JP2008520624A - ベンゾチアゾ−ル製剤、及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体を含むマクロゴ−ルグリセリドの製剤に関する。特に、本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体のステアロイルマクロゴ−ルグリセリド製剤、それらの製造方法、及び使用に関する。
マクロゴ−ルグリセリド、すなわち飽和ポリグリコ−ル化グリセリドは、「Gelucire(登録商標)型」賦形剤である。Gelucire(登録商標)は、ポリオキシエチレングリコ−ルとの天然油のアルコ−ル分解により製造される半固体の賦形剤である。Gelucire(登録商標)は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド(グリセロ−ルの脂肪酸エステル)と、ポリエチレングリコ−ル(PEG又はマクロゴ−ル)のモノ−、及びジ−脂肪酸エステルとの混合物である。Gelucire(登録商標)中に存在するグリセロ−ルの脂肪酸エステル、及びPEGエステルは、長鎖脂肪酸(C12〜C18)からなる。
本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体を含むマクロゴ−ルグリセリドの製剤に関する。特に、本発明は、ベンゾチアゾ−ル誘導体のステアロイルマクロゴ−ルグリセリド製剤、それらの製造方法、及び使用に関する。
−式(I)のベンゾチアゾ−ルを提供し;
−式(I)のベンゾチアゾ−ルをマクロゴ−ルグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、マクロゴ−ル医薬組成物を製造する方法を提供する。
以下の段落は、本発明の化合物を形成する様々な化学成分の定義を提供し、明確に設定された定義がより広範な定義を提供しない限り、明細書、及び特許請求の範囲に渡り均一に適用することを意図する。
用語「マクロゴ−ルグリセリド」は、ステアロイル−、ラウロイル−、オレオイル−、リネオイル(lineoyl)−、カプリルカプロイル−、マクロゴ−ルグリセリドの如き、飽和ポリグリコ−ル化グリセリドをいう。本発明の好適なマクロゴ−ルグリセリドは、Gelucire(登録商標)である。
本発明において使用されるベンゾチアゾ−ルは、以下の式(I):
Gは、ピリミジニル基であり;
Lは、N、O、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、場合により置換されるC1−C6−アルコキシ又はアミノ基又は場合により置換される3−8員ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、水素、スルホニル、アミノ、場合により置換されるC1−C6−アルキル、場合により置換されるC2−C6−アルケニル、場合により置換されるC2−C6−アルキニル又は場合により置換されるアルコキシ、アリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択される}を有し、それらは、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−のようなその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容される塩を含む。
R1は、水素、スルホニル、アミノ、場合により置換されるC1−C6−アルキル、場合により置換されるC2−C6−アルケニル、場合により置換されるC2−C6−アルキニル又は場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択され;
Lは、−NR3R4のアミノ基であり、ここでR3、及びR4は、各々独立して、水素、場合により置換されるC1−C6−アルキル、場合により置換されるC2−C6−アルケニル、場合により置換されるC2−C6−アルキニル、場合により置換されるアルコキシ、場合により置換されるアリ−ル、場合により置換されるヘテロアリ−ル、場合により置換される飽和又は不飽和3−8員シクロアルキル、場合により置換される3−8員ヘテロシクロアルキル(ここで、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリ−ル又は場合により置換されるヘテロアリ−ル基は、1〜2個のさらに場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、場合により置換されるアリ−ル又は場合により置換されるヘテロアリ−ル基と結合され得る。)、場合により置換されるC1−C6−アルキルアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルキルヘテロアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルケニルアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルケニルヘテロアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルキニルアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルキニルヘテロアリ−ル、場合により置換されるC1−C6−アルキルシクロアルキル、場合により置換されるC1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル、場合により置換されるC1−C6−アルキニルシクロアルキル、場合により置換されるC1−C6−アルキニルヘテロシクロアルキルであり;又は
R3、及びR4は、それらが結合する窒素と一緒になって環を形成し得る}の化合物である。
nは、1〜10であり、好ましくは、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
R5、及びR5’は、独立して、水素、場合により置換されるC1−C10アルキル、置換され又は非置換のアリ−ル又はヘテロアリ−ル、置換され又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアリ−ル、及び置換され又は非置換のC1−C6−アルキルへテロアリ−ルからなる群よりそれぞれ選択される}から選択される。
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(2−ピリジン−3−イルエトキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(キノリン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[(5−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(ヘキシルオキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
(2Z)−1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン[2−({4−[(4−tert−ブトキシピペリジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(ベンジルアミノ)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン{2−[(1,4−ジメチルピペラジン−2−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル、を含む。
Rは、水素、置換され又は非置換のC1−C6−アルキル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアリール、置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルヘテロアリール、置換され又は非置換のC2−C6−アルケニル、置換され又は非置換のC2−C6−アルケニルアリール、置換され又は非置換のC2−C6−アルケニルへテロアリール、置換され又は非置換のC2−C6−アルキニル、置換され又は非置換のC2−C6−アルキニルアリール、置換され又は非置換のC2−C6−アルキニルへテロアリール、置換され又は非置換のC3−C8−シクロアルキル、置換され又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルシクロアルキル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルへテロシクロアルキル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルカルボキシ、アシル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアシル、アシルオキシ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアシルオキシ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルウレイド、アミノ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアミノ、スルホニルオキシ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルスルフィニル、スルファニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルスルホニルアミノを含む又はからなる群より選択され;
R1は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換され又は非置換のC1−C6−アルキル、特にメチル又はエチル又は−CF3のようなC1−C3−アルキル、置換され又は非置換のC2−C6−アルケニル、置換され又は非置換のC2−C6−アルキニル、置換され又は非置換のC1−C6−アルキル−アリール、置換され又は非置換のアリール又は置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のC1−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)−OR2、−C(O)−R2、−C(O)−NR2R2’、−(SO2)R2を含む又はからなる群より選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、置換され又は非置換のC1−C6−アルキル、置換され又は非置換のC2−C6−アルキニル、置換され又は非置換のアリール、置換され又は非置換のヘテロアリール、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルアリール、置換され又は非置換のC1−C6−アルキルへテロアリールを含む又はからなる群より選択される}のベンゾチアゾールを含む。好ましくは、R1は、水素であり;及びnは、0、1、2、及び3から選択される整数であり、より好ましくは1又は2である。
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル−{2−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アセトニトリル;
(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アセトニトリル;
(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−(2−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)メチル]−ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
(2−{4−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−アセトニトリル;
[2−({4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル](1,3−ベンゾチアゾル−2−イル)アセトニトリル;
4−(4−{4−[(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−シアノ−メチル]−ピリミジン−2−イルオキシメチル}−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−(4−{4−[(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−シアノ−メチル]−ピリミジン−2−イルオキシメチル}−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル
(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−(2−{4−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジルオキシ}−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル;
[4−(4−{4−[(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−シアノ−メチル]−ピリミジン−2−イルオキシメチル}−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸メチルエステル エステル;
2−[4−(4−{4−[(3H−ベンゾチアゾル−2−イリデン)−シアノ−メチル]−ピリミジン−2−イルオキシメチル}−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−アセトアミド;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル、を含む。
本発明のある態様において、ポロキサマー(Pluronics)は、本発明のマクロゴールグリセリド製剤中に好ましくは使用される界面活性剤である。ポロキサマーの例は、Pluronic(登録商標)F77(ポロキサマー217)、Pluronic(登録商標)F87(ポロキサマー237)、
Pluronic(登録商標)F88(ポロキサマー238)、及びPluronic(登録商標)F68(ポロキサマー188)であり、特に好ましくは、
Pluronic(登録商標)F68である。
本発明のある態様において、本発明は、以下の式(I):
のベンゾチアゾールを含む医薬組成物、並びにその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−、及びそのラセミ体のようなその光学活性体、並びにその医薬として許容される塩、そしてマクロゴールグリセリドを提供する。
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 80%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 30%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 70%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 40%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 60%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)F68 40%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)E6000 40%w/w;及び
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラート塩 5%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 95%w/w、
からなる群より選択される、医薬組成物を提供する。
−式(I)のベンゾチアゾールを提供し;
−式(I)のベンゾチアゾールの計算された量をマクロゴールグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、本発明の組成物を製造する方法を提供する。
−均質の溶解分散液を冷却し;
−得られた固形物を粒子に粉砕する、
をさらに含む、組成物の製造方法を提供する。
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(2−ピリジン−3−イルエトキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(キノリン−6−イルオキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[(5−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(ヘキシルオキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(1H−イミダゾルl−1−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{[3−(ピペリジン−l−イルメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
(2Z)−1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン[2−({4−[(4−tert−ブトキシピペリジン−1−イル)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−({4−[(ベンジルアミノ)メチル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[(2−モルホリン−4−イルピリジン−4−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル[2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン{2−[(1,4−ジメチルピペラジン−2−イル)メトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2(3H)−イリデン[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンジル}オキシ)ピリミジン−4−イル]アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}ピリミジン−4−イル)アセトニトリル;
1,3−ベンゾチアゾル−2−イル{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]ピリミジン−4−イル}アセトニトリル、
を提供する。
(a)例えば皮下、筋肉内又は経口経路により投与される、PEG化又は非PEG化インターフェロンの如きインターフェロン、好ましくはインターフェロンβ;
(b)例えばアセテート形態における、ガラティラメル(Glatiramer);
(c)ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドの如き場合により増殖抑制作用/抗腫瘍作用を伴う免疫抑制剤、あるいはメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾンの如きステロイド、あるいはACTHの如きステロイド−分泌剤;
(d)クラドリビンの如きアデノシン・デアミナーゼ
(e)α4/β1インテグリンVLA−4の如き、VCAM−1発現の阻害剤、若しくはそのリガンドのアンタゴニスト、及び/又はナタリズマブ(ANTEGREN)の如きアルファ−4−β−7インテグリン、
から選択される。
Cm(センチメートル)、h(時間)、kg(キログラム)、mg(ミリグラム)、μg(マイクログラム)、μm(マイクロメートル)、min(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AUC(曲線下の面積)、Da(ダルトン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DSC(示差走査熱量計)、FeSSIF (栄養を受けた状態の模擬腸液)、HLB(親水性・新油性バランス)、HPLC (高速液体クロマトグラフィー)、MS(質量分析)、MW(分子量)、NMP(N−メチル−2−ピロリドン)、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、RP−HPLC (逆相高速液体クロマトグラフィー)、rpm(1分間当たりの回転数)、THF(テトラヒドロフラン)。
1.一般的製造手段
粉末形態の適当量のGelucire(登録商標)を、サーモスタットの付いた水槽内に融解させた。粉末形態の適当量のベンゾチアゾール(総組成物に基づき計算された20%w/w)を、当該融解された賦形剤中に分散させた。当該塊を約30分間の撹拌しながら、均質な分散液を得るまで保った。次いで、当該薬物積載Gelucire(登録商標)を氷浴中で冷却し、そして当該固形塊を、粗い粉末に機械で変形(粉砕)した。このようにして得られた粒子を、FitzMill(登録商標)の如きハンマーミル、及び/又はブレードミルで微粉にした。
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル(化合物A)を、国際特許公開第WO03/047570号の実施例1に記載されるように合成した。化合物Aは、1.42の塩/塩基比率を有する649.75Daの分子量を有するメシラート塩として使用される(遊離塩基としての化合物Aの分子量は457.55Daである。)。
Gelucire(登録商標)50/13は、出発物質として水素化されたヤシ油、及びPEG−1 500を使用する、アルコール分解/エステル化反応により合成される。Gelucire(登録商標)50/13は、Gattefosseから商業的に入手可能である。主要な脂肪酸は、パルミトステアリン酸(C16−C18)である。Gelucire(登録商標)50/13は、「ステアロイルマクロゴ−ルグリセリド」に関するEuropean Pharmacopeia第4版に適合する。
融解範囲(滴点):46.0〜51.0℃
HLB値:13
ステアロイルマクロゴ−ルグリセリド組成物(1)は、以下の組成:
化合物A(メシラート塩) 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 80%w/w
を有する。
5.1.薬剤含量
下記のようにRP−HPLC分析により測定された組成物(1)の薬剤含量は、20.11%、cv:3.49%だった。
薬物積載脂質マトリクスを、室温で2分間、超音波浴内において、メタノール中に完全に溶解する。次いで、サンプルを、10℃で5分間、10,000で遠心する。そのようにして得られた澄明な液をRP−HPLCにより分析する。
下記のようなDSC分析を、当該マトリクス内に含まれる際の当該混合物の均一性、及び当該薬物の安定性を調べるために実施した。「ブランク」{Gelucire(登録商標)マトリクスのみ又は化合物Aのみ}の熱挙動を、ベンゾチアゾール積載Gelucire(登録商標)マトリクス{組成物(1)}のものと比較する。
DSC分析を、Pyris 1 示走査熱量計(Perkin Elmer)を使用して、以下の操作条件において、加熱様式及び冷却様式の両方において実施した。
サンプル量:1〜5mg
範囲:0℃〜250℃
走査速度:5℃/分
パン溶量:50μL(穴を伴うパン)
パージガス(N2)の流量:20cc/分
1.一般的製造手順
化合物(2)を、実施例1の1に記載されるとおり実施する、ここで、総組成物に基づき計算された40%w/wベンゾチアゾールの適当量を、当該融解賦形剤中に分散した。
実施例1の1に記載された化合物Aを使用した。
3.1.Gelucire(登録商標)50/13(ステアロイルマクロゴール−32グリセリド)
実施例1の1に記載されたGelucire(登録商標)50/13を使用した。
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物(2)は、以下の組成を有する。
化合物A(メシラート塩) 40%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 60%w/w
5.1.薬剤含量
薬剤含量を上記のようにRP−HPLCにより測定した。組成物(2)の薬剤含量は、39.90%、cv:1.26%だった。当該製剤の安定性は、2ヶ月間に渡る4℃あるいは25℃のいずれかでの保存についての薬剤含量を通じて評価される。組成物(2)は、2ヵ月後、薬剤含量により示されるように安定であると認められた。39.76%、cv:2.56%(4℃で保存)、及び38.56%、cv:1.09%(25℃で保存)。
上記のようにDSC分析を実施したところ、当該製剤の熱挙動において、少なくとも7ヶ月間、著しい変化は検出されなかった。
1.一般的製造手段
実施例1の1において記載されるように組成物(3)を製造する、ここでGelucire(登録商標)とポロキサマーとの50:50w/w混合物を、サーモスタットの付いた水槽内で融解し、そして適当量のベンゾチアゾール(総組成物に基づき計算される20%w/w)を、当該融解賦形剤に分散させた。
実施例1の1に記載される化合物Aを使用した。
3.1.Gelucire(登録商標)50/13(ステアロイルマクロゴール−32グリセリド)
実施例1の1に記載されたGelucire(登録商標)50/13を使用した。
Lutrol(登録商標)F68(ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体)は、BASFから商業的に入手可能であり、ポリ−エチレン−オキシドとポリ−プロピレン−オキシドとのブロック共重合体である。それらは、FDA不活性成分指針内に含まれる(静脈注入剤、吸入剤、点眼薬、経口用粉末、液剤、懸濁剤及びシロップ剤、さらに局所用製剤)。UK. European Pharmacopoeia 4,p1777;USP24NF19 2492−2493ページにおいて認可された経口薬内に含まれる。
平均分子量:8400
融点/鋳込み温度:52℃
20℃での物理的形状:固体
粘度(Brookfield)cps:1000(25℃で液体、60℃でペースト、及び77℃で固体)
表面張力、25℃でのdynes/cm;
0.1%Conc.:50.3
0.01%Conc.:51.2
0.001%Conc.:53.6
界面張力、Nujolに対する25℃でのdynes/cm;
0.1%Conc.:19.8
0.01%Conc.:24.0
0.001%Conc.:26.0
Dravesウエッティング、Seconds25℃
1.0%Conc.:>360
0.1%Conc.:>360
泡高
Ross Miles、0.1%、mm 50℃:35
Ross Miles、0.1%、mm 26℃:40
Dynamic、0.1%、mm 400mL/分:>600
水溶液中の曇り点、℃
1%Conc.:>100
10%Conc.:>100
HLB(親水性・新油性バランス):29
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物(3)は、以下の組成を有する。
化合物A(メシラート塩) 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)F68 40%w/w
5.1.薬剤含量
薬剤含量を上記のようにRP−HPLCにより測定した。組成物(3)の薬剤含量は、18.99%、cv:2.16%だった。
上記のようにDSC分析を実施したところ、実施例1におけるものと同様の結果となった。
1.一般的製造手段
実施例1の1において記載されるように組成物(4)を製造した、ここでGelucire(登録商標)とポリエチレン(PEG)との50:50w/w混合物を、サーモスタットの付いた水槽内で融解し、そして適当量のベンゾチアゾール(総組成物に基づき計算される20%w/w)を、当該融解賦形剤に分散させた。
実施例1の1に記載される化合物Aを使用した。
3.1.Gelucire(登録商標)50/13(ステアロイルマクロゴール−32グリセリド)
実施例1の1に記載されたGelucire(登録商標)50/13を使用した。
Lutrol(登録商標)E6000は、BASFから商業的に入手可能であり、エチレンオキシドの高分子量ポリマーであり、そして重合の異なる温度を有するポリマーの混合である。
分子量:5400〜6600
ヒドロキシル価:16〜22
凝固点:55〜61℃
粘度(50%水溶液;20℃):200〜270mPa.s
PH(5%水):4.5〜7.5
水分含量 K.Fisher:≦0.2%
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物(4)は、以下の組成を有する。
化合物A(メシラート塩) 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)E6000 40%w/w
5.1.薬剤含量
薬剤含量を上記のようにRP−HPLCにより測定した。組成物(4)の薬剤含量は、20.26%、cv:2.85%だった。
上記のようにDSC分析を実施したところ、実施例1におけるものと同様の結果となった。
1.一般的製造手段
式(I)のベンゾチアゾールの濃縮水溶液を準備した。次いで、当該ベンゾチアゾール溶液を、激しく撹拌することにより、Gelucire(登録商標)50/13融解マトリクスに組み入れた。そのようにして得られたエマルジョンを、その後、液体CO2噴霧化技術を使用して異なるノズル型で噴霧した。得られたマイクロスフィアは、場合により乾燥(例えば凍結乾燥)に供され、もし必要ならば、マイクロスフィア製品から残留水分を除去する。
実施例1の1に記載される化合物Aを使用した。
3.1.Gelucire(登録商標)50/13(ステアロイルマクロゴール−32グリセリド)
実施例1の1に記載されたGelucire(登録商標)50/13を使用した。
ステアロイルマクロゴールグリセリド組成物(5)は、以下の組成を有する。
化合物A(メシラート塩) 5%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 95%w/w
製品ノズル直径(キャピラリーフロー)=0.25mm
液体CO2ノズル直径=0.25mm
製品ノズル温度=90℃
オーブン温度=75℃
供給管におけるガス状CO2圧=2.7bar
液体CO2圧=約60bar
液体CO2ノズル直径=0.25mm
製品ノズル温度=90℃
オーブン温度=75℃
供給管におけるガス状CO2圧=2.7bar
製品ノズルにおけるガス状CO2圧=5bar
液体CO2圧=約60bar
5.1.薬剤含量
薬剤含量を上記のようにRP−HPLCにより測定した。組成物(5)の薬剤含量は、4.87%だった。
DSC分析により、DSC分析が非残留結晶化度又は最小残留結晶化度(5%未満)を示すように、化合物Aが、非結晶性形状において(非晶質又は固体分子溶液)、マクロゴールグリセリドマトリクスに分散されることが示された。
光学顕微鏡画像は、当該薬剤積載粒子が、使用されるノズルの型に依存して、約50〜200μm直径の平均サイズを有することを示す。
当該ベンゾチアゾールマクロゴールグリセリド製剤(1)、(2)、(3)、(4)、及びバルク(化合物A)を、下記のプロトコルに記載のように、過飽和条件、FeSSIF(栄養を受けた状態の模擬腸液、pH=5)において、それらの薬剤可溶化プロフィールについて比較した。
粉末形態の化合物Aの計量された量又は化合物Aバルク粉末の計量された量を、撹拌下で添加し、溶解溶媒中、化合物Aの過剰量(平衡で到達可能な溶解度よりも非常に高い)を常に維持した。溶解溶媒のサンプルを、異なる時点で回収し、そして化合物Aの濃度について分析した。
磁気スターラー(320rpm)付きのグラスビーカー
媒体:栄養を受けた状態の模擬腸液、pH=5(50mL)
温度:37℃
過飽和条件:4mg/mL(化合物Aの過剰を示す、溶解溶媒に添加された化合物Aの理論上の最大量)
粉末形態の化合物Aのマクロゴールグリセリド製剤の計測された量、又は化合物Aのバルク粉末のマクロゴールグリセリド製剤の計測された量を、測定された量の溶出溶媒に添加し、USP XXVII薬剤溶解装置II型(Paddle)に収容した。シンク条件を下記のように計算した。
パドルスピード:100rpm
媒体:栄養を受けた状態の模擬腸液、pH=5(200mL)
温度:37℃
シンク条件:<0.2cs(cs=室温で24時間後の薬剤過剰存在下における薬剤溶液の濃度)
マクロゴールグリセリド製剤を、以下のプロトコルに従い10.6mg/kgの用量でPBS中の即席懸濁液として、2mL/kgの量の胃管栄養、及び咽喉への強制的な導入によるバルク製剤により、ビーグル犬に経口投与した。
血液(少なくとも2.5ml)を、投薬前と投薬後、以下の15回、頸静脈からヘパリン化されたチューブの中に回収した。
0(投薬前)、投薬後、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5,6、8、12、24、32、及び48時間
Cmax:見られた最も高い濃度値
tmax:当該Cmaxが見られた、投与後からの時間
tz:検出可能濃度が見られた最終サンプリング時間
Cz:サンプリング時間tzで得られた濃度値
AUCz:対数線形台形公式により計算される、サンプリング時間tzまでの血しょう濃度対時間曲線下の面積
t1/2:最終的半減期
AUC:無限まで推定される血しょう濃度対時間曲線下の面積
F:標準化されたAUCの比として計算された経口経路の絶対的生体内利用性。バルク化合物Aでのイヌの薬物動態試験からの静脈AUCが使用される。
1.一般的作成手順
粉末形態のGelucireの適当量を、サーモスタットの付いた水槽内(R2)(図5)で融解させた。粉末形態のベンゾチアゾール(化合物A)の適当量、場合によりエアジェット製粉により微粉とされたもの{製剤(2)について総組成物に基づき計算された40%w/w、及び製剤(6)について総組成物に基づき計算された30%w/w}を、当該融解された賦形剤中に分散させた。均質な分散が得られるまで、当該塊を、撹拌下、約30分間、続けた。次いで、当該ベンゾチアゾール積載Gelucireを、ホモゲナイザー{IKA、モデルT25−ベーシックTurrax(登録商標)}を使用して、最大速度(24000rpm)で、5分間撹拌し、その後、反応器(R2)に移した。
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル(化合物A)を、国際特許公開第WO03/047570の実施例1に記載されるように合成した。化合物Aは、1.42の塩/塩基比率(遊離塩基としての化合物Aの分子量は、457.55Daである。)での649.75Daの分子量を有するメシラ−ト塩形態として使用される。
Gelucire50/13(ステアロイルマクロゴ−ル−32グリセリド)は、実施例1に記載されるようなものである。
ステアロイルマクロゴ−ルグリセリドのペレット組成物(2)は、実施例2と同様の組成を有する。ステアロイルマクロゴ−ルグリセリドのペレット組成物(6)は、以下の組成を有する。
化合物A(メシラ−ト塩) 30%w/w
Gelucire50/13 70% w/w
5.1.薬剤含量
薬剤含量をRP−HPLCにより測定した(噴霧冷却により得られた組成物(2)について37.6%)。
熱分析を、DSC分析、及びX線粉末回折により実施した。
噴霧冷却により得られた組成物(2)、及び(6)の粒子の形態を、乾燥材料に関する実体顕微鏡検査により分析した(STEMI 2000−C Carl Zeiss、倍率16)。当該粒子の形状、及び大きさは、規則正しく見えた。
組成物(2)の溶解試験分析を、USP II装置(Paddle)を伴う溶解試験器を使用して実施した。溶出溶媒は、FeSSIF(レシチンなしの、栄養を受けた状態の模擬腸液)であり、及び回転速度は、75rpmを保った。
本発明の化合物、及び/又は製剤は、マウスの多発性硬化症用モデルにおける活性について、評価され得る。
C57BL/6NCrlBR雌のマウスを使用する。マウスを、ステンレス鋼の餌入れの付いたステンレス飼育かご(cm 32×14×13h)で飼育し、そして標準的食事(4RF21、Charles River、Italy)、及び任意の水を餌にした。7日目から、湿った固形飼料も当該かごの底に毎日設置した。プラスチックボトルを、自動給水システムに加えて使用する。
0.5mgのヒト結核菌を含む完全フロインドアジュバント(Freund’s Adjuvant)(CFA、Difco、Detroit、U.S.A.)中の200μgのMOG35−55ペプチド(Neosystem、Strasbourg、France)を含むエマルジョンの0.2mlを左脇腹に皮下注入することにより、マウスを免疫する(日数=0)。その後すぐに、それらのマウスは、400μLの緩衝液(0.5MNaCl、0.017%TritonX−100、0.015MTris、pH=7.5)に溶解された500ngの百日咳毒素(List Biological Lab.,Campbell、CA、U.S.A.)の腹腔内注入を受ける。2日目に、当該動物に、500ngの百日咳毒素の注入を与える。
0= 疾患の徴候なし
0.5=部分的尾部麻痺
1= 尾部麻痺
1.5=尾部麻痺+部分的片側後肢麻痺
2= 尾部麻痺+両側後肢衰弱又は部分的麻痺
2.5=尾部麻痺+部分的後肢麻痺(低下した骨盤)
3= 尾部麻痺+完全後肢麻痺
3.5=尾部麻痺+後肢麻痺+失禁
4= 尾部麻痺+後肢麻痺+前肢の衰弱又は部分的麻痺
5= 瀕死又は死
処置期間の最後、各動物をソジウムベントバルビタールで麻酔し、そして、左心室を介して4%のパラホルムアルデヒドで経心臓的にかん流固定する。次いで、固定された脊髄を、注意深く解剖する。
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処置群における平均スコア(±SEM)として表示する。試験薬で処置された群において得られた値を、陽性対照群の値と比較する。臨床スコアに関する群間の相違の有意性を、一方向性ANOVAにより分析し、その後、有意性(p<0.05)をフィッシャー試験により分析する。
本発明の化合物及び/又は製剤を、喘息の如き肺の炎症に関する疾患モデルにおけるそれらの活性について評価し得る。
本発明の化合物、及び/又は製剤を、マウス又はラットにおける子宮内膜症のためのモデル内のそれらの活性を評価し得る。
ヒト子宮内膜組織を、卵巣切除されたヌードマウスに挿入し、当該疾患を定着させる(Bruner−Tran et al.,2002,Ann NY Acad ScL,955:328−339)。
子宮内膜症は、上記の通りラット内に誘発される(D’Antonio et al,2000,J.Reprod.Immunol.48:81−98)。
本発明の化合物及び/又は製剤は、硬皮症の処置に対するそれらの有用性、及び全身性硬化症、硬皮症様障害又はサイン硬皮症の如き、治療への示唆を実証するために、以下のアッセイに供し得る。
Claims (23)
- 以下の式(I):
Gは、ピリミジニル基であり;
Lは、N、O、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、C1−C6−アルコキシ又はアミノ基又は3−8員ヘテロシクロアルキルであり;
R1は、水素、スルホニル、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、アリ−ル、ハロゲン、シアノ、及びヒドロキシを含む又はからなる群より選択される}を有するベンゾチアゾ−ル、並びにその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマ−、ジアステレオマ−のようなその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにそれらの医薬として許容される塩、そしてマクロゴ−ルグリセリドを含む医薬組成物。 - 前記マクロゴ−ルグリセリドが、ステアロイルグリセリドである、請求項1に記載の組成物。
- マクロゴ−ルグリセリドが、Gelucire(登録商標)50/13である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記組成物の総量に対して40〜95%w/wの量においてGelucire(登録商標)50/13を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の総量に対して40〜60%w/wの量においてGelucire(登録商標)50/13を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の総量に対して5%w/w〜40%w/wの量のベンゾチアゾ−ルを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の総量に対して20%w/w〜40%w/wの量のベンゾチアゾ−ルを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ベンゾチアゾ−ルが、1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ベンゾチアゾ−ルが、1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポロキサマ−をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポロキサマ−をさらに含み、かつ当該ポロキサマ−が、ポロキサマ−188である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポリエチレングリコ−ル(PEG)をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の総量に対して、少なくとも20%w/wの量の1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩、及び40〜80%w/wの量のGelucire(登録商標)50/13を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、以下の:
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 80%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 40%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 60%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 30%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 70%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)F68 40%w/w;
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 20%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 40%w/w
Lutrol(登録商標)E6000 40%w/w;及び
1,3ベンゾチアゾル−2−イル−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル,メシラ−ト塩 5%w/w
Gelucire(登録商標)50/13 95%w/w、
からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。 - 自己免疫性障害、呼吸性障害、神経変性又は神経系障害、炎症性障害、硬皮症及び硬皮症様障害、糖尿病、繊維症、がん、及び子宮内膜症から選択される障害の治療用製剤の製造のための請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記障害が、多発性硬化症、喘息、及び慢性関節リウマチから選択される、請求項15に記載の使用。
- 以下のステップ:
−式(I)のベンゾチアゾ−ルを提供し;
−式(I)のベンゾチアゾ−ルをマクロゴ−ルグリセリドの溶解製剤に添加する、
を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物を製造する方法。 - 前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下、粉末形態で、マクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項17に記載の方法。
- 以下のステップ:
−均質の溶解分散液を冷却し;
−得られた固形物を粒子に粉砕する、
をさらに含み、前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下、粉末形態で、マクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項17又は18に記載の方法。 - 前記冷却ステップが、CO2下の噴霧化である、請求項19に記載の方法。
- 前記方法が、粉砕ステップ後に凍結乾燥ステップをさらに含む、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下で、粉末形態のマクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれ、かつ均質の溶解分散液を、スプレ−冷却により冷却するステップをさらに含む、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記ベンゾチアゾ−ルが、撹拌下で、水溶液形態のマクロゴ−ルグリセリド溶解製剤に組み込まれる、請求項17に記載の方法。
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