BG105465A

BG105465A - ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ С КОНТРОЛИРАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ cGMP PDE-5 ИНХИБИТОР

Info

Publication number: BG105465A
Application number: BG105465A
Authority: BG
Inventors: Elizabeth King; Ross MACRAE
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 2001-04-24
Publication date: 2001-12-29
Also published as: HUP0104318A3; AP2001002125A0; EA004068B1; AU756509B2; JP2002528408A; CR6326A; CO5160262A1; CA2348086A1; MY130727A; IS5865A; EE200100235A; NO20011933D0; AU5878799A; UY25765A1; HUP0104318A2; DE69933383D1; DK1123088T3; PL195789B1; GT199900184A; NZ510275A

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави с контролирано освобождаване за орално приложение,които съдържат сGMP PDE-5 инхибитор. Съставите саполезни за лечение и профилактика на нарушена сексуална функция.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до контролирано-отделящи фармацевтични състави на cGMP PDE-5 инхибитори за орално приложение и до методи за лечение, които ги включват.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Контролирано-отделящите фармацевтични състави за орално приложение са познати. Тяхната цел е да се промени скоростта на отделяне на лекарството, например за постигане на постоянна скорост на отделяне на лекарство в стомашно-чревния тракт на пациент (виж „Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems“, стр. 3-6, редактирана от J. R. Robinson, публикувана от Marcel Dekker Inc.).

Цикличните нуклеотидни фосфодиестерази (PDE, phosphodiesterases) са семейство от ензими, които катализират разпадането на цикличit 9 ни нуклеотиди. Цикличните нуклеотиди, особено сАМР (т.е. цикличен аденозин 3’, 5’-монофосфат) са важни междуклетъчни втори предаватели

на съобщения. PDE са едноклетъчен компонент, който регулира концентрацията на циклични нуклеотиди. В последните години, най-малко седем PDE ензима (като PDE-1 - PDE-7), както и много подвидове на тези ензими са определени на базата на афинитета на субстрата и изискванията на коензима (J. A. Beavo and D. Н. Reifsnyder, Trends Pharmacol Sci. 11:150 [1990]; и J. Beavo в „Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action“, (редактори J. Beavo и M. D. Housley), Wiley, Chichester, стр. 3-15 [1990]).

PDE-5 e cGMP (т.е. цикличен гуанозин 3’, 5’-монофосфат) специфична PDE. Показано е, че PDE-5 е важен ензим при регулиране на физиологичната реакция при сексуално стимулиране и, че инхибитори на ензима се използуват за лечението на нарушена сексуална функция.

При индивиди от мъжки пол, нарушена сексуална функция може да бъде определена, като невъзможността за получаване или поддържане на ерекция на пениса, досттъчна за задоволителни полови сношения. При индивиди от женски пол, нарушена сексуална функция може да бъде определена, като недостатъчна физиологична реакция при сексуално стумулиране и/или недостатъчно лично усещане на възбуда.

CGMP PDE-5 инхибитор от особен итерес е силденафилът {5-[2етокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1-метил-3пропилпиразоло[4.3-б]пиримидин-7-он}, който има следната структура:

·· · _о ·· · ·· · ··· □··· ···· • · · · · · · · ·· • ···· · · · ···· · · ·· • · · · · · ·· ···· · ·· · ·· ···

Съединението е показано за първи път в Европейска патентна заявка 463756 и неговата употреба при лечението на нарушена сексуална функция е показана в Международна патентна заявка WO 94/28902. Състав на цитратната сол (VIAGRA™) направи възможно използуването за лекуване на нарушена функция при ерекция при мъже в ред държави, включително САЩ през 1998 г. VIAGRA™ е непосредствено отделяща се таблетка, която се прилага около един час преди изисквания ефект и полуживотът на лекарството в човешката плазма е около 4 часа след приложението.

Основният интерес в областта до този момент е да се предложи бързо действуващо лечение при нарушена сексуална функция, което след приложението може да осигури толкова бърз ефект, колкото е възможно. Например, Международна патентна заявка WO 98/30209 разкрива бързо отделяща се състав на силденафил цитрат.

Международна патентна заявка WO 97/18814 разкрива контролирано-отделящ фармацевтичен състав за орално приложение, състоящ се основно от активна съставка, ниско молекулен полиетиленов окис, хидроксипропилметилцелулоза, пълнители за таблетиране и евентуално един или повече интестинални полимери. В нея се предполага, че силденафилът може да бъде доставен чрез използуване на откритите състави. Обаче, не са споменати предимствата дадени по-долу за контролираноотделящи състави на cGMP PDE-5 инхибитори.

Международна патентна заявка WO 98/48781 (публикувана на 5 ноември 1998, след приоритетната дата на настоящата заявка) разкрива състави, които осигуряват „относително бавно отделяне“ на съединения, включително апоморфин (който не е cGMP PDE-5 инхибитор). Съставите са показателни при лечението на нарушена сексуална функция.

··· Λ ·· · ·· · *·· 4· ·· · · · · ··« · · · · · · · • ···· · · · ·♦·· · · · · • 9 ··· ··· ··· · · ·· · ·· · · ·

ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Съгласно настоящето изобретение, се осигурява контролираноотделящ състав за орално приложение, който съдържа cGMP PDE-5 инхибитор; осигурява това, че съставът не се състои основно от силденафил, ниско молекулен полиетиленов окис, хидроксипропилметилцелулоза, пълнители за таблетиране и евентуално един или повече интестинални полимери.

Обикновенно, състави съгласно изобретението са таблетки или капсули, които се гълтат. Обаче, изобретението също така включва състави за устната кухина (които могат да бъдат таблетки, мехлеми, телове или лепенки).

Контролирано-отделящите състави могат да бъдат разделени на продължително-отделящи и пулсиращо-отделящи състави (известни също, като състави отделящи със закъснение). Общо, такива състави са познати на онези, които са специалисти в областта или са дпстъпни чрез използуване на общоприети методи.

Продължително-отделящи дозирани форми отделят тяхната .активна съставка в стомашно-чревния тракт на пациента за продължителен период от време, след приложение на дозираната форма към пациента. Специални дозирани форми включват:

а) онези, в които активната съставка е поставена в матрица, от която се отделя чрез дифузия или ерозия (виж Пример 1 по-долу);

б) онези, в които активната съставка присъствува в сърцевина, която е облицована с контролираща скоростта на отделяне мембрана (виж Пример 3 по-долу);

в) онези, в които активната съставка присъствува в сърцевина, която е осигурена с външна непромокаема облицовка на активната съставка, външната облицовка притежава отвор (който може да бъде пробит) за отделяне на активната съставка:

·· · _ ♦· · • · · s · · ·· • · · ^9 9 9 99

9999 9 9 9 9999 99

9 9 9 99

9999 · ··t

г) онези, в които активната съставка се отделя през полупропусклива мембрана, позволяваща на лекарството да дифундира през мембраната или през запълнени с течност пори в мембраната; и

д) онези, в които активната съставка присъствува, като йонообменен комплекс.

Дозираните форми споменати по-горе в а), б) и в) са от особен интерес.

Когато са налице няколко сърцевини, например облицовани сърцевини в дозираните форми, които са споменати в б) и в), такива състави понякога се отнасят, като „многосъставни“.

За специалистите от областта ще бъде очевидно, че някои от горните начини за постигане на поддържащо отделяне, могат да бъдат комбинирани, например матрица съдържаща активното съединение може да бъде приготвена като многосъставна и/или облицована с непромокаема облицовка осигурена с отвор.

Пулсиращо-отделящи състави отделят активното съединение след продължителен период от време след приложението на дозираната форма към пациента. Тогава отделянето може да бъде под формата на незабавно или продължително отделяне. Това закъснение може да бъде постигнато чрез отделяне на лекарството на отделни порции в стомашночревния тракт или чрез отделяне на лекарство след предварително определенио време. Пулсиращо-отделящи състави могат да бъдат под формата на таблетки или многосъставни, или комбинация от двете. Отделни дозирани форми включват:

1. отделяне под действието на осмотично налягане (виж патент на САЩ № 3.952.741);

2. пресовани, облицовани, двуслойни таблетки (виж патент на САЩ № 5.464.633);

3. капсули, съдържащи разяждаща се запушалка (виж патент на САЩ № 5.474.784);

·· · • · · • · · · · · · • ···· · · · ···· • · · · · ··· •··· · ·· · ·· ···

4. сигмоидално отделящи хапчета (цитирани в патент на САЩ № 5.112.621); и

5. състави облицовани с или съдържащи pH-зависими полимери, включващи шеллак, фталатни производни, производни на полиакрилова киселина и съполимери на кротонова киселина.

Двойно отделящи състави могат да комбинират активната съставка в незабавно отделяща форма с допълнителна активна съставка в контроли рано-от деля ща форма. Например, двуслойните таблетки могат да бъдат приготвени с един слой, който съдържа незабавно отделяща се активна съставка и другия слой, който съдържа активната съставка, вградена в матрична форма, която се отделя посредством дифузия или ерозия. Алтернативно, едно или повече незабавно отделящи зърна могат да бъдат комбинирани с едно или повече зърна, които са облицовани с мембрана в капсула, която контролира скоростта на отделяне за получаване на двойно оделящи състави. Продължително отделящи състави, в които активната съставка присъствува в сърцевина, която е подсигурена с външна непромокаема облицовка за активната съставка, могат да бъдат покрити с лекарство в незабавно отделяща форма за получаване на двойно отделящ състав. Двойно отделящи състави могат също така да комбинират лекарство в незабавно отделяща форма с допълнително лекарство в пулсиращо отделяща форма. Например капсула, която съдържа разяждаща се запушалка може да освобождава лекарство първоначално и след предварително определен период от време следващо лекарство в незабавно или продължително отделяща се форма.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Така, съгласно изобретението, по-нататък се предлага двойно отделящ състав за орално приложение, притежаващ първа част от контроли рано-отделящ състав, както е определено по-горе, но безусловно, и

·· · ·· · ♦ ·· *19 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 · • ···· · · · ···· 9 9 · · · · ♦ ···· · 99 9 втора част, съдържаща cGMP PDE-5 инхибитор в незабавно отделяща форма. Изобретението също така предлага продукти, които съдържат контролирано отделящ състав, както е определено по-горе, но безусловно, и cGMP PDE-5 инхибитор в незабавно отделяща форма, като комбиниран състав за едновременна, отделна или последователна употреба при лечението или предпазването от нарушена сексуална функция.

Предпочетено, състави съгласно настоящето изобретение са продължително отделящи състави. Например, предпочетено е това, че до 75 тегловни % от активната съставка се отделя от състава в стомашночревния тракт (или в модел на GI тракт) след период от време в интервала 1-24 часа след приложението, например 6-18 часа. Подходящ модел на GI тракт е описан в Пример 2, по-долу.

Двойно отделящи състави, както са определени по-горе са от специален интерес. Предпочетено е първата порция на такива състави да е продължително отделящ състав.

Предимство на контролирано отделяне, по-специално продължително-отделящи състави, съгласно настоящето изобретение е това, че пациент, който ги приема би трябвало да има подобрена сексуална функция за продължителен период от време след приложението (като 624 часа, например 12-18 часа), и така да бъде готов за сексуална активност почти по всяко време. Това би позволило да бъде провеждан поспонтанен сексуален живот.

В допълнение се смята, че при пациенти от мъжки пол рискът от развиване на нарушена сексуална функция (например пациенти с диабет или пациенти, имащи преживяна нервна умерена радикална простатектомия), широкото разпространение на нощни ерекции е намален. Така, cGMP PDE-5 инхибитор доставен на пциент през време на сън ще повиши способността на рисковите лица да имат нощни ерекции, повишава окислението на тъкани, предпазва от фиброза на пеница и така запазва функцията на ерекция или забавя неговото спадане. Контролирано···· · ·· · • ·

отделящи състави могат да бъдат от особена полза при този пример,

осигурявайки cGMP PDE-5 инхибитор през време на периода на сън.

Следващо предимство на състави, съгласно настоящето изобретение е това, че могат да бъдат намалени страничните ефекти. Например, въпреки че силденафилът предлага сигурност, ефективност и общо много добра поносимост при орално лечение на нарушена функция на ерекция при мъже, доза свързана с обратими странични ефекти, като главоболие или зрителни смущения при високо дозиране ограничават неговата употреба при малцинство от пациенти. Такива ефекти са предизвикани от системно подлагане на силденафил, следвайки орално приложение: такъв състав с продължително-отделящ профил, който отхвърля първоначално висока плазмена концентрация, може да има голяма стойност за тези пациенти.

Предпочетено, cGMP PDE-5 инхибиторът е силденафил или фармацевтично приемлива негова сол (като цитратна сол).

Други cGMP PDE-5 инхибитори (преди това споменати в патент WO 94/28902), които могат да бъдат споменати включват:

5-(2-етокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-он;

5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-он;

5-[2-алилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсулфонил)фенил]-1-метил-3н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-он;

5-{2-етокси-5-[4-(2-пропил)-1-пиперазинилсулфонил]фенил}-1метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-0]пиримидин-7-он;

5-{2-етокси-5-[4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинилсулфонил]-фенил}1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он;

··

···

5-{5-[4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинилсулфонил]-2-нпропоксифенил}-1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3с!]пиримидин-7-он;

5-[2-етокси-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)фенил]-1-метил-3-нпропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он; и

5-[2-етокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-он.

Следващите cGMP PDE-5 инхибитори ( преди това споменати в патент WO 97/03675 на Лабораторията Glaxo Wellcome SA) могат също така да бъдат споменати:

(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-Пиразино[2’,1’ : 6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион; и (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-xeKcaxnflpo-2,3-flHMeTHA-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино[2’,1’: 6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион.

Когато съставът включва матрица, в която е включена активната съставка (като матрични таблетки), той предпочетено съдържа хидроксипропилметилцелулоза. Предпочетено, хидроксипропилметил целулозата има средно молекулно тегло в интервала 80 000 - 250 000. Предпочетено, хидроксипропилметилцелулозата има степен на заместване на метилови групи в интервала 19-30%. Предпочетено, хидроксипропилметилцелулозата има степен на заместване на хидроксилови групи в интервала 7-12%. Определен брой хидроксипропилметилцелулозни полимери са търговски достъпни под търговското име Methocel™ и някои онези, които са подходящи за употреба при състави, съгласно изобретението, са дадени в таблицата по-долу:

·· · • · · • · · • ···· · · · ···· • · · · · ···· · ·· ·

9 ··

	Средно	Степен на	Степен на	Номинален	USP
Methocel™	молекулно	заместване	замества-	вискозитет	обозна-
	тегло	на	не на	на 2%-ен	чение
степен	мол. тегл.	метилови	хидрокси-	воден
		групи	лови групи	разтвор
К4М	89000	19-24%	7-24%	4000cps	2208
К15М	125000	»	л	15000cps	л
К100М	215000	л	л	100000cps	л
Е4М	93000	28-30%	7-12%	4000cps	2910
Е10М	113000	η	л	10000cps	л
F4M	90000	27-30%	4-7.5%	4000cps	2906

Methocel™ K4M има характеристики от особен интерес.

За специалистите от областта ще бъде очевидно, че хидроксипропилметилцелулозата може да съдържа молекули с различна дължина на веригата, но че средната дължина на веригата дава молекулно тегло в определената област.

Матричните състави, съгласно настоящето изобретение могат да съдържат буфериращо вещество. Това е особено полезно, когато съставът включва силденафил цитрат. Буфериращо вещество от особен интерес е аспартановата киселина. Аспартановата киселина, когато образува част от матрична таблетка, действува като буфериращо вещество за поддържане на ниско pH на повърхността на таблетката. Тъй като силденафил цитратът има ниска разтворимост при pH стойности по-голями от 6, киселината поддържа лекарството относително разтворимо през преноса ·· · ··

11· · ·

1 · · · · • · · ···· • · · ·· ·

на таблетката през стомашно-чревния тракт. Когато аспартановата киселина присъствува, тя обикновенно е 15-30 тегловни процента от състава.

Съставите от настоящето изобретение могат да включват таблети

I·,

I ращи добавки, например колоиден безводен силициев двуокис, поливинилпиролидон, лактоза и магнезиев стеарат. Лактозата е от особен интерес, и когато присъствува тя е обикновенно до 10-40 тегловни процента от състава.

Състави, съгласно изобретението могат да бъдат осигурени допълнително с козметично покритие: например покритие съдържащо оцветител, пластификатор и полимер, като OPADRY™ (произведен от Colorcon) или захарно покритие. Такива покрития нямат съществен ефект върху действието на състава, усилват неговото представяне. Такива покрития могат да бъдат приложени чрез напръскване на църцевината на таблетки с разтвор на компонентите, чрез използуване на общоприета техники.

Предпочетено, в матрични състави съгласно настоящето изобретение, хидроксипропилметилцелулозата дава до 10-50 тегловни процента от състава.

Когато съставът има сърцевина, която съдържа активната съставка, която е покрита с контролираща скоростта на отделяне мембрана, предпочетено е да присъствуват няколко такива облицовани сърцевини (т.е. съставът е многосъставен). Например, 100 или повече облицовани сърцевини могат да бъдат напълнени в капсули. Предпочетено, сърцевината също включва буфериращо вещество (като сукцинова киселина). Контролиращата скоростта на отделяне мембрана включва амониев метакрилат съполимер и пластификатор.

Предпочетено, в състави съгласно настоящето изобретение, cGMP PDE-5 инхибитор достига до 5-50 тегловни процента от състава.

Предпочетено, в състави съгласно настоящето изобретение, скоростта на отделяне на cGMP PDE-5 инхибитор оттам е по същество независима от pH на околната среда.

ί ·· · • · ]9· • · ·

9999 99

99

9999· ··

9999 9 9

Настоящето изобретение също така предлага методи за получаването на продължително-отделящите фармармацевтични състави представени в а), б) и в) по-горе, които включват етапите от:

а) смесване на cGMP PDE-5 инхибитор с матрично вещество и пресоване в таблетки;

б) приготвяне на сърцевина, която включва cGMP PDE-5 инхибитор и след това покриване на сърцевината с мембрана, която контролира скоростта на отделяне; или

в) приготвяне на сърцевина, която включва cGMP PDE-5 инхибитор и след това покриване на сърцевината с непромокаема облицовка за cGMP PDE-5 инхибитор;

съответно.

По-нататък изобретението предлага употребата на cGMP PDE-5 инхибитор за производството на състав за лечението или предпазването от нарушена сексуална функция; характеризираща се с това, че след вайки приложение, съставът отделя инхибитора за или след продължителен период от време. Следователно, след приложение, сексуалната функция при бозайници ще бъде значително подобрена за или след продължителен период от време.

Обикновенно, бозайникът е човек, но се планира приложение към други бозайници, като коне.

Изразът „продължителен период от време“ във връзка с подобрението на сексуалната функция е период от време, като 6-24 часа, например 12-18 часа.

От специалистите в областта ще бъде оценено, че съставите от настоящата заявка могат също така да бъдат приложени към пациенти, които страдат от или при риск от страдание от смущения, различни от нарушена сексуална функция, но в които cGMP PDE-5 инхибитори могат да бъдат терпевтично полезни.

····

« « ·

По-нататък изобретението предлага метод за лечение или предпазване от нарушена сексуална функция, който включва приложение на контролирано-отделящ състав на cGMP PDE-5 инхибитор, както е определено по-горе, но без условие, към бозайник при необходимост от такова лечение или предпазване. Следователно, сексуалната функция на бозайник е значително подобрена за или след продължителен период от време.

По-нататък изобретението предлага метод за подобряване на сексуална функция при бозайник (нестрадащ от нарушена сексуална функция), който включва приложение на контролирано-отделящ състав на cGMP PDE-5 инхибитор, както е определено по-горе, но без условие, към бозайник. Следователно, сексуалната функция на бозайник е значително подобрена за или след продължителен период от време.

По-нататък изобретението предлага метод за повишаване на вероятността за нощна ерекция при бозайник от мъжки пол, който включва приложение на контролирано-отделящ състав, както е определено погоре, но без условие, към бозайника от мъжки пол.

Състави, съгласно изобретението обикновенно се прилагат веднъж на ден или е възможно два пъти на ден. Общата дневна доза на cGMP PDE-5 инхибитор (като силденафил цитрат) е обикновенно в областта 25400 mg, предпочетено 50-200 mg. Така, еднократна дневна доза от състав, съгласно изобретението обикновенно съдържа 25-400 mg от лекарствено вещество (като силденафил цитрат), предпочетено 50-200 mg.

ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ

Изобретението е илюстрирано посредством следващите примери с отпратка към придружаващите графики, в които фигура 1 показва процента на лекарствено съединение отделено за време ν от състав приготвен съгласно Пример 1 при три различни pH условия.

·· · ·· · ·· · • · · 1/1··· · ··· • · · 14· · · · · ·· • ···· · · · ···· · · ·· • · ··· · · · ···· · ·· · ·· ···

Пример 1

Продължително-отделяш матричен състав на

Компонент	Тегло за 450 mg матрична таблетка (mg)
Силденафил цитрат	144.72 ^а
L-Аспартанова киселина	100
Хидроксипропилметилцелулоза⁶	67.5 (15%)
Лактоза⁸	133.28
Магнезиев стеарат	4.5

^аЛекарствен еквивалент за 100 mg активна субстанция, основана на действителна активност от 69,1%.

⁶ Methocel™ степен К4М ^вЛактоза fastflo

Метод

1. Смесване на съставките, по-малко магнезиев стеарат, за 10 минути чрез енергично разбъркване.

2. Пресяване през 500 цт сито.

3. Прибавяне на 26% вода (тегловни) с размесване.

4. Пресяване през 1.7 mm сито.

5. Сушене на получените гранули във вакуум- сушилня при 40°С, 2070 kPa (300 psi) докато нивото на влагата се върне до първоначалната стойност.

6. Пресяване през 1.0 mm сито.

7. Прибавяне на магнезиев стеарат и размесване в продължение на минути.

• ft ft ·· · ··· • ft ft If· · ····· • · · 13· · · · · ·· • ···· · · · ···· · · ·· • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···

8. Пресоване в таблетки, при използуване на съоръжение за таблетиране с11 mm нормална вдлъбнатина.

Пример 2

Изучаване на разтварянето

Състави получени в Пример 1 се разтварят при използуване на Апарат 1 (кошнички) описан във фармакопея на САЩ 23 (1995), страница 1791, във воден буфер с pH 2 (състав 0.01 М HCI и 0.12 М NaCI), воден буфер с pH 4.5 (състав 0.06 М KCI, 0.03 М NaCI и 0.006 М КН₂РО₄) и във воден буфер с pH 7.5 (състав 0.06 М KCI, 0.03 М NaCI, 0.006 М КН₂РО₄ и 0.005 М NaOH). Разтвореният течен обем е 1 I в случая на pH 2 и pH 4.5, но 5 I в случая на pH 7.5 (също заместван периодично), температурата е 37°С, скоростта на въртене на кошничките е 100 rpm и отделяното лекарствено съединение се определя посредством Ултравиолетова спектроскопия (УВ). Процента на отделено лекарствено съединение при време ν е показан на фигура 1.

Може да бъДе видяно, че профилите на отделяне при трите различни pH стойности са почти еднакви, което показва, че съставът вероятно дава стабилна, продължителна скорост на отделяне на лекарство за продължителен период от време, когато се приложи орално към пациент.

Пример 3

Продължително-отделящ облицован състав на силденафил цитрат с многосъставна сърцевина

Съставът се приготвя чрез нанасяне на полимерно покритие върху мънистата от сърцевина. След това те се капсулират.

• 9 9 • ···· · · · 9999 99 • 9 9 9 99

99 9 9 99·

Етап 1: Приготвяне на многосъставните сърцевини

Съставки	Състав mg/50 mg доза
Силденафил цитрат	71.9^а
Микрокристална целулоза⁶	73.5
Лактоза⁸	73.5
Сукцинова киселина	93.8
(Вода)^г	(109.5)
Общо:	312.7

^аЛекарствен еквивалент за 50 mg активна субстанция, основана на теоритична активност от 69.5%.

⁶Avicel™ РН101.

^вЛактоза fastflo.

^гОтстранено през сушенето. Количество варирано с размера на сърцевината.

Всички изсушени съставки се смесват заедно в Турбулентен смесител за 20 минути. След това сместа се пресява при използуване на 500 pm (30 меша) сито, последвано от ново размесване в продължение на 20 минути. Провежда се мокро гранулиране в планетарен смесител чрез внимателно прибавяне на вода към сместа при непрекъснато размесване при ниска скорост. Сърцевините се получават от мокрите гранули чрез стандартна екструзия и метод за получаване на сфери. След това получените сърцевини се сушат в стандартна поточна сушилня.

Етап: Облицоване на многосъставните сърцевини • ·

• · · ·

Съставки	Състав mg/50 mg доза
Сърцевини от етап 1	312.7
Амониевметакрилатен	31.27
съполимер тип Б^а
Амониевметакрилатен	7.82
съполимер тип А⁶
Триетилцитрат	7.82
Талк	19.55
(Вода/	(332x3)
Общо:	379.16

^aEudragit™ RS 30 D. ^bEudragit™ RL3o D.

За получаване на облицовката, всички съставки освен активните сърцевини се смесват заедно до получаване на еднородна дисперсия. Сместа се прилага към сърцевините чрез стандартна поточна техника за облицоване чрез напръскване до получаване на облицовани сърцевини. Обикновенно, тези облицовани сърцевини могат след това да бъдат сушени при 40°С в продължение на 18 часа. След това те се напълват в желатинови капсули при използуване на стандартно съоръжение за капсулиране.

Claims

1. Контролирано-отделящ състав за орално приложение, характеризиращ се с това, че съдържа cGMP PDE-5 инхибитор; при условие, че съставът не съдържа в основата си силденафил, ниско молекулен полиетиленов окис, хидроксипропилметилцелулоза, таблетиращи добавки и евентуално един или повече ентерични полимери.

2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е продължително-отделящ състав.

3. Състав, съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризиращ се с това, че 75 тегловни процента от cGMP PDE-5 инхибитор се отделят от състава в стомашно-чревния тракт след период от време в интервала 1-24 часа след приложението.

4. Състав, съгласно претенция 2 или претенция 3, характеризиращ се с това, че cGMP PDE-5 инхибиторът е включен в матрица, от която той се отделя чрез дифузия или ерозия.

5. Състав, съгласно всяка една от претенции 2 до 4, характеризиращ се с това, че cGMP PDE-5 инхибиторът присъствува в сърцевина, която е покрита с мембрана, която контролира скоростта на отделяне.

6. Състав, съгласно всяка една от претенции 2 до 4, характеризиращ се с това, че включва сърцевина, която съдържа cGMP PDE-5 инхибиторът и външно непромокаемо покритие към cGMP PDE-5 инхибитор, външно покритие, което има отвор за отделяни на cGMP PDE-5 инхибитора.

7. Състав, съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращ се с това, че cGMP PDE-5 инхибитор е силденафил или фармацевтично приемлива негова сол.

8. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че cGMP PDE-5 инхибиторът е силденафил цитрат.

9. Състав, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съдържа също така хидроксипропилметилцелулоза.

19:

10. Състав, съгласно претенция 4 или претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа също така буфериращо вещество.

11. Състав, съгласно претенция 9 или претенция 10, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметилцелулозата има средно молекулно тегло в интервала 80000-250000.

12. Състав, съгласно всяка една от претенции 9 до 11, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметилцелулозата има степен на заместване на метил в интервала 19-30%.

13. Състав, съгласно всяка една от претенции 9 до 12, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметилцелулозата има степен на заместване на хидроксилова група в интервала 7-12%.

14. Състав, съгласно всяка една от претенции 9 до 13, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметилцелулозата прави до 10-50 тегловни процента от състава.

15. Състав, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че присъствува многочисленост на облицованите сърцевини.

16. Състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че сърцевината също така включва буфериращо вещество.

17. Състав, съгласно претенция 5, претенция 15 или претенция 16, характеризиращ се с това, че мембраната, която контролира скоростта на отделяне включва амониев метакрилатен съполимер и пластификатор.

18. Състав, съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращ се с това, че е снабден с козметично покритие.

19. Състав, съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращ се с това, че cGMP PDE-5 инхибитора прави до 5-50 тегловни % от състава.

20. Състав, съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращ се с това, че скоростта на отделяне на cGMP PDE-5 инхибитора оттам е по-същество независима от pH на заобикалящата среда.

·· · ·· ·

21. Метод за получаване на състав, съгласно претенция 4, претенция 5 или претенция 6, характеризиращ се с това, че включва етапите от:

а) смесване на cGMP PDE-5 инхибитора с матрично вещество и пресоване в таблетки;

б) приготвяне на сърцевина, която включва cGMP PDE-5 инхибитора и след това покриване на сърцевината с мембрана, която контролира скоростта на отделяне; или

в) приготвяне на сърцевина, която включва cGMP PDE-5 инхибитора и след това покриване на сърцевината с непромокаемо покритие за cGMP PDE-5 инхибитора;

съответно.

22. Употреба на cGMP PDE-5 инхибитор в производството на състав за лечението или предпазването от нарушена сексуална функция; характеризираща се с това, че след приложение, съставът отделя инхибитора за или след продължителен период от време.

23. Употреба, съгласно претенция 22, характеризираща се с това, че след приложение, сексуалната функция на бозайник е съществено подобрена за или след продължителен период от време.

24. Метод за лечение или предпазване от нарушена сексуална функция, характеризиращ се с това, че включва приложение на контролирано-отделящ състав, съгласно претенция 1, но безусловно, към бозайник при необходимост от такова лечение или предпазване.

25. Метод, съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че след приложение, сексуалната функция на бозайник е значително подобрена за или след продължителен период от време.

26. Метод за подобряване на сексуална функция при бозайник, характеризиращ се с това, че включва приложение на контролираноотделящ състав, съгласно претенция 1, но безусловно, към бозайник.

·· · ····

27. Метод, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че след приложение, сексуалната функция на бозайник е значително подобрена за или след продължителен период от време.

28. Метод за повишаване на вроятността за нощна ерекция при бозайник от мъжки пол, характеризиращ се с това, че включва приложение на контролирано-отделящ състав, съгласно претенция 1, но безусловно, към бозайник от мъжки пол.

29. Двукратно отделящ състав за орално приложение, характеризиращ се с това, че има първа част включваща контролирано-отделящ състав, съгласно претенция 1, но безусловно, и втора част включваща cGMP PDE-5 инхибитор в непосредствено отделяща форма.

30. Продукти, които съдържат контролирано-отделящ състав, съгласно претенция 1, но безусловно, и cGMP PDE-5 инхибитор в непосредствено отделяща форма, като комбиниран състав за едновременна, отделна или последователна употреба при лечението или предпазването от нарушена сексуална функция.