CN105232448A - 控释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种控释药物组合物，其含有：(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5％水溶液中25℃下的粘度为12mPa·s以上。

Description

控释药物组合物
本申请是申请日为2009年9月28日、申请号为200980138691.9的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种控释药物组合物，其中，将有效成分和配合成分组合，通过控制有效成分的释放速度，减少普通药片中常见的食物的影响。
具体而言，本发明涉及一种控释药物组合物，其含有(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、用于使水渗入到制剂内部的添加剂(下面，有时称作亲水性基质)、以及能形成水凝胶的聚合物，其中，通过控制有效成分的释放速度，减少因食物摄入而引起的AUC及Cmax的变动。
背景技术
据报道，(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺是由安斯泰来制药公司创制，同时具有胰岛素分泌促进作用和胰岛素增敏作用，并进一步具有基于选择性β3受体刺激作用的抗肥胖作用及抗高血脂症作用，是对糖尿病的治疗有用的化合物(例如，参照专利文献1)。
另外，据报道，该化合物可以用作膀胱过度活动症的治疗药，例如，作为前列腺肥大伴有的膀胱过度活动症、以及尿急、尿失禁及尿频伴有的膀胱过度活动症的治疗剂有用(例如，参照专利文献2)。
使用(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的普通制剂进行临床试验时，阐明了意料之外食物摄入的有无、食物的有无对药代动力学数据(PharmacokineticData)的显著变化等问题(非公表)。例如，与禁食的情况相比，饱食时的Cmax的降低率为67％、AUC的降低率为47％。另外，禁食时的Cmax与饱食时比较高3倍。其主要原因是根据食物体内动力学产生变化等，因此要求开发出避免食物摄入的影响的制剂。
作为制备控释制剂的技术，已经公开有：配合用于使水渗入到制剂内部的添加剂以及能形成水凝胶的聚合物而形成的水凝胶缓释片(例如参照专利文献3)。
但是，在专利文献3中，没有关于(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的记载，为了制造药物组合物有必要进行进一步的改进。
专利文献1：国际公开第WO99/20607号小册子(实施例41)
专利文献2：国际公开第WO2004/041276号小册子
专利文献3：国际公开第WO94/06414号小册子
发明内容
本发明的课题在于，提供有效性与普通制剂相同或更高、含有对于食物摄入没有限制的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐的控释药物组合物、以及该组合物的制造方法。
由于(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的消除半衰期T1/2长，为约18～约24小时，因此未必需要用于维持血药浓度的控释制剂。鉴于所述临床试验的结果，作为制剂设计，与赋予释放控制相比，着眼于以不受食物摄入等的影响的程度控制药物从制剂中释放的速度，进行了深入研究。
利用普通制剂(速释制剂)给药时的禁食/饭后的血药浓度曲线，通过去卷积(deconvolution)法计算出饭后药物吸收速度，结果预测到持续约4个小时的吸收。根据该结果，如果是能够持续4个小时以上释放药物的制剂，则药物从制剂中的释放成为吸收的速率控制，可以降低食物的影响。
用控制药物释放速度的3种制剂(从单位制剂中的药物释放率为80％的时间T80％＝4小时、6小时、10小时)进行人体临床试验，结果发现，任一种制剂都能够降低食物的影响，从而完成了本发明。
通常可知，控释制剂根据进食与否，在胃里制剂的停留时间以及释放速度有所变化，其结果，血药浓度曲线也可能发生变化。然而，令人惊奇的是，该制剂无论进食与否血药浓度曲线的变化不大。
本发明的特征在于，提供一种不受食物摄入的影响、降低AUC或Cmax的变化的控释药物组合物。
即，本发明如下。
[1]一种控释药物组合物，其含有：(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5％水溶液的25℃下的粘度为12mPa·s以上。
[2]如[1]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲胺组成的组中的一种或两种以上。
[3]如[2]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化钠和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇组成的组中的一种或两种以上。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且75重量％以下。
[5]如[4]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且70重量％以下。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上。
[7]如[6]所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物的量相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的控释药物组合物，其中，还含有抗氧化剂。
[10]如[9]所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为选自由丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和抗坏血酸钠组成的组中的一种或两种以上。
[11]如[10]所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为丁基羟基甲苯。
[12]如[9]～[11]中任一项所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂的配合量为0.025重量％以上且0.25重量％以下。
[13]如[1]～[12]中任一项所述的控释药物组合物，其中，还含有稳定剂。
[14]如[13]所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为选自由氧化铁黄、氧化铁红和黑色氧化铁组成的组中的一种或两种以上。
[15]如[14]所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为氧化铁黄和/或氧化铁红。
[16]如[13]～[15]中任一项所述的控释药物组合物，其中，稳定剂的配合量为0.05重量％以上且1重量％以下。
[17]一种控释药物组合物的制造方法，其特征在于，在(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐中配合
相对于制剂整体为5％以上且75％以下的(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及
相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下的(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5％水溶液的25℃下的粘度为12mPa·s以上。
[18]如[17]所述的控释药物组合物的制造方法，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸以及葡甲胺组成的组中的一种或两种以上。
[19]如[17]或[18]所述的控释药物组合物的制造方法，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上。
需要说明的是，作为降低或避免食物摄入伴有的AUC及Cmax等药代动力学变化的制剂技术，公开了一种关于含有盐酸坦索罗辛的缓释药物组合物的制剂技术(参照日本特开2005-162736号公报、日本特开2005-162737号公报)。该制剂技术中，药物限定为坦索罗辛并且适用于药物用量低的(每单位制剂为0.4mg)制剂，由于制剂中大多数是缓释性基质，因此能够控制坦索罗辛从制剂中的溶出。相对于此，对于本发明的药物组合物而言，由于药物用量大，每单位制剂中所含的药物量多，难以控制缓释性基质的比例少的药物的溶出速度，因此从技术上说是完全不同的。
根据本发明，可以提供没有食物摄入的限制、降低经时溶出曲线的变化等稳定的控释药物组合物。
另外，可以提供AUC不降低的控释药物组合物。
通过制成控释药物组合物，普通制剂中，与禁食时相比饭后的Cmax的降低率为67％，相对于此，本发明的控释药物制剂中，与禁食时相比饭后的Cmax的降低率为42％，能够显著地改善由食物引起的Cmax的降低。
附图说明
图1是表示实施例11中得到的本发明的控释药物组合物的溶出曲线和其经时变化的图。
具体实施方式
下面，对本发明的控释药物组合物进行说明。
在本说明书中，所谓“速释制剂(普通制剂)”，是指按照美国药典的溶出试验方法(桨法)，使用900mL适当的试验液(例如USP缓冲液pH6.8)在桨的转速100转/分钟的条件下进行溶出试验时，在试验开始30分钟后从制剂中药物的溶出度为85％以上的制剂。或者是指按照日本药典溶出试验第2法，使用900mL适当的试验液(例如pH6.8的Mc.llvain缓冲液)以转速50转/分钟进行时，30分钟时的溶出度为85％以上的制剂。
在本说明书中，所谓“控释药物组合物”，是指在上述条件下试验开始30分钟后从制剂中药物的溶出度小于85％的制剂，是以降低食物的影响的程度控制药物释放的制剂。具体而言，是将用于使水渗入到制剂内部的添加剂(亲水性基质)和能形成水凝胶的聚合物组合而成的制剂。
在本说明书中，所谓“降低食物的影响”，是指相对于普通制剂的Cmax，例如降低10％，另一方式为降低20％，再一方式为降低30％。或者是指与禁食给药时相比，饭后给药时的Cmax以及AUC的降低率例如为降低10％，另一方式为降低20％，再一方式为降低30％。
Cmax以及AUC的降低率用下式表示。
Cmax的降低率(％)＝(禁食给药时的Cmax-饭后给药时的Cmax)×100/禁食给药时的Cmax
AUC的降低率(％)＝(禁食给药时的AUC-饭后给药时的AUC)×100/禁食给药时的AUC
在本说明书中，所谓“降低食物影响的制剂”，是指在上述条件[根据美国药典的溶出试验方法(桨法)，使用900mL适当的试验液(例如USP缓冲液PH6.8)在桨的转速为50转/分钟以上且200转/分钟以下的条件]下，1.5小时后从制剂中药物的溶出度为75％以下并且4小时后从制剂中药物的溶出度为100％以下的制剂。另一方式为1.5小时后从制剂中药物的溶出度为75％以下并且7小时后从制剂中药物的溶出度为75％以上且100％以下的制剂。
本发明中，所谓的“稳定”，是指例如对热、温度、湿度或光稳定。具体而言，是指例如将药物组合物填充在塑料瓶中，密封之后，在40℃、75％或60℃的条件下保存3个月时，将在显示出50％的溶出度的时间点的溶出度变化控制到±5％以下。或者是指例如将药物组合物曝光120万Lux·小时以上时，将在显示出50％的溶出度的时间点的溶出度变化控制到±5％以下。
本发明中使用的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺(下面有时也简称为化合物A)以下面的结构式表示。
化合物A除了不含盐的游离体的形式以外，作为其它的形式，与酸形成盐。作为该盐，例如可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。
考虑到症状、给药对象的年龄、性别等，根据各自的情况适当决定化合物A的给药量，通常口服给药时，成人每天的给药量为0.01mg/Kg以上且100mg/Kg以下，将其1次或分为2～4次给药。
化合物A的配合量例如每个制剂为1重量％以上且70重量％以下，另一方式为5重量％以上且70重量％以下，再一方式为5重量％以上且50重量％以下。或者每个制剂为1mg以上且500mg以下，另一方式为10mg以上且200mg以下。
本发明中使用的能形成水凝胶的聚合物，需要以药物的血药浓度曲线不受食物摄入与否的影响的程度来控制药物的释放速度。
能形成水凝胶的聚合物的分子量例如为10万以上，另一方式为10万以上且800万以下，再一方式为10万以上且500万以下，进一步的其他方式为10万以上且200万以下。另外，关于能形成水凝胶的聚合物的粘度，例如5％水溶液的25℃下的粘度为12mPa·s以上，另一方式为5％水溶液的25℃下的粘度为12mPa·s以上，1％水溶液的25℃下的粘度为40000mPa·s以下，再一方式为2％水溶液的25℃下的粘度为400mPa·s以上，1％水溶液的25℃下的粘度为7500mPa·s以下，进一步的其它方式为2％水溶液的25℃下的粘度为400mPa·s以上，1％水溶液的25℃下的粘度为5500mPa·s以下。
在本发明的控释药物组合物中，通过调节作为能形成水凝胶的聚合物使用的聚合物的粘度，可以任意控制从该制剂中的药物的释放时间。
作为本发明中使用的能形成水凝胶的聚合物，如果是能以降低化合物A的食物的影响程度来控制释放的物质就没有特殊限定，例如可以举出：聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素以及羧基乙烯基聚合物。另一方式可以举出：聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素。
作为聚环氧乙烷(下面有时简称为PEO)，例如可以举出：商品名PolyoxWSR-308[平均分子量：800万、粘度：10000-15000mPa·s(1％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-303[平均分子量：700万、粘度：7500-10000mPa·s(1％水溶液25℃)]、PolyoxWSRCoagulant[平均分子量：500万、粘度：5500-7500mPa·s(1％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-301[平均分子量：400万、粘度：1650-5500mPa·s(1％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-N-60K[平均分子量：200万、粘度：2000-4000mPa·s(2％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-N-12K[平均分子量：100万、粘度：400-800mPa·s(2％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-1105[平均分子量：90万、粘度：8800-17600mPa·s(5％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-205[平均分子量：60万、粘度：4500-8800mPa·s(5％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-N-750[平均分子量：30万、粘度：600-1200mPa·s(5％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-N-80[平均分子量：20万、粘度：55-90mPa·s(5％水溶液25℃)]、PolyoxWSR-N-10[平均分子量：10万、粘度：12-50mPa·s(5％水溶液25℃)](DOW公司制造)。
作为羟丙基甲基纤维素(下面有时简称为HPMC)，例如可以举出：商品名Metolose90SH50000[20℃时2％水溶液的粘度：2900-3900mPa·s]、MetoloseSB-4(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4mPa·S)、TC-5RW(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约6mPa·S)、TC-5S(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约15mPa·S)、TC-5R(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约6mPa·S)、TC-5M(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4.5mPa·S)、TC-5E(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约3mPa·S)、Metolose60SH-50(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约50mPa·S)、Metolose65SH-50(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约50mPa·S)、Metolose90SH-100(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约100mPa·S)、Metolose90SH-100SR(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约100mPa·S)、Metolose65SH-400(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约400mPa·S)、Metolose90SH-400(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约400mPa·S)、Metolose65SH-1500(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约1500mPa·S)、Metolose60SH-4000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4000mPa·S)、Metolose65SH-4000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4000mPa·S)、Metolose90SH-4000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4000mPa·S)、Metolose90SH-4000SR(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4000mPa·S)、Metolose90SH-15000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约15000mPa·S)、Metolose90SH-15000SR(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约15000mPa·S)、Metolose90SH-30000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约30000mPa·S)。
作为羟丙基纤维素(下面有时简称HPC)，例如可以举出：HPC-SSL(商品名、日本曹达株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：2.0-2.9mPa·S)、HPC-SL(商品名、日本曹达株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：3.0-5.9mPa·S)、HPC-L(商品名、日本曹达株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：6.0-10.0mPa·S)、HPC-M(商品名、日本曹达株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：150-400mPa·S)、HPC-H(商品名、日本曹达株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：1000-4000mPa·S)等羟丙基纤维素(HPC)。
作为甲基纤维素(下面有时简称MC)，例如可以举出：MetoloseSM15(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约15mPa·S)、MetoloseSM25(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约25mPa·S)、MetoloseSM100(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约100mPa·S)、MetoloseSM400(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约400mPa·S)、MetoloseSM1500(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约1500mPa·S)、MetoloseSM4000(商品名、信越化学工业株式会社制造)(20℃时2％水溶液的粘度：约4000mPa·S)。
作为羧甲基纤维素钠(下面有时简称CMCNa)，例如可以举出：商品名SunroseF-30MC[粘度：250-350mPa·s(1％水溶液25℃)]、SunroseF-150MC[平均分子量：20万、粘度：1200-1800mPa·s(1％水溶液25℃)]、SunroseF-600MC[粘度：6000-8000mPa·s(1％水溶液25℃)]、SunroseF-1000MC[平均分子量：42万、粘度：8000-12000mPa·s(1％水溶液25℃)]、SunroseF-1400MC[粘度：12000-15000mPa·s(1％水溶液25℃)]、SunroseF-300MC[平均分子量：30万、粘度：2500-3000mPa·s(1％水溶液25℃)](日本制纸公司制造)。
作为羟乙基纤维素(下面有时简称HEC)，例如可以举出：商品名HECDaicelSE850[平均分子量：148万、粘度：2400-3000mPa·s(1％水溶液25℃)]、HECDaicelSE900[平均分子量：156万、粘度：4000-5000mPa·s(1％水溶液25℃)](大赛璐化学工业公司制造)。
作为羧基乙烯基聚合物，例如可以举出：Carbopol71G(粘度：4000-11000mPa·s)、Carbopol971P(粘度：4000-11000mPa·s)、Carbopol981(粘度：4000-10000mPa·s)、Carbopol941(粘度：4000-10000mPa·s)、Carbopol934(粘度：30500-39400mPa·s)、Carbopol934P(粘度：29400-39400mPa·s)(B.F.GoodrichChemical公司制造)。
这些能形成水凝胶的聚合物可以使用1种或2种以上适当组合使用。另外，也可以组合使用不同的批次。
能形成水凝胶的聚合物的配合量，只要为药物的血药浓度曲线不受有无摄取食物的影响的程度的量就没有特殊限定，例如，相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下，另一方式为3重量％以上且70重量％以下。或者，相对于制剂整体的重量为5重量％以上且70重量％以下，另一方式为10重量％以上且60重量％以下，再一方式为10重量％以上且40重量％以下。另外，能形成水凝胶的聚合物的配合量相对于药物的重量为0.1重量％以上且1000重量％以下，另一方式为1重量％以上且500重量％以下，再一方式为5重量％以上且300重量％以下。
需要说明的是，即使混合前的粘度是在本发明规定的粘度范围以外，通过组合多个进行混合，在使用前测定粘性，显示在该粘度范围内的粘度时，也可以适当组合使用。
作为用于使水渗入到本发明的药物组合物的制剂内部的添加剂(亲水性基质)，1g该亲水性基质溶解所需的水量在20±5℃时为10mL以下，另一方式为6mL以下，再一方式为5mL以下，再其它的方式为4mL以下，对水的溶解性越高，水渗入到制剂中的效果越高。
作为这样的亲水性基质，例如可以使用聚乙二醇[PEG；例如、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000(日本油脂公司制造)]、聚乙烯基吡咯烷酮[PVP；例如、商品名PVPK30(BASF公司制造)]等水溶性聚合物；D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇等糖醇类；乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、葡萄糖等糖类；聚氧乙烯硬化蓖麻油[HCO；例如、CremophorRH40(BASF公司制造)、HCO-40、HCO-60(日光化学公司制造)]、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇[例如PluronicF68(旭电化公司制造等)]、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯[Tween；例如Tween80(关东化学公司制造)]等表面活性剂；氯化钠、氯化镁等盐类；柠檬酸、酒石酸等有机酸；甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸等氨基酸类；葡甲胺等氨基糖类。
作为其它形式，可以使用PEG、PVP、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸以及葡甲胺。再一方式可以举出PEG、PVP、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化钠、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等。
这些亲水性基质可以使用1种或2种以上适当组合使用。
亲水性基质的配合比例只要为能够控制药物释放至不受食物影响的程度的比例就没有特殊限定。例如，相对于制剂整体为5重量％以上且75重量％以下，另一方式为5重量％以上且70重量％以下，再一方式为20重量％以上且60重量％以下。
作为本发明的控释药物组合物的剂型，例如可以举出：片剂、胶囊(包含微囊)、颗粒剂、散剂等口服制剂；以及栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂等)等非口服制剂，这些剂型可分别经口服或非口服地安全给药。作为另一方式，也可以选择片剂、胶囊、颗粒剂等口服制剂的形式。
本发明的控释药物组合物，可以通过将药物和能形成水凝胶的聚合物和亲水性基质混合、成形来制造。在此，混合以及成形可以按照制剂技术领域中常用的方法进行。另外，在进行所述混合和/或成形时，根据期望，可以使用药理学上允许的载体。
本发明的控释药物组合物中，根据期望，可以进一步适当使用各种药物添加剂，进行制剂化。作为该药物添加剂，只要是制药学上允许的添加剂就没有特殊限定。作为制剂原料，可以举出常用的各种有机或无机载体物质，例如填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、薄膜包衣剂、着色剂、甜味剂等制剂添加物。
作为填充剂，例如可以举出：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、糊精、普鲁兰、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等。
作为润滑剂，例如可以举出：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，例如可以举出：α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、普鲁兰、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
作为崩解剂，例如可以举出：乳糖、白糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸、低取代羟丙基纤维素等。
作为防腐剂，例如可以举出：对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，例如只要是可以避免溶出行为的影响的抗氧化剂，就没有特殊限制。例如可以举出：二丁基羟甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸、依地酸钠，作为另一方式，可以举出BHT、PG以及抗坏血酸钠，再一方式为BHT。
作为稳定剂，例如可以举出：氧化铁黄、氧化铁红、黑色氧化铁等。
作为薄膜包衣剂，例如可以举出制药学上通常使用的基质，例如水溶性聚合物、增塑剂、无机物或它们的混合物等。
作为着色剂，例如可以举出：水溶性食用焦油色素(例如，食用红2号以及3号、食用黄4号以及5号、食用蓝1号以及2号等食用色素)、水不溶性色淀色素(例如，所述水溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、铁丹)等。
作为甜味剂，例如可以举出：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊等。
这些载体或制剂添加物可以使用1种或2种以上适当组合使用。
作为它们的配合量，可以使用适合的量，例如，抗氧化剂相对于制剂整体的重量为0.025重量％以上且0.25重量％以下。另外，稳定剂相对于制剂整体的重量为0.05重量％以上且1重量％以下。
下面，对本发明的控释药物组合物的制造方法进行说明，但这些不限定本发明。
本发明的控释药物组合物例如可以通过干式造粒、湿式造粒、流化床造粒、间歇式造粒、搅拌造粒等自身公知的方法制造。
作为药物的破碎或粉碎的方法，可以采用一般的破碎、粉碎方法。例如，可以举出：冲击式粉碎机(HosokawaMicron公司制造，FineImpactMill)、湿式干式整粒机(Powrex公司制造、COMIL)、破碎式造粒机(道尔顿公司制造、Powermill)。
作为亲水性基质、形成水凝胶的聚合物、或制剂添加物的粉碎方法，可以使用一般的粉碎方法。例如可以举出：冲击式粉碎机(HosokawaMicron公司制造，FineImpactMill、SampleMill)、气流式粉碎机(Horkos公司制造、Jetmill)。
作为将药物造粒的方法，可以采用普通的造粒法。例如可以举出：流化床造粒法、间歇式造粒法、搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、旋转型流化床造粒法、挤出造粒法、破碎造粒法、干式造粒法等。另一方式为流化床造粒法、间歇式造粒法、搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、旋转型流化床造粒法、干式造粒法，可以使用能够进行造粒的任一种方法。作为造粒装置，例如可以举出：流化床造粒机(例如流动包衣机(Flowcoater)，Freund产业公司制造、GPCG、Glatt公司制造)、具备含有平滑的收粉部的水平旋转圆盘的造粒包衣装置[例如，离心式流化床造粒装置(例如CFgranulator、Freund产业公司制造)]、具备透气部并且在流化床的下部设有表面平滑的旋转圆盘的造粒包衣装置(例如Spiraflow、带转动容器(rotorcontainer)的流动包衣机、均由Freund产业公司制造)、将原料粉末直接进行压缩、成型、粗粉碎、整粒的干式造粒装置(例如辊压机(Rollercompactor)、Freund产业公司制造)等。
在通过干式造粒对药物进行造粒时，例如，可以利用干式造粒机将药物、能形成水凝胶的聚合物、亲水性基质以及填充剂等添加剂一同压缩、成型，之后进行粗粉碎、整粒以得到所期望的尺寸的造粒品。
在通过湿式造粒对药物进行造粒时，例如，在利用流化床造粒法使药物、能形成水凝胶的聚合物、亲水性基质以及填充剂等添加剂一同流动的同时，喷雾所需量的含有亲水性基质以及粘合剂的液体或水即可。含有亲水性基质的液体是将必要成分溶解或分散在水、乙醇、甲醇等溶剂中制备而成的。另外，也可以将这些溶剂适当混合后使用。
作为造粒时的水量，只要是能将粘合剂或制剂添加物均一地溶解和/或悬浮(分散)的量即可，没有特殊限定。亲水性基质以固体状态使用时，只要是能够将能形成水凝胶的聚合物造粒的量即可，没有特殊限定。
以液体状态使用时，相对于能形成水凝胶的聚合物，通常为10重量％以下，作为另一方式，为8重量％以下，作为再一方式，为5重量％以下。作为造粒时的水添加方法，只要是通常不会产生由粉状的凝聚块和未处理状态的粉末形成的不均匀物质的方法即可，没有特殊限定。例如，可以举出：连续添加的连续喷雾法、在造粒工序中途设有干燥工序、甚至是震动工序的间歇喷雾法等。
作为造粒时水的添加速度，只要是通常不会产生由粉状的凝聚块和未处理状态的粉末形成的不均匀物质的速度即可，没有特殊限定。例如为流化床造粒时，相对于能形成水凝胶的聚合物通常为0.1重量％/分钟以上且1重量％/分钟以下，作为另一方式，为0.2重量％/分钟以上且0.8重量％分钟以下，作为再一方式，为0.4重量％/分钟以上且0.6重量％/分钟以下。
作为造粒时粉体的温度，只要是不引起能形成水凝胶的聚合物的热变性的温度即可，没有特殊限定。例如在20℃～能形成水凝胶的聚合物的熔点(62℃以上且67℃以下)以下，另一方式为20℃以上且50℃以下，再一方式为20℃以上且35℃以下，进一步的另一方式为25℃以上且30℃以下。
对药物造粒时所用的粘合剂溶液的固体成分浓度，以配方量计例如为1％以上且20％以下。只要是在制药学上允许的物质即可，没有特殊限定。
可以将粘合剂直接以固体状态放入造粒机内，以粘合液的形式喷淋水，也可以溶解之后作为粘合剂溶液进行喷雾。
优选的粘合液的喷雾速度根据制造方法或制造的规模而不同，通过流化床造粒法以1Kg规模制造时，为2g/分钟以上且20g/分钟以下，另一方式为5g/分钟以上且15g/分钟以下。
造粒时优选的产品温度为15℃以上且50℃以下，另一方式为15℃以上且40℃以下。
造粒物也可以实施干燥、热处理等。
作为干燥工序，只要是干燥造粒物的方法即可，装置和方法均没有特殊限定。作为干燥装置，例如可以举出：流化床造粒机(例如流动包衣机(Flowcoater)，Freund产业公司制造、GPCG、Glatt公司制造)、具备含有平滑的收粉部的水平旋转圆盘的造粒包衣装置[例如，离心式流化床造粒装置(例如CFgranulator、Freund产业公司制造)]、具备透气部并且在流化床的下部设有表面平滑的旋转圆盘的造粒包衣装置(例如Spiraflow、带转动容器(rotorcontainer)的流动包衣机、均由Freund产业公司制造)等。干燥条件为通常造粒品在流化床内干燥的条件即可，没有特殊限定。例如将干燥吸气温度设成50℃，进行干燥直至造粒产品温度达到40℃，作为另一方式例如将干燥吸气温度设成40℃，进行干燥直至造粒产品温度达到30℃，此时，造粒品的干燥就大致结束。干燥方法也可使用通风干燥法、减压干燥法。
在造粒后可以添加抗氧化剂。
造粒物也可以实施整粒。
作为整粒工序，只要是对造粒物进行整粒的方法即可，对装置和方法没有特殊限定。作为整粒装置，例如可以举出：筛、干式湿式整粒机(Powrex公司制造、COMIL)、破碎式造粒机(道尔顿公司制造、Powermill)等。整粒条件只要是通常将造粒物整粒为所期望的尺寸的条件即可，没有特殊限定。
在整粒后可以添加抗氧化剂。
作为压片方法，可以举出：将药物、亲水性基质、能形成水凝胶的聚合物和适当的添加剂混合后进行压缩成型而得到片剂的直接压片法；在将药物、亲水性基质、能形成水凝胶的聚合物和添加剂混合后喷雾粘合剂溶液进行造粒的湿式造粒、或将药物、亲水性基质、能形成水凝胶的聚合物以及适当的低熔点物质混合后进行加热造粒的熔融造粒等之后进行压片的方法。
作为压片装置，例如可以举出：旋转式压片机、单冲压片机等，只要是通常制药学上制造压缩成型物(优选片剂)的方法，则装置也没有特殊限定。
也可以在压片之后干燥片剂。例如，使片剂初期水分为2重量％/片以下，作为另一方式为1.5重量％/片以下，作为再一方式，为0.9重量％/片以下。
压片之后，也可以利用包衣锅以例如每片1重量％～5重量％进行薄膜包衣。
实施例
下面，通过实施例对本发明进行具体的说明，但这些并不限定本发明的范围。
实施例1
在研钵内将10g化合物A、2.5g聚环氧乙烷(DOWChemical公司制造、商品名WSRN-60K，以下未记载时相同)以及7.5g聚乙二醇(三洋化成公司制造、PEG6000、下同)充分混合，利用Autograph(岛津制作所制造、下同)进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例2
在研钵内将10g化合物A、3.5g聚环氧乙烷以及6.5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例3
在研钵内将10g化合物A、6.25g聚环氧乙烷以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片425mg的本发明的控释药物组合物。
实施例4
在研钵内将10g化合物A、5g羟丙基甲基纤维素(信越化学工业公司制造，HPMC90SH-4000SR)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例5
在研钵内将10g化合物A、5g羟丙基甲基纤维素(信越化学工业公司制造，HPMC90SH-100000SR)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例6
在研钵内将10g化合物A、7.5g羟丙基甲基纤维素(信越化学工业公司制造，HPMC90SH-100SR)以及2.5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例7
称量400g化合物A、140g聚环氧乙烷、251.2g聚乙二醇、0.8g微粉碎后的BHT(默克公司制造，下同)以及8g硬脂酸镁，利用混合器进行混合。将混合物利用迷你辊压机(rollercompactormini)(Freund公司制造)压缩成型后，进行整粒，得到本发明的控释药物组合物(颗粒)。将所得的颗粒用旋转压片机(畑铁工制造，下同)进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例8
对实施例7中得到的片剂，使用高效包衣机(Hicoater)(Freund公司制造，HCT-30，下同)，包衣分散在水中的薄膜包衣剂(Colorcon公司制造，Opadry(包含作为稳定剂的氧化铁黄)，以下未记载时相同)，得到本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例9
将破碎后的1500g化合物A、1050g聚环氧乙烷以及1764g聚乙二醇加入到流化床造粒机GPCG-5(Freund公司制造，下同)中，用1350g10重量％羟丙基纤维素(日本曹达公司制造，HPC-SL，下同)水溶液进行造粒，得到本发明的控释药物组合物(颗粒)。将本发明的控释药物组合物(颗粒)进行整粒后，混合微粉碎后的4gBHT和30g硬脂酸镁，用旋转压片机进行压片，得到每片300mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。对所得的片剂利用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到每片309mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例10
将破碎后的1500g化合物A、1050g聚环氧乙烷以及1764g聚乙二醇、135g羟丙基纤维素(HPC-SL)加入到流化床造粒机GPCG-5中，用纯化水进行造粒，得到本发明的控释药物组合物(颗粒)。将本发明的控释药物组合物(颗粒)进行整粒后，混合微粉碎后的4gBHT和30g硬脂酸镁，用旋转压片机进行压片，得到每片300mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。对所得的片剂利用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂的水分散液，得到每片309mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例11
称量400g化合物A、100g聚环氧乙烷、290g聚乙二醇、微粉碎后的2gBHT、8g硬脂酸镁，利用混合器进行混合。将混合物利用迷你辊压机压缩成型后，进行整粒，得到本发明的控释药物组合物(颗粒)。将所得的颗粒用旋转压片机进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例12
在研钵内将10g化合物A、2.5g聚环氧乙烷(DowChemical公司制造、商品名WSRCoagulant)以及12.5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片400mg的本发明的控释药物组合物。
实施例13
在研钵内将10g化合物A、0.5g聚环氧乙烷(DowChemical公司制造、商品名WSR301)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片310mg的本发明的控释药物组合物。
实施例14
在研钵内将5g化合物A、15g聚环氧乙烷以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片250mg的本发明的控释药物组合物。
实施例15
在研钵内将10g化合物A、10g聚环氧乙烷(DowChemical公司制造、商品名WSRN-12K)以及5gD-甘露醇(东和化成工业制造，商品名MannitP)充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片500mg的本发明的控释药物组合物。
实施例16
在研钵内将2g化合物A、2g聚环氧乙烷以及10g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph进行压片，得到每片350mg的本发明的控释药物组合物。
实施例17
将破碎后的400g化合物A、1120g聚环氧乙烷以及2313.6g聚乙二醇加入到流化床造粒机GPCG-5中，用1200g10重量％羟丙基纤维素水溶液进行造粒，得到本发明的控释药物组合物(颗粒)。将本发明的控释药物组合物(颗粒)进行整粒后，混合微粉碎后的6.4gBHT和40g硬脂酸镁，用旋转压片机进行压片，得到每片250mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。对所得的片剂利用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂(含有作为稳定剂的氧化铁黄以及氧化铁红)的水分散液，得到每片257.5mg的本发明的控释药物组合物(片剂)。
实施例1～17的各配方如表1～3所示。
表1
实施例 1 2 3 4 5 6
化合物A(g) 10 10 10 10 10 10
PEO WSR N-60K(g) 2.5 3.5 6.25 - - -
HPMC 90SH-4000SR(g) - - - 5 - -
HPMC 90SH-100000SR(g) - - - - 5 -
HPMC 90SH-100SR(g) - - - - - 7.5
PEG(g) 7.5 6.5 5 5 5 2.5
表2
实施例 7 8 9 10 11
化合物A(g) 400 400 1500 1500 400
PEO WSR N-60K(g) 140 140 1050 1050 100
PEG(g) 251.2 251.2 1764 1764 290
HPC-SL(g) - - 135 135 -
硬脂酸镁(g) 8 8 30 30 8
BHT(g) 0.8 0.8 4 4 2
薄膜包衣剂(g) - 23.7 134 134 -
表3
实施例 12 13 14 15 16 17
化合物A(g) 10 10 5 10 2 400
PEO WSR N-60K(g) - - 15 - 2 1120
PEO WSR coagulant(g) 2.5 - - - - -
PEO WSR 301(g) - 0.5 - - - -
PEO WSR N-12K(g) - - - 10 - -
PEG(g) 12.5 5 5 - 10 2313.6
D-甘露醇 - - - 5 - -
HPC-SL(g) - - - - - 120
硬脂酸镁(g) - - - - - 40
BHT(g) - - - - - 6.4
薄膜包衣剂(g) - - - - - 120
比较例1
将粉碎后的400g化合物A和1200gD-甘露醇混合后，加入320g纯化水，利用搅拌造粒机(Powrex公司制造，VG-25)进行混炼。经筛(网眼：850μm)过筛，进行整粒，利用流化床造粒机(Freund公司制造，FLO-1)进行干燥，经筛(网眼：500μm)过筛后，向1号胶囊中每个胶囊填充320mg，得到包含80mg化合物A的比较例的药物组合物。
试验例
1.溶出试验
针对实施例2、8以及9的药物组合物，按照USP溶出度试验法(桨法)进行溶出试验。试验液使用900mL的pH6.8磷酸缓冲液。比较例1按照日本药典溶出试验方法第2法进行试验。试验液使用900mLpH6.8Mc.llvain缓冲液，转速为50转/分钟。
结果如表4所示。实施例的控释药物组合物在1.5小时时溶出度均小于40％。另一方面，比较例的组合物在0.5小时时表现出85％以上的高溶出度。
表4
实施例2 实施例8 实施例9 比较例1
0.5小时 - - - 95％
1.5小时 35％ 39％ 32％ -
2.5小时 57％ 61％ 54％ -
4.5小时 93％ 95％ 92％ -
2.稳定性试验
将实施例11中得到的控释药物组合物填充在塑料瓶中，密封后，在40℃、75％RH或60℃的条件下分别保存3个月。保存后，按照组合物的溶出试验USP溶出试验法(桨法)进行溶出试验。试验液使用900mL的pH6.8的磷酸缓冲液。结果如图1所示。即使在40℃、75％RH或60℃的条件下保存3个月，也没有观察到溶出速度的增加，比较稳定。
将实施例8、9中得到的控释药物组合物用铝/铝泡罩包装以后，在40℃、75％RH的条件下分别保存6个月。保存后，按照USP溶出试验法(桨法)进行组合物的溶出试验。试验液使用900mL的pH6.8的磷酸缓冲液。其结果，在显示出约50％的溶出度的时间点的溶出度的变化分别为2％以及3％，比较稳定。
将实施例17中得到的控释药物组合物在120万Lux·小时下曝光。曝光后，按照USP溶出试验法(桨法)进行组合物的溶出试验。试验液使用900mL的pH6.8的磷酸缓冲液。其结果，在显示出约50％的溶出度的时间点的溶出度的变化不足1％，比较稳定。
3.人体药代动力学(PK)试验
在禁食条件或饭后30分钟，将实施例8的本发明的控释药物组合物(相当于含有200mg化合物A)向健康人给药，测定血浆中所含的药物浓度。
另一方面，在禁食条件或饭后30分钟，将比较例1的药物组合物(普通制剂)2粒胶囊(相当于含有160mg化合物A)向健康人给药，测定血浆中所含的药物浓度。
对于普通制剂，与禁食时相比，饭后Cmax的降低率为67％，AUC的降低率为47％(禁食时的Cmax为饭后的约3倍)，相对于此，对于本发明的控释药物组合物，与禁食时相比，饭后Cmax的降低率为42％，AUC的降低率为25％，能够显著改善因食物引起的Cmax及AUC的降低。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供通过控制有效成分的释放速度、降低因食物摄取引起的AUC及Cmax的变动的控释药物组合物。
以上，按照特殊方式对本发明进行了说明，也包含本领域人员显而易见的变形及改良。

Claims (15)

1.一种控释药物组合物，其含有：
(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、
(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及
(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为10万以上且500万以下、或2％水溶液的25℃下的粘度为400mPa·s以上且1％水溶液％的25℃下的粘度为7500mPa·s以下，
1.5小时后从制剂中药物的溶出度为75％以下并且7小时后从制剂中药物的溶出度为75％以上且100％以下，
所述用于使水渗入到制剂内部的添加剂选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲胺组成的组中，
所述能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
2.如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇组成的组中的一种或两种以上。
3.如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且75重量％以下。
4.如权利要求3所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且70重量％以下。
5.如权利要求4所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
6.如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物的量相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下。
7.如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，还含有抗氧化剂。
8.如权利要求7所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为选自由丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯以及抗坏血酸钠组成的组中的一种或两种以上。
9.如权利要求8所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为丁基羟基甲苯。
10.如权利要求7所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂的配合量为0.025重量％以上且0.25重量％以下。
11.如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，还含有稳定剂。
12.如权利要求11所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为选自由氧化铁黄、氧化铁红和黑色氧化铁组成的组中的一种或两种以上。
13.如权利要求12所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为氧化铁黄和/或氧化铁红。
14.如权利要求11所述的控释药物组合物，其中，稳定剂的配合量为0.05重量％以上且1重量％以下。
15.一种控释药物组合物的制造方法，所述药物组合物在1.5小时后从制剂中药物的溶出度为75％以下并且7小时后从制剂中药物的溶出度为75％以上且100％以下，其特征在于，包括：
在(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐中配合
相对于制剂整体为5％以上且75％以下的(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性，以及
相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下的(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为10万以上且500万以下、或2％水溶液的25℃下的粘度为400mPa·s以上且1％水溶液％的25℃下的粘度为7500mPa·s以下，
所述用于使水渗入到制剂内部的添加剂选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲胺组成的组中，
所述能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
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