WO2014017897A1 - Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial conteniendo tres principios activos - Google Patents

Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial conteniendo tres principios activos Download PDF

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Dario AGAPITO PERALTA
Julián MARTÍNEZ REYES
Carlos Alberto REYES MORENO
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Landsteiner Scientific S.A. De C.V.
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • composition of the present invention in the form of tri-drug pellets is controlled by a gastro-resistant barrier whereby sequential release of losartan and amlodipine is allowed, and hydrochlorothiazide is subsequently released, while in the case of tablets bi-drug no.
  • the object composition of the present invention comprises Hydrochlorothiazide, Amlodipine Besylate, Potassium Losartan, a support or substrate, a water-soluble immediate release coating composition, a water-soluble extended-release composition and a water-soluble total coating composition. Said composition is made in the form of pellets or microspheres that are packed in a hard gelatin capsule.
  • the starch-sugar spheres are loaded. It is heated for at least 15 minutes at a temperature between 60 ° C and 70 ° C

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación de liberación diferencial conteniendo un antagonista de los receptores de angiotensina II, un bloqueador de los canales de calcio y un diurético. Donde dicha composición farmacéutica permite la administración secuencial de los principios activos en una sola dosis de acuerdo a las necesidades del tratamiento

Description

NUEVA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN DIFERENCIAL
CONTENIENDO TRES PRINCIPIOS ACTIVOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención pertenece al campo de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada y diferenciada de fármacos útiles en el tratamiento de las afecciones cardiacas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las combinaciones de fármacos presentan ciertas ventajas con respecto a la posibilidad de poder administrarlos de manera concomitante en una sola forma farmacéutica, abatiendo de este modo la administración individual de cada fármaco implicado.
En la actualidad se han desarrollado diversas propuestas que hacen uso de la combinación de fármacos para dar seguimiento a un padecimiento como lo es la HTA, específicamente el uso de Losartán con Amlodipino, como se describe en: MULTILAYER PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TELMISARTAN AND AMLODIPINE
(WO/2012/055941); COMBINED PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES BASED ON CHRONOTHERAPY THEORY
(MXMX/a/2009/003489); PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN (MXMX/a/2008/016099)
Sin embargo las composiciones anteriores hablan directamente de la combinación de Losartán con Amlodipino, no así de la incorporación de Hidroclorotiazida como protector renal.
Losartán, o losartán potásico, es un antihipertensivo tipo ARAII (antagonista de los receptores de angiotensina II). Está indicado en el tratamiento de: hipertensión arterial; Insuficiencia cardíaca, en combinación con diuréticos o digitálicos (aunque estos últimos son cada vez menos usados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca; Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo.
Amlodipina (o amlodipino, fabricado por STADA) es un medicamento, perteneciente al grupo de las Dihidropiridinas (ver Dihidropiridina), que actúa como un bloqueador de canales de calcio de acción duradera usado en medicina como antihipertensivo y en el tratamiento de la angina de pecho. Tal como otros bloqueadores de calcio, la amlodipina actúa relajando el músculo liso a nivel de la pared arterial, disminuyendo así la resistencia periférica y, por ende, reduciendo la presión arterial. En la angina de pecho sus acciones reducen el flujo de sangre al músculo cardíaco.
Amlodipina a sido indicada para tratar hipertensión arterial y en la Profilaxis de la angina de pecho
La amlodipina puede ser usada en pacientes con insuficiencia cardíaca, pues no se ha notado un aumento en la tasa bruta de mortalidad en estos casos con el uso de la amlodipina.1 La amlodipina tiende a mejorar la masa del ventrículo izquierdo, aunque por lo general es usado en terapias que combinan antihipertensores cuando los medicamentos de primera línea han dejado de producir los efectos deseados sobre la tensión arterial.2
Algunos de los efectos colaterales de la amlodipina incluyen:
- Con frecuencia: edema periférica, dolor en los músculos, estómago y cabeza, dispepsia, náusea en cerca de 1 por cada 100 usuarios. - A menudo: vértigo, palpitaciones, desarrollo mamario en hombres (ginecomastia), disfunción eréctil, depresión, insomnio y taquicardia en 1 por cada 1.000 usuarios.
- Rara vez: comportamiento errático, hepatitis, ictericia en 1 por cada 10.000 usuarios.
- Muy rara vez: hiperglicemia, tremor en 1 por cada 100,000 usuarios.
La hidroclorotiazida, en ocasiones abreviada como HCT, HCTZ, o HZT es un fármaco diurético de primera elección perteneciente al grupo de las tiazidas. Actúa inhibiendo la capacidad del riñon para retener agua, haciendo que aumente la cantidad de orina. Esto reduce el volumen de la sangre, disminuyendo su retorno al corazón y . de esa manera el gasto cardiaco. Además, mediante otros mecanismos, se cree que disminuye la resistencia vascular periférica. La hidroclorotiazida se vende como medicamento genérico y con varios nombres comerciales. La dosis adecuada de hidroclorotiazida puede ser diferente para cada paciente. Los usos que normalmente se le da son en: hipertensión arterial; Insuficiencia cardiaca congestiva; Edemas producidos por fallo del corazón, riñon o hígado; Diabetes insípida renal; Acidosis tubular renal; Prevención de cálculos renales y en hipercalciuria idiopática.
De acuerdo con lo anterior, tener dos fármacos útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial con mecanismo de acción diferente, es decir, mientras Losartán potásico actúa como antagonista de los receptores de angiotensina II, el amlodipino es un bloqueador de canales de calcio; esto es importante porque los dos medicamentos no compiten por los mismos receptores o sitios de acción.
Los Antagonistas de canales de calcio como el Amlodipino son potentes vasodilatadores que inducen una activación refleja tanto del sistema nervioso como del SRAA, es decir que se produce un aumento en los valores de Angiotensina II (al disminuir la respuesta a la misma mediante el bloqueo de la entrada de calcio necesario para sus efectos), así como un balance negativo de sodio, lo que favorece un mayor efecto antihipertensivo por parte de los ARAN. Además de que al no tener un mecanismo de acción con receptores diana en común el efecto se vería reflejado sobre su acción terapéutica es decir por el efecto hipotensor. Además durante la administración de Amlodipino, suele presentarse edema, en este caso la los diuréticos juegan un papel protegiendo el funcionamiento de los ríñones.
Claramente, contar con un medicamento que provea dos o más fármacos útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial con mecanismo de acción diferente, tal como Losartán potásico y Amlodipina, con efecto sinergético, más un diurético que evite los problemas asociados al Amlodipino, y cuya liberación sea secuencial o diferencial sería altamente ventajoso frente a los medicamentos monofármacos en donde la administración de cada uno de los principios activos se efectúa por separado y en uno o dos lapsos de tiempo. Además, solo se requiere una toma para poder lograr el efecto terapéutico de los tres fármacos, con lo cual el apego al tratamiento estaría garantizado.
Actualmente existe un medicamento que combina al Losartán con la Hidroclorotiazida, sin embargo no han sido publicados documentos de patente que describan combinaciones de Amlodipina-Losartán-Hidroclorotiazida.
La solicitud mexicana no de serie 2008/16532 describe una combinación de Amlodipina-Hidroclorotiazida; mientras que la patente mexicana 198140 divulga la una composición conteniendo Losartán-hidroclorotizida.
En MX/a/2011/006008 COMPOSICION FARMACEUTICA SOLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN; se describe una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina y losarían como ingredientes activos, y un desintegrador el cual es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona, la cual exhibe un nivel alto y estable de porcentajes de disolución de la amlodipina y el losarían. La MX/a/2011/006009 COMPOSICION FARMACEUTICA SOLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN Y PROCESOS PARA PRODUCIR LA MISMA, se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y losarían o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, la cual exhibe porcentajes de disolución altos de la amlodipina y el losarían aun bajo condiciones de pH bajo y esíabilidad de almacenamienío mejorada. En MX/a/2011/006061 COMPOSICION FARMACEUTICA SOLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN CON ESTABILIDAD MEJORADA; se divulga una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares que comprenden formas granulares de amlodipina y losartán los cuales se separan eníre sí, y un agente estabilizaníe, el cual liene esíabilidad de almacenamienío mejorada debido a la iníeracción minimizada eníre la amlodipina y el losartán. Y en MX/a/2008/016532, FORMAS DE DOSIFICACION SOLIDAS DE VALSARTAN, AMLODIPINA, E HIDROCLOROTIAZIDA, Y METODO PARA ELABORARLAS; se describe la elaboración de formas de dosificación sólidas de una sola capa, de dos capas, y de íres capas, de una combinación de valsartán, amlodipina, e hidroclorotiazida.
Como podrá apreciarse los documentos antes citados no anticipan de ninguna forma la composición objeto de la preseníe solicitud y que se describe a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA
La figura 1 muestra el perfil de disolución de la composición objelo de la presente invención.
OBJETO DE LA INVENCIÓN Es objeto de la presente invención ofrecer un medicamento del que solo se requiere una toma para poder lograr el efecto terapéutico de tres fármacos.
Un segundo objeto es proporcionar un producto multiparticulado que puede ser colocado dentro de una cápsula o "sachét"
Un tercer objeto es ofrecer al paciente la comodidad de hacer una toma del medicamento una vez al día, con la ventaja de que gracias a la liberación secuenciada de Hidroclorotiazida, dicha toma puede ser antes de acostarse para que el diurético tenga efecto por la mañana del día siguiente.
También, es objeto de la presente invención proporcionar un proceso de fabricación de un producto que combine tres principios activos, con al menos uno de liberación diferencial.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento que permita brindar una sensación de seguridad y confianza en el paciente, al tratar por un lado la hipertensión de manera inmediata y por otro disminuir los posibles efectos adversos (edema) propios del Amlodipino. .
ESPECIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Losartán potásico como tal posee una vida media breve de aproximadamente 2 hrs, sin embargo posee un metabolito activo que es alrededor de 10 a 40 veces más potente y que cuenta con una vida media entre 6 y 9 horas, tiempo que permite la actuación del fármaco diurético sin que exista interferencia entre ambos. A demás de que la programación del efecto terapéutico se encuentra ligada al sitio de absorción de los fármacos por lo que el efecto entre los principios activos se encuentra ligado permitiendo un efecto terapéutico mejorado.
El tiempo de administración de los fármacos diferenciado o secuencial de la combinación de la invención se logra mediante una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida y secuencial de cada fármaco.
La administración de la composición de la presente invención en forma de pellets tri-fármacos está controlada por una barrera gastrorresistente con lo cual se permite la liberación secuencial de losartan y amlodipina, y con posteridad se libera hidroclorotiazida, mientras que en el caso de las tableta bi-fármaco no.
La liberación secuencial de losartán y amlodipina permite que el efecto hipotensor que ofrecen el uno para el otro sea sinérgico, aunado a esto, la combinación contiene un diurético, hidroclorotiazida, que aumenta la formación de canales de reabsorción de sodio lo que mejora el efecto hipotensor de manera sostenida debido a que este fármaco es administrado alrededor de 4 (según lo mostrado en la gráfica de la figura 1) horas después de la administración del medicamento, este efecto tiene una triple función, por un lado el aumento del efecto hipotensor y por otro evitar edemas periféricos que pudieran resultar de la administración del amlodipino además de favorecer la biotransformación del losartan y el amlodipino evitando la aparición de efectos secundarios de los 2 fármacos además de que si este medicamento se administrara durante la noche el efecto diurético de la hidroclorotiazida se presentaría en la mañana.
En Fogari R, Zoppi A, Derosa G, Mugellini A, Lazzari P, Rinaldi A, et al. Effect of valsarían addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneus tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2007;21 :220-4
Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Curr Cardiol Reports. 2002;4:479-82; y Calhoun DA, Lacourciére T, Chiang YT, Glazer RD. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, Valsarían and Hydrochlorotiazide: a randomized clinical trial, se encuentra el sustento a las afirmaciones anteriores. La composición de objeto de la presente invención comprende Hidroclorotiazida, Besilato de Amlodipino, Losartán potásico, un soporte o sustrato, una composición de recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata, una composición hidrosoluble de liberación extendida y una composición de recubrimiento total hidrosoluble. Dicha composición se elabora en forma de pellets o microesferas que se empacan en una cápsula de gelatina dura.
La composición de recubrimiento de liberación inmediata es hidrosoluble, independiente del pH y permite una desintegración inmediata y una rápida liberación del principio activo. Dicha composición comprende, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente del 52% al 55% de alcohol polivinílico; aproximadamente 305 de talco; aproximadamente entre 14% y 16% de poíietilenglicoi y aproximadamente 3% de polisorbato 80.
La composición de liberación extendida forma una película, tiene características de plastificante y estabilizadora. La composición comprende una primera composición constituida por, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente del 60% al 62% de etilcelulosa, aproximadamente 17% de ácido oléico, aproximadamente del 14% al 16% de hidróxido de amonio y aproximadamente del 6& al 7% de hidroxipropilcelulosa; y una segunda composición que es la composición de liberación inmediata, en una relación 9:1 en peso.
La composición de recubrimiento total comprende, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente 40% de alcohol polivinílico, aproximadamente del 20% al 22% de polietilen glicol, aproximadamente del 18% al 20% de dióxido de titanio; aproximadamente del 14% al 16% de talco y aproximadamente del 5% al 7% de un colorante farmacéuticamente aceptable.
Los recubrimientos antes descritos pueden obtenerse de diversos proveedores bajo las marcas comerciales, entre otras, Opadry II, Opadry II Clear, Opadry II con colorante, Surelease Clear, y semejantes.
La nueva composición farmacéutica de liberación diferencial conteniendo tres principios activos objeto de la presente invención comprende aproximadamente del 5% al 20% en peso de la composición de Losartán potásico, aproximadamente del 0.5 al 3% en peso de Amlodipina, del 1 % al 4% en peso de hidroclorotiazida; aproximadamente del 55% al 65% en peso del soporte o sustrato, del tipo esferas de celulosa o almidón azúcar, aproximadamente del 2% al 4% de un primer recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata, aproximadamente de 7% al 9% de un segundo recubrimiento hidrosoluble de liberación extendida, aproximadamente del 2% al 4% de un tercer recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata; aproximadamente del 4% al 6% de un cuarto recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata y aproximadamente del 6 al 8% de una capa de recubrimiento hidrosoluble total de disolución inmediata.
La composición de la presente invención tiene la forma de pellets o microesferas, las cuales son vertidas en una cápsula de gelatina dura para su distribución.
Ejemplo
Un ejemplo de composición objeto de la presente invención se muestra en la tabla 1 :
TABLA 1
Componente mg
Esferas de almidón- azúcar 308.8
Hidroclorotiazida 12.5
Opadry II Clear 85F 19250* 11.3 LO
Surelease Clear E-7-19050** 36.7
Opadry II Clear 85F 19250*
Amlodipino besilato 6.9
Opadry II Clear 85F 19250* 25 '
Losartán Potásico 50
Opadry II Clear 85F 19250*
Opadry II Blue 85F 90631*** 40
* Contiene 52.26% de alcohol polivinílico; 30% de talco; 14.74% de polietilen glicol y 3% de polisorbato.
** Contiene 61.23% de etilencelulosa; 17% de ácido oléico; 14.96% de hidróxido de amonio y 6.8% de hidroxipropilcelulosa.
*** Contiene 66.66%% de alcohol polivinílico; 30% de talco; 33% de polietilen glicol y 3% de polisorbato
La composición de la Tabla 1 se fabrica de acuerdo al siguiente proceso:
En un equipo de lecho fluido con los aditamentos necesarios para llevar a cabo el recubrimiento de microesferas, se cargan las esferas de almidón-azúcar. Se calienta durante al menos 15 minutos a una temperatura entre 60°C y 70°C
Aparte se prepara la primera dispersión de recubrimiento colocando 960g de agua purificada en un recipiente y se adiciona, agitando Opadry II Clear 85F19250, una vez homogeneizada esta mezcla, se agrega Hidroclorotiazida manteniendo agitación hasta la completa incorporación.
La dispersión anterior se agrega sobre el sustrato de microesferas, manteniendo la temperatura de entrada entre 45°C y 55°C.
Preparar aparte la segunda dispersión para recubrimiento colocando 760 g de agua purificada en un recipiente y posteriormente agregar Opadry II Clear 85F19250, una vez incorporado, adicionar Surelease Clear E-7-19250.
La mezcla anterior se adiciona a la mezcla de sustrato y primer recubrimiento manteniendo la temperatura de entrada de aire entre 55°C y 65°C.
Preparar una tercera dispersión para recubrimiento colocando 680 g de agua purificada en un recipiente e incorporar Opadry II Clear 85F19250, una vez incorporado, adicionar Amlodipino Besilato.
Llevar a cabo la aplicación del recubrimiento manteniendo la temperatura de entrada entre 50°C y 60°C.
Preparar la cuarta capa de recubrimiento colocando 2400 g de agua purificada en un recipiente adecuado con agitación constante e incorporar Opadry II Clear 85F19250, una vez incorporado, adicionar 400 g de Losartán potásico.
Llevar a cabo la aplicación del recubrimiento manteniendo la temperatura entre 50°C y 60°C
Preparar la quinta capa de recubrimiento colocando 1600 g de agua purificada dentro de un recipiente adecuado con agitación constante y adicionar Opadry II Blue 85F90631 hasta completa homogeneización
Llevar a cabo la aplicación del recubrimiento manteniendo la temperatura entre 50°C y 60°C.
Una vez terminado el proceso de impregnación descargar los pellets del tazón. Encapsular 500 mg de pellets en cápsula natural/ natural del No. 0.
La composición obtenida de la Tabla 1 , muestra un perfil de disolución representado en la Figura 1. En el perfil de disolución puede apreciarse que Losartán y Amlodipina son liberados inmediatamente, tal como se requiere en el tratamiento de la hipertensión, y hasta seis horas después se libera la Hidroclorotiazida, siendo hasta entonces que tiene su efecto terapéutico encaminado a disminuir cuadros de edema en el paciente.
Estas composiciones son mostradas a modo de ejemplos, más no son limitativos en grado alguno del alcance de la descripción de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Una nueva composición farmacéutica de liberación diferencial caracterizada porque comprende Hidroclorotiazida, Besilato de Amlodipino, Losartán potásico, un soporte o sustrato, una composición de recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata, una composición hidrosoluble de liberación extendida y una composición de recubrimiento total hidrosoluble.
2. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el recubrimiento de liberación inmediata es hidrosoluble, independiente del pH y permite una desintegración inmediata y una rápida liberación del principio activo; dicha composición comprende, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente del 52% al 55% de alcohol polivinílico; aproximadamente 305 de talco; aproximadamente entre 14% y 16% de polietilenglicol y aproximadamente 3% de polisorbato 80.
3. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque composición del recubrimiento de liberación extendida forma una película, tiene características de plastificante y estabilizadora.
4. - La composición según la reivindicación 3, caracterizada porque dicha composición de recubrimiento comprende una primera composición constituida por, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente del 60% al 62% de etilcelulosa, aproximadamente 17% de ácido oléico, aproximadamente del 14% al 16% de hidróxido de amonio y aproximadamente del 6& al 7% de hidroxipropilcelulosa; y una segunda composición que es la composición de liberación inmediata según la reivindicación 2; además la relación en peso de la primera composición respecto a la segunda es de 9:1.
5. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición de recubrimiento total comprende, expresado como % del peso total de la composición, aproximadamente 40% de alcohol polivinílico, aproximadamente del 20% al 22% de polietilen glicol, aproximadamente del 18% al 20% de dióxido de titanio; aproximadamente del 14% al 16% de talco y aproximadamente del 5% al 7% de un colorante farmacéuticamente aceptable.
6. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende aproximadamente del 5% al 20% en peso de la composición de Losartán potásico, aproximadamente del 0.5 al 3% en peso de Amlodipina, del 1 % al 4% en peso de hidroclorotiazida; aproximadamente del 55% al 65% en peso del soporte o sustrato, del tipo esferas de celulosa o almidón azúcar, aproximadamente del 2% al 4% de un primer recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata, aproximadamente de 7% al 9% de un segundo recubrimiento hidrosoluble de liberación extendida, aproximadamente del 2% al 4% de un tercer recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata; aproximadamente del 4% al 6% de un cuarto recubrimiento hidrosoluble de liberación inmediata y aproximadamente del 6 al 8% de una capa de recubrimiento hidrosoluble total de disolución inmediata.
7. - La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque tiene la forma de pellets o microesferas, las cuales son vertidas en una cápsula de gelatina dura para su distribución.
8. - Un proceso para la fabricación de la composición de la reivindicación 1 , caracterizado dicho proceso porque comprende las siguientes etapas: A) cubrir el soporte o sustrato las esferas de almidón-azúcar con la primera dispersión de recubrimiento en un equipo de lecho fluido a una temperatura entre 60°C y 70°C;
B) agregar Hidroclorotiazida a una temperatura de entrada entre 45°C y 55°C y agitando hasta la completa incorporación;
C) agregar la segunda dispersión para recubrimiento;
D) la mezclar a una temperatura de entrada de aire entre 55°C y 65°C;
E) incorporar el tercer recubrimiento, una vez incorporado, adicionar Amlodipino Besilato; a una temperatura de entrada entre 50°C y 60°C;
F) incorporar con agitación constante el cuarto recubrimiento, una vez incorporado, adicionar Losartán potásico a una temperatura entre 50°C y 60°C;
G) adicionar el quinto recubrimiento hasta completa homogeneización; a una temperatura entre 50°C y 60°C.
9. - El proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque los recubrimientos son preparados por separado.
10. - El proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque se obtienen pellets, y en donde dichos pellets se encapsulan en cápsula natural/ natural de gelatina dura.
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