PL195789B1 - Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiuzawierający inhibitor cGMP PDE-5, preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu i zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5 - Google Patents
Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiuzawierający inhibitor cGMP PDE-5, preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu i zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5Info
- Publication number
- PL195789B1 PL195789B1 PL99347476A PL34747699A PL195789B1 PL 195789 B1 PL195789 B1 PL 195789B1 PL 99347476 A PL99347476 A PL 99347476A PL 34747699 A PL34747699 A PL 34747699A PL 195789 B1 PL195789 B1 PL 195789B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- inhibitor
- cgmp pde
- release
- pde
- cgmp
- Prior art date
Links
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 17
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 7
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 40
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 7
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 4-methyl-1-piperazinylsulfonyl Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 2
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 2
- BRBNVIXMODBSND-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[5-(2-morpholin-4-ylacetyl)-2-propoxyphenyl]-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1C(=O)CN1CCOCC1 BRBNVIXMODBSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 1
- GFVZTCIYHIUUJO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(1-methylimidazol-2-yl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C1=NC=CN1C GFVZTCIYHIUUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANJEOKXWMXQIE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(2-morpholin-4-ylacetyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C(=O)CN1CCOCC1 AANJEOKXWMXQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)C)CC1 OJECJYBJIYAQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny o przedluzonym uwalnianiu do podawania doustnego zawierajacy inhibitor cGMP PDE-5, znamienny tym, ze inhibitor cGMP PDE-5 stanowi 5 - 50% wagowych prepa- ratu, a do 75% wagowych inhibitora cGMP PDE-5 jest uwalniane z preparatu do przewodu zoladkowo- -jelitowego w ciagu 1 - 24 godzin po podaniu, oraz a) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu powleczonym blona kontrolujaca szybkosc uwalniania albo b) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu zaopatrzonym w zewnetrzna powloczke nie- przepuszczalna dla inhibitora cGMP PDE-5, przy czym ta zewnetrzna powloczka ma otwór dla uwal- niania inhibitora cGMP PDE-5. 8. Preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienny tym, ze zawiera pierwsza czesc stanowiaca preparat o przedluzonym uwalnianiu zdefiniowany w zastrz. 1, i druga czesc zawierajaca inhibitor cGMP PDE-5 w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu zawierający inhibitor cGMP PDE-5, preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu i zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5 do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
Znane są doustne preparaty farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu. Celem ich stosowania jest modyfikowanie szybkości uwalniania leku, np. dla osiągnięcia stałej szybkości uwalniania leku do przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta albo dla opóźnienia uwalniania leku do przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta (patrz „Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, str. 3-6, pod redakcją J. R. Robinsona, wydawca Marcel Dekker Inc.).
Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE) są rodziną enzymów katalizujących rozkład cyklicznych nukleotydów. Cykliczne nukleotydy, zwłaszcza cAMP (to jest cykliczny 3',5'-adenozynomonofosforan), są ważnymi wtórnymi przekaźnikami międzykomórkowymi. Enzymy PDE są tym składnikiem komórkowym, który reguluje stężenie cyklicznych nukleotydów. W ostatnich latach, na podstawie powinowactwa do substratów oraz wymagań odnośnie kofaktorów, określono co najmniej siedem enzymów PDE (takich jak PDE-1 - PDE-7), jak również wiele podrodzajów tych enzymów (J A. Beavo i D H Reifsnyder, Trends Pharmacol Sci. 11:150 [1990] i J. Beavo w „Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action, (Redakcja J. Be-5 avo i M. D. Housley), Wiley, Chichester, str. 3-15 [1990]).
Enzym PDE-5 jest enzymem PDE specyficznym względem cGMP (to jest cyklicznego 3',5'-guanozynomonofosforanu). Dowiedziono, że PDE-5 jest ważnym enzymem w regulacji odpowiedzi fizjologicznej na pobudzenie seksualne oraz że inhibitory tego enzymu są użyteczne w leczeniu dysfunkcji seksualnej.
Dysfunkcję seksualną u mężczyzn można określić jako brak możności osiągnięcia lub utrzymania wzwodu penisa, odpowiedniego dla zadowalającego stosunku płciowego. Dysfunkcję seksualną u kobiet można określić jako ograniczoną odpowiedź fizjologiczną na pobudzenie seksualne i/lub ograniczone subiektywne odczucie rozbudzenia.
Korzystnym inhibitorem cGMP PDE-5 jest sildenafil, {5-[2-etoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1,6-dihydro-1-metylo-3-propylopirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on} o następującym wzorze:
Związek ten po raz pierwszy ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 463756, a jego zastosowanie w leczeniu dysfunkcji seksualnej ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/28902. Preparat zawierający jego cytrynian (VIAGRA™) udostępniono do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzn w wielu krajach, w tym w USA w 1998 r. VIAGRA™ jest tabletką o natychmiastowym uwalnianiu, podawaną na około 1 godzinę przed czasem wymaganego działania, a okres półtrwania leku w osoczu człowieka po podaniu wynosi około 4 godziny.
Do tej pory głównym obiektem zainteresowania było opracowanie sposobu szybkiego leczenia dysfunkcji seksualnej. Przykładowo w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/30209 ujawniono preparat cytrynianu sildenafilu o szybkim uwalnianiu.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 97/18814 ujawniono doustne preparaty farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zawierające zasadniczo substancję czynną, tlenek polietylenu o niskiej masie cząsteczkowej, hydroksypropylometylocelulozę, zaróbki stosowane w tabletkowaniu i ewentualnie jeden lub większą liczbę polimerów ulegających rozkładowi w jelitach. W tej publikacji sugerowano, że sildenafil mógłby być dostarczany z zastosowaniem ujawnionych preparatów. Jednakże w tej publikacji nie wspomniano o wymienionych poniżej zaletach preparatów inhibitorów cGMP PDE-5 o przedłużonym uwalnianiu.
PL 195 789 B1
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/48781 (opublikowanej 5 listopada 1998 r., po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia) ujawniono kompozycje zapewniające „stosunkowo wolne uwalnianie związków, w tym apomorfiny (która nie jest inhibitorem cGMP PDE-5).
Preparaty te są przeznaczone do leczenia dysfunkcji seksualnej.
W opisach patentowych PL 185737 i PL 185999 (międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr PCT/EP96/03024) ujawniono powlekane tabletki zawierające inhibitory GMP PDE. Zastosowane powłoki poprawiają wygląd estetyczny i nie wpływają na działanie preparatu. Powłoczki ujawnione w tych opisach patentowych wykonane są z materiału powłokowego na bazie hydroksypropylometylocelulozy. Jest to polimer rozpuszczający się w soku żołądkowym, a więc tabletka z taką powłoczką nie stanowi preparatu o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu.
Wynalazek dotyczy zatem preparatu farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego zawierającego inhibitor cGMP PDE-5, charakteryzującego się tym, że inhibitor cGMP PDE-5 stanowi 5 -50% wagowych preparatu, a do 75% wagowych inhibitora cGMP PDE-5 jest uwalniane z preparatu do przewodu żołądkowo-jelitowego w ciągu 1-24 godzin po podaniu, oraz
a) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu powleczonym błoną kontrolującą szybkość uwalniania albo
b) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu zaopatrzonym w zewnętrzną powłoczkę nieprzepuszczalną dla inhibitora cGMP PDE-5, przy czym ta zewnętrzna powłoczka ma otwór dla uwalniania inhibitora cGMP PDE-5.
Korzystnie postacie dawkowane (a) i (b) zawierają wiele powlekanych rdzeni.
Korzystniej rdzenie zawierają również środek buforujący.
Korzystnie błona kontrolująca szybkość uwalniania zawiera kopolimer metakrylanu amonu i plastyfikator.
Korzystnie inhibitor cGMP PDE-5 stanowi sildenafil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza cytrynian sildenafilu.
Korzystnie szybkość, z jaką uwalniany jest inhibitor cGMP PDE-5, jest zasadniczo niezależna od pH otoczenia.
Wynalazek dotyczy ponadto preparatu farmaceutycznego o dwoistym uwalnianiu do podawania doustnego, charakteryzującego się tym, że zawiera pierwszą część stanowiącą preparat o przedłużonym uwalnianiu zdefiniowany powyżej i drugą część zawierającą inhibitor cGMP PDE-5 w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
Wynalazek dotyczy również zastosowania inhibitora cGMP PDE-5 do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego powyżej do zwiększania prawdopodobieństwa wystąpienia nocnej erekcji u ssaka rodzaju męskiego.
Postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu uwalniają zawartą w nich substancję czynną do przewodu żołądkowo-jelitowego pacjenta w dłuższym okresie czasu po podaniu postaci dawkowanej pacjentowi.
Konkretne postacie dawkowane obejmują postacie, w których:
(a) substancja czynna znajduje się w rdzeniu powleczonym błoną kontrolującą szybkość uwalniania (patrz przykład 3 poniżej);
(b) substancja czynna znajduje się w rdzeniu zaopatrzonym w zewnętrzną powłoczkę nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, przy czym ta zewnętrzna powłoczka ma otwór (który może być nawiercony) do uwalniania substancji czynnej.
W przypadku występowania wielu rdzeni wymienionych w punktach (a) i (b), takie preparaty są czasami określane jako preparaty „wielocząstkowe.
W preparatach o dwoistym uwalnianiu można łączyć substancję czynną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu z dodatkową substancją czynną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przykładowo, jedną lub większą liczbę perełek o natychmiastowym uwalnianiu można łączyć z jedną lub większą liczbą perełek powlekanych błoną kontrolującą szybkość uwalniania w kapsułce, z wytworzeniem preparatu o dwoistym uwalnianiu. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu, w których substancja czynna znajduje się w rdzeniu zaopatrzonym w zewnętrzną powłoczkę nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, przy czym ta zewnętrzna powłoczka ma otwór (który może być nawiercony) dla uwalniania substancji czynnej, można powlekać lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, z wytworzeniem preparatu o dwoistym uwalnianiu.
Zatem zgodnie z wynalazkiem dostarcza się ponadto preparat o dwoistym uwalnianiu do podawania doustnego, zawierający pierwszą część stanowiącą preparat o przedłużonym uwalnianiu, jak
PL 195 789 B1 opisany powyżej, oraz drugą część zawierającą inhibitor cGMP PDE-5 w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
Preparaty według wynalazku są preparatami o przedłużonym uwalnianiu. Przykładowo, korzystnie do 75% wagowych substancji czynnej jest uwalniane z preparatu do przewodu żołądkowo-jelitowego (lub w modelu przewodu ŻJ) po okresie 1 - 24 godzin po podaniu, np. 6 - 18 godzin. Odpowiedni model przewodu ŻJ (żołądkowo-jelitowego) opisano w przykładzie 2 poniżej.
Korzystnie pierwsza część w takich preparatach stanowi preparat o przedłużonym uwalnianiu.
Zaletą zgodnych z wynalazkiem preparatów o przedłużonym uwalnianiu, jest to, że czynności seksualne otrzymującego je pacjenta będą polepszone w dłuższym okresie czasu po podaniu (takim jak 6 - 24 godzin, np. 12 - 18 godzin), tak że będzie on gotowy do aktywności seksualnej w prawie dowolnym czasie. Umożliwi to prowadzenie bardziej spontanicznego życia seksualnego.
Ponadto sądzi się, że wśród pacjentów mężczyzn, u których występuje ryzyko rozwinięcia się dysfunkcji seksualnej (np. pacjentów z cukrzycą lub pacjentów poddanych radykalnemu wycięciu stercza z oszczędzeniem nerwów) liczba przypadków nocnych erekcji jest zmniejszona. Nocne erekcje mogą odgrywać ważną rolę w zachowaniu normalnych czynności erekcyjnych poprzez zapewnienie prawidłowego natlenienia tkanek i w ten sposób zapobieganie zwłóknieniu tkanek i degeneracji zdolności erekcyjnych. Zatem podanie pacjentowi inhibitora cGMP PDE-5 zwiększy podczas snu możliwość przechodzenia nocnych erekcji u pacjentów z grupy ryzyka, zwiększy natlenienie tkanek, uchroni przed zwłóknieniem w obrębie penisa i w ten sposób umożliwi zachowanie funkcji erekcyjnych lub spowolni ich spadek. W takim przypadku preparaty o przedłużonym uwalnianiu mogą znajdować szczególne zastosowanie, zapewniając hamowanie cGMP PDF-5 w okresie snu.
Inną zaletą preparatów według wynalazku jest zmniejszenie działań ubocznych. Przykładowo, jakkolwiek zastosowanie sildenafilu łączy się z bezpiecznym, skutecznym i ogólnie bardzo dobrze tolerowanym leczeniem czynnościowego zaburzenia erekcji u mężczyzn drogą podawania doustnego, to zależne od dawki odwracalne działania uboczne, takie jak ból głowy lub zaburzenia wzroku przy podawaniu wysokich dawek, mogą ograniczyć jego zastosowanie u pewnej niewielkiej liczby pacjentów. Takie działania są pośredniczone przez ogólnoustrojowe wystawienie na działanie sildenafilu po podaniu doustnym: zatem preparat o przedłużonym profilu uwalniania, dzięki zastosowaniu którego uniknięto by wysokich początkowych stężeń w osoczu, mógłby okazać się bardzo cenny dla tych pacjentów.
Korzystnie inhibitorem cGMP PDE-5 jest sildenafil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (taka jak cytrynian).
Do innych inhibitorów cGMP PDE-5 (wcześniej wspomnianych w WO 94/28902), które można wymienić należą:
5-(2-etoksy-5-morfolinoacetylofenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-(5-morfolinoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-[2-alliloksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-{2-etoksy-5-[4-(2-propylo)-1-piperazynylosulfonylo]fenylo}-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo]fenylo}-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-{5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo}-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirymidyn-7-on;
5-[2-etoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylokarbonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on; i
5-[2-etoksy-5-(1-metylo-2-imidazolilo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-on.
Można wymienić również następujące inhibitory cGMP PDE-5 (wcześniej wspomniane w WO 97/03675, Laboratoire Glaxo Wellcome SA):
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno-[2',1'; 6,1]pirydo-[3,4-b]indolo-1,4-dion; i (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',1'; 6,1]pirydo[3,4-b]-indolo-1,4-dion.
PL 195 789 B1
Preparaty według wynalazku mogą zawierać zaróbki zwykle stosowane w tabletkowaniu, np.
bezwodną krzemionkę koloidalną, poliwinylopirolidon, laktozę i stearynian magnezu. Korzystną substancją jest laktoza, i jeśli jest obecna, to jej zawartość wynosi zwykle 10 - 40% wagowych preparatu.
Preparaty według wynalazku mogą dodatkowo zawierać powłoczkę kosmetyczną: np. powłoczkę zawierającą barwnik, plastyfikator i polimer, taki jak OPADRY™ (produkowany przez Colorcon) lub powłoczkę cukrową. Takie powłoczki zasadniczo nie wpływają na działanie preparatu, ale polepszają jego wygląd. Takie powłoczki można nanosić poprzez natryskiwanie rdzeni tabletek roztworem składników, stosując znane sposoby.
W przypadku gdy preparat ma rdzeń zawierający substancję czynną, powleczony błoną kontrolującą szybkość uwalniania, taki preparat ma wiele takich powlekanych rdzeni (czyli preparat jest wielocząstkowy). Przykładowo kapsułka może być napełniona 100 lub większą liczbą powlekanych rdzeni. Korzystnie rdzeń zawiera również środek buforujący (taki jak kwas bursztynowy). Błona kontrolująca szybkość uwalniania może zawierać kopolimer metakrylanu amonu i plastyfikator.
Korzystnie w preparatach według wynalazku inhibitor cGMP PDE-5 stanowi 5 -50% wagowych preparatu.
Korzystnie w przypadku preparatów według wynalazku szybkość uwalniania z nich inhibitora cGMP PDE-5 jest zasadniczo niezależna od pH otoczenia.
Preparaty farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, określone w punktach (a) i (b) powyżej, można wytwarzać sposobem obejmującym etapy:
(a) formowania rdzenia zawierającego inhibitor cGMP PDE-5, a następnie powlekania rdzenia błoną kontrolującą szybkość uwalniania; albo (b) formowania rdzenia zawierającego inhibitor cGMP PDE-5, a następnie powlekania rdzenia powłoczką nieprzepuszczalną dla inhibitora cGMP PDE-5.
Fachowcy docenią możliwość podawania preparatu według niniejszego wynalazku również pacjentom cierpiącym na zaburzenia inne niż dysfunkcja seksualna, względnie pacjentom z grupy ryzyka wystąpienia takich zaburzeń, dla których jednak podawanie inhibitorów cGMP PDE-5 może być użyteczne terapeutycznie.
Preparaty według wynalazku zwykle podaje się jeden raz na dzień lub ewentualnie dwa razy na dzień. Całkowita dawka dzienna inhibitora cGMP PDE-5 (takiego jak cytrynian sildenafilu) zwykle wynosi 25 -400 mg, korzystnie 50 -200 mg. Zatem preparat według wynalazku do podawania raz na dzień zawiera zwykle 25 -400 mg substancji leczniczej (takiej jak cytrynian sildenafilu), korzystnie 50 -200 mg.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami w odniesieniu do załączonego rysunku, na którym figura 1 przedstawia ilość uwolnionej substancji leku z preparatu wytworzonego według przykładu 1, wyrażonej w procentach w funkcji czasu, w trzech różnych warunkach pH.
Przykład 1
Preparat matrycowy o przedłużonym uwalnianiu, zawierający cytrynian sildenafilu
| Składnik | Masa na 450 mg tabletkę matrycową (mg) |
| Cytrynian sildenafilu | 144,72a |
| Kwas L-asparaginowy | 100 |
| Hydroksypropylometylocelulozab | 67,5 (15%) |
| Laktoza0 | 133,28 |
| Stearynian magnezu | 4,5 |
a Ilość leku równoważna 100 mg substancji czynnej, na podstawie rzeczywistej aktywności wynoszącej 69,1%.
b Methocel™, gatunek K4M c Laktoza o dużej sypkości Metodyka
1. Mieszano składniki bez stearynianu magnezu przez 10 minut w mieszalniku Turbula
2. Przesiano przez sito o średnicy oczek 500 mm
3. Dodano 26% wody (wagowo), w trakcie mieszania
4. Przesiano przez sito o średnicy oczek 1,7 mm 2
5. Otrzymany granulat suszono w suszarce próżniowej w 40°C, 2070 kPa (300 funtów/cal2) aż do powrotu wilgotności do wartości wyjściowej
PL 195 789 B1
6. Przesiano przez sito o średnicy oczek 1,0 mm
7. Dodano stearynianu magnezu i mieszano przez 5 minut
8. Sprasowano w tabletki z zastosowaniem wklęsłej formy dla 11 mm zwykłej tabletki
P r zyk ł a d 2
Badania rozpuszczalności
Preparaty wytworzone według przykładu 1 rozpuszczono w buforze wodnym o pH 2 (mieszanina 0,01 M HCl i 0,12 M NaCl), buforze wodnym o pH 4,5 (mieszanina 0,06 M KCl, 0,03 M NaCl i 0,006 M KH2PO4) i w buforze wodnym o pH 7,5 (mieszanina 0,06 M KCl, 0,03 M NaCl, 0,006 M KH2PO4 i 0,005 M NaOH) z zastosowaniem aparatu 1 (z koszyczkami), opisanego w United States Pharmacopeia 23 (1995), strona 1791. Objętość cieczy do rozpuszczania wynosiła 1 litr w przypadku pH 2 i pH 4,5, a 5 litrów w przypadku pH 7,5 (także okresowo wymienianej), temperatura wynosiła 37°C, prędkość wirowania koszyczków wynosiła 100 obrotów na minutę, a ilość uwolnionej substancji leczniczej oznaczano metodą spektroskopii UV. Ilość uwolnionej substancji leczniczej, wyrażoną w procentach w funkcji czasu, przedstawiono na figurze 1.
Jak widać, profile uwalniania przy trzech różnych wartościach pH są prawie jednakowe, co świadczy o tym, że w przypadku podania doustnego pacjentowi preparat jest odpowiedni dla zapewnienia stałego, przedłużonego uwalniania leku w dłuższym okresie czasu.
P r zyk ł a d 3
Powlekany rdzeniowy preparat wielocząstkowy o przedłużonym uwalnianiu, zawierający cytrynian sildenafilu
Wytworzono preparat poprzez naniesienie powłoczki polimerowej na perełki rdzeniowe. Następnie te perełki zakapsułkowano.
Etap1 : Wytwarzanie rdzeni preparatu wielocząstkowego
| Składnik | Kompozycja mg/dawkę 50 mg |
| Cytrynian sildenafilu | 71,9a |
| Celuloza mikrokrystaliczna13 | 73,5 |
| Laktoza0 | 73,5 |
| Kwas bursztynowy | 93,8 |
| (Woda)d | (109,5) |
| Razem: | 312,7 |
a Ilość leku równoważna 50 mg substancji czynnej, na podstawie teoretycznej aktywności wynoszącej 69,5%.
b Avicel™ PH101 c Laktoza o dużej sypkości d Usunięta podczas suszenia. Ilość zróżnicowana w zależności od wielkości partii.
Wszystkie suche składniki mieszano razem w mieszalniku Turbula przez 20 minut. Mieszaninę następnie przesiano przez sito o średnicy oczek 500 mm (sito 30), a następnie mieszano ponownie przez dodatkowe 20 minut. Granulowanie na mokro przeprowadzono w mieszalniku planetarnym dodając wody do mieszaniny w trakcie ciągłego mieszania z małą prędkością. Z mokrego granulatu wytworzono rdzenie drogą znanego procesu wytłaczania i sferonizacji. Uformowane rdzenie następnie wysuszono w zwykłej suszarce ze złożem fluidalnym.
Etap 2: Powlekanie rdzeni preparatu wielocząstkowego
| Składnik | Kompozycja mg/dawkę 50 mg |
| 1 | 2 |
| Rdzenie z etapu 1 | 312,7 |
| Kopolimer metakrylanu amonu typu Ba | 31,27 |
| Kopolimer metakrylanu amonu typu Ab | 7,82 |
PL 195 789 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 |
| Cytrynian trietylu | 7,82 |
| Talk | 19,55 |
| (Woda)d | (332,3) |
| Razem: | 379,16 |
Eudragit™ RS 3 OD b
Eudragit™ RL 3 OD
W celu wytworzenia powłoczki zmieszano wszystkie składniki z wyjątkiem rdzeni z substancją czynną z utworzeniem jednorodnej dyspersji. Mieszaninę naniesiono na rdzenie znanym sposobem natryskiwania w złożu fluidalnym z wytworzeniem produktu końcowego w postaci powleczonych rdzeni. Zwykle te powleczone rdzenie można następnie suszyć w 40°C przez 18 godzin. Następnie napełnia się nimi osłonki kapsułek żelatynowych stosując znane urządzenie do kapsułkowania.
Claims (9)
1. Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego zawierający inhibitor cGMP PDE-5, znamienny tym, że inhibitor cGMP PDE-5 stanowi 5 - 50% wagowych preparatu, a do 75% wagowych inhibitora cGMP PDE-5 jest uwalniane z preparatu do przewodu żołądkowo-jelitowego w ciągu 1- 24 godzin po podaniu, oraz
a) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu powleczonym błoną kontrolującą szybkość uwalniania albo
b) inhibitor cGMP PDE-5 jest obecny w rdzeniu zaopatrzonym w zewnętrzną powłoczkę nieprzepuszczalną dla inhibitora cGMP PDE-5, przy czym ta zewnętrzna powłoczka ma otwór dla uwalniania inhibitora cGMP PDE-5.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że postacie dawkowane (a)i (b) zawierają wiele powlekanych rdzeni.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że rdzenie zawierają również środek buforujący.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że błona kontrolująca szybkość uwalniania zawiera kopolimer metakrylanu amonu i plastyfikator.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 4, znamienny tym, że inhibitor cGMP PDE-5 stanowi sildenafil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że inhibitor cGMP PDE-5 stanowi cytrynian sildenafilu.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1- 6, znamienny tym, że szybkość, z jaką uwalniany jest inhibitor cGMP PDE-5, jest zasadniczo niezależna od pH otoczenia.
8. Preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu do podawania doustnego, znamienny tym, że zawiera pierwszą część stanowiącą preparat o przedłużonym uwalnianiu zdefiniowany w zastrz. 1, i drugą część zawierającą inhibitor cGMP PDE-5 w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
9. Zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5 do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 do 15 zwiększania prawdopodobieństwa wystąpienia nocnej erekcji u ssaka rodzaju męskiego.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9823192.1A GB9823192D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-10-23 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9825117.6A GB9825117D0 (en) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9826392.4A GB9826392D0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/IB1999/001619 WO2000024383A1 (en) | 1998-10-23 | 1999-10-04 | Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cgmp pde-5 inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347476A1 PL347476A1 (en) | 2002-04-08 |
| PL195789B1 true PL195789B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=27269526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99347476A PL195789B1 (pl) | 1998-10-23 | 1999-10-04 | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiuzawierający inhibitor cGMP PDE-5, preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu i zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5 |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59803108D1 (de) * | 1997-11-12 | 2002-03-21 | Bayer Ag | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| DK1126826T6 (en) | 1998-11-02 | 2019-06-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Multiparticulate modified release of methylphenidate |
| EP2295043A1 (en) | 1999-10-29 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| NZ524572A (en) * | 2000-09-06 | 2004-08-27 | Tanabe Seiyaku Co | Oral compositions comprising phosphodiesterase inhibitors ( PDE inhibitor )and an acidic substance such as fumaric acid with improved drug efficacy due to decrease solubility in neutral and alkaline regions |
| EP2932964A1 (en) | 2000-10-30 | 2015-10-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US7927623B2 (en) | 2001-02-15 | 2011-04-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| ITMI20020515A1 (it) * | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Jagotec Ag | Sistema per il rilasco controllato di uno o piu' principi attivi |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| WO2005107810A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| GB0421121D0 (en) * | 2004-09-22 | 2004-10-27 | Natrocell Technologies Ltd | Composite rodenticide |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| WO2007000764A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Daniel Drai | Compositions and methods for enhancement of sexual function |
| JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
| CA2623657A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| JP2009513604A (ja) | 2005-10-29 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体 |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| EP2037927B1 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| JP5793828B2 (ja) | 2006-08-14 | 2015-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 |
| EP2056797A2 (en) | 2006-08-25 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| EP1925307A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| US20080226715A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Albert Cha | Therapeutic compositions and methods |
| CN101711153A (zh) * | 2007-06-13 | 2010-05-19 | 拜耳先灵制药股份公司 | 用于治疗听觉损伤的pde抑制剂 |
| UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
| US20110033506A1 (en) * | 2008-02-08 | 2011-02-10 | Adel Penhasi | Combination dosage form of low-dose modafinil and low-dose sildenafil |
| MX339136B (es) * | 2008-12-12 | 2016-05-13 | Rhein Siegfried Sa De Cv | Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla. |
| KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| EA015250B9 (ru) * | 2010-11-19 | 2013-10-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Таблетка силденафила, обеспечивающая модифицированную фармакокинетику, и способ ее изготовления |
| WO2012158030A2 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Emotional Brain B.V. | Drug delivery system |
| WO2013016144A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Pom Wonderful, Llc | Compositions comprising pomegranate polyphenols in combination with erectile dysfunction-treating compounds, and methods of treating erectile dysfunction therewith |
| WO2017168174A1 (en) * | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN113995727B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-04-07 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| JPS54119021A (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-14 | Nippon Kayaku Co Ltd | Carcinostatic agent |
| CH648754A5 (en) * | 1979-08-16 | 1985-04-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical slow release tablet |
| JPS5748908A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Prolonged release type nicomol pharmaceutical |
| FR2624732B1 (fr) | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| MC2025A1 (fr) * | 1988-04-20 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee |
| IT1229856B (it) * | 1989-04-20 | 1991-09-13 | Recordati Chem Pharm | Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato. |
| US5474784A (en) | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DK0621032T3 (da) * | 1993-04-23 | 2000-10-23 | Novartis Ag | Lægemiddelform med reguleret afgivelse |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5464633A (en) | 1994-05-24 | 1995-11-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO1997048382A2 (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Multiple-unit type prolonged action drug preparation |
| JPH1067657A (ja) * | 1996-06-18 | 1998-03-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | マルチプルユニット型持続性製剤 |
| DE69721559T2 (de) * | 1997-01-06 | 2003-11-27 | Pfizer | Geschmacksmaskierte pharmazeutische dosisform mit schneller freisetzung |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6277884B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
| AU5704199A (en) * | 1998-09-04 | 2000-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterocyclyl pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |
-
1999
- 1999-04-10 UA UA2001042718A patent/UA67802C2/uk unknown
- 1999-10-01 TW TW088116973A patent/TW577756B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 DE DE69933383T patent/DE69933383T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 CA CA002348086A patent/CA2348086C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 ES ES99946377T patent/ES2272082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 AT AT99946377T patent/ATE340562T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 EP EP99946377A patent/EP1123088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 DK DK99946377T patent/DK1123088T3/da active
- 1999-10-04 MX MXPA01004011A patent/MXPA01004011A/es active IP Right Grant
- 1999-10-04 ID IDW20010891A patent/ID28232A/id unknown
- 1999-10-04 TR TR2001/01103T patent/TR200101103T2/xx unknown
- 1999-10-04 AP APAP/P/2001/002125A patent/AP2001002125A0/en unknown
- 1999-10-04 CZ CZ20011427A patent/CZ20011427A3/cs unknown
- 1999-10-04 BR BR9914718-1A patent/BR9914718A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 EE EEP200100235A patent/EE200100235A/xx unknown
- 1999-10-04 OA OA1200100093A patent/OA11664A/en unknown
- 1999-10-04 PT PT99946377T patent/PT1123088E/pt unknown
- 1999-10-04 PL PL99347476A patent/PL195789B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 EA EA200100298A patent/EA004068B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 IL IL141764A patent/IL141764A/en unknown
- 1999-10-04 KR KR1020017005042A patent/KR20010075659A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 SK SK519-2001A patent/SK286473B6/sk unknown
- 1999-10-04 AU AU58787/99A patent/AU756509B2/en not_active Ceased
- 1999-10-04 JP JP2000577993A patent/JP2002528408A/ja active Pending
- 1999-10-04 WO PCT/IB1999/001619 patent/WO2000024383A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-04 CN CN99812510A patent/CN1324233A/zh active Pending
- 1999-10-04 NZ NZ510275A patent/NZ510275A/en unknown
- 1999-10-04 HU HU0104318A patent/HUP0104318A3/hu unknown
- 1999-10-18 PA PA19998484301A patent/PA8484301A1/es unknown
- 1999-10-20 DZ DZ990223A patent/DZ2923A1/xx active
- 1999-10-20 MA MA25820A patent/MA26700A1/fr unknown
- 1999-10-20 MY MYPI99004535A patent/MY130727A/en unknown
- 1999-10-21 PE PE1999001062A patent/PE20001286A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-22 UY UY25765A patent/UY25765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-22 CO CO99066970A patent/CO5160262A1/es unknown
- 1999-10-22 US US09/425,622 patent/US6964780B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 GT GT199900184A patent/GT199900184A/es unknown
-
2001
- 2001-02-27 IS IS5865A patent/IS5865A/is unknown
- 2001-03-14 CR CR6326A patent/CR6326A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NO NO20011933A patent/NO20011933L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 HR HR20010285A patent/HRP20010285A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 BG BG105465A patent/BG65323B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-13 HK HK02103588.0A patent/HK1041818A1/zh unknown
-
2006
- 2006-11-13 CY CY20061101644T patent/CY1106239T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195789B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiuzawierający inhibitor cGMP PDE-5, preparat farmaceutyczny o dwoistym uwalnianiu i zastosowanie inhibitora cGMP PDE-5 | |
| US8747898B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| PL188919B1 (pl) | Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu | |
| US20080220060A1 (en) | Gastroretentive Formulations and Manufacturing Process Thereof | |
| HU186078B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol | |
| JP2008535877A (ja) | 良性前立腺肥大症の治療用の組合せ | |
| EP2085076B1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of coated microspheres for the modified release of a muscle relaxant and an nsaid | |
| EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| ZA200102957B (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cGMP PDE-5 inhibitor. | |
| PL201631B1 (pl) | Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
| AU2022392482A1 (en) | Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof | |
| TW202313072A (zh) | 檸檬酸鐵之兒科調配物 | |
| TR2023000985A2 (tr) | Kontrollü salim sağlayan propi̇veri̇n formülasyonu | |
| CN101132782A (zh) | 氯沙坦的口服药物剂型 | |
| JP2006509789A (ja) | 不安症治療法及び治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091004 |