WO1994006414A1

WO1994006414A1 - Sustained-release hydrogel preparation

Info

Publication number: WO1994006414A1
Application number: PCT/JP1993/001297
Authority: WO
Inventors: Kazuhiro Sako; Hiroshi Nakashima; Toyohiro Sawada; Akira Okada; Muneo Fukui
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-10
Publication date: 1994-03-31
Also published as: FI951226A0; FI115697B; NO951036D0; KR100355130B1; NZ255579A; US20030203024A1; PL175026B1; DE69332081T2; HU9500808D0; EP0661045B1; KR950703331A; CN1091004A; AU682827B2; CN1048397C; ES2179829T3; EP0661045A1; BG99503A; DK0661045T3; PL308137A1; SK281042B6

Description

明

.ィドロゲル徐放性製剤技術分野

本発明は薬物を長時間に渡り放出することを可能とした徐放性製剤に関する。更に詳しくは、消化管上部のみならず消化管下部の結腸においても良好な薬物の放出を可能としたハイドロゲル徐放性製剤に関する。田背景技術

従来、薬物の徐放化を行うことを目的として種々のハイドロゲル製剤が提唱されてきた。これらの一例として、例えば、特開昭 62 -120315 号公報には薬物とハイドロゲル形成能のある水溶性高分子と腸溶性コーティング基剤を形成圧縮したものが、特開昭 63- 215620 号公報には、薬物と水溶性高分子物質からなる核に水溶性高分子物質を基剤とする外層からなるハイドロゲル製剤、また特公昭 40-2053 号公報には、薬物とエチレンォキサイド高重合物、更に必要に応じ. て親水性物質等を含有する持続性製剤等が知られている。

し力、しな力《ら、これらの薬剤は、いずれも胃、小腸といった消化管上部に滞留している間に持続的な薬物の放出を行うことを目的としており、結腸等といつた水分の少ぃ消化管下部での薬物の放出を目的としてはいない。即ち、消化管内で下降しながら薬物が放出 · 吸収されていく徐放性製剤では、消化管上部での薬物の吸収性、放出性が生物学的利用能に大きな影響を与えるが、結腸においては、少ない水分量、老廃内容物等の影響により、従来、薬物放出は、困難と考えられており、薬物放出性についての研究は殆どされていなかった（日本薬剤学会第 6年会講演要旨集（平成 2年）、 30頁、 Pharm. Tech, Japan 8 (1) , (1992) , 41 頁）。

更に、薬物自体の生物学的半減期も徐放性製剤を検討するに際し重要な因子となるが、薬物自体の半減期が短い薬物については、十分な徐放化は困難であると考えられてきた（月刊薬事（11) , (1983) , 29 頁）。発明の開示

本発明者等は、薬物の徐放化研究において胃、小腸といった消化管上部に滞留中に、製剤内部まで水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化した状態で消化管下部へ移行させることにより、水分の少ない結腸においても薬物を放出できることを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は、少なくとも（ 1 ) 一種以上の薬物、（ 2 ) 製剤内部まで水を浸入させるための添加剤、および（3 ) ハイドロゲルを形成する高分子物質からなり、消化管上部の胃および小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化する能力を有し、かつ結腸において薬物の放出能を有するハイドロゲル徐放性製剤である。

尚、本発明において製剤がほぼ完全にゲル化した状態とは、製剤の約 70%好ましくは約 80%以上がゲル化した伏態をいう。

本発明の徐放性製剤は、結腸をも吸収部位として利用することにより、薬物の吸収時間を大幅に延長できることから安定した薬物血中濃度を達成できる。即ち、本発明の製剤は、消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受けながら、消化管下部へ移行し、更に浸蝕を受け薬物を放出し続けるため、水分の少ない結腸においても良好な且つ持続的な薬物吸収が達成される。

本発明の徐放性製剤を更に詳細に説明すると以下の通りである。本発明製剤に適用される一種以上の薬物としては、徐放化を目的とした薬物であれば、特に制限はない。

代表的な薬物としては、インドメタシン、ジクロフエナック、ジクロフエナック Na、コディン、イブプロフェン、フエ二ルブ夕ゾン、ォキシフヱンブタゾン、メピリゾ一ル、アスピリン、ェテンザミド、ァセトァミノフェン、アミノビリン、フエナセチン、臭化プチルス - コポラミン、モルヒネ、ェ卜ミドリン、ペンタゾシン、フエノプロフヱンカルシウム等の消炎、解熱、鎮痙または鎮痛薬、イソ二アジド、塩酸エタンプトール等の抗結核薬、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、二フエジピン、塩酸バル二ジピン、塩酸二カルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸ィンデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルド一パ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グァネチジン、レセルピン、塩酸ァモスラロール等の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸ァミトリプチリン、ネモナプリド、ハロぺリドール、塩酸モペロン、ペルフヱナジン、ジァゼパム、口ラゼパム、クロルジァゼポキシド等の抗精神薬、マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ジフヱンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフエノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、ァスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミン薬、ァロプリノール、コルヒチン、プロべネジド等の痛風薬、ァモバルビ夕一ル、ブロムヮレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルォロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスフアミド、チォテパ等の抗悪性腫瘍薬、フヱニルプロパノ一ルァミン、エフヱドリン類等の抗うつ血薬、ァセ卜へキサミド、インシュリン、トルブ夕ミド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミノフイリン、フマル酸フォルモテロール、テオフィリン等の気管支拡張薬、リン酸コディン、ノス力ピン、リン酸ジメモルフアン、デキス卜口メトルファン等の鎮咳薬、硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プロ力インアミド等の抗不整脈薬、ァミノ安息香酸ェチル、リドカイン、塩酸ジブ力イン等の表面麻酔薬、フヱニ卜イン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、卜リアムシノロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルフアート、スルピリド、テプレノン、ブラウノトール等の消化器官用薬、インデロキサジン、イデべノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフヱメラン、ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、ブラパスタチンナ卜リゥム等の高脂血症治療剤、塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物質等があげられる。これらの薬物の中で特に代表的なものは、塩酸二カルジピンである。なお、生物学的半減期の短い薬物であってもよい。薬物の量は薬効を呈する量であれば如何程でもよいが、通常は製剤全体の 85 重量％以下、好ましくは 80重量％以下である。

これらの薬物は、水分の少ぃ結腸においても吸収させやすくするため、その溶解性を良好にしておくことが好ましい。溶解性を改善する方法（可溶化処理）としては、ハイドロゲル製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸ェステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ハイドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) 、ポリビニルピロリドン（PVP ) 、ポリエチレングリコール（PEG ) 等の水溶性高分子、カルボキシメチルェチルセルロース（CMEC) 、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP ) 、メタァクリル酸メチル —メタアクリル酸共重合体（オイドラギッ卜 L , S、商品名；ローム ·アンド 'ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。薬物が塩基性物質の場合はクェン酸、酒石酸等の有機酸を添加する方法も挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、サイクロデキス卜リン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる

〔「最近の製剤技術とその応用 I」，内海勇ら，医薬ジャーナル 157 一 159 (1983)及び「薬学モノグラフ No. 1 , 生物学的利用能」，永井恒司ら，ソフトサイエンス社， 78— 82 (1988) 〕。

このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭 5 6— 4 9 3 1 4号， F R 2 4 6 .0 6 6 7号）。

次に、本発明製剤の製剤内部まで水を浸入させるための添加剤 (以下、この製剤内部まで水を浸入させるための添加剤を親水性基剤という）としては、この親水性基剤 1 gが溶解するのに必要な水の量が 2 0 ± 5 °C下で 5 以下、好ましくは 4 以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（PEG；例えば、商品名 PEG400，PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000 日本油脂社製）、ポリビュルピロリドン（PVP ；例えば、商品名 PVP K30 MSF社製）のような水溶性の高い高分子や、 D—ソルビ卜一ル、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、 D—フルク卜一ス、デキストラン（例えばデキストラン 4 0 ) 、ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HC0 ; 例えば Cremophor RH40 BASF 社製、 HC0- 40, HCO-60 日光ケミカルズ社製）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニック F68 旭電化社製等）またはポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（Tween ；例えば Tween80 関東化学社製）等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクェン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、 ^ 一ァラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のァミノ糖類である。

特に好ましいものとしては、 PEG6000, PVP, D—ソルビトール等が挙げられる。

この親水性基剤の割合は、薬物の特性（溶解性、治療効果等）並びにその含有量、親水性基剤の溶解性、ハイドロゲルを形成する高分子の特性、あるいは、投与時の患者の状態等種々の因子により左右されるが、製剤が消化管上部に滞留する間にほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。製剤が消化管上部に滞留する時間は、種によって異なり、又個体差もある力ィヌでは投与後約 2時間、ヒ卜では、投与後約 4〜 5時間である（Br. J. clin. Pharmac, (1988) 26, 435-443 ) 。ヒトの場合であれば投与後 4〜 5時間で製剤がほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。一般的には、製剤全体に対して、 5〜80重量％、好ましくは 5〜60重量％程度である。親水性基剤の含量は、その含量が少いとゲル化が内部にまで進まず、結腸での放出が十分ではない。一方、含量が多すぎると短時間でゲル化が進むが、ゲルが崩れやすく、薬物の溶出が早まり、十分な徐放化が達成できない恐れがあり、又、基剤の量も多くなることから製剤自体が大型化する等の欠点を夫々有する。

次にハイドロゲルを形成する高分子物質としては、本発明製剤がほぼ完全にゲル化された状態で、食物消化に伴う消化管の収縮運動に耐え、ある程度の形状を保ったまま消化管下部の結腸に移行し得る程度の、ゲル化時の粘度等の性状を有することが必要である。

本発明製剤に適用できるハイドロゲルを形成する高分子物質としては、ゲル化時の粘度が高いものが好ましい。例えば、 1 %水溶液 (25°C ) の粘度が lOOOcps 以上を有するものが特に好ましい。

また、高分子物質の性状はその分子量に依存し、本発明製剤に適用可能なハイドロゲルを形成する高分子物質としてはより高分子量のものが好ましく、平均分子量 200万以上更に好ましくは平均分子量 400 万以上のものが挙げられる。

このような高分子物質としては、例えば分子量 200 万以上のポリエチレンォキサイド（PE0) (例えば、商品名 Polyox WSR-303 (平均分子量： 700 万、粘度： 7500- lOOOOcps ( 1 %水溶液 25°C ) ) 、 Polyox WSR Coagulant (平均分子量 500 万、粘度： 5500- 7500cps (同））、 Polyox WSR- 301 (平均分子量： 400 万、粘度： 1650-5500 cps (同））、 Polyox WSR-N-60K (平均分子量： 200 万、粘度： 2000- 4000cps ( 2 %水溶液 25°C ) ) いずれもユニオンカーバイド社製）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) (例えば商品名メトロ—ズ 90SH100000 (粘度： 4100- 5600cps ( 1 %水溶液 20°C ) ) . メ卜ローズ 90SH50000 (粘度： 2900- 3900cps (同））、メトロ一ズ 90SH30000 (粘度： 25000-35000cps ( 2 %水溶液 20°C ) )いずれも信越化学社製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（C M C— Na) (例えば、商品名サンローズ F-150MC (平均分子量： 2 0万、粘度 1200- 1800cps ( 1 %水溶液 2 5。C ) ) 、サンローズ F- 1000MC (平均分子量： 4 2万、粘度 8000- 12000cps (同））、サンローズ F-300MC (平均分子量： 3 0万、粘度 2500- 3000cps (同））日本製紙社製）、ハイドロキシェチルセルロース（H E C ) (例えば、商 α ππ 名 H E Cダイセル SE850 (平均分子量： 148 万、粘度 2400-3000 cps ( 1 %水溶液 2 5 °C ) ) 、 H E Cダイセル SE900 (平均分子量： 156 万、粘度 4000- 5000cps (同））ダイセル化学工業社製）、もしくはカルボキシビ二ルポリマー（例えばカーボポール 940 (平均分子量約 250 万） B. F. Goodrich Chemical 社製）等が挙げられる。好ましくは平均分子量 200 万以上の PE0 である。長期間、例えば 1 2時間以上の放出の持続を必要とする場合にはより高分子、好ましくは平均分子量 400 万以上もしくはより粘度の高い、好ましくは 1 %水溶液 25°Cの粘度が 3000cps 以上である高分子が好適なものとして挙げられる。

これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、一種もしくは二種以上を混合して用いることができる。又、二種以上の高分子物質からなり、全体として上記本発明に適する性状を有する混合物も本発明のハイドロゲルを形成する高分子物質として好適に用いることができる。

ヒ卜において、結腸における薬物の放出能を有するためには、投与後少なくとも 6〜 8時間経過時、更に好ましくは 12時間以上経過時にお、て結腸中にゲル化された製剤の一部が残存していることが必要である。

このような性状を有するハイドロゲル製剤を形成するには、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物および錠剤中に水を浸入させるための添加剤の性質、含有量等によっても異なるが、一般的には一錠 600m_g以下の製剤において、ハイドロゲルを形成する高分子物質を製剤全体に対する配合割合としては 10〜95重量％、好ましくは 15 〜90重量％、又、製剤一錠当りの配合量としては、一錠中に 70mg以上、好ましくは 100 m_g以上含有することが好ましい。これより少ない量では長期間に直る消化管内での浸蝕に耐えられず、十分な徐放化が達成されない可能性がある。

上記本発明製剤の親水性基剤、ハイドロゲルを形成する高分子物質（以下ハイドロゲル形成基剤という）の種類及び配合量については、以下の実験によりその有用性を確認した。

実験例（親水性基剤並びにハイドロゲル形成基剤の種類および配合量について）

( 1 ) 本発明ハイドロゲル徐放性製剤の経時的なゲル形成速度試料

ハイドロゲル形成基剤 Polyox WSR-303 (以下 POLYOX303 という） 100 重量部に対して、親水性基剤 PEG6000 を 150 重量部配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8. 0 mm. 一錠重量 200 mgの錠剤を得た。

ゲル形成試験

試験液として日本薬局方 12改正（以下、日局）（The Pharmacopoeia of Japan Χ Π ) 崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2法 (パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（D obs ) を測定した。 D obsより、ゲル化率（G ) を算出した (表 1、図 1、数式 1 ) 。

ここに、ゲル化率とは錠剤中のゲルを形成した部分の割合を示す c ゲル化率を算出する方法は、特に限定しないが、例えば下記算出方法が挙げられる。算出方法は、錠剤を一定時間湿潤させた後、ゲル化していない部分の体積（または重量）を測定し、試験開始前の錠剤の体積（または重量）から減じて求める方法である。

具体的には、一定時間湿潤させた錠剤のゲル層を剝離し、ゲル化していない部分の直径（または厚み）を測定し、数式 1を用いて算出する方法が挙げられる。同様に、後記数式 2から求めてもよい。さらには、ゲル層とゲル形成していない部分の強度の差を利用して、一定圧力をかけたときの直径（または厚み）をゲル化していない部分の直径（または厚み）とみなして、数式 1より算出することができる。

表 1

ゲル形成試験結果試験時間 D obs G

(h) (%)

0 8.0±0· 0 0

0.5 6.8±0.03 37.9 ±0.7

1.0 5.8±0.2 61.1±1.8

2.0 4.0±0.05 87.9±0.4

3.0 2.0±0.0 98.4 ±0.0

4.0 0.0 100

5.0 0.0 100

V n = 3 , mean± s. e) 数式 1

(D obs)

ゲル化率（G, %: ( ) ΐοο

(D ini)³

•D obs ：試験開始後、ゲル化してない部分の直径 D ini ：試験開始前の製剤の直径

試験結果

親水性基剤として、 PEG6000 を含むハイドロゲル錠は、ほぼ一定の速度で内径が縮小し、ゲル化が進行した。試験開始 2時間でほぼ完全に（80%以上）ゲル化した。

( 2 ) 親水性基剤の含有量についてハイドロゲル形成基剤 POLYOX303 100重量部に対して、親水性基剤 PEG6000 を 0重量部から 150 重量部以下の割合で配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8. 0 醒、一錠重量 200 mgの錠剤を得た。

ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル層を剝離後、ゲル化していない部分の直径（D obs ) を測定した。 D obs より、ゲル化率（G ) を算出した（表 2、図 2 ) 。

表 2

ゲル形成試験結果処方比

G (%)

P0LY0X 303 ： PEG 6000 -

2 h 4 h

100： 0 29.7±2.9 50.5±1.4

100： 5 44.2 ± 5.2 78.0±2· 1

100： 10 52.3 ±2.5 83.9±0.5

100： 15 84.6±0.5 91.2±2.0

100： 25 84.6±0.6 Ν. Τ.

100： 50 85.2±0.6 Ν. Τ.

100： 100 87.1±0.2 Ν. Τ.

100： 150 87.9±0.4 100.0±0.0

Ν. Τ. ； Not Tested (n = 3 , mean±s. e) 試験結果

親水性基剤 PEG6000 を 15重量部（錠剤重量の 13.0%) 配合することにより、 2時間で 80%以上ゲル化することが示された。また、親水性基剤 PEG6000 を 10重量部（錠剤重量の 9.1 %) 配合することにより、 4時間で 80%以上ゲル化することが示された。

( 3 ) 親水性基剤のスクリーニング

料

ハイド口ゲル形成基剤 POLYOX303 100重量部に対して、各種親水性基剤 100 重量部を配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8.0 mm, 一錠重量 200 mgの錠剤を得た。ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。試験開始 2時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（D obs ) を測定した。 D obs より、ゲル化率（G) を算出した（表 3、図 3) 。

表 3

ゲル化率に及ぼす各種添加剤の溶解性の影響

添加剤溶解性（注） G (¾) 無添加 29.7±2.9

Lactose 8 d 24.4 ±1.9

D-Mannitol 6 mi 26.8±1.9

Inositol 〃 42.0±1.5

Glycine 4 r 80.9±0.7

PEG20000 86.2±0.3

Pluronic F68* 95.1±0.4

PVP K30 2 m£ 82.2 ±2.5

Dextran40 85.9±1.0

Meglumine 93.4±0.8

Dextrose Anhydrous 94.2±1.5

Lysine-HCl 95.1±1.3 β— Alanine 99.3±0.2

Citric acid 93.2 ±0.3

Maltose Anhydrous 93.7±0.7

Xylitol 94.0±1.4

Sucrose 94.2 ±1.1

D - Sorbitol 97.0±0.4

D - Fructose 100

氺 Polyoxyethy lene [160] Polyoxypropylene [30] Glycol

(n=3,Mean士 S. E. )

(注） 1 gが溶解するのに必要な水の量（20土 5°C) 、

日局通則溶解性の測定方法に準ずる。試験結果

添加剤 1 gを溶解するのに必要な水の量がそれぞれ 6 または 8 rafの溶解性を有する D —マンニ卜一ルおよび乳糖を添加した場合、 POLYOX 303単独時とほぼ同等のゲル化率を示し、錠剤内部までゲル化させる効果は小さいことが示された。

2時間で 80 %以上ゲル化させる為の親水性基剤としてはグリシン、 PVP K30、 PEG6000、 D —ソルビトール等溶解性の高い基剤（少なくとも添加剤 1 gが溶解するのに必要な水の量が 5 以下、好ましくは 4 m以下）が適当であることが判明した。

( 4 ) ハイドロゲル形成基剤の検討

ァセトァミノフヱン及び塩酸二カルジピン（Pd) をモデル薬物とし、徐放性製 ¾fjとして必要なハイドロゲル形成基剤配合量および分子量について検討した。

その 1 . 好適配合量についての検討

ゲル形成基剤の配合量と溶出挙動との関係を調べた。

① ァセトァミノフェン

表 4 処方 g)

ァセトァミノフェン 50 50 50 50 50

PEG6000 50 50 50 50 50

P0LYOX303 40 50 100 150 300 重量 (mg) 140 150 200 250 400 直"^ ^mmj 6. 5 7. 0 8. 0 8. 5 9. 5 表 4に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、錠剤（ァセトァミノフヱン 50mg含有）を得た _c ② 塩酸二カルジピン（Pd)

Pd 1重量部、 HC0 - 60 0.2重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC一 5E、信越化学社製） 0.4 重量部を水一メタノール混液（ 1 ： 9 ) に溶解し、スプレードライヤ一を用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードライ品 1 とした。

表 5 処方 (mg)

スプレ一ドライ品 128 12 18 128 128 128 128 128

5

PEG6000 32 32 32 32 32 32 32

POLYOX303 64 96 120 160 200 240 320 堇量 mg) . 224 256 280 320 360 400 460 直径、匪) 8.5 8.5 8.5 9.0 9.0 9.5 10.0 表 5に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、錠剤（Pd 80mg含有）を得た。

溶出試験

試験液として日局崩壊試験法第 1液もしくは第 2液を用いて日局溶出試験法第 2法（パドル法）によりァセトァミノフェン及び塩酸二カルジピン（Pd) のモデル製剤につき、試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の薬剤量は UV法により測定した (図 4、図 5) 。

試験結果

ハイドロゲル形成基剤 POLYOX303 の含有量により溶出速度をコン卜ロールすることが可能であった。主薬としてァセトァミノフヱン 50mgを用いた場合、 POLYOX303 含量 100 mg (錠剤重量の 50%) 以上配合することにより、高攪拌下（パドル回転速度 200rpm、 pH6.8 ) においても 12時間以上放出を持続させることが可能であった。同様に主薬として、 Pd 80呢を用いた場合、 P0LY0X303 含量 96mg (錠剤重量の 37. 5%) 以上配合することにより、高攪拌下（パドル回転速度 200rpm、 pHl. 2 ) においても 12時間以上放出を持続させることが可能であった。

ハイドロルゲル形成基剤の好適な含有割合は、薬剤や親水性基剤の種類や量、求められる溶出速度等により異なるが、含有割合が大きい程放出が遅くなることが示された。また、 12時間以上の放出の持続を期待する場合には、 1錠当り、おおむね 70mg以上好ましくは 100 nig以上のハイドロゲル形成基剤の含有が必要であることが示された。

その 2 . ゲル形成基剤の分子量と放出持続時間との関係を検討した c ① ァセトァミノフェン

表 6 処方（重量部）

ァセトァミノフェン 50

PEG6000 50

ポリエチレンォキサイド（PE0 ) 250 ポリエチレンォキサイド（PE0) としては、平均分子量 90万、 100 万、 200 万、 400 万、 500 万または 700 万のものを用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 9. 0 匪、一錠重量 350 ragを得た。

^② 塩酸二カルジピン（Pd)

Pd 1重量部、 HCO-40 0. 4重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5E 、信越化社製） 0. 8重量部を水 ·メタノール混液 ( 1 ： 9 ) に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードライ品 2とした。

表 7

錠剤処方（重量部）スプレードライ品 2 178

PEG6000 48

ポリエチレンォキサイド（PE0 ) 344 ポリエチレンォキサイド（PE0 ) としては、分子量 90万、 100 万、 200 万、 400 万、 500 万または 700 万のものを用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 11. 0 画、一錠重量 568 mgの錠剤（Pd 80mg含有）を得た。

溶出試験

前記その 1好適配合量についての検討で行った溶出試験と同様にァセ卜アミノフユン処方製剤及び塩酸二カルジピン処方製剤を処理した（図 6、図 7 ) 。

試験結果

ハイドロゲル形成基剤ポリエチレンォキサイド（PE0 ) の平均分子量により溶出速度が変化した。主薬としてァセトァミノフェン 50 mgを用いた場合、 PE0 の平均分子量 400 万以上のグレードを用いることにより、高攪拌下（パドル回転速度 200rpm、 pH6. 8 ) においても 12時間以上放出を持続させることが可能であつた。

同様に主薬として、 Pd 80mgを用いた場合、 PE0の平均分子量 200 万以上のグレードを用いることにより、 12時間以上の放出を持続させることが可能であった。 (5) in vivo におけるゲル形成の確認

試料

ハイドロゲル形成基剤（POLYOX303 ) に対し、親水性基剤（PEG 6000、 PVP K30 、 D—ソルビトール）を、以下の配合割合で添加したものを夫々乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8.0 醒、一錠重量 200 mgの錠剤を得た。

POLYOX303:PEG6000 = 100: 10， 25， 50， 100

POLYOX303:PVP K30 = 100:10,25, 100

POLYOX303:D—ソルビトール = 100:10,25, 100

ィヌ解剖試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬（DOG A, B) に各種製剤を水 30m とともに経口投与した。 2時間後にペントバルビタール N a麻酔後、脱血し、. 開腹した。消化管内より、錠剤を回収し、 D obs を測定した。 D obs よりゲル化率（G) を算出した（表 8) 。

表 8

ィヌ解剖試験結果

DOG 投与試料回収位 Ϊ 解剖試験結果 in vitro

(POLYOX303 100 : ) D obs (mm) G(¾) G(¾)

A PEG6000 10 結腸 6. 8 38. 6 52. 3

PEG6000 25 結腸 2. 8 95. 7 84. 6

PEG6000 50 結腸検出されず 100 85. 2

PEG6000 100 結腸検出されず 100 87. 1

PVP K30 100 ロ肠検出されず 100 82. 2

D -ソルビト-ル 100 不 t±ロ肠m 検出されず 100 97. 0

B PEG6000 10 冃 3. 2 93. 6 52. 3

PEG6000 25 胃 2. 9 95. 2 84. 6

PVP K30 10 冃 2. 5 96. 9

PVP K30 25 冃 2. 9 95. 2

D-ソルひ-ル 10 冃 2. 3 97. 6

D -ソルビト-ル 25 冃 2. 9 95. 2 試験結果

Dog A では投与後 2時間で錠剤はすでに結腸まで移動しており、錠剤の消化管上部滞留時間は 2時間以下であった。しかしながら、 PEG 6000 10 部配合した錠剤以外は、すべて 80%以上ゲル化しており、 in vitroの結果とほぼ対応していた。

Dog B では投与後 2時間で錠剤は胃内に滞留しており、すべての錠剤が 80%以上ゲル化していた。

以上の結果より、 in vitroで 80%以上ゲル化させることのできる親水性基剤（PVP K30 、 PEG6000 、 D -ソルビトール）を適量配合したハイドロゲル錠は in vivo においても水が錠剤内部まで浸入し、ゲル化しやすいことが明らかとなった。

本発明製剤には必要に応じ、他の薬学的に許容され得る添加剤、例えば乳糖、マンニトール、 <レイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等の膨潤剤、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等の潤沢剤、含水二酸化ケイ素、軽質無水ゲイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の流動化剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、ゼイン、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース等のティング剤、 £ 一メン卜 —ル、ヽッ力油、ウイキヨゥ油等の芳香料、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラ安息香酸メチル、パラ安息香酸ェチル等の保存剤等を加えることができる。

また、本発明製剤は、ハイドロゲル形成能を有する一定の形状を有する固形製剤であり、その製造法としては、通常のハイドロゲル製剤に適用し得る方法であれば、いずれでもよい。例えば、薬物、親水性基剤及びハイドロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の添加剤を加えて混合し、圧縮成形する打錠法、カプセル圧縮充塡法、あるいは、混合物を融解後固化して成形する押し出し成形法、射出成形法等が挙げられる。又、成形後通常の糖衣、フィルムコーティング等のコーティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カプセルに充塡してもよい。

本発明製剤に適用する薬物に可溶化処理を行う場合には上記製剤化の前に行うことができる。可溶化剤を用いて可溶化を行う場合には、本発明の親水性基剤は当該可溶化剤を兼ねていてもよく、例えば親水性基剤、並びに必要により他の添加剤により可溶化された薬物とハイドロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の添加剤を加えて打錠する方法により製造することもできる。

尚、本発明の徐放性製剤は、更に必要に応じて速放部（immediate release part) を有していてもよく、例えば本発明製剤に速放部をコ一卜することができる。

さらに目的によっては有核錠剤とすることができる。たとえば一定時間後により高い血中濃度が要求される場合には、薬物溶出速度の速い（例えば、薬物含量を多くする、ハイドロゲル形成基剤含量を少なくする、及びノ又は親水性基剤含量を多くする等）処方で核錠とし、外層部分は薬物溶出速度を遅くする（薬物含量を少なくする、ハイドロゲル形成基剤含量を多くする及び Z又は親水性基剤含量を少なくする等）ことにより、一定時間後薬物溶出速度を早くすることも可能である。図面の簡単な説明

図 1は、 PEG6000 含有ハイドロゲル徐放性製剤のゲル形成試験結果を示す。

図 2は、 PEG6000 含有量を変化させた場合のゲル形成試験結果を不す o

図 3は、各種親水性基剤の 2時間後のゲル化率の結果を示す。図 4は、 POLYOX303 の配合量と溶出挙動との関係（薬物：ァセトァミノフニン）を示す。

図 5は、 POLYOX303 の配合量と溶出挙動との関係（薬物：塩酸二カルジピン）を示す。

図 6は、 PE0分子量と溶出挙動との関係（薬物：ァセトアミノフニンを使用）を示す。

図 7は、 PE0分子量と溶出挙動との関係（薬物：塩酸二カルジピンを使用）を示す。

図 8は、実施例 1及び比較処方 1のパドル法による溶出試験結果を示す。

図 9は、実施例 1及び比較処方 1のゲル形成試験結果を示す。図 10は、実施例 1及び比較処方 1のィヌ血漿中薬物濃度推移の結果を示す。

図 11は、比較処方 1の溶出試験結果と Deconvolution 法による吸収挙動の比較を示す。

図 12は、実施例 1の溶出試験結果と Deconvolution 法による吸収挙動の比較を示す。

図 13は、実施例 2及び比較処方 2のィヌ血漿中薬物濃度推移を示す。図 14は、実施例 3 (SR) 及び比較処方 3 (SR) のパドル法による溶出試験結果を示す。

図 15は、実施例 3及び比較処方 3のィヌ血漿中薬物濃度推移を示す。

図 16は、実施例 4及び 5のパドル法による溶出試験結果を示す。図 17は、実施例 6、 7及び 10のパドル法による溶出試験結果を示す。

図: 18は、実施例 12及び比較処方 4のパドル法による溶出試験結果を示す。

図 19は、実施例 12及び比較処方 4のィヌ血漿中薬物濃度推移を示す。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明製剤を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例 1

AAP 100 (重量部）

PEG6000 400

POLYOX303 300

ァセトァミノフヱン（AAP ) 及び PEG6000 を 80°Cで溶融した後、冷却固化し、粉碎した。粉砕物と POLYOX303 を乳鉢中で混合し、ォィルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 9 删、一錠重量 400 mg (AAP 50mg含有）の錠剤を得た。

比較処方 1

AAP 100 (重量部）

POLYOX303 200

AAP と POLYOX303 を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8. 5 蘭、一錠重量 300 mg (AAP lOOmg 含有）の錠剤を得た。

上記で得られた実施例 1及び比較処方 1にっき以下の試験を行った _c ( 1 ) 溶出試験 1

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）により試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の AAP は UV法にて測定した（表 9、図 8 ) 。表 9

in vitro溶出試験結果（％) (局方 2液、パドル法 200rpm) 時間（h) 0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 比較処方 1 0.0 9.4 15.7 25.8 34.7 42.8 56.5 68.3 78.4 86.4 実施例 1 0.0 8.8 13.2 21.8 32.4 39.1 55.3 69.2 81.9 92.1

(2) ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（D obs ) を測定した。 D obs より、ゲル化率（G) を算出した（表 10、図 9) 表 10

ゲル形成試験結果試験時間 D obs G

製剤

(h) (mm) (%)

0 8.5

2 7.8±0· 2 21.5±7· 6 比較処方

4 7.5±0.1 30.0±2.5 6 6.7±0.1 50.4±3· 0 0 9.0

2 5.6±0.03 76.2±0.3 実施例 1

4 3.1±0.01 96.0±0.1 6 0 ±0.00 100.0±0

( η = 3 , mean土 s. e. ) (3) ィヌ投与試験 1

約 20時間絶食した雄ビーグル犬（n = 4) に実施例 1の錠剤 X 2 錠（AAP lOOmg) および比較処方 1 (AAP lOOmg) を水とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC/UV 法で測定した（表 11、図 10) 。吸収速度は、 AAP lOOmg水溶液 i. v.投与時の血漿中薬物濃度データを重み関数として Deconvolution法により算出した。実施例の錠剤投与後 24時間後の吸収率を 100 とした (表 12) o

表 11

薬動力学的パラメーター

AUC 0-24 C max T max RT 製剤

(ng · /mi) (ng/m£) (h) (h)

臼

比較処方 1 1469.7±537.5 343.7±21.7 1.3±0.3 4.0±1.2

+1 実施例 1 2702.8 ±151.5 349.9 ±36.1 1.5±0.3 7.0±0.3

(n =

表 12

ィヌに錠剤を経口投与したときの吸収率（％) 時間 (h) 0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 比較処方 1 0.0 8.1 18.7 27.2 33.3 37.8 45.9 50.3 実施例 1 0.0 7.5 14.3 31.0 39.1 45.9 60.2 75.5 時間（h) 10.0 12. 0 24.0

比較処方 53.1 55. 4 58.8

実施例 87.4 95. 6 100.0 試験結果

in vitro溶出試験では比較処方 1と実施例 1は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図 8、表 9 ) が、水の浸入速度（ゲル化率）は大きく異なった（図 9、表 10) 。これらの製剤をィヌに経口投与した結果、比較処方 1投与時と比較して実施例 1投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である（図 10) 。また、比較処方 1投与時の血漿中薬物濃度時間曲線下面積（AUC ) および平均体内滞留時間

(MRT ) のバラツキは大きく、これは消化管移動時間の個体差に基づくものと推定される（表 11) 。これに対し、実施例 1投与時の AUC および MRT はバラツキが小さく、消化管移動速度の影響を受けにくいことが示唆された。さらに、吸収時間が持続することから、実施例 1投与時の最高血漿中薬物濃度（C max ) は比較処方 1投与時とほぼ同等であつたが、 AUC は約 1. 8 倍増大した。

Deconvolution による吸収挙動と溶出試験結果を比較した。比較処方 1投与では製剤が消化管上部に滞留する約 2時間は in vitro溶出結果と同様の吸収を示したが、 2時間以降は顕著に吸収が抑制された（図 11、表 12) 。ィヌ絶食条件における製剤の消化管上部滞留時間は約 2時間であり、消化管下部では薬物が溶出 ·吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例 1投与時は in vitro溶出試験の結果とほぼ同等の吸収を示した。すなわち、消化管上部と同様に、消化管下部においても薬物が良好に溶出 ·吸収されていることが明らかである（図 12、表 12) 。

( 4 ) ィヌ解剖試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬 3頭を用いた。解剖する 2、 4及び 6時間前に各種製剤を水 30 とともに経口投与した。解剖はペン卜バルピタール N a麻酔下、脱血後開腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表 13) 。尚、小腸部は 5等分しそれぞれ上部より小腸 1 2 、 3 、 4 、 5とした。

試験結果：

表 13

消化管内の位置

ゲル化率の低い比較処方 1と親水性基剤を配合することによりゲル化率を向上させた実施例 1は、 in vivo においてほぼ同様な消化管移動を示すことが明らかとなった。投与 2時間後では、両製剤とも 1例は胃に滞留していたが、残りは小腸 5および結腸に存在していた。したがって、これまでの知見通り、ィヌ絶食条件下では製剤の消化管上部滞留時間は約 2時間であることが示された。すなわち実施例 1投与時、 2時間以降に示された高い血中濃度は、製剤が消化管下部に存在していたにも関わらず、製剤から薬物が良好に溶出され、充分に吸収されたことに起因することが確認された。

実施例 2

Pd 160 (重量部）

HCO-60 80

TC-5E 160

PEG6000 400

POLYOX303 240 塩酸二カルジピン（Pd) 、 HCO- 60、 TC-5E および PEG6000 を混合溶媒（ジクロロメタン ·メタノール）に溶解し、スプレードライヤ一を用いて、噴霧乾燥した。乾燥品と POLYOX303 を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 9. 0 mm、一錠重量 346. 7 mg (Pd53. 3mg含有）の錠剤を得た。

比較処方 2

Pd 130 (重量部）

Tween80 26 徐放部（SR)

CMEC 130

P0LY0X303 57. 2

Pd 30 速放部（QR)

TC-5E 15

塩酸二カルジピン（Pd) 、 Tween80 および CMECを混合溶媒（ジクロロメタン . メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品と POLYOX303 を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 0. 8ton/杵で打錠し、直径 8. 0 議、一錠重量 171. 6 mg (Pd 65mg含有）の錠剤（SR) を得た。別に、 Pdおよび TC- 5E を混合溶媒（ジクロロメタン ' メタノール）に溶解し、ハイコー夕一を用いて、 SR (Pd 65mg) に速放部（QR、 Pd 15mg) をコートし、一錠重量 194. 1 mgの比較処方 2 (Pd 80mg) を得た。

上記で得られた実施例 2及び比較処方 2にっき、以下の試験を行つた。

( 1 ) 溶出試験

試験液として日局崩壊試験法第 1液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 200rpmで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の Pdは UV法にて測定した（表 14) 表 14

溶出試験結果時間 (h) 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 8.0 10.0 12.0 比較処方 2 11.9 29.4 46.4 61.9 74.4 82.1 92.1 97.0 100.0

(SR)

実施例 2 14.0 28.7 45.1 60.5 73.1 82.2 94.3 99.8 99.3

(2) ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 1液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。 2時間後に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（D obs ) を測定した。 D obs より、ゲル化率（G) を算出した（表 15) 。

表 15

ゲル形成試験結果試験時間 D obs G 製剤

(h) (mm) (%) 比較処方 2 0 8.0

(SR) 2 変化なし 0

0 9.0

実施例 2

2 5.4±0.02 76.2±0.3

( n = 3 , mean士 s. e. )

(3) ィヌ投与試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬（n= 6) に実施例 2の錠剤 X 3 錠（Pd 160mg) および比較処方 2の錠剤 x 2錠（Pd 160mg) を水 30 とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC /UV 法で測定した（表 16、図 13) 。表 16

薬動力学的パラメーター

AUC C max T max 製剤

実施例 2 (Pd 160mg) 375.7 ±89.3 52.9 ±15.5 7.3±3.5 比較処方 2 (Pd 160nig) 125.0± 31.8 53.6 ±12.5 1.3±0.2

( n = 6 , mean±s. e. ) 試験結果

in vitro溶出試験では比較処方 2 (SR) と実施例 2は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（表 14) 、水の浸入速度（ゲル化率）は大きく異なった（表 15) 。これらの製剤をィヌに経口投与した結果、比較処方 2投与時と比較して実施例 2投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である。比較処方 2投与では製剤が消化管下部に移行する 2時間以降は顕著に血漿中薬物濃度が減少しており、消化管下部では薬物が溶出 ·吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例 2投与時は消化管下部に移行する 2時間以降も血漿中薬物濃度が持続しており、消化管下部で薬物が良好に溶出 ·吸収されていることが明らかである。さらに、吸収時間が持続することから、実施例 2投与時の C max は比較処方 2投与時とほぼ同等であつたが、 AUC は約 3.0 倍増大した。

実施例 3

Pd 65 (重量部）

Tween80 13 徐放部（SR)

CMEC 65

PEG6000 65

POLYOX303 65

Pd 15 速放部 (QR) 塩酸二カルジピン（Pd) 、 Tween80 および CMECを混合溶媒（ジクロロメタン，メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品と PEG6000 および POLYOX303 を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1. Oton/杵で打錠し、直径 8. 5 腿、一錠重量 273 mg (QR、 Pd 65mg含有）の錠剤（SR) を得た。

尚、速放部（QK) として別途 Pd 15mgを含有する錠剤を得た。比較処方 3

Pd 65 (重量部）

Tween80 13 徐放部（SR)

CMEC 65

POLYOX303 28. 6

Pd 15 速放部（QR)

TC-5E 7. 5

塩酸二カルジピン（Pd) 、 Tween80 および CMECを混合溶媒（ジクロロメタン ' メタノール）に溶解し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品と POLYOX303 を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 0. 8ton/杵で打錠し、直径 8. 0 mm、一錠重量 171. 6 mg (Pd 65mg含有）の錠剤（SR) を得た。別に、 Pdおよび TC- 5E を混合溶媒（ジクロロメタン ' メタノール）に溶解し、ハイコ一夕一を用いて、 SR (Pd 65mg) に速放部（QR、 Pd 15mg) をコ一卜し、一錠重量 194. 1 mgの錠剤（Pd 80mg) を得た。

( 1 ) 溶出試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 200rpraで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の Pdは UV法にて測定した。

比較処方 3 (SR) と実施例 3 (SR) の溶出試験結果を図 14に示す _c (2) ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 1液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。 2時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を剝離後、ゲル化していない部分の重量（W obs ) を測定した。 W obs より、以下の数式 2を用いてゲル化率（G) を算出した（表 17) 。

表 17

ゲル形成試験結果（ n = 3 , mean土 s. e. ) 試験時間 W obs G 製剤

(h) (g) (%) 比較処方 3 0 0.167

(SR) 2 0.153 ±0.0 8.2±1· 4 実施例 3 0 0.276

(SR) 2 0.055 ±0.4 79.6±0· 4 数式 2

(W obs)

G (%) = ( 1 - ) X100

(W ini)

W obs ：試験開始後、ゲル層剝離後の重量

f ini ：試験開始前の錠剤重量

(3) ィヌ投与試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬（n= 6) に実施例 3 SR及び QR 各 2錠（Pd 160mg) および比較処方 3 2錠（Pd 160mg) を水とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC /UV 法で測定した（図 15、表 18) 。表 18

薬動力学的パラメ一ター（n= 6, mean士 s. e. )

AUC 0-24 C max T max MRT 製剤

(ng · /w£) (ng/m£) (h) (h) 比較処方 3 125.0土 31.8 53.6 ±12.5 1.3±0·2 2.4±0· 4 実施例 3 547.1± 180.4 81.6±14.8 3.9±1· 1 6.3±1· 0

(4) ィヌ解剖試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬 3頭を用いた。解剖する 2， 4及び 6時間前に各種製剤を水 30J ^とともに経口投与した。解剖はペントバルビタール N a麻酔下、脱血後開腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表 19) 。尚、小腸は 5等分し、それぞれ上部より小腸 1, 2, 3, 4及び 5とした。

表 19

消化管内の位置（小腸部は 5等分）：

試験結果

in vitro溶出試験では比較処方 3 (SR) と実施例 3 (SR) は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図 14) が、ゲル化率は大きく異なった (表 17) 。解剖実験の結果、実施例 3及び比較処方 3はほぼ同様の消化管移動を示した（表 19) 。これらの製剤をィヌに経口投与した結果、比較処方 3と比較して実施例 3投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的である。比較処方 3投与では製剤が消化管下部に移行する 2時間以降は顕著に血漿中薬物濃度が減少しており、消化管下部では薬物が溶出 ·吸収されにくいことが判る。これに対して、実施例 3投与時は消化管下部に移行する 2時間以降も血漿中薬物濃度が持続しており、消化管下部で薬物が良好に溶出 ·吸収されていることが明らかである（図 15) 。さらに、吸収時間が持続することから、実施例 3投与時の C max は比較処方 3投与時とほぼ同等であつたが、 AUC は約 4. 4 倍増大した（表 18) 。

実施例 4

Pd 80 (mg)

PVP K30 32

HCO-60 16

POLYOX303 240

滑沢剤 4

塩酸二カルジピン（Pd) 、 PVP K30 および HC0-60をメタノールに溶解した。流動層造粒機を用いて P0LY0X303 に溶解液を噴霧造粒した。造粒品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直径 9. 5 画、一錠重量 372 mg (Pd 80mg含有）の錠剤を得た。

実施例 5

Pd 80 (mg)

TC-5E 32

HCO-60 16

PEG6000 32 POLYOX303 240

滑沢剤 8

流動化剤 4

塩酸二カルジピン（Pd) 、 TC-5E および HCO-60を水 .メタノール混液（ 1 ： 9 ) に溶解し、その溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品に P0LY0X303 、滑沢剤 4 mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤 4 mg相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径 9. 5 mm, 一錠重量 412 mg (Pd 80mg含有）の錠剤を得た。

実施例 6

Pd 80 (mg)

TC-5E 32

HCO-60 32

PEG6000 32

POLYOX303 384

滑沢剤 11. 2

流動化剤 5. 6

塩酸二カルジピン（Pd) 、 TC-5E、 HCO- 60および PEG6000 を水 . メタノール混液（ 1 : 9 ) に溶解し、その溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品に P0LY0X303 、滑沢剤 5. 6 mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤 5. 6 mg相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径 llmm、一錠重量 576. 8 mg (Pd 80mg含有）の錠剤を得た。

実施例 Ί

Pd 80 (mg)

TC-5E 64

Tween80 32 PEG6000 32

POLYOX303 360

滑沢剤 11.4

流動化剤 5.7

塩酸二カルジピン（Pd) 、 TC-5E および Tween80 を水 ' メタノ一ル混液（ 1 : 9 ) に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品に PEG6000 、 POLYOX303 、滑沢剤 5.7 mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤 5.7 m 相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径 11讓、一錠重量 585.1 mg (Pd 80mg含有）の錠剤を得た。

実施例 8

Pdおよび TC- 5E を水 'メタノール混液（ 1 : 9 ) に溶解し、ハイコ一タ一を用いて、実施例 7 (Pd 80mg) に速放部（Pd 20mg) をコートし、一錠重量 625.1 の錠剤（Pd lOOmg) を得た。

実施例 9

Pdおよび HPC - SLをメタノールに溶解し、ハイコ一ターを用いて、実施例 7 (Pd 80mg) に速放部（Pd 20mg) をコートし、 - 625.1 mgの錠剤（Pd lOOmg) を得た。

実施例 10

Pd 80 (mg)

TC-5E 64

HCO-40 32

PEG6000 48

P0LY0X303 344

滑沢剤 11.4

流動化剤 5.7 · Pd、 TC-5E および HCO - 40を水 ·メタノ一ル混液（ 1 : 9 ) に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品に PEG6000、 P0LY0X303 、滑沢剤 5. 7 mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤 5. 7 mg 相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径 11匪、一錠重量 585. 1 mg (Pd 80mg含有）の錠剤を得た。

1—

実施例 11

Pd 旨

TC-5E 80

HCO- 40 40

PEG6000 48

POLYOX303 300

滑沢剤 11. 4

流動化剤 5. 7

Pd、 TC-5E および HCO- 40を水 . メタノール混液（ 1 : 9 ) に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品に PEG6000、 P0LY0X303 、滑沢剤 5. 7 mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤 5. 7 mg 相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径 11匪、一錠重量 585. 1 mg (Pd 100呢含有）の錠剤を得た。

( 1 ) 溶出試験

試験液として日局崩壊試験法第 1液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 200rpmで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の Pdは UV法にて測定した。

実施例 4と実施例 5の溶出試験結果を図 16に示す。

実施例 6と実施例 7と実施例 10の溶出試験結果を図 17に示す。

( 2 ) ィヌ投与試験

雄ビーグル犬（n = 6 ) に実施例 5 2錠または実施例 6 2錠を 1日 1回 4日間連続投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC/UV法で測定した。

試験結果

実施例 5及び 6のいずれも 1日 1回投与において高い C 24 h値（投与 24時間後の血中濃度）および高い生物学的利用率を示した。

実施例 12

DF 37. 5 (mg)

PEG6000 37. 5

POLYOX303 75. 0

ジクロフエナック Na (DF) PEG6000 および POLYOX303 を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 7 咖、一錠重量 150 mg (DF 37. 5mg) の錠剤を得た。

比較処方 4

DF 37. 5 (mg)

P0LY0X303 75. 0

DFと P0LY0X303 を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 6. 0 mm、一錠重量 112. 5 mg (DF 37. 5mg 含有）の錠剤を得た。

( 1 ) 溶出試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）により試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の DFは UV法にて測定した（図 18) 。

( 2 ) ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験法第 2液を用い、日局溶出試験法第 2 法（パドル法）によりパドル回転速度 25rpm で試験を行った。 2時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（D obs)を測定した。 D obs より、ゲル化率（G) を算出した（表 20) 。

表 20

ゲル形成試験結果（ n = 3 , mean ± s. e. ) 試験時間 G

製剤

(h) (%)

実施例 12 2 88.2 ±1.1

比較処方 4 2 37.0±4.6

( 3 ) ィヌ投与試験

約 20時間絶食した雄ビーグル犬（n = 5 ) に実施例 12 (DF 37.5 mg) および比較処方 4 (DF 37.5mg) を水とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC/UV 法で測定した（表 21、図 19) 。

表 21

経口投与（絶食）試験

AUC 0-12 C max T max

製剤

比較処方 4 5052 ±1357 1188±147 1.7±0.6

実施例 12 8537±1941 1381 ±222 3.0±1.3

( n = 5 , raean± s. e. )

in vitro溶出試験では実施例 12と比較処方 4は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図 18) が、水の浸入速度（ゲル化率）は大きく異なつた（表 20) 。これらの製剤をィヌに経口投与した結果、比較処方 4投与時と比較して実施例 12投与時の血中濃度推移は明らかに持続的であった（図 19) 。さらに、比較処方 4と比較して実施例 12投与時の AUC は約 1. 7 倍増大した（表 21) 。すなわち、酸性薬物であるジクロフエナック Naについても本発明を適用することにより、消化管下部において薬物が良好に溶出 ·吸収されていることが確認された実施例 13

DF 75 (mg)

PEG6000 75

POLYOX303 150

ジクロフヱナック Na (DF) 、 PEG6000 および POLYOX303 を乳鉢中 -で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 8. 5 匪、一錠重量 300 mg (DF 75mg含有）の錠剤を得た。

実施例 14

DF 75 (mg)

PEG6000 75

P0LYOX303 300

ジクロフヱナック Na (DF) 、 PEG6000 および P0LYOX303 を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 9. 5 mm. 一錠重量 450 mg (DF 75mg含有）の錠剤を得た。

実施例 15'

ファモチジン 40 (mg)

PEG6000 30

POLYOX303 150

滑沢剤 2

ファモチジン、 PEG6000 、 POLYOX303 および滑沢剤を混合後、打錠し、直径 8. 0 mm、一錠重量 222 mg (ファモチジン 40mg含有）の錠剤を得た。実施例 16

塩酸バルニジピン 15 (mg)

TC-5E 30

HCO-40 5

PEG20000 40

POLYOX303 207

滑沢剤 3

塩酸バルニジピン、 TC- 5E および HC0-40を水 . メタノール混液 ( 1 : 9 ) に溶解した。別に PEG20000および POLYOX303 を混合した _c 流動層造粒機を用いて、混合品に溶解液を噴霧造粒した。造粒品を乾燥後、滑沢剤を混合し、打錠し、直径 9. 0 一錠重量 300 mg

(塩酸バルニジピン 15m 含有）の錠剤を得た。

実施例 17

塩酸ァモスラロ一ル 40 (mg)

プル口ニック F68 40

POLYOX303 196

滑沢剤 4

塩酸ァモスラロ一ル、プル口ニック F68 P0LYOX303 および滑沢剤を混合粉砕後、乾式造粒した。造粒品を打錠し、直径 8. 5 一錠重量 280 mg (塩酸ァモスラロ一ル 40mg含有）の錠剤を得た。

実施例 18

塩酸夕ムス口シン 0. 2 (mg)

D—ソルビトール 17. 8

P0LY0X WSR N-60K 180

滑沢剤 2

塩酸タムスロシン、 D—ソルビトールおよび PEO (POLYOX WSR N- 60 ) をエタノールを用いて、湿式造粒し、乾燥した。乾燥品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直径 8 腿、一錠重量 200 mg (塩酸夕ムス口シン 0. 2 mg含有）の錠剤を得た。

実施例 19

塩酸インデロキサジン 60 (mg)

白糖 37

HPMC (90SH30000) 180

滑沢剤 3

塩酸インデロキサジン、白糖、 HPMCおよび滑沢剤を混合後、乾式造粒した。造粒品を打錠し、直径 9 画、一錠重量 280 mg (塩酸インデロキサジン 60mg含有）の錠剤を得た。

実施例 20

フマル酸フオルモテロール 0. 16 (mg)

無水マル卜一ス 47. 84

カーボポール 940 100

滑沢剤 2

フマル酸フォルモテロール、無水マルト一ス、カーボポール 940 および滑沢剤を混合後、打錠し、直径 7 腿、一錠重量 150 mg (フマル酸フオルモテロ一レ 0. 2mg含有）の錠剤を得た。

実施例 21

AAP 100 (mg)

PEG6000 200

PE0(polyox WSR N-60K) 300

ァセ卜アミノフヱン（AAP)，PEG6000および PE0(polyox WSR N- 60K, 平均分子量： 200万）を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 tonZ杵で打錠し、直径 1 l imn、一錠重量 600mg (AAP 100 rag含有）の錠剤を得た。

比較例 5

AAP 100 (mg)

PE0(polyox WSR N-60K) 300

AAP および PE0(polyox WSR N-60K) を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton/杵で打錠し、直径 9 mm、一錠重量 400mg (AAP lOOmg含有）の錠剤を得た。

( 1 ) 溶出試験

試験液として日局崩壊試験第 2液を用い、日局溶出試験法第 2法 (パドル法）によりパドル回転速度 200rpmで試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液中の AAP は U V法にて測定した。

( 2 ) ゲル形成試験

試験液として日局崩壊試験第 2液を用い、日局溶出試験法第 2法 (パドル法）によりパドル回転速度 2 5 rpm で試験を行った。 2時間後に錠剤を取り出し、ゲル化していない部分の直径（D obs)を測定した。 D obs より、ゲル化率（G ) を算出した。

( 3 ) ィヌ投与試験

約 2 0時間絶食した雄ビーグル犬（n=6)に比較例 5 (AAP lOOmg) および実施例 2 0 (AAP lOOmg) を水 3 0 τ ^とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度は HPLC/UV 法で測定した。

試験結果

in vitro溶出試験では比較例 5と実施例 2 0は、ほぼ同様の溶出挙動を示したが、親水性基剤を添加した実施例 2 0は比較例 5よりも大きなゲル化率を示した。これらの製剤をィヌに経口投与した結果、比較例 5投与時と比較して実施例 2 1投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持続的であつた。実施例 2 1投与時の最高血漿中薬物濃度 (C max)は比較例 5投与時とほぼ同等であつたが、 AUC, MRT は増大した。また、実施例 2 1投与時の血中濃度は投与 1 2時間後まで高い血中濃度を示した。

産業上の利用可能性

本発明製剤によれば、製剤が消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受けながら消化管下部へ移行し、更に浸蝕により薬物を放出し続ける。従って水分の少ない結腸においても良好且つ、持続的な薬物の放出が行われ 6〜18時間程度（消化管上部の放出時間を加えるとして 12〜24時間程度）の長い時間、持続した薬物の放出が可能となり、安定した薬物の血中濃度を達成できる。

従来の徐放性製剤は、消化管上部においてのみ薬物を放出するものであるため放出時間はせいぜい 6時間程度であり、その後は薬物自体の生物学的半減期の長さにより血中濃度を延長させていたものである。本発明製剤においては薬物放出時間そのものを延長させるものであるから従来困難とされていた生物学的半減期の短い薬物においても 12時間を超える持続的な血中薬物濃度の達成を可能とするものである。

従って本発明製剤は、薬物の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬物濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、一定の血中薬物濃度を保つ等の利点を有するもの 0"、める。

本発明は前記実施例に記載されているように例えば中性薬物であるァセトアミノフヱン、塩基性薬物である塩酸二カルジピンおよび酸性薬物であるジクロフヱナツク Na等のいずれの薬物にいても吸収持続時間を延長できることが確認された。従って、薬物の物性に依らず汎用性の高い製剤技術である,

Claims

請求の範囲

1 . 少なくとも（1 ) 一種以上の薬物、（2 ) 製剤内部に水を浸入させるための添加剤、および（3 ) ハイドロゲルを形成する高分子物質からなり、消化管上部の胃および小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化する能力を有し、かつ消化管下部の結腸において薬物の放出能を有するハイドロゲル徐放性製剤。

2 . 錠剤内部に水を浸入させるための添加剤が、添加剤 l gが溶解するのに必要な水の量が 5 ; ^以下である溶解性を有する一種もしくは二種以上の添加剤からなる請求の範囲 1記載のハイドロゲル徐放性製剤。

3 . 製剤内部に水を浸入させるための添加剤が、添加剤 1 gが溶解するのに必要な水の量が 4 以下である溶解性を有する一種もしくは二種以上の添加剤からなる請求の範囲 1又は 2記載のハイドロゲル徐放性製剤。

4 . ハイドロゲルを形成する高分子物質が平均分子量 200 万以上であるか、または 1 %水溶液（25°C) の粘度が lOOOcps 以上である、一種または二種以上の混合物であつてもよい高分子物質からなる請求の範囲 1記載のハイドロゲル徐放性製剤。

5 . ハイドロゲルを形成する高分子物質が、少なくとも一種のポリエチレンォキサイドを含有してなる請求の範囲 1又は 4記載のハイドロゲル徐放性製剤。

6 . 少なくとも（1 ) 製剤全体の 85重量％以下の一種以上の薬物、 ( 2 ) 製剤全体の 5乃至 80重量％の製剤内部に水を浸入させるための添加剤、および（3 ) 製剤全体の 10乃至 95重量％のハイドロゲルを形成する高分子物質からなる請求の範囲 1乃至 5記載のハイドロゲル徐放性製剤。

7. 少なくとも（1) 製剤全体の 80重量％以下の一種以上の薬物、 (2) 製剤全体の 5乃至 60重量％の製剤内部に水を浸入させるための添加剤、および（3) 製剤全体の 15乃至 90重量％のハイドロゲルを形成する高分子物質からなる請求の範囲 1乃至 6記載のハイド口ゲル徐放性製剤。

8. 薬物が塩酸二カルジピンである請求の範囲 1乃至 7記載のハイドロゲル徐放性製剤。