，优选地1:1.8和1:2.2之间。
30.根据权利要求15至29中任一项所述的片剂，其能够用根据权利要求2或根据当从属于权利要求2的权利要求3至14中任一项所述的方法获得。
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