BR112012003289B1

BR112012003289B1 - Granulado do tipo nucleo-casca

Info

Publication number: BR112012003289B1
Application number: BR112012003289-5A
Authority: BR
Inventors: Pascal Suplie; Christophe Lebon
Original assignee: Debregeas Etassocies Pharma
Priority date: 2009-08-12
Filing date: 2010-08-11
Publication date: 2021-07-13
Also published as: CA2771053A1; UA107361C2; ZA201201711B; IL218072A; FR2949061A1; WO2011018582A3; PE20120805A1; SMT201600347B; AU2010283608B9; EP2464333B1; MX2012001878A; WO2011018582A2; CN102548541B; ES2588430T3; TN2012000068A1; CY1118119T1; KR20120050477A; EA201200269A1; TW201127419A; PL2464333T3

Abstract

microgranulados flutuantes. a presente invenção refere-se a um granulado flutuante, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, e compreendendo também um composto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído de um agente alcalino.

Description

[001] A presente invenção tem por objeto microgranulados flutuantes, assim como o respectivo processo de preparo.

[002] De todas as vias de administração, a via oral permanece a via de escolha e, portanto, a mais utilizada no domínio terapêutico.

[003] A esse respeito, a fisiologia do trato gastro-intestinal foi amplamente estudada, a fim de otimizar os fenômenos de absorção e de eliminação que regulam a farmacocinética de um medicamento.

[004] O trato gastro-intestinal foi assim modelizado e estudado segundo diferentes parâmetros (trânsito, pH, superfície, presença de receptores ou transportadores específicos). Em função de suas características físico-químicas intrínsecas, os princípios ativos contido nas formas medicamentosas são absorvidos em níveis bem precisos do tubo digestivo.

[005] Dispõe-se assim de diferentes formas orais em função do efeito buscado: forma de liberação prolongada, forma de liberação retardada, formas bio-adesivas, permitindo controlar a duração e a localização da liberação do princípio ativo.

[006] Um parâmetro permanece difícil de controlar: trata-se do esvaziamento gástrico; este é, com efeito submetido a uma forte variabilidade , o que é prejudicial para a boa reprodutibilidade do efeito terapêutico buscado. Esse problema é maior para as substâncias medicamentosas absorvidas muito no tubo digestivo e segue-se uma perda de biodisponibilidade.

[007] Para prevenir isto, soluções galênicas foram fornecidas, visando a aumentar o tempo de permanência no estômago: diferentes formas flutuantes foram desenvolvidas.

[008] O pedido internacional WO 01/10417 descreve uma composição farmacêutica que se apresenta sob a forma de um comprimido flutuante no estômago, constituída de uma fase ativa, compreendendo um princípio ativo em associação com um ou vários excipientes e uma fase não ativa, compreendendo um sistema gerador de gás (CO2) e um polímero hidrófilo ou um composto mineral poroso. De preferência, esse sistema gerador compreende, em mistura íntima, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou um bicarbonato de metal alcalino, em associação com um ácido escolhido notadamente dentre os ácidos mono- e policarboxílicos. Essa mistura íntima forma um par efervescente.

[009] O pedido internacional WO 01/80822 se refere aos granulados efervescentes e o respectivo processo de preparo. Esses granulados são constituídos de um par efervescente e de um ligante extrudável termo-fusível. O par efervescente é uma combinação de um agente ácido e de um agente alcalino, isto provocando a formação de um gás em presença de água. Assim, as formulações descritas em WO 01/80822 compreendem uma combinação agente ácido / agente básico.

[010] O pedido internacional WO 02/085336 se refere aos comprimidos orodispesíveis, compreendendo pelo menos um princípio ativo, uma mistura de excipientes, grânulos efervescentes constituídos de uma mistura de um agente ácido, de um agente alcalino e de um ligante extrudável a quente. Esses comprimidos se desagregam na cavidade bucal em contato com a saliva em menos de 60 segundos.

[011] Os trabalhos de Goole (International Journal of Phramaceutics, 334, 2007, 35-41) descrevem eles minicomprimidos flutuantes, de natureza matricial ou revestida, de liberação prolongada. Esses minicomprimidos contêm sistematicamente no mínimo um agente ativo, um agente ligante e uma mistura efervescente (ácido tartárico, bicarbonato de sódio, e carbonato de cálcio).

[012] Sheth et Tossounian (USUÁRIO 4 424 235) descrevem eles uma cápsula flutuante de liberação prolongada baseada na intumescência de um derivado celulósico em presença de líquido.

[013] Assim, até hoje, a grande maioria das composições listadas acima se refere aos comprimidos, compreendendo uma mistura ácido/base para a efervescência.

[014] Todavia, a escolha da forma comprimido no desenvolvimento de uma forma flutuante não é ótima, pois se trata de uma forma monolítica que é, portanto submetida a um fenômeno de todo ou nada, quando do esvaziamento gástrico o que acrescenta ainda à grande variabilidade.

[015] O esvaziamento gástrico depende com efeito da natureza, do volume, do tamanho e da digestibilidade dos elementos sólidos presentes no estômago. Os líquidos, mas também as partículas sólidas de diâmetro inferior a 3-5 mm passam facilmente o piloro e serão, portanto, esvaziados rapidamente, quando da fase digestiva. Esse tipo de partículas é, portanto, a priori penalizante para os princípios ativos absorvidos muito alto no tubo digestivo. Para as partículas de tamanho mais consideráveis como as formas monolíticas, eles são retidas pela barreira pilórica e só serão esvaziadas nos períodos interdigestivos. Finalmente, em função do momento do dia (em jejum ou período pós- prandial), o trânsito gástrico para essas formas monolíticas será muito mais conseqüente e poderá variar de algumas dezenas de minutos a várias horas.

[016] Também por sua forma e seu peso intrínsecos, o comprimido se mostra problemática para se conseguir uma boa flutuação da forma medicamentosa. Torna-se necessário, nesse caso, utilizar uma quantidade considerável de agente efervescente para se obter a flutuação desejada.

[017] Os sistemas mencionados acima devem então utilizar um par agente ácido / agente básico capaz de provocar essa efervescência, o que acrescenta ainda ao peso e ás dimensões do comprimido e, portanto, finalmente incomoda a flutuação desejada. Assim, os trabalhos de Giile mencionados a- cima consistem em desenvolver minicomprimidos de um diâmetro de três milímetros, mas utilizando um par ácido / base para a efervescência.

[018] A proximidade de um agente ácido e de um agente básico no meio de uma mesma forma medicamentosa é problemática em termos de estabilidade e notadamente em condições de umidade relativa elevada. Isto supõe utilizar acondicionamentos adaptados (alumínio ou PVDC, até mesmo frascos com desidratante).

[019] A presente invenção tem por finalidade fornecer uma solução a todos os inconvenientes mencionados acima.

[020] Ela tem, portanto, por finalidade fornecer uma forma oral, permitindo melhorar a biodisponibilidade e a reprodutibilidade do efeito terapêutico para os princípios ativos com janela de absorção estreita ou absorvidos alto no tubo digestivo.

[021] Uma outra finalidade da invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante de liberação prolongada, particularmente útil párea diminuir a variabilidade e, portanto, a reprodutibilidade e permitindo se pré-munir inconvenientes observados com as formas monolíticas que são as cápsulas ou os comprimidos.

[022] Uma outra finalidade da presente invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante preservando a parede do estômago, diminuindo os riscos de intolerância local.

[023] A presente invenção consiste, portanto, em fornecer uma composição especificamente elaborada para se conseguir uma forma medicamentosa suficientemente titulada em princípio ativo, mantendo um tamanho suficientemente restrita para se conseguir uma flutuação satisfatória e, mais particularmente, para os princípios ativos que apresentam uma absorção alta no trato digestivo.

[024] A presente invenção se refere, portanto, aos granulados flutuantes compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem também um composto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído de um agente alcalino.

[025] A presente invenção se refere, portanto, aos granulados flutuantes, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem unicamente um agente alcalino a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso.

[026] A presente invenção se refere, portanto aos granulados flutuantes, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem u agente alcalino e pelo fato de não compreenderem agente ácido a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso.

[027] Os granulados flutuantes, de acordo com a invenção, são caracterizados pelo fato de compreenderem, depositado sobre um suporte ou núcleo sólido, pelo menos um princípio ativo, e pelo fato de compreenderem um agente capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído unicamente de um agente alcalino.

[028] Os granulados flutuantes não utilizam, portanto, mistura agente ácido / agente alcalino, conforme habitualmente no estado da técnica. No âmbito da presente invenção, a flutuação é obtida por reação do líquido estomacal ácido, quando ele se propaga no meio da forma medicamentosa.

[029] Os granulados flutuantes, de acordo com a invenção, são capazes de flutuar suficientemente durante muito tempo no estômago e a formulação multicamada assegura, além disso, uma difusão prolongada do princípio ativo.

[030] De acordo com a presente invenção, o agente alcalino mencionado acima pode ser suportado também sobre esse suporte sólido. Assim, esses granulados flutuantes, de acordo com a invenção, compreendem, suportados sobre esse núcleo sólido, pelo menos um princípio ativo e um agente alcalino que é capaz de gerar um desprendimento gasoso.

[031] Segundo a presente invenção, o agente alcalino mencionado pode ser também utilizado diretamente como suporte. Assim, esses granulados flutuantes, de acordo com a invenção, compreendem, suportado sobre um núcleo sólido constituído de um agente alcalino, pelo menos um princípio ativo.

[032] Segundo a presente invenção, o agente alcalino é utilizado como núcleo sólido, sobre o qual são suportados os princípios ativos, ou é incorporado nas camadas constitutivas do granulado, a saber depositado sobre um suporte sólido com o(s) princípio(s) ativo(s) ou presente(s) em uma camada depositada por cima aquela formada pelo(s) para(s).

[033] Os granulados flutuantes da invenção são, portanto, caracterizados pelo fato de não compreenderem agente ácido capaz de gerar um desprendimento gasoso. Por “agente ácido”, designa-se qualquer ácido mineral ou orgânico, sob a forma de ácido livre, de anidrido de ácido ou de sal de ácido capaz de gerar um desprendimento gasoso. Os granulados flutuantes da invenção não compreendem, portanto, ácido carboxílico capaz de gerar um desprendimento gasoso (isto é, não de ácido mono- ou policarboxílico).

[034] De preferência, os granulados flutuantes da invenção não compreendem agente ácido em uma quantidade suficiente para permitir um desprendimento gasoso.

[035] Os granulados flutuantes da invenção são, portanto, de preferência, caracterizados pelo fato de não compreenderem ácido que apresenta um pH inferior ou igual a 4,5 á temperatura ambiente.

[036] De preferência, os granulados flutuantes da invenção não compreendem ácido tartárico, nem ácido tártrico, nem ácido cítrico, nem ácido maléico, nem ácido fumárico, nem de ácido málico, nem de ácido adípico, nem de ácido succínico, nem de ácido láctico, nem de ácido láctico, nem de ácido glicólico, nem de alfa-hidróxi ácido, nem de ácido ascórbico, nem de ácidos aminados, nem os sais e derivados desses ácidos.

[037] Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, apresentam uma estrutura multicamada na qual o princípio ativo é depositado sobre um suporte e os outros excipientes são, por sua vez, depositados em torno desse núcleo.

[038] Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, são caracterizados pelo fato de o agente alcalino, utilizado a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso, não está em contato com um composto ácido.

[039] Assim, quando os granulados flutuantes, segundo a invenção, compreendem um composto ácido, o agente alcalino e esse composto ácido são deparados por uma camada intermediária.

[040] Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, são granulados nos quais não He nenhum contato direto entre um composto de caráter ácido e o agente alcalino utilizado a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso, ou qualquer outro composto alcalino. Com efeito, se os granulados da presente invenção compreenderem um composto de caráter ácido (como princípio ativo ou como excipiente), eles compreendem então películas (ou camadas) intermediárias entre esse ácido e esse agente alcalino para evitar qualquer contato entre eles, e, portanto, qualquer reação entre eles. A presença dessas películas intermediárias permite, portanto, obter granulados estáveis. Essas películas (ou camadas intermediárias) exercem o papel de películas protetoras para melhorar a estabilidade.

[041] Os granulados da invenção são, portanto, caracterizados pela presença de camadas “barreiras” aumentando a estabilidade desses granulados. Essas camadas são utilizadas para impedir qualquer reação entre os diferentes constituintes desses granulados. Elas permitem assim evitar o aparecimento do fenômeno de efervescência antes da colocação em contato dos granulados com o meio estomacal.

[042] De acordo comum modo de realização dos granulados flutuantes, segundo a presente invenção, o agente alcalino é depositado sobre o suporte sólido: nesse caso, as partículas de princípio ativo e do agente alcalino são repartidas indiferentemente sobre o suporte. De acordo com um outro modo de realização dos granulados flutuantes, segundo a presente invenção, o agente alcalino forma uma outra camada independente da camada formada pelo princípio ativo.

[043] O agente alcalino pode,portanto, ser incorporado em diferentes níveis dos granulados. Pode também ser diretamente utilizado como suporte do granulado.

[044] A expressão “granulado” designa um preparo constituído de grãos sólidos secos, formando, cada um, um agregado de partículas de pó de uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.

[045] Do ponto de vista físico, os granulados são agregados de partículas de pós diversos cristalizados ou amorfos.

[046] Os granulados da presente invenção são notadamente destinados a uma administração por via oral, e, mais particularmente, a serem ingeridos tais quais.

[047] Os granulados da presente invenção apresentam uma estrutura característica de tipo núcleo- casca, o núcleo não sendo de mesma natureza que os compostos que formam a casca.

[048] Assim, esses granulados apresentam uma estrutura multicamada. Com efeito, o princípio ativo é depositado sobre o núcleo e, portanto, forma uma camada (ou casca) depositada em torno desse núcleo (ou suporte).

[049] O núcleo dos granulados pode também ser considerado como sendo um suporte sobre o qual vão se fixar as partículas do princípio ativo.

[050] O núcleo é constituído de partículas sólidas e o princípio ativo suportado por esse núcleo é também sob forma sólida.

[051] A presente invenção é, portanto, baseada no mesmo desenvolvimento de uma nova forma oral multiparticular.

[052] Os granulados da invenção apresentam uma camada de princípio ativo.

[053] Em função dos parâmetros farmacológicos finais desejados, essa primeira camada pode ser recoberta por outras camadas poliméricas utilizando diferentes polímeros de revestimento, assim como os diferentes polímeros de revestimento, assim como os diferentes adjuvantes comumente utilizados (plastificante, solubili- zantes, lubrificantes, anti-aderentes, etc...). Essas camadas podem, portanto, conforme descrito anteriormente exercer o papel de camadas de proteção, evitando o contato entre os compostos ácidos e alcalinos.

[054] Os granulados flutuantes da invenção compreendem um núcleo sólido escolhido, de preferência, dentre os suportes insolúveis, e mais particularmente escolhido no grupo constituído dos polióis, das gomas, dos derivados da sílica, dos derivados do cálcio ou de potássio, dos compostos minerais, tais como os fosfatos dicálcicos e os fosfatos tricálcicos, sacarose, dos derivados de celulose, notadamente da celulose microcristalina, da etil celulose e da hidróxi propil metil celulose, do amido, dos gluconatos, dos silicatos, dos cristais de açúcar, e das misturas destes.

[055] De acordo com um modo de realização particular, conforme indicado acima, o núcleo sólido pode ser constituído do agente alcalino. Uma família particular de granulados, segundo a invenção, é, portanto, constituída de granulados flutuantes, tais como definidos acima nos quais os princípios ativos são depositados sobre o bicarbonato de sódio (constituindo, ao mesmo tempo, o núcleo dos granulados e o agente alcalino capaz de gerar um desprendimento gasoso).

[056] O núcleo sólido dos granulados também pode ser constituído de uma mistura de compostos, notadamente de uma mistura de suportes insolúveis. Assim, pode-se notadamente citar a mistura formada de sacarose e de amido ou de compostos minerais derivados da sílica ou do cálcio.

[057] O núcleo sólido pode também ser constituído de suportes solúveis dentre os quais se podem citar graus sólidos de PEG (notadamente PEG 4000 ou PEG 6000).

[058] A expressão “derivados da sílica” designa a sílica, assim como as sílicas precipitadas obtidas a partir de silicatos alcalinos, notadamente Aerosil ®, ou ainda o talco, a bentonita ou o caulim.

[059] A expressão “derivados de cálcio” designa excipientes cristalinos derivados do hidróxido de cálcio, produtos insolúveis na água utilizados em medicina como diluentes ou agentes de cargas e também abrasivos.

[060] A expressão “derivados de potássio” designa-se notadamente o bicarbonato de potássio e o cloreto de potássio.

[061] Dentre os suportes insolúveis que formam o núcleo dos granulados da invenção, podem-se também citar os derivados do magnésio (notadamente carbonatos ou óxidos).

[062] De preferência, nos granulados flutuantes, de acordo com a invenção, o agente alcalino é escolhido no grupo constituído dos carbonatos e bicarbonatos, e é notadamente escolhido no grupo constituído do bicarbonato de sódio, do bicarbonato de potássio, do carbonato de magnésio, do carbonato de cálcio e suas misturas.

[063] Os granulados da invenção podem também compreender um ligante.

[064] O papel do ligante é de ligar entre si as partículas, isto é, perfazer a coesão do granulado. Assim, os ligantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio ativo e do núcleo nos granulados.

[065] Assim, os ligantes se acham, como o princípio ativo, depositados em torno do núcleo dos granulados.

[066] Como ligantes, pode-se citar a maior parte dos excipientes hidrófilos que dão soluções viscosas: gomas arábica e adragante, metil celulose e carbóxi metil celulose, gelatina, amidos, maltodextrinas, PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica e também soluções de sacarose, de glicose ou de sorbitol.

[067] Os ligantes dos granulados da invenção são, de preferência, escolhidos no grupo constituído do amido, da sacarose, da goma arábica, da polivinil pirrolidona (PVP ou polividona), da hidróxi propil metil celulose (HPMC), da goma laca, da hidróxi propil celulose (HPC), da celulose, dospolióis, dos glicerídeos poliglicolisados (Gelucire ®) ou dos macrogolglicerídeos, notadamente macrogolglicerídeos de estearoíla, também derivados acrílicos, assim como das misturas destes.

[068] Dentre os polióis, podem-se citar notadamente o manitol, o sorbitol, o maltitol ou xilitol.

[069] De acordo com um modo de realização particular, os ligantes são, de preferência, escolhidos no grupo constituído da polivinil pirrolidona, da goma laca, dos polióis, dos glicerídeos poliglicolisados (Gelucire ®) ou dos macrogolglicerídeos, notadamente macrogolglicerídeos de estearoíla, assim como das misturas destes.

[070] Pode-se utilizar um ligante escolhido nos grupos citados acima para propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil utilizar como ligante dos excipientes pH-dependentes, tais como EUDRAGIT ® L1000 ou da goma laca. Pode-se também escolher utilizar preferencialmente glicerídeos poliglicolisados (Gelucire ®) por seu caráter hidrófobo.

[071] Os granulados revestidos constituídos de grãos revestidos de uma ou de várias camadas de misturas de excipientes diversos.

[072] Assim, os granulados revestidos preferidos, segundo a presente invenção, compreendem uma camada suplementar constituída do agente de revestimento.

[073] De preferência, os agentes de revestimento presentes nos granulados da invenção não são ácidos.

[074] Os granulados da invenção podem também compreender um revestimento constituído por um agente de revestimento escolhido no grupo constituído dos derivados de cera, dos plastificantes (agentes filmógenos), da goma laca, da polivinil pirrolidona, do polietileno glicol, dos derivados celulósicos, tais como HPMC ou HPC, da sacarose, dos glicerídeos de ácidos graxos e dos polímeros metacrílicos.

[075] A expressão “derivados de cera” designa produtos naturais ou sintéticos constituídos de ésteres de ácidos graxos e de alcoóis, em geral sólidos à temperatura ambiente, utilizados em diferentes títulos nos preparados medicamentosos.

[076] Os granulados flutuantes da invenção podem também ser revestidos por uma película de revestimento no qual são acrescentados um ou vários excipientes, tais como lubrificantes, corantes, edulco- rantes, plastificantes ou agentes antiaderentes.

[077] Os granulados da invenção podem também compreender um revestimento entérico, notadamente constituído de polímero metacrílicos, notadamente Eudragit ® L, de goma laica ou de HPMCP (hidróxi propil metil - celulose ftalato - hipromelose ftalato). Esses granulados são, portanto, gastro-resistentes.

[078] A presença desse revestimento entérico pode influir sobre a biodisponibilidade do princípio ativo, notadamente evitando sua degradação em meio ácido.

[079] Os granulados flutuantes da invenção podem, também, compreender um revestimento para liberação prolongada.

[080] Esses granulados permitem uma liberação modificada ou retardada dos princípios ativos (granulados de liberação modificada).

[081] Esse revestimento é obtido com agentes de ver notadamente constituídos de copolímeros de metacrilatos e de acrilatos Eudragit® S100, Eudragit ® RS, Eudragit ® RL, Eudragit ® RS, Eudragit ® 30D, Eudragit ® RL30D, goma laca, de derivados da celulose, notadamente de etil celulose, de ceras (notadamente Gelucire ®) e de derivados acrílicos.

[082] A presença desse revestimento para liberação modificada influencia notadamente a semi-vida aparente do princípio ativo.

[083] Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, podem também compreender um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.

[084] Dentre os lubrificantes utilizados no âmbito da presente invenção, pode-se notadamente citar o talco, o estearato de magnésio, os derivados de sílica (notadamente Aerosil ®)ou ceras.

[085] Dentre os aromas utilizados no âmbito da presente invenção, podem-se citar os aromas classicamente utilizados nos aditivos alimentícios.

[086] Os edulcorantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 94/35/Ce de 30 de junho de 1994 referindo-se aos edulcorantes destinados a serem empregados nas mercadorias alimentícias (modificada pela diretiva 2006/25/CE de 5 de julho de 2006). Assim, pode-se notadamente citar o aspartame E 951, o sorbitol E420, o manito9l E 421, a ace-sulfama-K E 950, a sacarina E 954, estévia ou a taumatina.

[087] Os corantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 95/45/CE de 26 de julho de 1995 referentes aos corantes que podem ser empregados nas mercadorias alimentícias (modificada pela diretiva 2006/33/CE de 20 de março de 20067. Assim, podem-se notadamente citar os corantes E 100 aE 180.

[088] Os granulados flutuantes da invenção podem compreender qualquer princípio ativo utilizado em farmácia terapêutica, assim como associações destes. De preferência, os princípios ativos utilizados para o preparo dos granulados flutuantes da invenção são pras com janela de absorção estreita ou absorvidos alto no tubo digestivo.

[089] De preferência, os princípios ativos não são compostos ácidos.

[090] Dentre os princípios ativos utilizados para o preparo dos granulados flutuantes, de acordo com a invenção, podem-se citar notadamente: o furossemida, o tiaprida, a alfuzosina, o captopril, o GHB ou a metformina. De preferência, o princípio ativo não é o atenolol.

[091] Todavia, podem-se também citar os princípios ativos que apresentam uma absorção menos específica e, de forma não exaustiva, as substâncias antivirais, os agentes antidepressivos, os agentes citostáticos, os agentes hipocolesterolemiantes, os antálgicos, os analgésicos anti-inflamatórios, os diuréticos e qualquer outra classe terapêutica.

[092] A forma galênica descrita aqui apresenta também um interesse nos domínios veterinários, nutracêuticos, cosméticos e da agricultura.

[093] Dentre os princípios ativos preferidos, podem-se citar os antálgicos e os analgésicos. Os analgésicos permitem eliminar a dor do paciente. Dentre as classes de analgésicos, podem-se citar notadamente os analgésicos centrais morfínicos (derivados de morfina), os analgésicos centrais não morfínicos, os analgésicos periféricos e outros, tais como as benzodiazepinas.

[094] De preferência, os princípios ativos dos granulados, de acordo com a invenção, são escolhidos no grupo constituído da nifedipina, do sulfato de morfina, da oxicodona, do ácido gama-hidróxi butírico ou um de seus sais, da buprenorfina, do modafinil, do dextropropoxifeno, da metadona, do tramadol, da nalbufina, do tetra- hidrocanabinol e das benzodiazepinas.

[095] Segundo um modo de realização preferido, os granulados flutuantes, segundo a invenção, compreendem de 0,5 % a 60 %, de preferência de 15% a 50%, em peso de princípio ativo em relação ao peso total do granulado.

[096] De preferência, os granulados flutuantes da invenção compreendem de 15 % a 70 %, de preferência de 25 % a 50 %, em peso de agente alcalino em relação ao peso total do granulado.

[097] De preferência, os granulados flutuantes da invenção são caracterizados pelo fato de o núcleo sólido representar de 20 a 80 % em peso em relação ao peso total do granulado.

[098] De acordo com um modo de realização particularmente preferido, os granulados flutuantes segundo a invenção apresentam um diâmetro inferior 3 mm.

[099] Esse tamanho inferior a três milímetros permite garantir uma boa flutuação no líquido estomacal.

[0100] Em razão de pequeno diâmetro dos granulados da invenção, e a fortiori da respectiva massa, estes podem ser facilmente flutuar no líquido estomacal, e isto sem necessitar a presença de uma quantidade muito importante de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso (agente alcalino). Todavia, é conhecido que formas farmacêuticas de tamanho pequeno apresentam o inconveniente de ter u tempo de permanência muito curto no estômago. Portanto, é inesperado que os granulados da invenção não apresentam esse inconveniente. Com efeitos estes apresentam um tempo de permanência no estômago satisfeito, em razão de sua estrutura específica e modificações químicas efetuadas (presença das camadas “isolantes” entre os ácidos e as bases).

[0101] Assim, os granulados flutuantes da invenção podem também ser denominados “microgranulados flutuantes”.

[0102] A presente invenção se refere também a um processo de preparo de granulados flutuantes, tal como definido acima, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de aplicação por pulverização do princípio ativo sobre um suporte particular sólido.

[0103] O processo compreende também uma etapa que consiste em acrescentar o agente alcalino.

[0104] De acordo com um modo de realização particular, o agente alcalino é acrescentado diretamente em mistura com o princípio ativo e pulverizado sobre o suporte. Esse processo consiste, portanto, em aplicar por pulverização o princípio ativo e o agente alcalino sobre um suporte particular sólido.

[0105] De acordo com um modo de realização particular, o agente alcalino é utilizado como suporte sólido. Assim, esse processo consiste, portanto, em aplicar por pulverização o princípio ativo sobre o agente alcalino que constitui um suporte particular sólido.

[0106] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa de pulverização, uma etapa de revestimento do granulado, notadamente depositando por revestimento com película o agente de revestimento sob a forma de película sobre o granulado, seguida, se for o caso, de uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.

[0107] A estrutura dos granulados da invenção é ligada à aplicação desse processo particular que permite a obtenção de granulados de estrutura núcleo-casca.

[0108] A etapa de pulverização mencionada acima do processo para o preparo dos granulados da invenção pode também compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidro-alcoólica ou aquosa de um ligante.

[0109] Essa etapa de pulverização e a etapa de espalhamento de pó são, de preferência, feitas de forma simultânea ou alternada.

[0110] De preferência, a etapa de pulverização mencionada acima é feita, de forma concomitante com uma etapa de pulverização de um ligante sob a forma de solução.

[0111] A combinação dessas etapas permite assegurar uma boa coesão do princípio ativo sobre o núcleo dos granulados.

[0112] Uma aplicação vantajosa do processo da invenção consiste assim em aplicar o princípio ativo, misturado ou não como agente alcalino, sob a forma de pó sobre o suporte particular mencionado acima (ou núcleo dos granulados), alternando seqüências de pulverização do ligante sob a forma de solução.

[0113] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa de pulverização, uma ou várias etapas de revestimento do granulado, notadamente depositando por colocação de película o(s) agente(s) de revestimento sob a forma de películas sobre o granulado.

[0114] Um modo de realização preferido do processo da invenção consiste em um processo que compreende, após a etapa de revestimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante, estes podendo ser eles próprios preparados sob a forma de granulados, a fim de serem finalmente misturados aos granulados ativos.

[0115] Todavia, os lubrificantes, aromas, edulcorantes e corantes podem ser também acrescentados, antes da etapa de pulverização mencionada acima.

EXEMPLOS

[0116] Os exemplos a seguir se referem aos exemplos particulares de granulados flutuantes da invenção Exemplo 1: granulados flutuantes à base de furossemida.

[0117] Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo- se o modo operacional apresentado a seguir:

[0118] Em uma primeira etapa, realiza-se uma etapa de montagem por pulverização do princípio ativo furossemida sobre os neutros suportes com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante PVP.

[0119] Em seguida, efetuou-se um primeiro revestimento dos granulados obtidos anteriormente, acrescentando-se os agentes alcalinos (carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio), assim como um composto de tipo cera (Gelucire ®).

[0120] Enfim, efetuou-se um segundo revestimento dos granulados com uma suspensão aquosa, compreendendo um plastificante (dibutilsebaçato) e o agente de revestimento Aquacoat ® EC30D. Exemplo 2: granulados flutuantes à base de nifedipina

[0121] Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo- se o modo operacional apresentado a seguir:

[0122] Em uma primeira etapa, preparou-se uma suspensão aquosa, contendo o princípio ativo (MOR 920) e o ligante (HPMC)

[0123] Essa suspensão foi em seguida pulverizada sobre o suporte constituído de bicarbonato de sódio (agente alcalino) e os granulados foram sem seguida secados em uma camada de ar fluidizado.

[0124] Em seguida, efetuou-se um revestimento LP dos granulados obtidos anteriormente com uma suspensão aquosa, compreendendo um plastificante (trietil citrato), do talco, o agente de revestimento Eudragit ® FS30D e o corante. Exemplo 3: granulados flutuantes à base de metformina

[0125] Os granulados mencionados acima sao obtidos, seguindose o modo operacional apresentado a seguir:

[0126] Em uma primeira etapa, realizou-se uma etapa de montagem por pulverização do princípio ativo furossemida sobre o suporte manitol (pearlitol 400 DC, Ftoquette) com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante (goma laca - GLDB).

[0127] Os granulados foram em seguida secados em uma camada de ar fluidizado.

[0128] Em seguida, efetuou-se um revestimento dos granulados obtidos anteriormente, depositando-se o agente alcalino (bicarbonato de sódio) e pulverizando uma suspensão alcoólica, compreendendo o agente de revestimento Eudragit ® E100 com etil celulose, e finalmente o composto Precirol ® ATO 5 (Gattefossé).

Claims

1. Granulado do tipo núcleo-casca, caracterizado pelo fato de ter um tamanho máximo de 3 mm e adaptado para flutuar na superfície do líquido estomacal, compreendendo: a) um núcleo neutro sólido; b) uma camada interna aplicada ao dito núcleo neutro e contendo um ingrediente ativo tendo um sítio de absorção muito alto no tubo digestivo, selecionado do grupo formado por furosemida, tiaprida, alfuzosina, captopril, GHB, metformina, nifedipina, buprenorfina, modafinil, metadona, nalbufina, tetra-hidrocanabinol e um agente alcalino capaz de gerar desprendimento gasoso na presença do dito líquido estomacal; e c) uma camada externa de revestimento.

2. Granulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente alcalino é selecionado do grupo formado por carbonatos e bicarbonatos, e é particularmente selecionado do grupo formado por bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de glicina de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio.

3. Granulado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo sólido é selecionado dentre suportes insolúveis, e mais particularmente do grupo formado por polióis, gomas, sílica, sílicas precipitadas obtidas a partir de silicatos alcalinos, talco, bentonita, caulim, carbonato de cálcio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, fosfatos dicálcicos ou tricálcicos, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sacarose, celulose microcristalina, etil celulose ou hidroxipropilmetil-celulose, amido, gluconatos, silicatos, cristais de açúcar ou misturas dos mesmos.

4. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo sólido que suporta o dito ingrediente ativo também é formado pelo dito agente alcalino.

5. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ligante selecionado do grupo formado por maltodextrinas, amido, sacarose, polióis, goma arábica, polivinilpirrolidona, celulose, hidroxipropilmetil- celulose, hidroxipropilcelulose, goma laca, ou misturas dos mesmos.

6. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a dita camada externa é particularmente selecionada do grupo formado por goma laca, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, sacarose, glicerídeos graxos, ou misturas dos mesmos.

7. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende 0,5% a 60% em peso de princípio ativo em relação ao peso total do granulado.

8. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende 15% a 70% em peso de agente alcalino em relação ao peso total do granulado.

9. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o núcleo sólido representa 20% a 80% em peso em relação ao peso total do granulado.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de estar na forma de grânulos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.