KR100358676B1 - 급속-용해갈란타민하이드로브로마이드정제 - Google Patents

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Abstract

활성 성분으로서 치료 유효량의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 상기 담체가 회석제로서 락토즈 모노하이드레이트와 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25), 및 붕해제를 함유함을 특징으로 하는 경구 투여용 급속-용해 정제 및 이러한 급속 용해 정제를 제조하는 직접 압착 방법에 관한 것이다.

Description

급속-용해 갈란타민 하이드로브로마이드 정제
3급 알카로이드인 갈란타민은 코카서스 지방의 눈꽃(snowdrops) 갈란타누스워로노위(Galantanus woronowi)의 구근(bulb)으로 부터 분리하였다(Proskurnina, N.F. and Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (In Russian.) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.)22, 1989-1902). 이는 또한 일반 눈꽃 갈란투스 니발리스(Galanthus nivalis)로 부터 분리되었다(Boit, 1954). 갈라타민의 화학명은 [4aS-(4aα, 6β, 8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a, 3, 2-ef][2] 벤즈아제핀-6-올이고, 기초 화합물 및 그의 하이드로브로마이드는 좌선성(laevorotatory)이다. 갈란타민은 니코틴작용 수용체 부위에 활성적이나 무스카린성 수용체 부위에는 활성적이 아닌 잘 알려진 아세틸콜린에스테라제 억제제이다.
이는 인간에서 혈액-뇌 관문을 통과할 수 있고, 치료 유효 투여량에서 어떤 심한 부작용을 나타내지 않는다.
갈란티민은 동양권 국가에서 마취에서 큐라레 길항제(curare reversal agent)로서 광범위하게 사용되고 있고(참조, review by Paskow, 1986), 또한 서양에서 실험적으로 사용되고 있다(참조, Bretagne and Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).
갈란타민은 1970년대 이래로 안면 신경통과 같은 적응증(indications)을 위해 독일 및 오스트리아에서 NivalinTM으로 Waldheim(Sanochemia Gruppe)에 의해서 시판되고 있다.
알쯔하이머 치매(AD) 및 관련 치매를 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 갈란타민 또는 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 사용이 EP-0,236.684(US-4,663-318)에 기술되어 있다. 이 특허에는 단지 갈라타민의 가능한 투여 형태가 일반적으로 개시되어 있다.
알콜중독 치료를 위한 갈란타민의 용도 및 경피적 수송 시스템(TTS) 또는 패치를 통하 투여가 EP-0,449,247에 개시되어 있다. 유사하게, 경피 수송 시스템(TTS) 또는 패치를 통한 투여를 이용하는 니코틴 의존 치료에서의 갈란타민의 이용이 WO-94/16708에 개시되어 있다 조종(US-5,336,675), 만성 피로증후군(CFS)(EP-0,515,302; US-5,312,817), 및 벤조디아제핀 치료의역효과(EP-0,515,301)를 치료하기 위한 약제의 제조에서 갈란타민, 그의 유사체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 스노레슨(Snorrason)의 다수의 출원에 개시되어 있다. 이들 출원 및 특허, 예로 US-5,312-817에, 갈란타민 하이드로브로마이드의 다수의 특정한 정제 제제가 나타나 있다. 특히, 이들 제제는 다음과같다:
갈란타민 하이드로브로마이드 1 mg을 함유하는 1 정제(60 mg)의 조성
5 mg 갈란타민 하이드로브로마이드를 함유하는 1 정제(80 mg)의 조성; 피막-피복의 조성은 알려지지않음[NivalinTM, Waldheim, Ltd, Vienna, Austria](F 3)
갈란타민 하이드로브로마이드 10 mg을 함유하는 1 정제(120 mg)의 조성
이들 정제 제제는 습식 과립화 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
시판되는 NivalinTM5 mg 피막-피복된 정제(F3)의 용해(USP 23, ＜711＞ Dissolution, pp 1791-1793, Apparatus 2(paddle , 50 rpm; 37℃의 500 ml 물 또는 수성 완충액))는 다음과 같다:
약제 시판의 정부 승인을 얻기위하여, 활성 성분이 지정된 활성을 갖고, 사용하기에 안전하다는 것을 보여야 하며, 또한 활성 성분의 제제가 다양한 환자에서 재현 가능한 결과를 나타낸다는 것을 보여주는 것이 필요하다. 예를들어, 정제로 성형화된 고체 제제의 경우, 정제가 특정 기간내에 특정한 정도로 붕해하고 용해된다는 것이 필요조건이다. 본 발명의 경우, 30분후 적어도 80%의 용해를 하는 신규의 갈란타민 하이드로브로마이드 정제(Q=30'후 80%)(USP 23, ＜711＞ Dissolution, pp 1791-1793, Apparatus 2(paddle, 50 rpm; 37℃의 500 ml 정제수)가 제공된다. 상기 용해 규격의 준수는 붕해제를 함유하는 특별한 희석제, 및 제 2 붕해제를 사용하여야만 만족된다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 상기 담체가 희석제로서 락토즈모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25), 및 붕해제를 함유함을 특징으로 하는 경구 투여용 급속-용해 정제 및 이러한 급속-용해 정제를 제조하는 직접 압착 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 담체가 희석제로서 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25) 및 붕해제를 함유함을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 치료 유효량의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 정제에 관한 것이다. 상기 정제는 30분후 적어도 80% 용해한다(Q=30'후 80%)(USP 23, <711> Dissolution, pp 1791-1793, Apparatus 2(paddle, 50 rpm)).
초기 실험은 희석제로서 무수 락토즈 또는 락토즈 모노하이드레이트를 사용하고, 붕해제로서 분말화된 셀루로즈 또는 미세결정성 셀루로즈를 사용하여 출발하였다(참조, 실험부분에서 정제 제제 F1 및 F2). 직접 압착을 위해 정제 프레스로 건조 블렌드를 공급하는 동안 일어나는 특정한 문제는 정제 부형제의 분리였고, 따라서 정제가 가변성의 조성을 갖게 하였다. 또한, 정제 제제 F1 및 F2는 30'후 Q=80%의 용해 규격을 갖는 단계(Stage) 1을 준수하지 못했다. 인지된 문제를 해결하기 위하여, 희석제를 MicrocelacTM으로 시판되는 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25)로 대체하였다. 정제 프레스로 공급하는 동안 분리가 감소되는 경향이외에, 상기 희석제를 포함하는 건조 블렌드는 우수한 유동학 성질(유동성)을 갖고, 활성 성분 및 다른 정제 부형제와 쉽게 혼화되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 큰 팽창 계수를 갖는 붕해제가 이용되지 않으면, 보다 특히 예를들어 크로스폴리비돈 또는 크로스카멜로즈와 같은 불용성 또는 난용성인 가교-결합된 중합체가 이용되지 않으면 용해 규격을 만족시키지 못했다. 본 발명에 따른 급속-용해 정제중의 상기 붕해제의 양은 편리하게는 약 3 내지 약 8%(w/w), 바람직하게는 약 5%(w/w)의 범위이다.
블렌딩 및 직접 압착 공정이 보다 쉽게 수행되게 하기 위하여, 담체는 추가로 활주제(glidant) 및 윤활제를 포함한다. 바람직하게는, 활주제는 콜로이드성 무수 실리카이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 초기 실험(참조, F1 및 F2)에서, 활석이 활주제로서 사용되고, 나트륨 라우릴 설페이트가 습윤제/윤활제로서 사용되었다. 전자는 정제의 용해 성질에 역으로 영향을 끼치고(활성 성분의 용해를 지연시킴), 후자는 완전히 불필요한 것(superfluous)이어서 정제 제제로 부터 빼는 것이 쉬운 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 급속-용해 정제는 정제 코어의 총중량을 기준으로 중량으로
(a) 2 내지 10%의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1);
(b) 83 내지 93%의 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25) ;
(c) 0.1 내지 0.4%의 활주제;
(d) 3 내지 8%의 불용성 가교결합된 중합체 붕해제; 및
(e) 0.2 내지 1%의 윤활제를 함유한다.
특히, 정제는
(a) 약 2 내지 10%의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1);
(b) 약 83 내지 93%의 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25);
(c) 약 0.2%의 콜로이드성 무수 실리카;
(d) 약 5%의 크로스폴리비돈; 및
(e) 약 0.5%의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
본 발명에 따른 급속-용해 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1) 정제는 또한 예를들어 방향제, 감미제 및 착색제와 같은 다른 임의의 부형제를 포함할 수 있다.
갈란타민 하이드로브로마이드(1:1)의 정제는 공지된 기술인 피복 과정에 따라 손쉽게 피막-피복된다. 피막-피복된 정제는 비피복된 정제 코어 보다 삼키기에 쉽고, 특히 피막-피복이 염료 또는 색소를 함유할 때 다른 정제로 부터 보다 손쉽게 구별되며, 또한 개선된 안정성(저장수명)을 가질 수 있다. 본 발명의 경우, 피막-형성 중합체 및 가소제, 특히 하이드록시프로필 메틸셀루로즈 및 폴리에틸렌 글리콜, 예로 macrogol 6000을 포함하는 혼합물을 이하 기술되는 바와 같이 정제 코어를 피막-피복시키는데에 이용할 수 있다. 급속-용해 정제 경우에 피막-피복이 붕해 및 정제로 부터 활성 성분의 용해에 역영향을 끼치지 않아야 한다는 요구 사항이 특히 중요하다. 그러므로, 피막-피복의 중량은 편리하게는 비피복된 정제 코어의 3 내지 8%, 특히 4 내지 7.5%의 범위이다. 실험부분에서 예시되는 바와 같이, 본 발명에 따른 비피복된 정제 코어 및 피막-피복된 정제(F5, F6, F7) 모두 30'후 Q=80%의 용해 조건(USP)을 준수했다.
본 발명에 따른 정제는 갈란타민 치료를 필요로하는 환자에게 경구 투여하기 위한 단위 투여형으로 적절하다. 정제는 편리하게는 2 내지 20 mg 갈란타민(2.563 내지 25.63 mg 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1)), 특히 4 내지 16 mg 갈란타민(5.026 내지 20.506 mg 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1))을 함유한다. 이들은 대략 매 8시간 마다 1일 3회(t.i.d.) 또는 대략 매 12시간 마다 1일 2회(b.i.d) 투여하는 것이 좋다. 이유는 이들 투여량 요법이 하루내내 활성 성분의치료 혈장 수준을 주기 때문이다.
본 발명은 또한
(i) 활성 화합물, 붕해제 및 임의의 활주제를 희석제와 건식 블렌딩시키고;
(ii) 윤활제를 단계(i)에서 수득된 혼합물과 임의로 혼합시키며,
(iii) 건조 상태의 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 정제로 압착시키고:
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 정제를 임의로 피막-피복시키는 단계들을 포함하는 급속-용해 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
건식 블렌딩은 차동(planetary) 혼합기에서, 직접 압착은 정제 프레스에서, 피막-피복은 피복 팬에서 손쉽게 수행될 수 있다.
실험 부분
실시예 1:직접 압착 정제 제제(F1)
성분:
제조: 성분들을 차동 혼합기에서 밀접하게 혼합하고, 정제화 기계에서 압착하여, 각각 100 mg의 정제를 제조하였다.
실시예 2:직접 압착 피막-피복된 정제 제제(F2)
성분:
*이성분은 최종 생성물에 존재하지 않는다.
제조: 성분들을 차동 혼합기에서 밀접하게 혼합하고, 정제화 기계에서 압착하여 각각 80 mg의 정제를 제조하였다. 이어서 정제 코어를 피복 팬에서 피막-피복시켰다.
실시예 3:직접 압착 피막-피복된 정제 제제(F5)
성분:
*이성분은 최종 생성물에 존재하지 않는다.
제조: 성분들을 차동 혼합기에서 밀접하게 혼합시키고, 정제화 기계에서 압착하여 각각 240 mg의 정제를 제조하였다. 이어서 정제 코어를 피복 팬에서 피막-피복시켰다.
실시예 4:직접 압착 피막-피복된 정제 제제(F6)
성분:
*이성분은 최종 생성물에 존재하지 않는다.
제조: 성분들을 차동 혼합기에서 밀접하게 혼합시키고, 정제화 기계에서 압착하여 각각 240 mg의 정제를 제조하였다. 이어서 정제 코어를 피복 팬에서 피막-피복시켰다.
실시예 5:다양한 강도(strength)의 직접 압착 피막-피복된 정제 제제(F7a, F7b, F7c, F7d)
*이성분은 최종 생성물에 존재하지 않는다.
제조: 성분들을 차동 혼합기에서 밀접하게 혼합시키고, 정제화 기계에서 압착하여 60, 120, 180 및 240 mg의 정제를 제조하였다. 이어서 정제 코어를 피복팬에서 피막-피복시켰다.
실시예 6
비교 시험관내 용해 연구를 정 제제 F1, F2, F5(비피복된), F5(피막-피복된), F6(비피복된), F6(피막-피복된) 및 F7a-d(피막-피복된)에 대해 수행하였다. 매체는 Apparatus 2에서 37℃의 정제수 500 ml이었다(USP 23, ＜711＞ Dissolution, pp. 1791-1793)(paddle, 50 rpm).
하기 결과가 얻어졌다.
F1 및 F2 어느것도 30분에서의 용해 규격 Q=80% 를 단계 1에서 준수하지 못했고; F(5)(비피복된), F5(피막-피복된), F6(비피복된), F6(피막-피복된) 및 F7a-d(피막-피복된)은 30분에서의 용해 규격 Q=80%를 단계 1에서 준수했다.

Claims (10)

  1. 담체가 희석제로서 락토즈 모노하이드레이트와 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25), 및 불용성 또는 난용성의 가교결합된 중합체인 붕해제를 함유함을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 치료 유효량의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 붕해제가 크로스폴리비돈 또는 크로스카멜로즈인 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 담체가 추가로 활주제 및 윤활제를 함유하는 정제.
  4. 제 3 항에 있어서, 활주제가 콜로이드성 무수 실리카이고 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 정제.
  5. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 총중량을 기초로한 중량으로
    (a) 2 내지 10%의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1);
    (b) 83 내지 93%의 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25) ;
    (c) 0.1 내지 0.4%의 활주제;
    (d) 3 내지 8%의 불용성 가교결합된 중합체 붕해제; 및
    (e) 0.2 내지 1%의 윤활제를 함유하는 정제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (a) 약 2 내지 10%의 갈란타민 하이드로브로마이드(1:1);
    (b) 약 83 내지 93%의 락토즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀루로즈의 분무-건조된 혼합물(75:25) ;
    (c) 약 0.2%의 콜로이드성 무수 실리카;
    (d) 약 5%의 크로스폴리비돈; 및
    (e) 약 0.5%의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제.
  7. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 피막-피복된 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 피막-피복이 피막-형성 중합체 및 가소제를 함유하는 정제.
  9. 제 8 항에 있어서, 피막-피복 중량이 비피복된 정제코어의 약 3% 내지 약 8%인 정제.
  10. (i) 활성 성분, 붕해제 및 임의의 윤활제를 희석제와 건식 블렌딩시키고;
    (ii) 윤활제와 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 임의로 혼합시키며;
    (iii) 건조 상태의 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 정제로 압착시키고,
    (iv) 단계 (lii)에서 수득된 정제를 임의로 피막-피복시키는 단계들을 포함하는 제 1 항에 따른 정제의 제조 방법.
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