JP2001278780A - ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを含んでなる有効成分含有浮遊剤形、その使用および製造 - Google Patents

ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを含んでなる有効成分含有浮遊剤形、その使用および製造

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コルター カール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 胃液上に浮遊して有効成分の遅延放出をもた
らす経口剤形を提供する。 【解決手段】 (a) 1種以上の有効成分、(b) ポリ酢酸
ビニルおよびポリビニルピロリドンの配合混合物、なら
びに(c) 適宜に、経口剤形を製造するための慣用のその
他の賦形剤を含有する経口剤形。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、摂取後に胃液上に
浮遊しており、その結果有効成分の遅延放出がもたらさ
れる、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを含
んでなる有効成分含有剤形に関する。これらの剤形は簡
単な工程によって製造することができ、優れた機械強度
を示す。
【０００２】
【従来の技術】遅延放出剤形の重要性は増加している。
なぜなら、第１に投与回数を減少でき、第2に血中濃度
の変動を抑制できるからである。最大血中濃度が低減す
ると、用量に依存する副作用の強さが抑えられ、そのた
め、例えば医薬品に対する許容性が改善しうる。最小血
中濃度が増大すると、有効成分（特にその濃度が特定の
閾値未満に下がってはいけないもの）の効力が増加す
る。
【０００３】遅延放出剤形は、摂取後、胃に到達し、通
常その0.5〜3時間後に小腸に移動する。小腸を通過する
時間は、通常3〜6時間である。このことから、有効成分
の吸収は約3〜6時間以内に完了するに違いない。なぜな
ら、ほとんどの有効成分は、大腸ではほんの少量しか吸
収されないか、または全く吸収されないからである。従
って、より長い放出遅延期間を調整することは可能で
も、それには困難を伴う。この期間内に完全には吸収さ
れなかった有効成分のバイオアベイラビリティーは、そ
の用量の一部が失われるために低減する。更なる要因
は、特定の有効成分が、従来の剤形では小腸内を即座に
通過するという吸収ウィンドウを有する点である。
【０００４】胃の中により長期間残存して、有効成分を
継続的に放出するシステムは、このような欠点を回避す
るだろう。なぜなら、有効成分は、溶解した形態で幽門
を継続的に通過し、小腸で取り込まれうるからである。
この方法により、一方でバイオアベイラビリティーを延
長することが可能であり、他方で例えば医薬品の作用持
続時間を延長することもできる。
【０００５】さらに、一部の有効成分は胃で局所的に作
用することを目的としている。作用持続時間の延長は、
これらの有効成分に対してもしばしば望まれるものであ
る。
【０００６】胃の中で膨潤し、もはや幽門を通過できな
いほどに大きくなる錠剤によって、滞留時間を延長する
というアプローチがしばしばなされてきた。このような
剤形については、米国特許 第4,871,548号、第4,767,62
7号、第5,443,843号、第5,007,790号、第5,582,873号、
第4,851,232号、WO 99/07342号に記載されている。これ
らの大半のものにおいては、ヒドロキシアルキル化セル
ロースが膨潤剤として使用されている。これらの剤形は
すべて、それらが胃からの出口をブロックし、健康上の
問題を生じさせうるという欠点を有する。さらに、この
膨潤は胃の内容物および媒体の容量オスモル濃度に大き
く依存する。これは最終的に、放出遅延作用および滞留
時間にも影響を及ぼす。
【０００７】胃における滞留時間を延長するための別の
可能性は、浮遊剤形を製造することである。これらは、
胃の内容物の上に浮遊していて、幽門は胃の下部に位置
するため、長期間小腸に移動しない。
【０００８】このような剤形を製造するための種々の方
法が公知である。すなわち、それ自体が低密度の物質、
例えば、脂肪、油またはワックスなどの物質を配合する
ことが考えられる。このような剤形については、欧州特
許 第198769号(Forest Laboratories Inc.)、米国特許
第4,424,235号、第8,343,47号、第3,014,98号、BE 8,39
6,04号 (Hoffmann-LaRoche)に記載されている。しか
し、これらの物質は比較的大量に必要とされるため剤形
の体積が増大し、より飲み込みにくくなる。さらに、こ
れらの物質は成形製品の強度に重大な悪影響を与える。
圧縮しても高度の低い錠剤が得られ、また製造中に錠剤
がしばしばパンチに付着する。特許出願DE3527852号(Ni
ppon Shinyaku KK)には、カプセルに封入された脂肪含
有混合物が記載されているが、これは固化させるために
加熱しなければならない。この工程は複雑で、温度に不
安定な有効成分には全く適していない。米国特許第4,81
4,179号（Univ. of St.Johns)では、成形品は、冷却、
ゲル化および乾燥することによって製造されている。こ
の方法は、さらに手間がかかる。
【０００９】別の方法では、カルボン酸の塩からのガス
の発生を利用する。この方法は、これらの塩を剤形中に
ゲル形成剤とともに含有させるものであり、胃酸に曝さ
れるとCO2が生成し、該剤形を膨張させ浮遊をもたら
す。胃酸に依存しないように、例えば、クエン酸または
酒石酸などの生理的に許容される酸をしばしば含有させ
る。これらの製剤は水分に非常に敏感であり、製造中は
湿度が低くなければならず、水を含有する賦形剤は使用
できない。この剤形のためのパッケージング材料は、剤
形が貯蔵中においても泡立つことがないように、漏れ止
めを強固としなけばならない。酸と接触したときのガス
の発生は、しばしば剤形の構造にも影響を与え、放出遅
延効果が低減する。これらの製剤は、圧縮するのが困難
な場合が多く、十分な機械的安定性を有する錠剤が得ら
れないため、面倒なことに、硬質または軟質ゼラチンカ
プセルに封入されることが多い。これらの例は、GB 228
3172号（Scherer LTD)、GB 2283171号（Reckitt & Colm
an Prod LTD)に記載されている。
【００１０】錠剤の製造については、WO 99/45887号(Te
mple Univ.)、米国特許第4,167,558号（Hoffmann-LaRoc
he)に記載されており、2層錠剤の製造については、米国
特許第 4,140,755号(Hoffmann-LaRoche)に記載されてい
る。上述の欠点に加えて、これらの錠剤は、放出の再現
性に関して多大な問題をかかえている。多糖類は、鎖長
および置換度が様々であるために、そのゲル形成能およ
びゲル強度がバッチごとに変動することが一般に知られ
ており、この特性はCO2の発生によるゲル構造の乱れに
よって悪化する。さらに、ゲル形成剤は、放出媒体の容
量オスモル濃度の違いに非常に敏感に反応し、放出に変
化をもたらす。
【００１１】さらに、CO2を発生しうるコアにコーティ
ング層が施されている製剤はより敏感で複雑である。コ
ーティング自体がカルボン酸の塩を含んでいる場合もあ
る。これらのコーティングは有機溶媒を使用して塗布し
なければならない。このような製剤については、EP 235
718号（Eisai KK)、US 4,101,650号（Microbiochemical
Research Foundation)、WO 99/49868号（Yuhan Corp)
に記載されている。
【００１２】有効成分、親水コロイド、pH依存性ポリマ
ーおよび結合剤を含有する粉末を、カプセルに封入した
製剤については、米国特許第5169638号（Squibb & Sons
Inc.)に記載されている。しかし、ゲル化および放出は
周囲環境に非常に大きく左右される。
【００１３】米国特許第5232704号は、2層からなる剤形
について記載している。その１層は有効成分を含有し、
もう1層は浮遊をもたらすものである。この剤形の製造
には手間がかかり、高用量の薬物を加工することはでき
ない。
【００１４】エーロゲル、発泡剤および空気を含有する
マイクロカプセル剤については、WO96/25950号(Hoechst
AG)、EP 326816号（LTS Lohmann)、WO 95/05809号（Ni
ppon Shinyaku)に同様に記載されているが、これらのマ
イクロカプセル剤の欠点は、たいてい、それらの物質が
しばしば製薬上承認されていないこと、加工が非常に難
しいこと、また錠剤化しにくいことである。有効成分ま
たは多孔性成形品を製造するための添加剤の凍結乾燥
は、莫大な時間とコストを費やすものである。
【００１５】出発物質として多孔性成形品を使用し、有
効成分またはその他の賦形剤をこれに加えると、それに
応じて剤形の体積が増加する。製造に溶媒を使用する
と、いっそうコストが増し、その上環境にも好ましくな
い。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上述
の欠点を有しない、胃液上に浮遊して有効成分の遅延放
出をもたらす経口剤形を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この課題
が以下の(a)〜(c)： (a) 1種以上の有効成分、(b) ポリ酢酸ビニルおよびポ
リビニルピロリドンの配合混合物、ならびに(c) 適宜
に、経口剤形を製造するための慣用の他の適当な賦形
剤、を含有し、胃液上に浮遊して有効成分の遅延放出を
もたらす経口剤形によって達成されることを見出した。
【００１８】該剤形は、医薬品の有効成分に対して使用
するのが好ましい。しかし、該剤形は、その遅延放出が
望まれるその他の有効成分に対しても使用することがで
きる。
【００１９】
【発明の実施の形態】これらの剤形は簡単な方法で製造
することができ、優れた機械強度を示す。驚くべきこと
に、N. Rouge, E.T. Cole, E. Doelker and P. Buri,
S. T. P. Pharma Sciences 7(5), 386-92 (1997)におい
て、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの不活
性マトリックス形成体を用いた圧縮によっては、浮遊剤
形を製造できないことが見出されていたにもかかわら
ず、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンから遅
延放出を有する浮遊剤形を製造することが可能となっ
た。膨潤性マトリックス形成体のみがこれを可能とす
る。ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンは同様
に、圧縮により不活性マトリックス（すなわち、胃液ま
たは腸液中で膨潤および侵食が起こらない）を形成す
る。
【００２０】この組合わせの非常に優れた圧縮性は、機
械的に非常に安定な経口剤形、特に極めて低い圧力によ
ってさえも大幅な遅延放出をもたらす錠剤の製造を可能
にする。この組合わせの可塑性は、高多孔度を保持さ
せ、結果的に胃液上に浮遊する剤形をもたらす。通常
は、孔体積が大きいと放出が速くなると予想されるが、
高多孔度にもかかわらず有効な放出遅延効果がある。
【００２１】上記の財形は、胃液の侵入後でさえも、そ
れによる重量の増加にもかかわらず、該剤形は最大48時
間は浮遊し、沈降しない。
【００２２】驚くべきことに、ポリ酢酸ビニル/ポリビ
ニルピロリドンの組合わせには、以下に示す特性が伴
う： １．錠剤内の高多孔度の形成による浮力 ２．結合効果（通常、追加の結合剤を不要とする） ３．粉末混合物の流動性を大きく改善することによる流
動補助効果 ４．放出遅延効果。
【００２３】ポリ酢酸ビニル対ポリビニルピロリドンの
比は、好ましくは6：4〜9：1の間、特に好ましくは8：2
である。
【００２４】これら種々の効果の組合せにより、しばし
ば、該剤形において他の賦形剤が不必要となるか、また
はその量を非常に少量とすることができる。この結果、
体積の非常に小さな剤形となり、経口投与を容易にする
ことができる。
【００２５】カルボン酸の塩を含有させることは不要
で、中空ビーズなどその他の多孔性形成品を含めること
も不要である。これらの物質を原則的に含有させること
はもちろん可能であるが、その場合、これらの物質の量
は少量とすべきである。なぜなら、その量（特にカルボ
ン酸の塩の量）が多量であると、構造が損なわれるから
である。カルボン酸の塩の量は、10%未満、好ましくは5
%未満とすべきであり、多孔性成形品の量は30%未満、好
ましくは20%未満とすべきである。
【００２６】浮遊剤形は、直接の錠剤化によって、最も
簡単に製造することができる。この目的のためにはたい
てい、有効成分、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリド
ンの組合せおよび滑沢剤のみが必要とされる。この処方
は、簡単で非常に再現性がよく、非常に強固である。そ
の他の慣用の錠剤化用賦形剤、例えば、流動調節剤、結
合剤、崩壊剤、着色剤または増量剤を添加することも可
能である。不快な味または臭いをマスクするために、香
料または甘味料を添加することもできる。
【００２７】使用可能な滑沢剤は、ステアリン酸のアル
ミニウム、カルシウム、マグネシウムおよびスズ塩、な
らびに珪酸マグネシウム、シリコーンなどである。
【００２８】可能な流動補助剤の例としては、タルク、
コロイドシリカ、デンプンまたは易流動性の微晶質セル
ロースが挙げられる。
【００２９】結合剤の例としては、デンプン、アルギン
酸塩、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピ
ロリドンが挙げられる。可能な崩壊剤は、デンプンもし
くはデンプン糊、または微晶質セルロースである。
【００３０】添加可能な増量剤は、例えば、無機増量剤
（酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化ケイ素ま
たは炭酸チタン、炭酸カルシウムなど）である。
【００３１】着色剤の例としては、剤形を着色するため
の、酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン色素、
アゾ色素、キノリン色素、インジゴチン色素およびカロ
チノイドならびに光の透過性を増し着色剤を節約するた
めの二酸化チタンまたはタルクなどの不透明化剤が挙げ
られる。
【００３２】乾式造粒法および湿式造粒法を利用するこ
ともできる。これに関しては、大きな圧縮力を与えるよ
うな方法を選択しないように注意しなけらばならない。
従って、投入する力学的エネルギーが小さいことから、
流動床造粒がこの目的には理想的である。
【００３３】本発明の剤形は、錠剤またはカプセル剤な
どの経口剤形における使用（好ましくは錠剤を製造する
ための使用）に適している。
【００３４】機械的に安定な錠剤を製造するためには、
通常150〜800 MPaの圧力を使用する必要がある。浮遊剤
形を製造するために必要な圧力は100 MPa未満、好まし
くは60 MPa未満である。慣用の錠剤化賦形剤をもっと低
圧力下で使用すると、錠剤は全く形成されない（圧縮さ
れた材料はダイから粉末として出てくる）か、または該
錠剤の強度がそれ以上加工できない程に弱くなる。錠剤
は、コーティング工程およびパッケージングに損傷なく
耐えうるに十分安定でなければならない。これは、通
常、強度が破断面積に基づいて、1N/mm2以上、好ましく
は2N/mm2以上であり、摩損度が2.0%未満、好ましくは1.
0%未満であるような場合である。
【００３５】浮遊剤形の開発においては、一方で錠剤が
浮遊し、他方では硬度を最大化して摩損度が低くなるま
で圧力を増加させる。摩損度は3%未満、好ましくは1.5%
未満、特に好ましくは1%未満とすべきである。
【００３６】凍結乾燥、錠剤成分のコーティングまたは
有機溶媒を用いる工程などの手の込んだ工程は不必要で
ある。
【００３７】この方法で圧縮した錠剤は、微小錠剤の形
態でカプセルに入れることもできる。
【００３８】本発明の剤形は、遅延放出されるのが望ま
しい任意の有効成分を含有しうる。
【００３９】使用する有効成分は好ましくは、食品補助
剤もしくは食品添加物、ビタミン、ミネラルまたは微量
元素であるが、特に好ましいのは有効医薬成分である。
【００４０】上述の型の医薬製剤は、慣用の方法によっ
て、既知のおよび新規の有効成分を用いて、本発明によ
る混合物を有効医薬成分とともに加工することにより得
ることができる。有効成分はさらに、どんな効能を有す
るものでもよい。
【００４１】本明細書で挙げうる例として、以下のもの
が挙げられる：ベンゾジアゼピン、抗高血圧薬、ビタミ
ン、細胞増殖抑止薬、麻酔薬、神経弛緩薬、抗鬱薬、抗
生物質、抗カビ薬、抗真菌薬、化学療法薬、泌尿器科
薬、血小板凝集阻害薬、スルホンアミド、鎮痙薬、ホル
モン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神
薬、抗パーキンソン病薬およびその他の抗運動過剰症
薬、眼科薬、神経障害用製品、カルシウム代謝調整薬、
筋弛緩薬、脂肪低減薬、肝臓治療薬、冠状動脈薬、心臓
薬、免疫療法薬、調節ペプチドおよびその阻害剤、催眠
薬、鎮静薬、婦人科薬、抗痛風薬、フィブリン溶解剤、
酵素製品および輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐薬、
灌流促進剤、利尿薬、診断薬、コルチコイド、コリン作
動薬、胆管治療薬、抗ぜん息薬、細気管支鎮痙薬、β-
受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害
剤、動脈硬化治療薬、抗炎症薬、抗凝血薬、抗低血圧
薬、抗低血糖症薬、抗線維素溶解薬、抗癲癇薬、制吐
薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗ア
レルギー薬、駆虫薬、鎮痛薬、中枢神経興奮薬、アルド
ステロン拮抗薬、体重減量薬。
【００４２】有効成分の放出は、ポリ酢酸ビニル/ポリ
ビニルピロリドンの量によって調節される。放出は、こ
の組合せの量を増やすことにより遅延される。浮遊およ
び遅延放出に必要とされる適当な量は、錠剤の総重量の
10〜99%、好ましくは20〜70%である。ポリ酢酸ビニルお
よびポリビニルピロリドンの配合混合物に加えて、造粒
の前または後にその他の徐放性賦形剤を使用することも
可能である。
【００４３】放出は、水に易溶性のポリマーを添加する
ことにより、速めることができるが、非常に親油性であ
るかまたは水中で膨潤する物質を添加することによって
遅延させることもできる。後者は、不活性マトリックス
の孔内におけるゲル形成をもたらし、そうして薬物の外
部への拡散を防止する。このようなゲル形成剤の例とし
て、アルギン酸塩、ペクチン、ガラクトマンナン、カラ
ギーナン、デキストラン、カードラン、プルラン、ゲラ
ン(gellan)、キチン、ゼラチン、キサンタン、ヘミセル
ロース、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースなど）、デンプン誘導体（カルボキシメ
チルデンプン、分解デンプン、マルトデキストリンな
ど）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸
/メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール、高
分子量ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン/
ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、高分子量ポ
リビニルピロリドンならびにその誘導体が挙げられる。
【００４４】親油性物質としては、例えば、脂肪アルコ
ール（ステアリルアルコールなど）、脂肪酸（ステアリ
ン酸など）、グリセリド、脂肪酸エステルおよび脂肪ア
ルコールエステルならびに親油性ポリマー（エチルセル
ロース、酢酸セルロース、アクリル酸エステル/メタク
リル酸エステルコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸
エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コ
ハク酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなど）が挙げられる。
【００４５】水溶性ポリマーには、例えば、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン、またはビニルピ
ロリドン／酢酸ビニルコポリマーが含まれる。これらの
添加物は、0.1〜30％、好ましくは0.5〜20％の量で使用
し得る。
【００４６】錠剤の形状は、広い範囲内で変更し得る。
従って、両凸面、両平面、円形、または多角形、ならび
に長楕円形またはフットボール形の錠剤を製造し得る。
サイズの上限は、飲み込むことができるように決定さ
れ、他方、下限は機械設計の制限により決定される。慣
例的な錠剤のサイズは、直径1〜16mm、好ましくは2〜13
mmである。
【００４７】2層錠剤を製造することも可能である。該2
層錠剤は、一方の層が全用量、または少なくとも非常に
多量の有効成分を含み、他方の層が、ポリ酢酸ビニル／
ポリビニルピロリドンの組合せを非常に多量に含む。こ
れら2つの層はまた、その多孔性が相違し得る。通常、
多含量のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンを有す
る層は、より多孔性が高く、そのため浮力を主にもたら
すもととなっている。
【００４８】特定の実施形態は、加圧コーティング錠剤
の製造であり、その場合、コアが非常に多量の有効成分
を有するか、または有効成分の全量を含んでもよいが、
外皮は多量のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンの
組合せから成る。これにより、優れた遅延放出性が得ら
れる。この剤形は、水中での遊離の溶解性が非常に高
く、かつ非常に遅延させて放出させようとする有効成分
に特に好適である。
【００４９】本発明の錠剤はまた、溶融押出成形および
それに続くカレンダリングにより製造し得る。
【００５０】上記錠剤は、フィルムコーティングを用い
て慣例的な方法で提供し得る。このコーティングは水溶
性であってもよく、その場合には該コーティングは単
に、外観の改善または不快な臭いもしくは味の遮蔽のた
めにのみ機能する。しかし水に不溶性であってもよく、
その場合にはコーティングを有効成分の放出をさらに低
減させるために用い得る。このことは、非常に長期間の
作用が望まれる場合に必要である。原理的には、全ての
薬学的に許容されるコーティング物質、例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（Shin-Etsuにより供給
されている、Pharmacoat 603もしくは606）、ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル
酸セルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー
（USP）、メタクリル酸コポリマーCタイプ（USP）、メ
タクリル酸ブチル／メタクリル酸2−ジメチルアミノエ
チル／メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリビニルピロリドンが使用可能である。
【００５１】以下に示す実施例は、本発明を詳細に例示
するものであるが、本発明をこれらに限定するものでは
ない。
【００５２】
【実施例】実施例１ 浮遊カフェイン錠剤 1.6kgのカフェイン、1.6kgのポリ酢酸ビニルとポリビニ
ルピロリドンを8:2の比で配合した混合物（Kollidon S
R）ならびに0.02kgのステアリン酸マグネシウムを0.8mm
の篩にかけ、Turbulaミキサー中で10分間混合し、そし
てKorsch EKO偏心式錠剤プレスで圧縮して、直径10mmお
よび重量322mgの両平面錠剤を得た。圧縮力は2.04kNと
した。
【００５３】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 23° 流動時間：7.7秒 硬度： 54N 摩損度： 0.94％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間持続した（表１）。
【００５４】
【表１】
【００５５】実施例２ 浮遊ジルチアゼム錠剤 1.2kgのジルチアゼムHCl、2.0kgのポリ酢酸ビニルとポ
リビニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物（Kolli
don SR）、0.03kgのAerosil 200ならびに0.03kgのステ
アリン酸マグネシウムを0.8mmの篩にかけ、Turbulaミキ
サー中で10分間混合し、そしてKorsch PH 106回転式錠
剤プレスで圧縮して、直径10mmおよび重量326mgの両平
面錠剤を得た。圧縮力は3.76kNとした。
【００５６】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 29° 流動時間：15.5秒 硬度： 111N 摩損度： 0.26％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された（表２〜４）。
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】実施例３ 浮遊トラマドール錠剤 1.0kgのトラマドールHCl、1.5kgのポリ酢酸ビニルとポ
リビニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物（Kolli
don SR）、0.1kgのキサンタン、0.03kgのAerosil 200な
らびに0.03kgのステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩
にかけ、Turbulaミキサー中で10分間混合し、そしてKor
sch PH 106回転式錠剤プレスで圧縮して、直径10mmおよ
び重量276mgの両平面錠剤を得た。圧縮力は3.76kNとし
た。
【００６１】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 24.6° 流動時間：9.2秒 硬度： 62N 摩損度： 0.24％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された（表５）。
【００６２】
【表５】
【００６３】実施例４ 浮遊プロプラノロールHCl錠剤 1.6kgのプロプラノロールHClならびに1.6kgのポリ酢酸
ビニルとポリビニルピロリドンを8:2の比で配合した混
合物（Kollidon SR）を0.8mmの篩にかけ、吸気温度50℃
にて流動床造粒機で0.7kgの脱塩水を噴射することによ
り顆粒化した。0.03kgのステアリン酸マグネシウムを乾
燥した顆粒中に添加してTurbulaミキサー中で混合時間1
0分で混合した。この混合物をKorsch PH 106回転式錠剤
プレスで圧縮して、直径10mmおよび重量320mgの両平面
錠剤を得た。圧縮力は3.14kNとした。
【００６４】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 29.5° 流動時間：9.8秒 硬度： 59N 摩損度： 0.49％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された（表６）。
【００６５】
【表６】
【００６６】実施例５ 浮遊ジリチアゼムコーティング錠剤 1.2kgのジルチアゼムHCl、2.0kgのポリ酢酸ビニルとポ
リビニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物（Kolli
don SR）ならびに0.03kgのステアリン酸マグネシウムを
0.8mmの篩にかけ、Turbulaミキサー中で10分間混合し、
そしてKorsch PH 106回転式錠剤プレスで圧縮して、直
径9mmおよび重量323mgの両凸面錠剤を得た。圧縮力は3.
54kNとした。
【００６７】これらの錠剤コアを、水平ドラムコーター
（Accela Cota, Manesty）において吸気温度50℃にて2.
0kgの脱塩水中の160gのヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（Pharmacoat 606）溶液でコーティングした。
【００６８】以下に示すデータは、錠剤について測定さ
れたものである： 硬度： 124N 摩損度： 0.11％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された。
【００６９】実施例６ 浮遊テオフィリンミクロ錠剤 1.6kgのテオフィリン、1.6kgのポリ酢酸ビニルとポリビ
ニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物（Kollidon
SR）ならびに0.02kgのステアリン酸マグネシウムを0.8m
mの篩にかけ、Turbulaミキサー中で10分間混合し、そし
てKorsch EKO偏心式錠剤プレスで圧縮して、直径2mmお
よび重量6mgの両凸面錠剤を得た。5倍ツール（5-fold t
ool）の使用に対する圧縮力は0.4kNとした。50個の微小
錠剤をサイズ0の細長いカプセル中に充填した。
【００７０】上記錠剤は、摩損度が0.5％であり、人工
胃液上でカプセルが溶解した直後に浮遊することを示し
た。その浮遊は24時間維持された。
【００７１】実施例７ 浮遊カフェイン錠剤 1.6kgのカフェイン、1.6kgのポリ酢酸ビニルとポリビニ
ルピロリドンを7:3の比で配合した混合物、0.2kgのヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（MethocelK 100）な
らびに0.02kgのステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩
にかけ、Turbulaミキサー中で10分間混合し、そしてKor
sch EKO偏心式錠剤プレスで圧縮して、直径10mmおよび
重量322mgの両平面錠剤を得た。圧縮力は2.82kNとし
た。
【００７２】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 28° 流動時間：13.6秒 硬度： 56N 摩損度： 0.82％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された。
【００７３】実施例８ 浮遊ジルチアゼム錠剤 1.6kgのジルチアゼムHCl、1.6kgのポリ酢酸ビニルとポ
リビニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物、0.03k
gの重炭酸ナトリウム（細粉）、ならびに0.02kgのステ
アリン酸マグネシウムを0.8mmの篩にかけ、Turbulaミキ
サー中で10分間混合し、そしてKorsch EKO偏心式錠剤プ
レスで圧縮して、直径10mmおよび重量325mgの両平面錠
剤を得た。圧縮力は4.15kNとした。
【００７４】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 30° 流動時間：15.9秒 硬度： 139N 摩損度： 0.09％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された。
【００７５】実施例９ 浮遊ビペリデン錠剤 0.04kgのビペリデンHCl、1.6kgのポリ酢酸ビニルとポリ
ビニルピロリドンを8:2の比で配合した混合物、0.34kg
の微晶質セルロース、ならびに0.02kgのステアリン酸マ
グネシウムを0.8mmの篩にかけ、Turbulaミキサー中で10
分間混合し、そしてKorsch EKO偏心式錠剤プレスで圧縮
して、直径8mmおよび重量200mgの両平面錠剤を得た。圧
縮力は1.9kNとした。
【００７６】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 24° 流動時間：7.3秒 硬度： 78N 摩損度： 0.04％ 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊した。その浮
遊は48時間維持された。
【００７７】比較例 ヒドロキシプロピルメチルセルロース含有カフェイン錠
剤 1.6kgのカフェイン、1.6kgのヒドロキシプロピルメチル
セルロース（MethocelK 100）ならびに0.02kgのステア
リン酸マグネシウムを0.8mmの篩にかけ、Turbulaミキサ
ー中で10分間混合し、そしてKorsch EKO偏心式錠剤プレ
スで圧縮して、直径10mmおよび重量322mgの両平面錠剤
を得た。圧縮力は2.06kNとした。
【００７８】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 42° 流動時間：流動停止 硬度： 7N 摩損度： 100％（破砕） 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に浮遊したが、機械
的性質は全く不十分である。
【００７９】圧縮力6.48kNの場合には、硬度は49Nと測
定されたが、上記錠剤はもはや人工胃液上で浮遊しな
い。
【００８０】比較例 アクリル酸エステルコポリマーを含有するカフェイン錠
剤 1.6kgのカフェイン、1.6kgのEudragit RSならびに0.02k
gのステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩にかけ、Turb
ulaミキサー中で10分間混合し、そしてKorschEKO偏心式
錠剤プレスで圧縮して、直径10mmおよび重量322mgの両
平面錠剤を得た。圧縮力は3.03kNとした。
【００８１】以下に示すデータは、散剤および錠剤につ
いて測定されたものである： 安息角： 41° 流動時間：10.4秒 硬度： 5N 摩損度： 100％（破砕） 上記錠剤は、人工胃液への添加直後に底に沈み、また機
械的性質は全く不十分である。圧縮力6.04kNの場合に
も、硬度はわずか14Nと測定された。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 (72)発明者 ミヒャエル シェーンヘール ドイツ連邦共和国 67227 フランケンタ ル、コンラッド−リンク−シュトラーセ 18 (72)発明者 ヘルマン アシャール ドイツ連邦共和国 67246 ディルムシュ タイン、アン ヘールゴットシャケル ７

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の(a)〜(c)： (a) 1種以上の有効成分、(b) ポリ酢酸ビニルおよびポ
    リビニルピロリドンの配合混合物、ならびに(c) 適宜
    に、経口剤形を製造するための慣用のその他の賦形剤、
    を含有し、胃液上に浮遊して有効成分の遅延放出をもた
    らす経口剤形。
  2. 【請求項２】 ポリ酢酸ビニル対ポリビニルピロリドン
    の比が、6：4〜9：1である、請求項１に記載の剤形。
  3. 【請求項３】 前記経口剤形が錠剤、カプセル剤または
    コーティング錠剤である、請求項１または２に記載の剤
    形。
  4. 【請求項４】 前記剤形が錠剤である、請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の剤形。
  5. 【請求項５】 ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリ
    ドンの配合混合物の比率が、錠剤の総重量の10〜99%、
    好ましくは20〜70%である、請求項１〜４のいずれか１
    項に記載の剤形。
  6. 【請求項６】 摩損度が3%未満である、請求項１〜５の
    いずれか１項に記載の剤形。
  7. 【請求項７】 水に可溶性または不溶性の放出遅延コー
    ティングが前記経口剤形に施されている、請求項１〜６
    のいずれか１項に記載の剤形。
  8. 【請求項８】 水に易溶性の物質、水に可溶性の物質、
    膨潤性の高い物質または親油性の物質を添加することに
    より放出を調節する、請求項１〜７のいずれか１項に記
    載の剤形。
  9. 【請求項９】 水に可溶性で高度に膨潤性の物質が以
    下：アルギン酸塩、ペクチン、ガラクトマンナン、カラ
    ギーナン、デキストラン、カードラン、プルラン、ゲラ
    ン、キチン、ゼラチン、キサンタン、ヘミセルロース、
    セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
    ルロースなど）、デンプン誘導体（カルボキシメチルデ
    ンプン、分解デンプン、マルトデキストリンなど）、ポ
    リアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸/メタク
    リル酸コポリマー、ポリビニルアルコール、高分子量ポ
    リエチレングリコール、ポリオキシエチレン/ポリオキ
    シプロピレンブロックコポリマー、高分子量ポリビニル
    ピロリドンおよびその誘導体、ならびに親油性物質とし
    ての脂肪アルコール（ステアリルアルコールなど）、脂
    肪酸(ステアリン酸など)、グリセリド、脂肪酸エステル
    および脂肪アルコールエステル、親油性ポリマー（エチ
    ルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エステル/
    メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸/アク
    リル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、
    酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースなど）からなる群より選択される、
    請求項８に記載の剤形。
  10. 【請求項１０】 水に可溶性の物質が、ポリエチレング
    リコール、ポリビニルピロリドンまたはビニルピロリド
    ン/酢酸ビニルコポリマーからなる群より選択される、
    請求項８に記載の剤形。
  11. 【請求項１１】 親油性物質が、脂肪アルコール（ステ
    アリルアルコールなど）、脂肪酸(ステアリン酸など)、
    グリセリド、脂肪酸エステルおよび脂肪アルコールエス
    テル、親油性ポリマー（エチルセルロース、酢酸セルロ
    ース、アクリル酸エステル/メタクリル酸エステルコポ
    リマー、メタクリル酸/アクリル酸エステルコポリマ
    ー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロー
    ス、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    など）からなる群より選択される、請求項８に記載の剤
    形。
  12. 【請求項１２】 他の賦形剤(c)として、滑沢剤、結合
    剤、崩壊剤、流れ調節剤、安定剤、着色剤または増量剤
    を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の
    剤形。
  13. 【請求項１３】 有効成分(a)として、食品補助剤もし
    くは食品添加物、ビタミン、ミネラルもしくは微量元素
    または有効医薬成分を含んでなる、請求項１〜１２のい
    ずれか１項に記載の剤形。
  14. 【請求項１４】 有効成分(a)として有効医薬成分を含
    んでなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤
    形。
  15. 【請求項１５】 前記有効医薬成分が以下：ベンゾジア
    ゼピン、抗高血圧薬、ビタミン、細胞増殖抑止薬、麻酔
    薬、神経弛緩薬、抗鬱薬、抗生物質、抗カビ薬、抗真菌
    薬、化学療法薬、泌尿器科薬、血小板凝集阻害薬、スル
    ホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血
    清、甲状腺治療薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬およ
    びその他の抗運動過剰症薬、眼科薬、神経障害用製品、
    カルシウム代謝調整薬、筋弛緩薬、脂肪低減薬、肝臓治
    療薬、冠状動脈薬、心臓薬、免疫療法薬、調節ペプチド
    およびその阻害剤、催眠薬、鎮静薬、婦人科薬、抗痛風
    薬、フィブリン溶解剤、酵素製品および輸送タンパク
    質、酵素阻害剤、催吐薬、灌流促進剤、利尿薬、診断
    薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗ぜん
    息薬、細気管支鎮痙薬、β-受容体遮断薬、カルシウム
    チャンネル遮断薬、ACE阻害剤、動脈硬化治療薬、抗炎
    症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗低血糖症薬、抗線維素
    溶解薬、抗癲癇薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不
    整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛薬、
    中枢神経興奮薬、アルドステロン拮抗薬、体重減量薬か
    らなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１
    項に記載の剤形。
  16. 【請求項１６】 ２層以上の層が存在し、有効成分およ
    びポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの配合混合物
    の含有量が異なる、請求項１〜１５のいずれか１項に記
    載の剤形。
  17. 【請求項１７】 有効成分の含有量が非常に高いコアを
    有する加圧コーティング錠である、請求項１〜１６のい
    ずれか１項に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 圧縮のために100 MPa未満の圧力を使
    用することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記
    載の経口剤形の製造方法。
  19. 【請求項１９】 出発混合物を直接錠剤化するか、また
    は錠剤化する前に出発混合物もしくはその一部を湿式造
    粒もしくは乾式圧縮することを含む、請求項１８に記載
    の経口剤形の製造方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載
    の経口剤形である、有効成分の遅延放出のための医薬
    品。
  21. 【請求項２１】 有効成分を遅延放出する疾患治療用医
    薬品を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項
    に記載の経口剤形の使用。
  22. 【請求項２２】 食品補助剤もしくは食品添加物、ビタ
    ミン、ミネラルまたは微量元素としての有効成分の遅延
    放出のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の
    経口剤形の使用。
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