KR101337726B1 - 벤조티아졸 제제 및 그것의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤조티아졸 유도체를 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 벤조티아졸 스테아로일 마크로골 약학 제제와 그것의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
벤조티아졸, 마크로골 글리세라이드, 겔루시레?, 아세토니트릴

Description

벤조티아졸 제제 및 그것의 용도{BENZOTHIAZOLE FORMULATIONS AND USE THEREOF}
본 발명은 벤조티아졸 유도체를 포함하는 마크로골 (macrogol) 글리세라이드 (glyceride) 약학 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 벤조티아졸 유도체의 스테아로일 (stearoyl) 마크로골 글리세라이드 제제와 그것의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
마크로골 글리세라이드, 즉 포화 폴리글리콜라이즈 (polyglycolized)된 글리세라이드는 "겔루시레(Gelucire)?형" 부형제이다. 겔루시레?는 폴리옥시에틸렌 (polyoxyethylene) 글리콜로 천연 오일의 알코올 분해에 의해 제조된 반고체 부형제이다. 겔루시레?는 모노 (mono)-, 디 (di)-, 및 트리 (tri)- 글리세라이드 (글리세롤의 지방산 에스테르 (esters)) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 또는 마크로골)의 모노- 및 디- 지방산 에스테르이다. 겔루시레?에 존재하는 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르는 장쇄 (long chains) 지방산으로부터 나온 것이다(C12 내 지 C18).
겔루시레?의 거대한 조직은 녹는점이 약 33℃에서 64℃까지, 그리고 친수성- 친유성 평형치 (hydrophilic lipophilic balance: HLB) 값이 약 1에서 14까지 다양한 범위에 걸쳐있는 특징을 지니고 있다.
성분 각각의 성질과 배합비는 겔루시레?의 특이도 (specific grade)에 특이적이다. 상기 겔루시레?의 특이도는 사선 (slash)으로 구별되는 두 개의 수, 즉 녹늑점을 나타내는 첫 번째 수와 HLB를 나타내는 두 번째 수로 명시된다.
겔루시레?는 시오필린 (Theophilline)(미국 특허 제4,988,679호), 캡토프릴 (Captopril)(미국 특허 제5,433,951), 또는 HIV 프로테아제 억제제 (아웅스트(Aungst) 외, 1944, Bull. Tech, Gattefosse, 87, 49-54)의 제제와 같은, 다른 제제에서 부형제로 사용돼 왔다.
시판되는 겔루시레?는 겔루시레? 44/14, 겔루시레? 50/13, 겔루시레? 53/10, 겔루시레? 50/02, 겔루시레? 54/02 (프레시롤? (Precirol)로도 시판), 겔루시레? 62/05, 겔루시레? 64/02 (프레시롤? WL 2155로도 시판)를 포함한다.
벤조티아졸 유도체는 다양한 질환, 예를 들어 염증성 질환 (국제 공개공보 제WO01/47920호, 제WO03/091249호, 제WO03/047570호)뿐만 아니라, 자가면역 (autoimmune) 및 신경계 질환 치료와 같은 다양한 질환 치료에 유용한 것으로 알려져 왔다. 이를 위해 경구 (oral) 복용이바람직한데, 특히 만성적 징후에 더욱 그러하다.
발명의 요약
본 발명은 벤조티아졸 유도체를 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 벤조티아졸 유도체의 스테아로일 마크로골 글리세라이드 제제와 그것의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은 벤조티아졸 유도체를 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 부형제로 최소 하나의 폴록사머 (poloxamer)를 더 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 부형제로 최소 하나의 폴록사머 및 하나의 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 첫 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 벤조티아졸 유도체를 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112007042492776-pct00001
여기서, R1, G 및 L은 후에 상세한 설명에서 정의된다.
본 발명의 두 번째 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 마크로골 글리세라이드 약학 조성물 제조 방법을 제공한다:
- 화학식 (I)의 벤조티아졸 유도체 제공 단계; 및
- 화학식 (I)에 따른 벤조티아졸을 마크로골 글리세라이드의 용융 (molten) 제제에 첨가 단계.
발명의 상세한 설명
다음 단락들은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티 (moieties) 정의를 제공하며, 특별히 다른 정해진 정의가 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 전체 명세서 및 청구항에 동일하게 적용하고자 한다.
정의
용어, "마크로골 글리세라이드"는 스테아로일 (stearoyl)-, 라우로일 (lauroyl)-, 올레오일 (oleoly)-, 리네오일 (lineoyl)-, 카프리로카프로일 (caprylocaproyl)- 마크로골 글리세라이드와 같은 포화 폴리글리콜라이즈된 글리세라이드를 의미한다. 본 발명에 따른 적당한 마크로골 글리세라이드는 겔루시레?이다.
상기 용어, "겔루시레?"는 모노-, 디- 및 트리- 글리세라이드 (글리세롤의 지방산 에스테르)와 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 또는 마크로골)의 모노-, 및 디- 지방산 에스테르의 혼합물인 포화 폴리글리콜라이즈된 글리세라이드를 의미한다.
겔루시레?의 예로는 겔루시레? 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/13, 53/10, 50/02, 54/02, 62/05 및 64/02, 바람직하게는 50/13이 있다.
용어, "계면활성제 (surfactant)"는 액체의 표면 장력을 줄이거나, 두 개의 액체 또는 하나의 액체와 하나의 고체 사이의 계면 장력을 줄이는 용해성 화합물 을 의미하는 것으로, 액체 표면에 작용하는 힘인 상기 표면 장력은 그 표면 면적을 최소화하는 경향이 있다. 때때로 계면활성제는 분자량이 낮은 약물 및 폴리펩티드의 전달을 포함해 상기 약물의 흡수 및 상기 약물의 표적 조직으로의 전달을 수정하기 위해 약학 제제에 사용돼 왔다. 잘 알려진 계면활성제에는 폴록사머뿐만 아니라 폴리소르베이트 (polysorbates)(폴리옥시에틸렌 유도체; 트윈(Tween))가 포함된다.
상기 용어, "폴록사머"는 상표 "플루로닉(Pluronics)?" 에 의해 언급되는 비이온 계면활성제로 잘 알려진 폴리(에틸렌 옥사이드(oxide))와 폴리(프로필렌(propylene)) 옥사이드)의 블록 공중합체를 의미한다. 폴록사머의 예로는, 폴록사머 407 (루트롤(Lutrol)? F127 또는 플루로닉? F127), 폴록사머 338 (루트롤? F108 또는 플루로닉? F108), 폴록사머 108(루트롤? F-38 또는 플루로닉? F-38) 및 폴록사머 188 (루트롤? F68 또는 플루로닉? F68), 바람직하게는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407이다.
본 발명의 문맥 안에서 상기 용어, "치료"는 질환의 발병 이후, 병리학적 발달의 약화, 감소, 저하 또는 감퇴를 포함해 질환의 진행에 어떤 이로운 결과를 의미한다.
"C1-C6-알킬 (alkyl)"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 알킬기를 언급한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 (isopropyl), n-부틸 (butyl), 이소부틸 (isobutyl), tert-부틸, n-부틸, n-펜틸 (pentyl), n-헥실 (hexyl), 등과 같은 기능기에 의해 예시된다.
"아릴 (Aryl)"은 단 하나의 고리 (ring)(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리들 (예를 들어, 나프틸(naphthyl))을 지닌 6개에서 14개의 탄소 원자의 불포화 아로마틱 (aromatic) 카르보시클릭 (carbocyclic)기를 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 (phenantrenyl) 등이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 페네틸 (phenethyl) 등을 포함하는 아릴 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴 (heteroaryl)"은 모노시클릭 (monocyclic) 헤테로아로마틱 (heteroaromatic), 또는 바이시클릭 (bicyclic)이나 트리시클릭 (tricyclic) 접합-고리 헤테로아로마틱기를 의미한다. 특히 헤테로아로마틱기의 예로는 선택적으로 치환된 피리딜 (pyridyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 푸릴 (furyl), 티에닐 (thienyl), 이미다졸릴 (imidazolyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 이속사졸릴 (isoxazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 이소티아졸릴 (isothiazolyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴 (triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 (oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아-졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐 (triazinyl), 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴 (benzofuryl), [2,3-디하이드로(dihydro)] 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴 (indolyl), 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl), 이미다조 (imidazo)[1,2-a] 피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사 (benzoxa)-졸릴, 퀴놀리지닐 (quinolizinyl), 퀴나졸리닐 (quinazolinyl), 프탈라지닐 (pthalazinyl), 퀴노살리닐 (quinoxalinyl), 신놀리닐 (cinnolinyl), 나프티리디닐 (napthyridinyl), 피리도 (pyrido)[3,4-b] 피리딜 (pyridyl), 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴 (tetrazolyl), 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴 (tetrahydroquinolyl), 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐 (purinyl), 프테리디닐 (pteridinyl), 카바졸릴 (carbazolyl), 크산테닐 (xanthenyl), 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐 (alkenyl)"은 바람직하게는 2개에서 6개의 탄소 원자를 지니며, 최소 1개 또는 2개의 알케닐 불포화 사이트 (site)를 가지는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 에테닐 (ethenyl)(-CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴(allyl), -CH2CH=CH2) 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 2-페닐비닐 (phenylvinyl) 등을 포함하는 아릴 치환기를 가지는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 2-(3-피리디닐(pyridinyl))비닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 가지는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐 (alkynyl)"은 바람직하게는 2개에서 6개의 탄소 원자를 지니며, 최소 1개 또는 2개의 알키닐 불포화 사이트를 가지는, 바람직하게는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (propargyl)(-CH2C≡CH) 등을 포함하는 알키닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐 아릴"은 페닐에티닐 등을 포함하는 아릴 치환기를 가지는 C2-C6-알키닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐 헤테로아릴"은 2-티에닐에티닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 가지는 C2-C6-알키닐기를 의미한다.
"C3-C8-시클로알킬 (cycloalkyl)"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 시클로헥실(cyclohexyl) 또는 다중 축합 고리들 (예를 들어, 노르보닐 (norbornyl))을 지니는 3개에서 8개의 탄소 원자를 지니는 포화 카르보시클릭기를 의미한다. 시클로알킬은 시클로펜틸 (cyclopentyl), 시클로헥실, 노르보닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬"은 시클로헥실메틸, 시클로펜틸프로필 (cyclopentylpropyl) 등을 포함하는 시클로알킬 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 위에서 정의한 대로, C3-C8-시클로알킬기를 의미하는데, 여기서 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S, NR로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자 (heteroatom)로 치환되고, 여기서 R은 수소 (hydrogen) 또는 C1-C6-알킬로 정의된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘 (pyrrolidine), 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine), 1-메틸피페라진 (methylpiperazine), 모르폴린 (morpholine) 등이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 2-(1-피롤리디닐(pyrrolidinyl))에틸, 4-모르폴리닐메틸 (morpholinylmethyl), (1-메틸-4-피페리디닐(piperidinyl))메틸 등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카르복시 (carboxy)"는 -C(O)OH기를 의미한다.
"C1-C6-알킬 카르복시"는 2-카르복시에틸 등을 포함하는 카르복시 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실"은 -C(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 (acetylethyl) 등을 포함하는 아실 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아릴 아실"은 2-아세틸페닐 (acetylphenyl) 등을 포함하는 아실 치환기를 가지는 아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 아실"은 2-아세틸피리딜 (acetylpyridyl) 등을 포함하는 아실 치환기를 가지는 헤테로아릴기를 의미한다.
"C3-C8-(헤테르) 시클로알킬 아실"은 아실 치환기를 가지는 3 내지 8원자 (membered)의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
"아실옥시 (acyloxy)"는 -OC(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실옥시"는 2-(아세틸옥시)에틸 등을 포함하는 아실옥시 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시 (alkoxy)"는 -O-R기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시"는 2-에톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시카르보닐 (alkoxycarbonyl)"은 -C(O)OR기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시카르보닐"은 2-(벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl))에틸 등을 포함하는 알콕시카르보닐 치환기를 가지는 C1-C6-알킬을 의미한다.
"아미노카르보닐 (aminocarbonyl)"은 -C(O)NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카르보닐"은 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸 등을 포함하는 아미노카르보닐 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노(propionylamino))에틸 등을 포함하는 아실아미노 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"우레이도 (ureido)"는 -NRC(O)NR'R"기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R"는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R'과 R"는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는 우레이도 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카바메이트 (carbamate)"는 -NRC(O)OR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"아미노"는 -NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "알콕시"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8원자의 헤테로-시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는 아미노 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"암모늄"은 -N+RR'R" 양전하기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R"는 독립적으로 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 암모늄"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는 암모늄 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"할로겐 (halogen)"은 플루오로 (fluoro), 클로로 (chloro), 브로모 (bromo) 및 요오드 (iodo) 원자를 의미한다.
"술포닐옥시 (sulfonyloxy)"는 -OSO2-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된 것이다.
"C1-C6-알킬 술포닐옥시"는 2-(메틸술포닐옥시)에틸 등을 포함하는 술포닐옥시 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐"은 "-SO2-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된 것이다.
"C1-C6-알킬 술포닐"은 2-(메틸술포닐)에틸 등을 포함하는 술포닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술피닐 (sulfinyl)"은 "-S(O)-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된 것이다.
"C1-C6-알킬 술피닐"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하는 술피닐 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술파닐 (sulfanyl)"은 -S-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함하는 술파닐기인 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 술파닐"은 2-(에틸술파닐)에틸 등을 포함하는 술파닐 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐아미노 (sulfonylamino)"는 -NRSO2-R'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 술포닐아미노"는 2-(에틸술포닐아미노)에틸 등을 포함하는 술포닐아미노 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노술포닐 (aminosulfonyl)"은 -SO2-NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노술포닐"은 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸 등을 포함하는 아미노술포닐 치환기를 가지는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"치환된 또는 비치환된": 개별적인 치환기의 정의로 한정되지 않는 한, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같은 상기 설정된 기능기는 선택적으로 치환된 것으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개에서 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴","C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "카바메이트", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시", "트리할로메틸 (trihalomethyl), 시아노 (cyano), 하이드록시 (hydroxy), 메르캡토 (mercapto), 니트로 (nitro) 등. 대안적으로, 상기 치환은 또한 인접하는 치환기가, 특히, 인접 기능성 치환기가 관여할 때, 고리가 폐쇄되는 상황을 포함하며, 그로 인해, 예를 들어 락탐 (lactam), 락톤 (lacton), 시클릭 무수물 (cyclic anhydride)뿐만 아니라, 보호기를 얻기 위한 노력의 일환으로 고리 폐쇄에 의해 형성된 아세탈 (acetal), 티오아세탈 (thioacetal), 아미날 (aminal)을 형성한다.
"약학적으로 허용가능한 염 (salt) 또는 복합체"는 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 화학식 (I)의 아래에 기재된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염은 예를 들어, 무기산 (inorganic acid)(예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 메탄술폰산 (methanesulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 상기 화합물은 또한 본 기술의 당업자에게 알려져 있는 약학적으로 허용가능한 4급 (quarternary) 염으로 투여될 수 있다. 특히 화학식 -NR,R'R"+Z-의 4급 암모늄 염을 포함하는 것으로서, 여기서 R, R', R"는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"이고, Z는 클로라이드 (chloride), 브로마이드 (bromide), 요오다이드 (iodide), -O-알킬, 톨루엔술포네이트 (toluenesulfonate), 메틸술포네이트 (methylsulfonate), 술포네이트 (sulfonate), 포스페이트 (phosphate), 또는 카르복실레이트 (carboxylate)[예를 들어, 벤조에이트 (benzoate), 숙시네이트 (succinate), 아세테이트, 글리콜레이트 (glycolate), 말레에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트 (fumarate), 시트레이트 (citrate), 타르트레이트 (tartrate), 아스코르브에이트 (ascorbate), 시나모에이트 (cinnamoate), 만델로에이트 (mandeloate), 및 디페닐아세테이트 (diphenylacetate)]를 포함하는 반대 이온 (counterion)이다.
"거울상 이성질체 수율 (enantiomeric excess (ee))은 비대칭 합성, 즉, 비라세믹 (non-racemic) 개시 물질 (starting material) 및 /또는 시약 (reagent), 또는 최소 하나의 거울상 이성질체 선택 단계를 포함하는 합성으로 얻어진 생성물을 의미한다. 그것에 의해 최소 약 52% ee 정도로 거울상 이성질체 수율을 지니는 하나의 거울상 이성질체의 잉여물이 생성된다.
"인터페론 (interferon)" 또는 "IFN"은 여기서 사용된 대로, 예를 들어 상기 "배경 기술"에서 언급된 IFNs의 어떤 유형을 포함하는, 본 특허 문헌에서 정의된 어느 분자를 포함하기 위한 것이다. 특히, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ는 상기 정의에 포함된다. IFN-β는 본 발명에 따라 바람직한 IFN이다. 본 발명에 따른 적당한 IFN-β는 시판되는, 예를 들어, 레비프(Rebif)?(세로노 (Serono)), 아보넥스(Avonex)?(비오겐 (Biogen)) 또는 베타페론(Betaferon)?(쉐링 (Schering))과 같은 것이다.
용어 "인터페론-베타 (IFN-beta 또는 IFN-β)"는 여기서 사용된 대로, 생물학적 유체로부터 격리되어 얻어진, 또는 원핵 (prokaryotic) 또는 진핵 (eukaryotic) 숙주 세포 (host cell)로부터 DNA 재조합 기술로 얻어진, 특히 인간 유래의 섬유아세포 (fibroblast) 인터페론뿐만 아니라, 그것의 염, 기능성 유도체, 변형체, 유사체(analog) 및 활성 분절 (fragment)을 포함하기 위한 것이다. IFN-베타는 재조합형 인터페론 베타-la를 의미하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 적당한 IFN-β는 시판되는, 예를 들어 레비프? (세로노), 아보넥스? (비오겐) 또는 베타페론? (쉐링)과 같은 것이다. 인간 유래의 인터페론을 사용하는 것은 또한 본 발명에 따라 바람직하다. 상기 용어 "인터페론"은 여기서 사용된 대로, 그것의 염, 기능성 유도체, 변형체, 유사체 및 그것의 활성 분절을 포함하는 것이다.
레비프? (재조합형 인터페론-β)은 다발성 경화증 (multiple sclerosis (MS))에 대한 인터페론 치료에 있어 최신식 개발이며, 치료의 상당한 진전을 보인다. 레비프?은 포유류 세포주로부터 생성된 인터페론 (IFN)-베타 la이다. 매주 세 번씩 인터페론 베타-la를 피하로 투여하는 것이 재발이장성 다발성 경화증 (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)) 치료에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 인터페론 베타-la는 재발의 중증도와 재발률을 감소시켜면서, 그리고 MRI로 측정된 대로, 상기 질환의 활동력 및 존재량을 줄임으로서 MS의 장기간의 진행에 있어 긍정적인 효과를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 재발이장성 MS 치료를 위한 IFN-β의 투여량은 사용된 IFN-β의 유형에 따라 다르다.
본 발명에 따라서, IFN가 상표, 베타세론 (Betaseron)?으로 시판되는, 대장균 (E. Coli)에서 생성된 재조합형 IFN-β1b일 때, 개인당 약 250㎍에서 300㎍ 또는 8 MIU에서 9.6 MIU 만큼 이틀에 한 번씩 피하로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서, IFN가 상표, 아보넥스?로 시판되는, 중국 햄스터 난소 세포 (Chinese Hamster Ovary cells (CHO cells))에서 생성된 재조합형 IFN-β1a일 때, 일인당 약 30㎍에서 33㎍ 또는 6 MIU에서 6.6 MIU 만큼 매주 한 번씩 피하로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서, IFN가 상표, 레비프?로 시판되는, 중국 햄스터 난소 세포 (CHO cells)에서 생성된 재조합형 IFN-β1a일 때, 일인당 약 22㎍에서 44㎍ 또는 6 MIU에서 12 MIU 만큼 매주 세 번씩 피하로 투여하는 것이 바람직하다.
벤조티아졸
본 발명에 사용된 화학식 (I)의 벤조티아졸:
Figure 112007042492776-pct00002
상기 벤조티아졸은 그것의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그것의 호변체 (tautomer), 기하 이성질체 (geometrical isomer), 거울상 이성질체로서 광학 활성형 (optically active form), 부분입체 이성질체 (diastereomer), 및 그것의 라세미형 (racemate form)을 포함하며, 여기서:
G는 피리미디닐 (pyrimidinyl)기이며;
L은 선택적으로 치환된 C1-C6-알콕시, 또는 아미노기, 또는 N, O, S로부터 선택된 최소 하나의 헤테로원자를 포함하는, 선택적으로 치환된 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬이며; 및
R1은 수소, 술포닐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 아릴, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시로 이루어진 또는 포함하는 군으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 벤조티아졸 호변체는 화학식 (Ia),(Ia') 또는 (Ia")의 화합물이다:
Figure 112007042492776-pct00003
여기서 R1은 수소, 술포닐, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 할로겐, 시아노 도는 하이드록시로 이루어진 또는 포함하는 군으로부터 선택된 것이며,;
L은 화학식 -NR3R4의 아미노기인데, 여기서 R3과 R4는 각각 서로 독립적인 H, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 3 내지 8원자의 시클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬 (여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기들은 1 내지 2원자로 더 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 융합될 수 있을 것이다), 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알케닐 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알케닐 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알키닐 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알키닐 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알케닐 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알케닐 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알키닐 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6-알키닐 헤테로시클로알킬이며; 또는 R3 과 R4는 그것들에 결합되는 질소와 함께 고리를 형성할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 화학식 (I)에 따른 상기 벤조티아졸의 L기는 다음으로부터 선택된 것이다:
Figure 112007042492776-pct00004
여기서, n은 1 내지 10으로, 바람직하게는 1,2,3,4,5 및 6에서 선택된 것이며;
R5 및 R5'는 다음으로 이루어지는 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 것이다: H, 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬-아릴 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬-헤테로아릴.
화학식 (I)에 따른 구체적인 벤조티아졸 아세토니트릴 (acetonitrile)은 다음을 포함한다:
1,3-벤조티아졸-2-일(yl)-[2-(4-모르폴린(morpholin)-4-일메틸-벤질옥시(benzyloxy))-피리미딘-4-일]-아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(2-피리딘-3-일에톡시(ylethoxy))피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(퀴놀린(quinolin)-6-일옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린(dihydroisoquinolin)-2(1H)-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(헥실옥시(hexyloxy))피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(1H-이미다졸(imidazol)-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(피페리딘-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
(2Z)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴(ylidene){2-[(4-{[bis(2-메톡시에틸(methoxyehyl))아미노]메틸}벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
(2Z)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴[2-({4-[(4-tert-부톡시피페리딘(butoxypiperidin)-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(벤질아미노)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피페리딘-1-일피리딘-4-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴{2-[1,4-디메틸피페라진(dimethylpeperazin)-2-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시(propoxy)]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴.
본 발명의 다른 실시예에 따라, 화학식 (I)에 따른 상기 벤조티아졸은 다음의 화학식 (Ib)의 벤조티아졸을 포함한다:
Figure 112007042492776-pct00005
상기 화학식 (Ib)에서 R은 다음으로 이루어진 또는 포함하는 군으로부터 선택된 것이다: 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알케닐 아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알케닐 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알키닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알키닐 아릴, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알키닐 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 카르복시, 아실, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아실, 아실옥시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 아미노, 술포닐옥시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노;
R1은 다음으로 이루어진 또는 포함하는 군으로부터 선택된 것이다: H, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, 특히 메틸 또는 에틸 또는 -CF3과 같은 C1-C3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알키닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬-아릴, 치화된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2;
R2 과 R2'는 다음으로 이루어진 또는 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 것이다: 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴. 바람직하게는 R1은 H이며; n은 0,1,2 및 3으로부터 선택된 정수 (integer)이며, 더 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 (Ib')에서 사용된 벤조티아졸은 또한 다음의 화학식 (Ib')을 가지는 대응하는 호변체를 포함한다:
Figure 112007042492776-pct00006
화학식 (I)의 화합물의 구체적인 예는 다음을 포함한다:
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[{4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일-{2-[4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴;
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴;
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-벤질-피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-포르밀피페라진(formylpiperazin)-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
(2-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-피리미딘-4-일)-(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-아세토니트릴;
[2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일](1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴;
4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드:
4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 메틸 에스테르;
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-[1,2,4]옥사디아졸(oxadiazol)-3-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴;
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴;
[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스테르;
2-[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]-아세토니트릴
화학식 (I)에 따른 상기 벤조티아졸은 국제 공개공보 제WO01/47920호에 기재된 방법에 따라 합성하며, 국제 공개공보 제WO03/091249호에 기재된 방법에 따라 합성하는 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 따른 상기 벤조티아졸을 아래 도식 Ⅰ내지 Ⅷ에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112007042492776-pct00007
상기 도식 I에 기재된 대로, 화학식 Ⅲ의 개시 화합물은 할로게노 (halogeno) 피리미딘, 예를 들어 화학식 Ⅵ의 2,4-디클로로 (dichloro)-피리미딘과 같은 적절히 치환된 (활성된) 피리미딘과 반응하여, 피리미디노 (pyrimidino)-벤조티아졸 화합물 Ⅳ을 제공한다. 그러한 반응은 예를 들어, 무수의 (anhydrous) 불활성 (inert) 대기에서, 수소화 칼륨 (potassium hydride), 수소화 나트륨 (sodium hydride) 등의 적당한 염기 (base)의 존재하에서, 바람직하게는 온도 약 -78℃ 내지 100℃에서 DMF, DMA, MeCN 또는 THF와 같은 극성 용매 (polar solvent)에서 수행되는 것이 바람직하다[(차바카(Chabaka) 외, Pol.J.Chem.) 1994, 1317-1326].
화학식 Ⅲ의 벤조티아졸은 메이브리지 케미컬(Maybridge Chemical Co. Ltd)사 화합물과 같은 시판되는 것이거나, 시판되는 화합물로부터 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
할로겐화된 피리미딘은, 예를 들어 화학식 Ⅵ의 2,4-디클로로피리미딘은 또한 알드리히 (Aldrich), 플루카 (Fluka), 시그마 (Sigma)사 등으로부터 시판되거나, 또는 종래 방법에 의해 제조될 수 있는 것이다.
화학식 (Ⅱ)의 최종 벤조티아졸, 즉 화학식 Ia의 벤조티아졸(여기서, L은 아래 화학식 (g)의 L이며, n 과 R5는 위에서 정의된 것과 같음)을 얻기 위해, 아래 도식 Ⅱ에 기재된 대로, 화학식 (Ⅳ)의 중간 화합물이 화학식 (Ⅴ)의 적당한 알코올과 반응하는 것이 바람직하다.
Figure 112007042492776-pct00008
상기 반응은 온도 약 25℃ 내지 120℃에서 CuI, NaH 등을 가지고 또는 그것 없이, 가장 바람직하게는 NaH로, tBuOK, CS2CO3와 같은 적당한 염기의 존재 하에, DMF, DMA, NMP, DMSO 또는 ACN, 가장 바람직하게는 DMA 또는 MeCN과 같은 용매에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 개시 화합물을 NaH의 존재 하에 MeCN 용액에서 25℃ 내지 100℃까지 가열하는 것이 바람직한 방법이다.
화학식 (Ⅴ)의 중간 화합물을 도식 Ⅲ 내지 Ⅶ에 기재된 합성 방법에 의해, 또는 시판되는 원료 (source)를 통해 얻을 수 있을 것이다.
상기 도식 Ⅲ 및 Ⅳ에서, 개시 빌딩 블록 (building block)은 에스테르의 형성, 메틸기의 브롬화 (bromination), 대응하는 아민으로 알킬화 (alkylation), 및 최종 치환된 벤질 알코올을 얻기 위한 상기 에스테르의 환원을 포함하는 4단계 공정으로, 대응하는 벤질 알코올 중간체를 제조하는 메틸-p-톨루에이트 (toluate)(도식 Ⅲ) 또는 그것의 메타(meta) 유사체 (도식 Ⅳ)이다.
Figure 112007042492776-pct00009
상기 식에서 R6 과 R7은 R5 와 R5'로부터 독립적으로 선택된 것이거나, 또는 R6 및 R7은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이나 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로를 형성하기 위해 그것들에 부착된 질소와 함께 선택된 고리를 형성할 수 있다.
Figure 112007042492776-pct00010
하기 도식 Ⅴ에서, 상기 개시 빌딩 블록은, 2-아미노기의 2-브로모로의 변형, 산화 (oxidation), 대응하는 아민으로 알킬화, 메틸 에스테르의 형성, 및 최종 치환된 4-하이드록시메틸 피리딘을 얻기 위한 상기 에스테르의 환원를 포함하는 5단계 공정으로, 대응하는 4-하이드록시메틸 피리딘 중간체를 제조하는 2-아미노-4-메틸-피리딘이다.
Figure 112007042492776-pct00011
하기 도식 Ⅵ에서, 상기 개시 빌딩 블록은 대응하는 아민으로 알킬화 및 최종 치환된 2-하이드록시메틸 피리딘을 얻기 위한 메틸 에스테르의 형성과 이에 따른 상기 에스테르의 환원을 포함하는 2단계 공정으로, 대응하는 2-하이드록시메틸 피리딘 중간체를 제조하는 5-브로모-니코틴산 (nicotinic acid) 메틸 에스테르이다.
Figure 112007042492776-pct00012
하기 도식 Ⅶ에서, 상기 개시 물질은 환원적 알킬화에 의해 대응하는 알코올 중간체를 제조하는 1-(2-하이드록시에틸)-피페라진이다.
Figure 112007042492776-pct00013
하기 도식 Ⅷ에서, 상기 개시 물질은 트리메틸 알루미늄의 존재 하에서 상기 아민의 결합에 의해 대응하는 벤질 알코올 중간체를 제조하는 4-(하이드록시메틸)벤조익 (benzoic) 메틸 에스테르이다.
Figure 112007042492776-pct00014
부형제
본 발명의 일 실시예에 따라, 폴록사머 (플루로닉)은 본 발명의 마크로골 글리세라이드 제제에서 바람직하게 사용된 계면활성제이다.
폴록사머의 예로는 플루로닉? F77 (폴록사머 217), 플루로닉? F87 (폴록사머 237), 플루로닉? F88 (폴록사머 238) 및 플루로닉? F68 (폴록사머 188), 특히 바람직하게는 플루로닉? F68이다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 폴리에틸렌 글리콜은 본 발명의 마크로골 글리세라이드 제제에 바람직하게 사용된 부형제이며, 바람직하게는 PEG-2000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-10,000, PEG-20,000, 더 바람직하게는 PEG-6000과 같은 폴리에틸렌 옥사이드의 중합체이다.
본 발명의 마크로골 글리세라이드 제제
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 벤조티아졸을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112007042492776-pct00015
여기서 상기 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그것의 호변체, 기하 이성질체, 거울상 이성질체로서의 광학 활성형, 부분입체 이성질체, 및 그것의 라세미형을 포함하며, 상기 식에서 G, L 및 R1은 위에서 정의된 대로이며; 마크로골 글리세라이드이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 마크로골 글리세라이드는 스테아로일 글리세라이드이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 마크로골 글리세라이드는 겔루시레 ?50/13이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 전체 조성물에 대하여 40 내지 95% w/w, 바람직하게는 40, 50, 60, 70 및 80% w/w을 포함하는, 전체 조성물에 대하여 40 내지 80% w/w의 겔루시레? 50/13을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 전체 조성물에 대하여 40 내지 60% w/w의 겔루시레? 50/13을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 전체 조성물에 대하여 5% w/w 내지 40% w/w, 바람직하게는 20, 30 및 40% w/w를 포함하는, 전체 조성물에 대하여 20% 내지 40% w/w의 벤조티아졸을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸은 1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-아세토니트릴이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸은 1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-아세토니트릴, 메실레이트염이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸은 비결정 (non-crystalline)인, 즉 상기 벤조티아졸의 결정도가 50% 이하인, 바람직하게는 약 40 내지 10%, 더 바람직하게는 약 5% 이하인 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 폴록사머를 더 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 폴록사머를 더 포함하며, 여기서 상기 폴록사머는 폴록사머 188이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)를 더 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)를 더 포함하며, 여기서 상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-6000이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 최소 20% w/w의 1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-아세토니트릴, 메실레이트염 및 전체 조성물에 대하여 40 내지 80% w/w의 겔루시레? 50/13을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음의 군으로부터 선택된 약학 조성물을 제공한다:
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 20% w/w
겔루시레? 50/13 80% w/w;
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 30% w/w
겔루시레? 50/13 70% w/w;
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 40% w/w
겔루시레? 50/13 60% w/w;
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 20% w/w
겔루시레? 50/13 40% w/w
루트롤? F68 40% w/w;
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 20% w/w
겔루시레? 50/13 40% w/w
루트롤? E6000 40% w/w; 및
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
아세토니트릴, 메실레이트염 5% w/w
겔루시레? 50/13 95% w/w.
본 발명의 상기 제제는 본 발명의 벤조티아졸의 용해율 및 생체 이용도 (bioavailability) 둘 다를 증가시킨다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- 화학식 (I)에 따른 벤조티아졸 제공 단계
- 화학식 (I)에 따른 벤조티아졸의 계산된 양을 마크로골 글리세라이드의 용융 제제에 첨가 단계.
일반적으로, 마크로골 글리세라이드 제제를, 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 마크로골 글리세라이드의 용융 제제를 얻기 위하여, 교반 (stirring)하면서 적당한 온도에서 가열한다. 예를 들어, 겔루시레? 50/13의 마크로골 글리세라이드 제제를 약 60-80℃, 예를 들어 약 60-70℃에서, 약 30분 내지 1시간, 특히 약 30분 내지 40분 동안 교반하에 가열함으로 용해시킬 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸을 분말 형태로 교반하면서 상기 마크로골 그리세리드 용융 제제와 혼합시킨다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸을 분말 형태로 교반하면서 상기 마크로골 글리세라이드 용융 제제와 혼합시키며, 상기 방법은 다음 단계를 더 포함한다:
- 균질한 용융 분산액을 냉각시키는 단계
- 획득된 고체를 입자로 분쇄 (grinding)하는 단계.
일반적으로, 상기 냉각 단계는 상기 제제의 급속 냉각을 얻기 위해, 예를 들어 얼음조 (ice bath)에서 또는 상기 용융된 제제를 액체 질소에 붓는 방법으로 수행된다. 일반적으로, 얼음조에서의 상기 냉각을 약 1시간 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
상기 분쇄 단계는 사용되는 다른 유형의 밀링 (milling) 장치에 따라 조세 (coarse) 또는 미세 (fine) 입자 (분말)를 만든다. 일반적으로, 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 분쇄 장치는 망치 및/또는 예를 들어 피츠밀(FitzMill)?과 같은 블레이드 밀 (blade mill)이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸을 분말 형태로 교반하면서 상기 마크로골 글리세라이드 용융 제제와 혼합시키고, 상기 방법은 스프레이 칠링 (chilling) 또는 스프레이 응결 (congealing)에 의한 상기 균질한 용융 분산액을 냉각하는 단계를 더 포함한다.
일반적으로, 상기 벤조티아졸-함유 (loaded) 겔루시레 제제를 상기 반응기로 옮기기 전에 교반하거나 균질화한다. 일반적으로, 상기 부형제/현탁액 (suspension)을 온도 50℃ 및 80℃에서 교반하면서 상기 반응기에서 유지시킨다.
상기 벤조티아졸-함유 겔루시레를, 파이프 내에서 상기 현탁액이 냉각되는 것을 피할 수 있기에 충분한 온도로 유지되는 피딩 (feeding) 파이프를 통해 관 (예를 들어, 100mbar 또는 그 이상에서)을 가압함으로서, 상기 반응기에서 냉각실 (cooling chamber)로 옮긴다.
상기 벤조티아졸-함유 겔루시레를 충분히 높은 온도에서, 예를 들어 50-80℃에서 질소의 흐름 하에 (질소를 분무 (atomizing)하며), 노즐 (nozzle)을 통해 상기 냉각실로 유입시킨다.
차가운 질소 가스 (응결용 질소)를 일반적으로 온도 -50℃와 +20℃ 사이에서, 바람직하게는 -30℃와 +10℃ 사이에서 상기 냉각실 안으로 흘러들어가게 한다.
상기 노즐의 온도를 어떤 방해도 피하기 위해 50℃ 이상으로 유지하는 것이 바람직하다. 상기 반응기와 노즐 사이의 거리를 최소화하여, 상기 피딩 라인에서 압력 강하를 줄인다.
상기 노즐의 크기는 상기 현탁액의 점도 (viscosity)에 따라 조절된다. 예를 들어 큰 노즐 (구멍 1.4mm/ 캡 2.2mm)은 높은 점도를 지닌 현탁액에 사용되는 것이 바람직하다.
그렇게 얻어진 입자 또는 펠릿 (pallet)을 모아, 집진실 (collection chamber)에서 다시 모은다.
상기 스프레이 칠링 방법은 좋은 수율 (일반적으로 약 55% 또는 그 이상)을 얻고, 벌크와 비교했을 때, 증가된 용해도 (solubility) 프로파일 (profile)을 보여주는 규칙적인 형태와 크기를 지닌 입자를 제공하는 이점을 갖는다. 그러므로, 이 과정은 상기 입자를 분쇄하는 단계를 건너뛸 수 있는 이점을 더 지닌다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸을 수용액 형태 (즉, 용해된)로 교반하에 상기 마크로골 글리세라이드 용융 제제와 혼합시킨다. 일반적으로, 상기 벤조티아졸을 물에 용해시키고, 그런 다음 교반하에서 상기 마크로골 글리세라이드 용융 제제에 첨가하여 에멀젼 (emulsion)(오일/물 또는 물/오일)을 형성한다. 특히, 상기 방법은, 상기 형성된 에멀젼 (emulsion)이 액상 CO2의 존재 하에서 흡입기 또는 모세관 (capillary) 노즐을 통해 분무 (atomisation)되는 분무화 단계 (atomisation step)를 더 포함한다. 상기 분무 단계에서 사용될 수 있는 분무 방법의 예는 국제 공개공보 제WO2005/049192호에 기재된 것이 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 제조 방법을 제공하는데, 여기서 상기 벤조티아졸은 수용액 형태로 혼합되며, 상기 분무 단계 이후, 동결건조 (freeze-drying) 단계를 선택적으로 더 포함한다.
본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 일반적인 교반 방법은 소용돌이 (vortex) 교반 방법이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음과 같은 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 약학 조성물 제조를 위한, 본 발명에 따른 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 용도를 제공한다: 다발성 경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 (autoimmune) 질환, 천식과 같은 호흡기 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 발작, 헌팅톤병 (Huntington's disease), CNS (중추신경계) 질환, 허혈성 질환 (ischemic disorder) 및 출혈성 발작 (hemorrhaging stroke)뿐만 아니라 외상성 뇌손상 (traumatic brain injuries)같은 신경변성 (neurodegenerative) 또는 신경계 질환, 염증성 질환, 피부경화증 (scleroderma) 및 피부경화증-유사 질환, 암, 자궁내막증 (endometriosis), 폐 섬유증 (fibrosis) 및 당뇨와 같은 섬유증.
또 다른 실시에에서, 본 발명은 본 발명에 따른 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환, 천식과 같은 호흡기 질환, 신경변성 또는 신경계 질환, 염증성 질환, 암, 자궁내막증, 폐 섬유증 및 당뇨와 같은 섬유증으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
여기에 기재된 제제는 질환의 치료, 특히 다음과 같은 질환으로부터 선택된 질환 치료에 유용할 수 있을 것이다: 다발성 경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환, 천식과 같은 호흡기 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 발작, 헌팅톤병, CNS 질환, 허혈성 질환 및 출혈성 발작뿐만 아니라 외상성 뇌손상같은 신경변성 또는 신경계 질환, 염증성 질환, 피부경화증 및 피부경화증-유사 질환, 암, 자궁내막증, 폐 섬유증 및 당뇨와 같은 섬유증.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 벌크와 비교했을 때 증가된 용해도 및/또는 생체이용도를 지닌 본 발명에 따른 벤조티아졸의 겔루시레 제제를 제공한다.
여기서 기재된 제제의 벤조티아졸을 당 기술에서 잘 알려진 대로, 경구 투여, 점막-통과 (trans-mucosal), 또는 당업자의 판단에 따른 다른 방법을 포함한 다양한 투여 방법을 통해 본 발명에 따라 환자에게 투여할 수 있을 것이다.
각 개개인의 투여량은 다음의 다양한 인자에 따라 달라질 것이다: 약동학 특성 (pharmacokinetic properties), 투여 경로, 환자의 상태 및 특징(성, 연령, 체중, 건강 상태 및 신장), 증상 정도, 동시 치료 (concurrent treatment), 치료 횟수 및 바람직한 결과.
본 발명에 따른 마크로골 글리세라이드 제제의 벤조티아졸 표준 투여량은 1 내지 3,000mg, 바람직하게는 10 내지 1,000mg이다.
본 발명에 따른 벤조티아졸 제제를 분말 형태로, 선택적으로는 수성 배지 (aqueous medium)로 상기 분말의 임시 현탁액으로서 경구를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 제제를 고체 단위 복용량 형태 (캡슐, 사쳇(sachet), 정제에 든 분제(dispersible powder) 또는 펠릿) 또는 수성 현탁액으로 투여되기 전에 물에서 분산될 수 있는 분말나 미립자 (granule)로 제공할 수 있다.
예를 들어, 분산제, 계면활성제, 부형제 (filler), 윤활제 (lubricant), 결합제, 분해제 등으로서 고체 제제로 일반적으로 사용되는, 그리고 당업자에게 알려져 있는 모든 부형제가 본 발명의 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 분산제, 계면활성제, 점착제 (viscosizing agent), 습윤제 (wetting agent), 현탁제 (suspending agent) 등으로 수성 현탁 제제에 일반적으로 사용되는, 그리고 당업자에게 알려져 있는 모든 부형제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 새로운 화합물을 제공한다:
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(2-피리미딘-3-일에톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(퀴놀린-6-일옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린(dihydroisoquinolin)-2(1H)-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(헥실옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸--일(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[3-(피페리딘-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(2,6-디메틸모르폴린-4-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
(2Z)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴{2-[(4-{[bis(2-메톡시에틸)아미노]메틸}벤질)옥시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
(2Z)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴{2-({4-[(4-tert-부톡시피페리딘-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(벤질아미노)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[(2-피페리딘-1-일피리딘-4-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일[2-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴{2-[(1,4-디메틸피페라진-2-일)메톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2(3H)-일리덴[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시}피리미딘-4-일)아세토니트릴;
1,3-벤조티아졸-2-일{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리미딘-4-일}아세토니트릴;
본 발명의 다른 양태는 약제로 사용하기 위한 이 화합물들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 질환의 치료를 위한 약학 제제 제조를 위해 여기서 기재된 상기 화합물의 용도를 포함한다: 다발성 경화증을 포함하는 자가면역성 질환, 류마티스 관절염, 당뇨, 폐 섬유증 같은 섬유증을 포함하는 염증성 질환, 천식과 같은 호흡기 질환, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 발작, 헌팅톤병, CNS 질환, 허혈성 질환 및 출혈성 발작뿐만 아니라 외상성 뇌손상같은 신경변성 또는 신경계 질환, 피부경화증-유사 질환, 암, 자궁내막증, 폐 섬유증 및 당뇨와 같은 섬유증.
본 발명의 상기 화합물은 다음의 질환 치료에 유용하다: 다발성 경화증을 포함하는 자가면역성 질환, 류마티스 관절염, 당뇨, 폐 섬유증 같은 섬유증을 포함하는 염증성 질환, 천식과 같은 호흡기 질환, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 발작, 헌팅톤병, CNS 질환, 허혈성 질환 및 출혈성 발작뿐만 아니라 외상성 뇌손상같은 신경변성 또는 신경계 질환, 피부경화증-유사 질환, 암, 자궁내막증, 폐 섬유증 및 당뇨와 같은 섬유증.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물 및/또는 상기 제제는 자가면역성 질환 치료에 유용한 공가교제 (co-agent)와 함께 또는 단독으로, 자가면역성 질환, 특히 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질환 (demyelinating disease) 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 공가교제는 예를 들어, 다음의 화합물로부터 선택된 것이다.
(a) 인터페론, 예를 들어 페그화 (pegylated) 또는 비페그화
(non-pegylated) 인터페론, 예를 들어 피하, 근육 또는 경구를 통해
주입되는, 바람직하게는 인터페론 베타;
(b) 글라티라머 (glatiramer), 예를 들어 아세테이트 형의 글라티라머;
(c) 선택적으로 항증식성 (antiproliferative)/항종양성 (antineoplastic)
활성을 지닌 면역 억제제 (immunosuppressants), 예를 들어
미토크산트론 (mitoxantrone), 메토트렉세이트 (methotrexate),
아자티오프린 (azathioprine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide),
또는 스테로이드, 예를 들어 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone),
프레드니손 (prednisone) 또는 덱사메타손 (dexamethasone), 또는
스테로이드-분비촉진체 (steroid-secreting agents), 예를 들어 ACTH;
(d) 아데노신 디아미나아제 (Adenosine deaminase) 억제제, 예를 들어
클라드리빈 (Cladribine); 및
(e) VCAM-1 발현 (expression) 억제제 또는 그것의 리간드의 길항제
(antagonist), 예를 들어 α4/β1 인테그린 (integrin) VLA-4 및/또는
알파-4-베타-7 인테그린의 길항제, 예를 들어 나탈리주마브
(natalizumab)(ANTEGREN).
항염증제 (anti-inflammatory agents)(특히 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질환을 위해)와 같은 다른 공가교제를 아래에 더 기술한다:
다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO02/080897호에 기재된 테리플루노미드 (Teriflunomide)이다.
Figure 112007042492776-pct00016
또 다른 항염증제는 유럽 특허출원 제727406호, 국제 공개공보 제WO2004/028251호 및 제WO2004/028251호에 기재된 핑고리모드 (Fingolimod)이다.
Figure 112007042492776-pct00017
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO99/55678호에 기재된 라퀴니모드 (Lazuinimod)이다.
Figure 112007042492776-pct00018
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO02/28866호에 기재된 텐시로리무스 (Tensirolimus)이다.
Figure 112007042492776-pct00019
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO98/48802에 기재된 살리프로덴 (Xaliprodene)이다.
Figure 112007042492776-pct00020
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO03/068230호에 기재된 데스카르 피르페니돈 (Deskar Pirfenidone)이다.
Figure 112007042492776-pct00021
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO01/47920호에 기재된 아래의 벤조티아졸 유도체이다.
Figure 112007042492776-pct00022
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO03/070711호에 기재된 아래의 히드록삼산 (hydroxamic acid) 유도체이다.
Figure 112007042492776-pct00023
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO2004/043965호에 기재된 MLN3897이다.
Figure 112007042492776-pct00024
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO99/67230호에 기재된 CDP323이다.
Figure 112007042492776-pct00025
또 다른 항염증제는 국제 공개공보 제WO01/45698호에 기재된 심바스타틴 (Simvastatin)이다.
Figure 112007042492776-pct00026
또 다른 항염증제는 미국 특허출원 제5,540,938호에 기재된 팜프리딘 (Fampridine)이다.
Figure 112007042492776-pct00027
저널의 기사 또는 발췌문, 공개된 또는 비공개된 미국 또는 외국 특허출원, 발간된 미국 또는 외국 특허나 어떤 다른 참조문을 포함한, 여기서 인용된 모든 참조문은, 인용된 참조문에 기재된 모든 데이터, 표, 수치 및 본문을 포함하여, 여기에 있는 참조문으로 완전히 통합된다. 더욱이, 여기서 인용된 참조문 안에서 인용된 참조문의 모든 내용 또한 여기에 있는 참조문으로 완전히 통합된다.
알려진 방법 단계, 종래의 방법 단계, 알려진 방법 또는 종래의 방법을 참조한 것은, 본 발명의 어느 양태, 기술 또는 실시예가 관련 기술에서 밝혀진, 알려진 또는 제안된 것을 인정하는 것은 결코 아니다.
상기 구체적인 실시예의 앞서 말한 설명은 다른 업자가 본 발명이 속하는 분야의 지식을 적용함으로서, 본 발명의 일반적인 개념을 벗어남이 없이, 부적절한 실험 없이, 구체적인 실시예와 같은 다양하게 응용하여 손쉽게 변경 및/또는 수정할 수 있도록, 본 발명의 일반적인 본질을 완전히 밝힐 것이다. 그러므로, 각각의 변경 및 수정은 여기서 기재된 설명과 안내를 기초로 개시된 실시예의 등가물 범위 안인 것으로 의도한 것이다. 여기에 나와있는 용어나 어구는 본 명세서의 용어나 어구가 당업자의 지식과 함께, 여기에 나와있는 상기 설명과 안내에 비추어 당업자에 의해 이해되도록 설명의 목적이며 제한하는 목적이 아니다.
본 발명은 이제 다음의 예에 의해 기술될 것이며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는 것으로 해석되어야만 한다. 다음의 예들은 여기 아래에서 상술된 도를 참조할 것이다.
도 1은 벌크 분말 대비 다른 고체 분말 (입자) 제제의 화합물 A의 용해화도 (solubilization) 프로파일 [과포화 조건, 공급 상태 가상 장액 (Fed State Simulated Intestinal Fluid (FeSSIF)(용해 배지로 pH=5)에서 농도 (㎍/mL) 대 시간 (min)으로 표시]을 보여준다. 뚫린 마름모: 화합물 A, 고체 벌크; 채워진 정사각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 분말 제제 (1); 뚫린 삼각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (2); 채워진 마름모: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (3); 채워진 삼각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (4).
도 2는 벌크 분말 대비 다른 고체 분말 (입자) 제제로 화합물 A의 용해화도 프로파일 [과포화 조건, 공급 상태 가상 장액 (FeSSIF)(용해 배지로 pH=5)에서 농 도 (㎍/mL) 대 시간 (min)으로 표시]을 보여준다. 뚫린 마름모: 화합물 A, 고체 벌크; 채워진 정사각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 분말 제제 (1); 채워진 원: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (5).
도 3은 싱크 (sink) 조건, pH=5, FeSSIF에서 USP 용해 방법 Ⅱ (패들 (paddle))로 얻어진 고체 벌크 대비 다른 고체 분말 제제의 화합물 A의 용해도 프로파일을 나타낸다. 뚫린 마름모: 고체 벌크의 화합물 A; 채워진 마름모: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 분말 제제 (1); 뚫린 삼각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (2); 뚫린 원: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (3).
도 4는 PBS의 즉석 현탁액 이후 고체 벌크 대비 본 발명의 제제로, 10.6mg/kg 분량으로 개에 경구 투여한 이후 화합물 A의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 십자형: 화합물 A, 벌크 현탁액; 뚫린 마름모: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 제제 현탁액 (1); 뚫린 정사각형: 화합물 A, 마크로골 글리세라이드 제제 현탁액 (2).
도 5는 스프레이 칠링 단위체 (unit)를 나타내는데, 여기서 (R2)가 항온 수조 (thermostated water bath)를 나타내고, SD81은 냉각실이고, (A)가 현탁액 피딩 파이프를 나타내고, (B)가 액체 질소원, (C)가 질소 가스, (D)가 분무형 질소, (F)가 제1 생성물 집진실, (H)가 제2 생성물 집진실 및 (G)가 시클론을 나타낸다.
도 6은 과포화 조건, 즉 스프레이 칠링 (채워진 삼각형)에 의해 제조된 마크로골 글리세라이드 고체 제제 (2)로 화합물 A의 용해화도 프로파일 [과포화 조건, FeSSIF (용해 배지로 레시틴 (lecithin)없이)에서 용해 % 대 시간 (min)으로 표시]을 나타낸다.
도 7은 스프레이 칠링에 의해 제조된 제제 (2) 및 (6)의 입체현미경 관찰 이미지를 나타낸다.
다음의 약자는 아래 정의를 각각 의미한다.
Cm (centimeter: 센티미터), h (hour: 시간), kg (kilogram: 킬로그램),mg (milligram: 밀리그램), ㎍ (microgram: 마이크로그램), ㎛ (micrometer: 마이크로미터), min (minute: 분), mmol (millimole: 밀리몰), mM (millimolar: 밀리몰랄), mL (milliliter: 밀리리터), μL (microliter: 마이크로리터), ACN (acetonitrile: 아세토니트릴), AUC (Area under the curve: 곡선 아래 면적), Da (Dalton: 돌턴), DMF (dimethylformamide: 디메틸포름아미드), DMSO (Dimethyl Sulfoxide: 디메틸술폭사이드), DSC (Diffferential Scanning calorimetry: 시차주사열량계), FeSSIFF (Fed State Simulated Intestinal Fluid: 공급 상태 가상 장액), HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance: 친수성-친유성 평형치), HPLC (High Performance Liquid Chromatography: 고성능 액체 크로마토그래피), MS (mass spectrometry: 질량 분석법), MW (molecular weight: 분자량), NMP (N-Methyl-2-Pyrrolidone: N-메틸-2-피롤리돈), PBS (Phophate Buffered Saline: 포스페이트 완충 식염수), RP-HPLC (Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography: 역상 고성능 액체 크로 마토그래피), rpm (rotation per minute: 분당 회전), THF (tetrahydrofuran: 테트라하이드로푸란).
마크로골 글리세라이드 (겔루시레?)는 예를 들어, 가테포세 (Gattefosse)사로부터 시판되는 것이다.
실시예 1: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (1)
1. 일반적인 준비 절차
분말 형태로 적당량의 겔루시레?를 항온 수조에서 용융시켰다. 분말 형태로 적당량의 벤조티아졸 (전체 조성물에 대하여 20% w/w)을 용융 부형제 안에서 분산시켰다. 상기 용액을 균질한 분산액을 얻을 때까지 약 30분 동안 교반하면서 유지시켰다. 그런 후, 약물-함유 겔루시레?를 얼음조 (ice bath)에서 냉각시켜, 상기 고체를 기계장치로 조 (coarse) 분말로 분해 (분쇄)하였다. 그런 다음, 그렇게 얻은 입자를 망치 및/또는 예를 들어, 피츠밀(FitzMill)?과 같은 블레이드 밀로 미분화 (micronized)시켰다.
2. 벤조티아졸
1,3-벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-아세토니트릴, (화합물 A)를 국제 공개공보 제WO03/047570호의 실시예 1에 기재된 대로 합성하였다. 화합물 A를 염/염기 1.42 (유리 염기 (free base)로서 화합물 A의 분자량은 457.55Da이다)의 비율로 분자량 649.75Da를 지니는 메실레이트염(mesylate salt)으로 사용한다.
3. 부형제:
겔루시레? 50/13 (스테아로일 마크로골-32 글리세라이드)를 개시 물질로서 수소화된 (hydrogenated) 야자유 (palm oil) 및 PEG-1 500을 사용하여 알코올 분해 (alcoholysis)/에스테르화 (esterification) 반응으로 합성시킨다. 겔루시레? 50/13은 가테포세사로부터 시판되는 것이다. 주요 지방산은 팔미토스테아르산 (palmitostearic acid)(C16-C18)이다. 겔루시레? 50/13은 "스테아로일 마크로골글리세라이드"와 관련된 유럽 약전 (European Pharmacopeia) 제 4판에 따른다.
겔루시레 ? 50/13의 일반적인 특성을 아래에 열거한다:
녹는 범위 (드롭 포인트(drop point)): 46.0 내지 51.0℃
HLB 값 : 13.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (1)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 조성물 (1)은 다음의 조성물을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 20% w/w
겔루시레? 50/13 80% w/w
조성물 (1)을 실시예 1,§1로부터의 일반적인 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 화합물 A의 분말 4g과 겔루시레? 50/13의 분말 16g을 사용하였고, 겔루시레? 매트릭스를 60℃에서 항온 조(thermostated bath) 안에서 용융시켰다.
5. 물리화학적 특성
5.1 약물 성분
RP-HPLC 분석을 통해 측정된 조성물 (1)의 약물 성분은 아래에 기재되 대로 20.11%, cv: 3.49%였다.
상기 제제의 안정성을 세 달에 걸쳐 4℃ 또는 25℃에서 보관시킨 상기 약물 성분을 통해 평가했다. 조성물 (1)은 세 달 후 상기 약물 성분에 의해 보여진 대로 안정적인 것으로 밝혀졌다: 19.39%, cv: 0.35% (4℃에서 보관) 및 19.51%, cv: 0.91% (25℃에서 보관).
RP - HPLC 분석
약물-함유 지질 매트릭스를 실온에서 2분 동안 초음파 조 (ultrosonic bath)에서 메탄올로 완전히 용해시켰다. 그런 후, 샘플을 10℃에서 5분 동안 10,000으로 원심분리시켰다. 그렇게 얻은 청정 (clear) 용액을 RP-HPLC로 분석하였다.
사용된 상기 RP-HPLC 분석을 등용매 (isocratic) HPLC 컬럼 (column)에서 수행하였다: 30℃로 온도 조절된 엑스테라(Xterra)MSC8, 5㎛, 250 x 4.6 mm (워터(Waters)사); 이동상 (Mobile phase): 1.2ml/min에서 H3PO4 10%로 pH4에서 조절된, H2O KH2PO4 20mM-ACN 70% (%v/v)30%(%v/v). 화합물 A를 약 7분 동안 용리 (elute)시켰다.
5.2. 열분석
아래에 기재된 대로 DSC 분석을 상기 혼합물의 균질성 (homogeneity) 및 상기 매트릭스 안으로 포함됐을 때의 상기 약물의 안정성을 확인하기 위해 수행하였다. "블랭크스(Blanks)"(겔루시레? 매트릭스 단독 또는 화합물 A 단독)의 열적 거 동 (thermal behaviour)을 벤조티아졸-함유 겔루시레? 매트릭스 (조성물 (1))의 열적 거동과 비교하였다.
상기 DSC 분석은 상기 혼합물이 매우 균질하며 어떤 변화도 화합물 A 용융 피크 (melting peak)에서 일어나지 않는다는 것을 보여준다. 또한 화합물 A는 주로 결정형 (crystalline form)[상기 매트릭스 제제에서 분산되는 화합물 A 대 순수 화합물 A의 용융 피크의 엔탈피 (enthalpy) 값의 비를 측정하여 계산으로 유지된 결정도 약 85%]으로 상기 마크로골 매트릭스 안으로 대부분 분산되는 것을 보여준다.
DSC 분석
상기 DSC분석을 다음의 작업 조건에서 피리스 1 시차주사열량계 (Pyris 1 Differential Scanning Calorimeter)[페르킨 엘머(Perkin Elmer)]를 사용하여, 가열 및 냉각 모드 (mode) 둘 다로 수행하였다.
샘플 질량: 1-5mg
범위: 0℃-250℃
주사 속도: 5℃/min
팬 (pan) 용량: 50μL (구멍 달린 팬)
퍼지 (purge) 가스(N2) 유속: 20cc/min.
실시예 2: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (2)
1. 일반적인 준비 절차
조성물 (2)를 실시예 1, §1에 기재된 대로 준비하고, 여기서 전체 조성물에 대하여 적당량의 40% w/w인 벤조티아졸을 용융 부형제 안에서 분산시켰다.
2. 벤조티아졸
실시예 1, §1에 기재된 화합물 A를 사용하였다.
3. 부형제:
3.1. 겔루시레? 50/13 ( 스테아로일 마크로골 -32 글리세라이드)
실시예 1, §1에 기재된 겔루시레? 50/13을 사용하였다.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (2)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 조성물 (2)는 다음의 조성물을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 40% w/w
겔루시레? 50/13 60% w/w
조성물 (2)를 실시예 2, §1의 일반적인 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 화합물 A의 분말 2g과 겔루시레? 50/13의 분말 3g을 사용하여, 겔루시레? 매트릭스를 60℃에서 항온 조 (thermostated bath) 안에서 용융시켰다.
5. 물리화학적 특성
5.1. 약물 성분
위에 기재된 대로 RP-HPLC를 통해 약물 성분을 측정하였다. 조성물 (2)의 약물 성분은 39.90%, cv: 1.26%였다.
상기 제제의 안정성을 두 달에 걸쳐 4℃ 또는 25℃에서 보관시킨 상기 약물 성분을 통해 평가하였다. 조성물 (2)는 두 달 후 상기 약물 성분에 의해 보여진 대 로 안정적인 것으로 밝혀졌다: 39.76%, cv: 2.56% (4℃에서 보관) 및 38.56%, cv: 1.09% (25℃에서 보관).
5.2. 열분석
위에서 기재된 대로 DSC 분석을 수행하였으며, 최소 7개월에 걸쳐 상기 제제의 열적 거동에 대한 어떤 중요한 변화도 감지되지 않았다.
실시예 3: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (3)
1. 일반적인 준비 절차
실시예 1, §1에서 기재된 대로 조성물 (3)을 준비하고, 여기서 겔루시레?과 폴록사머를 50:50 w/w으로 혼합시킨 혼합물을 항온 수조에서 용융시켜, 적당량(전체 조성물에 대하여 20% w/w)의 벤조티아졸을 용융 부형제 안에서 분산시켰다.
2. 벤조티아졸
실시예 1, §1에서 기재된 화합물 A를 사용하였다.
3. 부형제:
3.1 겔루시레? 50/13 ( 스테아로일 마크로골 -32 글리세라이드)
실시예 1, §1에 기재된 겔루시레? 50/13을 사용하였다.
3.2 루트롤? F68 ( 폴록사머 188, 플루로닉 , 신페로닉 ( Synperonic ))
BASF사로부터 시판되는 루트롤? F68 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체)는 폴리-에틸렌-옥사이드 및 폴리-프로필렌-옥사이드의 블록 공중합체이다. FDA 불활성 성분 가이드 (inactive Ingredient Guide)(정맥주사(i.v.), 주 사, 흡입, 안과용 제제, 경구용 분말, 용액, 현탁액 및 시럽, 또한 국소 (topicla) 제제)에 포함되고, 영국에서 승인된 경구 (non-parenteral) 약에도 포함된다(유럽 약전 4, p 1777; USP 24 NF 19 p2492-2493).
플푸로닉? F68에서, 폴리옥시에틸렌(친수성)의 비율은 80%이고, 소수성(hydrophobe)(폴리옥시프로필렌)의 분자량은 약 1,957 Da이다.
플루로닉 ? F68의 일반적인 특성을 아래에 나열한다 :
평균 분자량: 8400;
용융/유동점: 52℃;
물리적 형태 @ 20℃: 고체;
점도 (브룩필드(Brookfield)cps: 1,000[25℃에서 액체, 60℃에서 페이스트 (paste) 및 77℃에서 고체];
표면 장력, 다인(dynes)/cm @ 25℃;
0.1% Conc.: 50.3
0.01% Conc.: 51.2
0.001% Conc.: 53.6
계면 장력, 다인(dynes)/cm @ 25℃ 대 누졸 (Nujol);
0.1% Conc.: 19.8
0.01% Conc.: 24.0
0.01% Conc.: 26.0
드라베스 (Draves) 습윤, 초 (Seconds) 25℃
1.0% Conc.: ＞ 360
0.1% Conc.: ＞ 360
기포 (foam) 높이
로스 마일 (ross miles), 0.1%, mm @ 50℃: 35
로스 마일 (ross miles), 0.1%, mm @ 26℃: 40
동력, 0.1%, mm @ 400mL/min: ＞ 600
수성 용액의 운점 (cloud point), ℃
1% Conc.: ＞ 100
10% Conc.: ＞ 100
HLB (친수성-친유성 평형치): 29.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (3)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 조성물 (3)은 다음의 조성물을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 20% w/w
겔루시레? 50/13 40% w/w
루트롤? F68 40% w/w
조성물 (3)을 실시예 2, §1로부터의 일반적인 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 화합물 A의 분말 1.2g과 겔루시레? 50/13의 분말 2.4g, 및 루트롤? F68의 분말 2.4g을 사용하여, 겔루시레? 매트릭스를 60℃에서 항온 조(thermostated bath) 안에서 용융시켰다.
5. 물리화학적 특성
5.1. 약물 성분
위에 기재된 대로 RP-HPLC로 약물 성분을 측정하였다. 조성물 (3)의 약물 성분은 18.99%, cv: 2.16%였다.
5.2. 열분석
위에서 기재된 대로 DSC 분석을 수행하였으며, 실시예 1에 도시된 것과 같은 결과가 나왔다.
실시예 4: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (4)
1. 일반적인 준비 절차
실시예 1, §1에서 기재된 대로 조성물 (4)을 준비하고, 여기서 겔루시레?과 폴리에틸렌 (PEG)을 50:50 w/w으로 혼합시킨 혼합물을 항온 수조에서 용융시키고, 적당량 (전체 조성물에 대하여 20% w/w)의 벤조티아졸을 상기 용융 부형제 안에서 분산시켰다.
2. 벤조티아졸
실시예 1, §1에서 기재된 화합물 A를 사용하였다.
3. 부형제:
3.1 겔루시레? 50/13 ( 스테아로일 마크로골 -32 글리세라이드)
실시예 1, §1에 기재된 겔루시레? 50/13을 사용하였다.
3.2 루트롤? E6000 (폴리에틸렌 글리콜)
BASF사로부터 시판되는 루트롤? E6,000은 에틸렌 옥사이드의 고분자량의 폴 리머이며, 각기 다른 정도의 중합도를 지닌 폴리머들의 혼합물이다.
루트롤 ? E6000 의 일반적인 특성을 아래에 나열한다:
분자량: 5,400-6,600
하이드록실 (hydroxyl) 값: 16-22
응고점 (solidification point): 55-61℃
점도 (수성 용액 50%; 20℃): 200-270mPa.s
PH (물 5%): 4.7-7.5
K. Fisher에 의한 물 성분: ≤0.2%.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (4)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 조성물 (4)은 다음의 조성물을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 20% w/w
겔루시레? 50/13 40% w/w
루트롤? E6000 40% w/w
조성물 (4)를 실시예 2, §1로부터의 일반적인 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 화합물 A의 분말 1.2g과 겔루시레? 50/13의 분말 2.4g, 및 루트롤? E6000의 분말 2.4g을 사용하였고, 겔루시레? 매트릭스를 60℃에서 항온 조(thermostated bath) 안에서 용융시켰다.
5. 물리화학적 특성
5.1. 약물 성분
위에 기재된 대로 RP-HPLC로 약물 성분을 측정하였다. 조성물 (4)의 약물 성 분은 20.26%, cv: 2.85%였다.
5.2. 열분석
위에서 기재된 대로 DSC 분석을 수행하였으며, 실시예 1에 도시된 것과 같은 결과가 나왔다.
실시예 5: 마크로골 글리세라이드 조성물 (5)
1. 일반적인 준비 절차
화학식 (I)에 따른 벤조티아졸의 농축 수성 용액을 준비하였다. 그런 후, 상기 벤조티아졸 용액을 격렬히 교반하여 겔루시레? 50/13 용융 매트릭스 안으로 혼합시켰다. 그렇게 얻은 에멀젼을 이어서 액상 CO2 분무화 공법 (atomization technology)을 사용하여, 다른 형태의 노즐로 분무화하였다. 그 결과인 미세구 (microspheres)를 선택적으로 건조 (예를 들어, 동결건조)시켜 필요시 미세구 생성물로부터 잔여 물 (water)을 제거했다.
2. 벤조티아졸
실시예 1, §1에 기재된 화합물 A를 사용하였다.
3. 부형제:
3.1. 겔루시레? 50/13 ( 스테아로일 마크로골 -32 글리세라이드)
실시예 1, §1에 기재된 겔루시레? 50/13을 사용하였다.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (5)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 조성물 (5)는 다음의 조성물을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 5% w/w
겔루시레? 50/13 95% w/w
조성물 (5)를 실시예 5, §1로부터의 일반적인 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 화합물 A (200mg/mL)의 농축 수용액 (water solution) 5mL을 준비하여, 격렬히 교반하면서 18g의 용융 겔루시레? 50/13 안에 부었다. 상기 겔루시레? 매트릭스를 70℃에서 항온 조 (thermostated bath) 안에서 용융시켰다.
두 개의 배치 (batch)를 제조하는데, 하나는 모세관 흐름 노즐(광학현미경을 이용한 입자 크기: 100-200㎛ 직경)로 분무화하여 얻은 것이고, 다른 하나는 분무 노즐(광학현미경을 이용한 입자 크기: 50-100㎛ 직경)로 분무화하여 얻은 것이다.
사용된 상기 분무화 공법은 다음의 조건 하에 국제 공개공보 제WO2005/049192호에 기재된 상기 분무 방법이었다:
모세관 흐름 노즐로 제조된 배치
생성 노즐 직경 (모세관 흐름) = 0.25mm
액상 CO2 노즐 직경 = 0.25mm
생성 노즐 온도 = 90℃
오븐 (oven) 온도 = 75℃
피딩 관 안에서 기체의 CO2 압력 = 2.7바 (bar)
액상 CO2 압력 = 약 60바.
분무 노즐로 제조된 배치:
액상 CO2 노즐 직경 = 0.25mm
생성 노즐 온도 = 90℃
오븐 (oven) 온도 = 75℃
피딩 관 안에서 기체의 CO2 압력 = 2.7바
생성 노즐 안에서 기체의 CO2 압력 = 5바
액상 CO2 압력 = 약 60바.
5. 물리화학적 특성
5.1. 약물 성분
위에 기재된 대로 RP-HPLC로 약물 성분을 측정하였다. 조성물 (5)의 약물 성분은 4.87%였다.
5.2. 열분석
DSC 분석이 비 (none) 또는 최소 잔여 결정도 (5% 이하)를 보여주기 때문에, 상기 DSC 분석은 상기 화합물 A가 비결정형 (non-crystalline form)(무정형 (amorphous form) 또는 고체 분자 용액)으로 마크로골 글리세라이드 매트릭스 안으로 분산되었다는 징후이다.
5.3. 분자 크기
광학현미경을 통한 이미지는 상기 약물 함유 분자가 사용된 노즐의 유형에 따라, 평균 직경 약 50 내지 200㎛를 지니고 있다는 것을 보여준다.
실시예 6: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제의 용해화도
상기 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (1), (2), (3), (4) 및 상기 벌크 (화합물 A)를, 아래 실험 방법에 기재된 대로, 과포화 조건, FeSSIF (공급 상태 가상 장액, pH=5)에서 그들의 약물 용해화도 프로파일을 비교하였다.
도 1에 표시된, 과포화 조건에서 상기 용해화도 프로파일은, 본 발명의 마크로골 글리세라이드 제제로부터 처음에 용해된 (즉, 처음 2시간 이내) 화합물 A의 양이 동일한 시간 간격으로 벌크로부터 용해된 화합물보다 훨씬 많다는 것을 보여준다.
분무화에 의해 제조된 상기 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (5), 저온-미분화 (cryo-micronization)에 의해 제조된 상기 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (1), 및 상기 벌크 (화합물 A)를, 과포화 조건, FeSSIF (공급 상태 가상 장액, pH=5)에서 그들의 용해화도 프로파일을 비교하였다.
도 2에 표시된 상기 용해화도 프로파일은 상기 마크로골 글리세라이드 제제 (5)가 상기 저온-미분화된 제제(2)보다 더 높고 더 지속적인 약물 용해화도를 지니며, 둘 다 상기 벌크에 비해 매우 우세하다는 것을 보여준다.
벌크와 비교한, 겔루시레 제제 (1) 내지 (5)의 증가된 용해화도 프로파일에 의하면, 상기 겔루시레 제제가 본 발명에 따른 상기 벤조티아졸의 용해화도를 향상시키는 것을 보여준다.
무정형 상태에서 상기 마크로골 글리세라이드 내에서 상기 화합물 A의 분산 을 조장하는 공정에 의해 제조된 상기 분무화된 제제 (5)의 증가된 용해화도 프로파일은, FeSSIF 용액에서 약물 농도가 더 높이 도달할 수 있고, 따라서 더 많은 약물이 흡수에 이용가능하게 된다는 것을 나타낸다.
과포화 조건에서 용해화도 동역학
용해 배지에 과량의 화합물 A를 계속해서 유지하기 위해서 (평형 상태에서 도달할 수 있는 용해화도보다도 훨씬 높음), 분말 형태 또는 벌크 분말의 화합물 A의 마크로골 글리세라이드 제제의 계량된 양을 교반하면서 첨가하였다. 용해 배지 샘플을 다른 시점에서 회수하고, 화합물 A의 농축을 위해 분석하였다.
전자 교반기가 부착된 글라스 비커 (beaker)(320rpm)
배지: 공급 상태 가상 장액 pH = 5 (50mL)
온도: 37℃
과포화 조건: 4mg/mL (상기 용해 배지에 첨가된 화합물 A의 이론상의 최대 양, 과량의 화합물 A).
상기 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (1), (2), (3) 및 상기 벌크 (화합물 A)를 아래 실험 방법에 기재된 대로, USP XXVⅡ 약물 용해 방법 Ⅱ (패들(paddle))에 따라, 싱크 조건, FeSSIF pH=5에서 그들의 용해 프로파일을 비교하였다.
약물 용해 테스트는 용해된, 즉 평형 상태의 용해도 이하의 조건 ("싱크 조건")에서 용해 배지의 상기 제제 또는 상기 고체 벌크로부터 방출된 약물을 측정한 다; 화합물 A의 양을 용해 관 (vessel)에서 방출된 약물의 전체 양 대 t0에서 그것에 첨가된 약물의 전체 양의 %로 표현하였다.
도 3에 표시된 상기 용해도 프로파일은 본 발명의 상기 제제에 대한 약물 용해율의 매우 관련된 향상을 보여준다.
벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (5)의 두 개의 배치 - 하나는 모세관 노즐로 제조되고, 다른 하나는 상기 분무 노즐로 제조됨- 및 벌크 (화합물 A)는, 아래 실험 방법에 기재된 대로, USP XXVⅡ 약물 용해 방법 Ⅱ (패들)에 따라, 싱크 조건, FeSSIF, pH=5에서 그들의 용해 프로파일을 비교하였다
벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (5)의 약물 용해율은 상기 약물 벌크와 비교했을 때 상당히 증가됐다. 더욱이, 약물 용해 프로파일 상의 차이가, 다른 분무 노즐에 의해 제조된 미세구들 사이에서도 검출가능하며, 분무 노즐로 제조된 더 작은 미세구에서 더 효과적인 약물 용해도를 얻었다.
싱크 조건에서 용해율
분말 형태 또는 벌크 분말의 화합물 A의 마크로골 글리세라이드 제제의 계량된 양을 USP XXVⅡ 약물 용해 장치, 유형 Ⅱ (패들)의 용기에 수용된 계량된 부피의 용해 배지 안에 첨가하였다. 싱크 조건을 아래에 보고된 대로 계산하였다.
USP XXVⅡ 약물 용해 방법 Ⅱ (패들)
패들 속도: 100rpm
배지: 공급 상태 가상 장액 pH = 5 (200mL)
온도: 37℃
싱크 조건: ＜ 0.2cs (cs = 실온에서 24시간 후에 약물 초과물의 존재 하에 상기 약물 용액의 농도)
실시예 7: 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제의 약동학 프로파일
마크로골 글리세라이드 제제를 아래 실험 방법에 따라 10.6mg/kg 분량의 PBS 즉석 현탁액을 2mL/kg 부피로 위관영양법 (gavage)으로 비글 개 (Beagle dog)에게 경구 투여하고, 벌크 제제를 상기 개 목에 강제 투여했다.
상기 제제를 치료 전, 하룻밤 (즉, 약 16시간 동안) 동안 굶긴 동물에게 투여하였고, 치료 후 4시간이 지나 음식을 다시 먹게 했다.
마크로골 글리세라이드 제제 (1) 및 (2)를 위에 기재된 대로 경구 투여했다. 상기 제제 (1)의 투여와 상기 제제 (2)의 투여 사이에, 이전 것을 완전히 세척하기 위해 최소한 1주일의 간격을 두었다.
9개월에서 12개월된, 몸무게 약 10-13kg의 비글 개 6마리 (수컷 3마리 및 암컷 3마리)를 사용하였다. 상기 제제 투여 전 굶은 동물의 몸무게를 재고 그것을 기록하였다.
다음 실험 설계는 다음과 같다:
기간 1 기간 2
경로 구강 구강
투여량 (mg/kg) 10.6
(제제 1)		 10.6
(제제 2)
혈액 및 혈장 채취
다음의 15번에 걸쳐 투여 전 및 후에 혈액 (최소 2.5ml)을 경정맥 (jugular vein)으로부터 헤파린 튜브 (heparinised tubes) 안으로 채취하였다:
0 (투여 전), 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 32 및 48시간.
혈액을 10분 동안 +4℃에서 약 2,500g으로 15분 내로 원심분리시켰다. 혈구를 배출시켜 얻은 혈장을 3개의 일정액(aliquots)(각각 최소 0.3mL)로 나누었다. 미상의 (unknown) 개 혈장 샘플에 있는 화합물 A (화합물 A의 유리 염기, 메실레이트)의 혈장 농도를 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (HPLC/MS)으로 측정하였다.
다음의 약동학적 매개 변수를 윈논린프로그램 (WinNonlinprogram) 버전 3.1 (파사이트 코포레이션 (Pharsight Corporation), Palo Alto, CA, 미국)을 사용하여 투여한 후의 시간 대 화합물 A의 개별적 혈장 농도로부터 얻거나 계산하였다:
Cmax: 발견된 가장 높은 농도 값.
tmax: 상기 Cmax 값이 발견된 투여로부터의 시간.
tz: 검출가능한 농도가 발견된 마지막 샘플링 시간.
Cz: 샘플링 시간 tz에서 얻은 농도 값.
AUCz: 로그-선형 (log-linear) 사다리꼴 공식 (trapezoidal rule)에
의해 계산된, 샘플링 시간 tz까지의 시간 대 혈장 농도 곡선
이하의 면적.
t1/2: 최종 반감기 (terminal half-life).
AUC: 무한대로 외삽한, 시간 대 혈장 농도 곡선 이하의 면적
F: 표준화된 AUC의 비율로 계산된 경구 경로에 대한 절대적인
생물학적 이용가능성. 벌크 화합물 A를 사용한 개의
약동학 연구에서 정맥내 AUC를 사용한다.
도 4에 표시된 약동학 결과는 화합물 A의 경구 흡수가, 본 발명에 따른 마크로골 글리세라이드 제제로 투여됐을 때 강하게 증가된다는 것과, 15% 이하 (화합물 A 수용액으로 주사)에서 약 30% 이상 (제제 (1) 및 제제 (2))으로 생물학적 이용가능성이 증가되는 것을 보여준다.
실시예 8-28의 화합물을 위의 도식 I 내지 Ⅷ에 기재된 방법에 따라 합성시켰다.
아래에 기재된 실시예에서 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이터를 다음과 같이 얻었다: HPLC: 컬럼(column) 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C8 50 x 4.6mm, 조건: a-MeCN/H2O 0.09% TFA, 0 내지 100% (10분); b-MeCN/H2O, 5 내지 100% (8분), 최대 플롯 (plot) 230-400nm; 질량 분광: PE-SCIEX API 150 EX (APCI 및 ESI), LC/MS 분광: 워터스 ZMD (ES); 1H-NMR: 브루커 (Bruker) DPX-300MHz.
다음과 같이 정제하였다: 컬럼 프레프(PreP) 노바-파크(Nova-Pak)?HR C186㎛ 60Å, 40 x 30mm (최대 100mg) 또는 40 x 300mm (최대 1g)이 장착된 분취용 (preparative) HPLC 워터스 프레프 LC 4000 시스템. 모든 정제를 MeCN/H2O 0.09% TFA의 구배 (gradient)로 수행하였다.
중간체 1: 1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미디닐)-아세토니트릴의 제조
Figure 112007042492776-pct00028
건조 THF (200ml)의 NaH 교반된 현탁액 (오일로 60%, 9.2g, 0.23mol)에 1,3-벤조티아졸-2-일-아세토니트릴 (20g, 0.15mol)의 건조 THF (200ml) 용액을 불활성 대기 하에서 적하하였다 (dropwise). 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로피리-미딘 (17.1g, 0.15mol)의 건조 THF (200ml) 용액을 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 개시 물질이 완전히 사라질 때까지 실온에서 불활성 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응을 물을 첨가해 종결시키고, 상기 THF를 증발시켰다. 물을 첨가하여, 현탁액을 수성 HCI 1M으로 약 산성화시켰다. 획득된 침전물을 여과하고, 오일을 제거하기 위해 헥산으로 중성화될 때까지 물로 전체적으로 세척하였다. 조고체 (crude solid)를 40℃에서 진공 상태 하에서 건조시켜, 목적 화합물의 28g (84%)를 옅은 갈색 분말로 얻었다: mp 246℃ dec.; MS: 286.8 (M+1); HPLC (Conditions a, 268nm)97%, rt.5.66 min; 1HNMR (DMSO-d6)δ13.25 (br s, 1H, exchangeable), 8.09 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.96 (br d, 1H). CHN 분 석: C13H7CIN4S: 계산값: C, 54.19%, H 2.48%, N 19.45%; 실측값: C 53.35%, H 2.77%, N 17.62%.
중간체 2: (3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올의 제조
1 단계: 메틸-m-톨루에이트
Figure 112007042492776-pct00029
m-톨루엔산 (toluic acid)(175g, 1.28mol) 메탄올 (2L) 용액에 티오닐클로라이드 (thionylchloride)(612g, 5.14mol)를 5℃에서 교반하면서 적하하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켜, 상기 용매를 증발시켰다. 획득된 잔여물을 10%의 수성 NaHCO3 용액 (pH~8)으로 처리하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출해, 물로 세척해 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 조물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (펫(pet) 에테르/에틸 아세테이트), 메틸-m-톨루에이트를 무색의 액체 (180g, 93%)로 얻었다.
2 단계: 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(benzoate)
Figure 112007042492776-pct00030
메틸-m-톨루에이트 (180g, 1.2mol)와 N-브로모숙시미드 (235g, 1.32mol)의 CC14 (2L) 혼합물에 벤조일 퍼옥사이드 (benzoyl peroxide)(18g, 0.1times)를 50℃에서 나누어서 첨가하다. 상기 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그런 후 상기 혼합물을 40℃로 냉각시켜, 상기 고체를 여과시켰다. 상기 여과물을 농축시켜, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (252g, 91%)를 옅은 노란색 액체로 얻었다.
3 단계: 메틸 3-(모르폴린-4-일메틸)벤조에이트
Figure 112007042492776-pct00031
모르폴린 (80g, 0.91mol)과 트리에틸아민 (232g, 2.29mol)의 EtOH 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (252g, 1.1034mol) 무수 알코올 (abosolute alcohol) 용액 (250ml)을 0℃에서 적하하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 후 상기 혼합물을 농축해, 얻은 잔여물을 1.5N HCI (3L)로 용해시키고, 디에틸 에테르 (3번)와 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 용액을 10%의 수성 NaOH 용액으로 중성화하고, 10%의 수성 NaHCO3 용액으로 최대 pH=8까지 염기화하였다. 상기 생성물을 CHCI3로 추출하고, 물과 식염수 (brine)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 조물질을 컬럼 크로마토그래피 CHCI3/MeOH로 정제하여, 메틸 3-(모르폴린-4-일메틸)벤조에이트 (150g, 70%)를 갈색 액체로 얻었다.
4 단계: (3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00032
LAH의 건조 THF (1,750ml) 혼합물에 N-(3-메톡시카르보닐 벤질) 브로마이드 (150g, 0.638mol)의 건조 THF (250ml) 용액을 N2 아래서 0℃에서 적하하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 N2 아래서 교반하고, 10%의 수성 NaOH 용액으로 종결하였다. 상기 고체를 여과하여, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 DCM (1L)로 용해시켜, 물로 세척하였다. 상기 용매를 증발시켜, N-(3-하이드록시메틸벤질)모르폴린 (96g, 73%)을 옅은 노란색 액체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.28-7.23 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.14 (t,J = 5.65 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 5.84 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.34-2.31 (m, 4H).
실시예 T에서 위에 기재된 절차 및 적절한 개시 물질과 시약을 사용함에 따라, 다음의 추가 파라 (para) 또는 메타 (meta) 치환된 벤질 알코올 유도체를 얻을 수 있었다.
중간체 3: (3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00033
1H NMR (DMSO-d6)δ7.26-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.14 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.47(d,J = 5.65 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.32-2.25 (m, 4H), 1.60-1.36 (m, 6H).
중간체 4: (3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00034
1H NMR (DMSO-d6)δ7.27-7.11 (m, 4H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.41-2.21 (m, 8H), 2.13 (s, 3H).
중간체 5: (3-이미다졸릴-1-일메틸-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00035
1H NMR (DMSO-d6)δ7.73 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.20 (t,J = 5.65 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.46 (d,J = 5.65 Hz, 2H).
중간체 6: (4-(2, 6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00036
M+(ES): 236.0. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.7-7.20 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.01 (s(s, 3H), 0.99 (s, 3H).
중간체 7: (4-((bis-(2-메톡시-에틸)-아미노)-메틸)-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00037
M+(ES): 254.2. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.23 (s, 4H), 5.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.19 (s, 6H), 2.61-2.57 (m, 4H).
중간체 8: (4-(4-tert-부톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00038
M+(ES): 278.2. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.25-7.18 (m, 4H), 5.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
중간체 9: (4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐)-메탄올
Figure 112007042492776-pct00039
1H NMR (DMSO-d6)δ7.31-7.25 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 1H), 5.14 (t, J = 5.47 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H).
중간체 10: 벤질-(4-하이드록시메틸-벤질)-카르밤삼 (carbamic acid) tert-부틸 에스테르의 제조
1 단계: 4-(아미노메틸)벤조산 (benzoic acid)
Figure 112007042492776-pct00040
4-시아노 벤조산 (500g, 3.4mol)과 레이니 니켈(Raney Nickel)(100g) 메탄올 (5L)의 혼합물을 16시간 동안 10kg의 압력 하에 수소화하였다. 촉매제를 여과법으로 제거하고, 이어서 감압 (reduced pressure) 하에서, 상기 용매를 제거하여, 4- (아미노메틸)벤조산 (430g, 84%)을 백색의 고체로 얻었다.
2 단계: 메틸-4-(아미노메틸)벤조에이트
Figure 112007042492776-pct00041
4-(아미노메틸)벤조산 (300g, 1.98mol)의 메탄올 (5L) 용액에 티오닐클로라이드 (473g, 3.97mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이어서 감압 하에 상기 용매를 제거하여, 조생성물 (crude product)을 얻었다. 상기 조물질을 산-염기 작용으로 정제시켜, 메틸-4-(아미노메틸)벤조에이트(300g, 92%)를 액체로 얻었다.
3 단계: N-(4-메톡시카르보닐벤질)벤질아민
Figure 112007042492776-pct00042
메틸-4-(아미노메틸)벤조에이트 (50g, 0.302mol)과 벤즈알데히드 (32g, 0.302mol)의 EtOH (1L) 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각한 후, NaBH4 (11.5g, 0.302mol)를 나누어 적하 (protion wise)하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고 상기 화합물을 산-염 작용으로 정제하여, N-(4-메톡시카르보닐벤질)벤질아민 (25g, 33%)를 얻었 다.
4 단계: 4-메톡시 카르보닐-[N-(BOC]-N-[벤질]벤질아민
Figure 112007042492776-pct00043
N-(4-메톡시카르보닐페닐)벤질아민 (25g, 0.098mol)의 CH2Cl2 (500ml) 혼합물에 디이소프로필 (diisopropyl) 에틸아민 (38g, 0.294mol)과 (BOC)2O (32g, 0.147mol)을 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 용매를 감압 하에 제거하였다. 그런 후, 조생성물을 클로로포름 (chloroform)/메탄올 (9/1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 4-메톡시 카르보닐-[N-(BOC)-N-[벤질]벤질아민 (27g, 78%)을 액체로 얻었다.
5 단계: Tert-부틸-N-[(4-하이드록시메틸)벤질]-N-(벤질)카바메이트
Figure 112007042492776-pct00044
LAH (4g, 0.015mol)의 건조 THF (150mL) 현탁액에 4-메톡시 카르보닐-N-[Boc]-N-[벤질]벤질아민 (25g, 0.070mol)의 건조 THF (25mL)을 -40℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 10%의 수성 NaOH 용액 20mL로 종결시킨 후, 형성된 침전물을 여과 사켰다. 상기 여과물을 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올, 9:1)으로 정제하여, 목적 화합물 16g (65%)을 액체로 얻었다.
TLC - 클롤로포름/메탄올 (9/1): R f = 0.6. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.50-7.00 (m, 9H), 5.15 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 4.40-4.15 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
중간체 11: (2-피페리딘-1-일 피리딘-4-일)메탄올의 제조
1 단계: 2-브로모-4-메틸피리딘
Figure 112007042492776-pct00045
-20℃에서 2-아미노-4-메틸피리딘 (120g, 1.1mol)의 48% HBr 용액에 브롬 (bromine)(160mL, 3.11mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 -15℃ 내지 -20℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaNO2 (204g, 2.95mol) 수성 용액을 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 20%의 수성 NaOH (물 2L에서 NaOH 1.2kg) 용액을 첨가하고, pH를 0℃의 온도를 유지하면서 pH=12로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 250mL)로 추출하고, 물과 식염수로 세척한 후 건조하였다. 용매를 제거하고 분별증류 (fractional distillation)로 정제하여, 2-브로모-4-메틸피리딘 (164g, 86%)을 옅은 노란색 액체로 얻었다.
2 단계: 2-브로모이소니코틴산 (bromoisonicotinic acid)
Figure 112007042492776-pct00046
95℃에서 2-브로모-4-피콜린 (picoline)(300g, 1.74mol)의 피리딘/물 (각각 1L) 혼합물에 물 (1L)에 용해된 KMnO4 (200g)을 첨가하였다. 그리고 4일에 걸쳐 KMnO4 (2kg)을 나누어서 (매번 app. 20mg) 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 고체 MnO2를 여과시켰다. 상기 여과물을 감압 하에 완전히 증발시키고, 6N HCI로 산성화했다. 획득된 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, 2-브로모이소니코틴산 (166g, 47%)을 얻었다.
3 단계: 2-피페리딘-1-일이소니코틴산 (ylisonicotinic acid)
Figure 112007042492776-pct00047
2-브로모이소니코틴산 (40g, 0.198mol)과 피페리딘 (200mL)의 혼합물을 N2 대기 하에 24시간 동안 105℃에서 환류시켰다. 초과 피페리딘을 진공 상태 하에서 증류시키고 조잔여물 (crude residue)을 물 (500mL)로 희석하고 클로로포름으로 추출하고, 식염수로 세척한 후 건조하였다. 용매를 진공 상태 하에서 제거하여, 2-피 페리딘-1-일-이소니코틴산 (35g, 85%)을 고체로 얻었다.
4 단계: 메틸 2-피페리딘-1-일이소니코티네이트
Figure 112007042492776-pct00048
2-피페리딘-1-일-이소니코틴산 (30g, 0.145mol)의 메탄올 (500mL) 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 티오닐클로라이드 (42mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc (500mL)로 용해시켰다. 유기층을 10%의 수성 NaHCO3 용액, 물, 식염수로 세척하고 건조하였다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하여, 메틸 2-피페리딘-1-일이소니코티네이트 (18g, 56%)를 노란색 액체로 얻었다.
5 단계: (2-피페리딘-1-일 피리딘-4-일)메탄올
Figure 112007042492776-pct00049
0℃에서 LAH (5.5g, 0.145mol)의 건조 THF (500mL) 현탁액에 메틸 2-피페리딘-1-일이소니코티네이트 (18g, 0.095mol)의 건조 THF (100mL)을 N2 대기 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 10%의 수성 NaOH 용액 으로 -20℃에서 종결시켰다. 상기 고체를 여과시키고, THF로 세척한 후, 농축시켰다. 잔여물을 CH2CI2 (250mL)로 용해시켜, 물과 식염수로 세척한 후 건조하였다. 상기 용매를 진공 상태 하에서 제거하고, 조물질을 실리카겔 (silica gel)(CHCI3/MeOH, 9:1)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2-피페리딘-1-일 피리딘-4-일)메탄올 (12g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (br d, 1H), 5.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 6H).
이와 비슷한 방법으로 다음의 중간체 화합물도 얻을 수 있을 것이다.
중간체 12: N-(4-하이드록시메틸피리딘-2)모르폴린
Figure 112007042492776-pct00050
1H NMR (DMSO-d6)δ8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H).
중간체 13: (5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메탄올의 제조
1 단계: 메틸 5-모르폴린-4-일니코티네이트
Figure 112007042492776-pct00051
메틸-5-브로모니코티네이트 (10g, 0.045mol)와 모르폴린 (4.6g, 0.054mol)의 건조 톨루엔 (toluene)(100mL)의 혼합물에 CsCO3(30g, 0.9mol)을 아르곤 (argon) 하에서 교반하면서 융합시켰다. 상기 혼합물에 BINAP (0.45g, 0.0005mol), Pd2 (dba)3 (0.22g, 0.00015mol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 50시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 (400ml)로 희석하고, 셀라이트 (celite)를 통해 여과시켰다. 상기 여과물을 진공 상태 하에서 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CHCI3/MeOH, 4:1)로 정제하여, 메틸 5-모르폴린-4-일니코티네이트 4.2g (41%)을 액체로 얻었다. TLC - 클로로포름/메탄올 (8/2): R f = 0.7.
2 단계: (5-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메탄올
Figure 112007042492776-pct00052
LAH (1g, 0.027mol)의 건조 THF (70mL) 현탁액에 메틸 5-모르폴린-4-일니코티네이트 (4g, 0.018mol)의 건조 THF (10mL)를 -40℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 상기 온도에서 교반한 후, -40℃에서 10%의 수성 NaOH 용액 6mL으로 종결시켰다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, THF로 세척한 후 농축시켜, 목적 화합물 2.8g (80%)을 액체로 얻었다.
TLC - 클로로포름 / 메탄올 (8/2): R f = 0.55. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.24 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.15-3.12 (m, 4H).
중간체 14: 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올
Figure 112007042492776-pct00053
N-(2-하이드록시에틸)피페라진 (500mg, 3.84mol), 포름알데히드 용액 (3,117mg, 38.41mmol), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (cyanoborohydride) (1,207mg, 19.20mmol)를 THF (30ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 하룻밤 동안 최대 50℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후 소정의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 용리제로서 DCM/MeOH 9:1로 실리카 플러그 (silica plug)에 정제하여, 오일 (370mg, Y = 67%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6)δ4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.51- 3.45 (m, 2H), 3.02-2.84 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H).
중간체 15: {4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}메탄올
Figure 112007042492776-pct00054
N-메틸 피페라진 (3.33ml, 30.09mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 (trimethylaluminium)의 헵탄 (15.04ml, 30.09mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 4-(하이드록시메틸)벤조산 메틸 에스테르 (1,000mg, 6.02mmol)의 DCE 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 불활성 대기 하에서 환류시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 물을 첨가하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과물을 5%의 NaHCO3 (2x) 용액, 물 그리고 식염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조, 증발시키고 진공 상태 하에서 40℃에서 건조하여, 목적 화합물 307mg (Y = 21%)을 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6)δ 7.45-7.37 (m, 4H), 5.33 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.58 (br d, 2H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
실시예 8: 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-(2-피리딘-3- 일에톡시 )피리미딘-4-일]아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00055
중간체 1 (0.200g, 0.7mmol)의 DMA (3ml) 용액에 3-(2-하이드록시에틸)피리미딘 (0.172g, 1.4mmol), 세슘 (cesium) 카르보네이트 (1.14g, 3.5mmol) 및 쿠퍼 요오다이드 (copper iodide)(0.133g, 0.7mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 19일 동안 100℃에서 흔들었다. 실온까지 냉각한 후, 상기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물로 여러 번 세척한 후 여과시키고, 진공 상태 하에서 40℃에서 건조하였다. 상기 고체를 DCM/TFA 혼합물로 용해시켜, 에테르를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 에테르 (3X)로 세척하였다. 분취용 (preparative) HPLC로 정제하고 40℃에서 진공 상태 하에서 건조한 후, 목적 화합물 121mg (29%)를 노란색 분말로 얻었다.
M-(ESI): 371.8; M+(ESI): 374.0; HPLC (conditions b, max plot) 96.1%; Rt 1.89min. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.90 (very br d, 1H), 8.31 (br d, 1H), 7.88-7.73 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.67 (br d, 1H), 4.94 (br t, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H). CHN 분석: C20H15N5OS. 2 C2HF3O2. 0.2H2O 계산값: C 47.64%, H 2.90%, N 11.57%; 실측값: C 47.62%, H 3.21%, N 11.75%.
실시예 9: 1.3- 벤조티아졸 -2-일[2-( 퀴놀린 -6- 일옥시 )피리미딘-4-일]아세토니 트릴
Figure 112007042492776-pct00056
위의 실시예 8과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 3-(2-하이드록시에틸)피리딘 대신 2-나프톨을 사용한다. Y = 16%; M+(ESI): 396.0; HPLC (conditions a, max plot) 99.4%; Rt 3.47min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.06 (m, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.26 (br d, 1H), 8.21 (d, J = 9Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2.3 Hz, J = 9Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.92 (br d, 1H), 6.64 (br d, 1H).
실시예 10: 1,3- 벤조티아졸 -2-일{2-[(5-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일) 메톡시 ]피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00057
NaH (오일로 60%, 245mg, 6.14 mmol)의 건조 ACN (3ml) 용액에 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 (596mg, 3.07mmol)의 건조 ACN (3ml) 용액을 첨가하였다. 그 결과 로 생긴 현탁액을 불활성 대기 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 중간체 1 (440mg, 1.53mmol)을 나누어 적하하였고, 상기 현탁액을 불활성 대기 하에서 80℃에서 교반하였다. 4시간 후, 상기 반응을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가해 종결시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 용해시켰다. EtOAc와 시클로헥산 2mL을 첨가하여, NaH로부터의 잔여 오일을 가두고, 상기 용액을 하루 동안 4℃에서 저장하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 중성 pH가 될 때까지 물로 세척한 후, 시클로헥산으로 세척하여 조염기 (crude base) 542mg를 얻었다.
상기 조염기를 MeOH (5ml)로 용해시키고, 메탄 술폰산을 첨가하였다. 염을 침전시켜 여과시킨 후 에테르로 세척하고, 진공 상태 하에서 30℃에서 건조하여, 목적 화합물 642mg (수율 = 43%)을 노란색 분말로 얻었다. Y = 43%; M-(ES): 443.0; M+(ES): 445.2; HPLC (conditions b, max plot) 98.8%; Rt 2.22min. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.47-8.43 (m, 2H), 8.32 (br d, 1H), 8.00 (br, d, 1H), 7.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.80 (br d, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.33 (s, 6H).
실시예 11; 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-({3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]벤질} 옥시 )피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00058
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올을 대신 {3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}메탄올을 사용한다. Y = 43%; M-(ESI): 469.0; M+(ESI): 471.2; HPLC (conditions b, max plot) 96.7%; Rt 2.49min. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.94 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.74 (br, d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.71 (br d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.50-3.40 (m, 8H), 2.75 (s, 3H).
실시예 12: 1,3- 벤조티아졸 -2-일(2-{[4-(3-4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일메틸 )벤질] 옥시 }피리미딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00059
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 [4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)페닐]메탄올을 사용한다.
Y = 30%;; M-(ESI): 503.0; HPLC (conditions b, max plot) 100%; Rt 3.11min. 1H NMR (DMSO-d6)δ 710.13 (very br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H). CHN 분석: C30H25N5OS. 2 C2HF3O2. 1H2O 계산값: C 54.47%, H 3.90%, N 9.34%; 실측값: C 54.36%, H 4.01%, N 8.93%.
실시예 13: 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-( 헥실옥시 )피리미딘-4-일]아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00060
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르포린-4-일페닐)메탄올 대신 헥산-1-ol을 사용한다. Y = 11%; M-(ESI): 350.6; M+(ESI): 353.2; HPLC (conditions a, max plot) 98.1%; Rt 6.60min. 1H NMR (DMSO-d6)δ12.56 (br s, 1H), 7.85 (br d, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.56 (br d, 1H), 4.60 (br t, 2H), 1.1.80-1.76 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H), 0.83 (br t, 3H).
실시예 14: 1,3- 벤조티아졸 -2-일(2-{[3-(모르폴린-4- 일메틸 )벤질] 옥시 }피리미딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00061
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (3-모르폴린-4-일메틸-페닐)메탄올을 사용한다. Y = 72%; M-(ESI): 456.0; M+(ESI): 458; HPLC (conditions b, max plot) 99.6%; rt 2.35min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.92 (br s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.74 (br d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.30-3.02 (m, 4H). CHN 분석: C25H23N5O2S. 2 C2HF3O2. 1H2O 계산값: C 49.50%, H 3.87%, N 9.95%; 실측값: C 49.81%, H 3.87%, N 9.96%.
실시예 15: 1,3- 벤조티아졸 -2-일(2-{[3-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 )벤질] 옥시 }피리미딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00062
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린 -4-일페닐)메탄올 대신 (3-이미다졸릴-1-일메틸-페닐)메탄올을 사용한다. Y = 41%; M-(ES): 437.2; M+(ES): 439.0; HPLC (conditions b, max plot) 100%; Rt 2.41min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.26 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.78 (t, J = 1.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.5Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.47 (s, 2H).
실시예 16: 1,3- 벤조티아졸 -2-일(2-{[3-(피페리딘-1- 일메틸 )벤질] 옥시 }피리미딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00063
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (3-피페리딘-1-일메틸-페닐)메탄올을 사용한다. Y = 35%; M-(ES): 454.4; M+(ES): 456.5; HPLC (conditions b, max plot) 91.3%; Rt 2.50min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.35 (br s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 1.75-1.49 (m, 5H), 1.29-1.16 (m, 1H).
실시예 17: 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-({4-[2,6-디메틸모르폴린-4-일) 메틸 ]벤질} 옥시 )피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00064
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐)메탄올을 사용한다. Y = 15%; M+(ES): 486.2; HPLC (conditions b, max plot) 99%; rt 2.48min. 1H NMR (DMSO-d6)δ10.29 (very br s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). CHN 분석: C27H27N5O2S. 2 C2HF3O2. 1.2H2O 계산값: C 50.64%, H 4.30%, N 9.52%; 실측값: C 50.98%, H 4.80%, N 9.68%.
실시예 18: 1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-일리덴{2-[(4-{[bis(2- 메톡시에틸 )아미노] 메틸 }벤질) 옥시 ]피리미딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00065
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (4-((bis-(2-메톡시-에틸)-아미노)-메틸)-페닐)메탄올을 사용한다. Y = 7%; M+(ES): 504.2; HPLC (conditions b, max plot) 99%; rt 2.51min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.59 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.88 (br d, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.33-3.21 (m, 10H). CHN 분석: C27H29N5O3S. 2 C2HF3O2. 계산값: C 50.89%, H 4.27%, N 9.57%; 실측값: C 50.98%, H 4.48%, N 9.83%.
실시예 19: 1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-일리덴[2-({4-[(4- tert - 부톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]벤질} 옥시 )피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00066
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (4-(4-tert-부톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐)메탄올을 사용 한다. Y = 66%; M-(ES): 526.3; M+(ES): 528.2; HPLC (conditions b, max plot) 99.2%; Rt 2.93min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.38-9.29 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.73. (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.32-2.97 (m, 4H), 1.88-1.42 (m, 4H), 1.12 (d, J = 7.6Hz, 9H). CHN 분석: C30H33N5O2S. 2 C2HF3O2. 0.6H2O 계산값: C 53.27%, H 4.76%, N 9.14%; 실측값: C 53.27%, H 4.96%, N 9.23%.
실시예 20: 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-({4-[( 벤질아미노 ) 메틸 ] 벤질 } 옥시 )피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00067
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 벤질-(4-하이드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용한다. 아래 기재된 방법을 사용하여, Boc 탈보호 (deprotection) 단계를 수행한다.
불활성 대기 하에 조염기 (0.5g, 0.9mmol)의 DCM (18ml) 용액에 붕소 (boron) 트리플루오라이드 (trifluoride) 디에틸에테레이트 (diethyletherate) (0.33ml, 2.6mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 유기상 (organic phase)을 버렸다. 수성상 (aqueous phase)에서 형성된 침전물을 여과시켜, MeOH로 용해시켰다. 상기 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 상기 여과물을 실온에서 거의 건조 상태까지 농축시켰다. 획득된 잔여물을 분취용 HPLC로 정제시켰다. 순수 물질을 모아 냉동건조하여, 목적 화합물 0.055g (11%)을 노란색 분말로 얻었다. Y = 11%; M-(ES): 476.2; M+(ES): 478.2; HPLC (conditions b, max plot) 97.5%; Rt 2.75min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.22 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.63 (br d, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 7H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 4H).
실시예 21: 1,3- 벤조티아졸 -2-일{2-[(2-모르폴린-4- 일피리딘 -4-일) 메톡시 ]피리미딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00068
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 N-(4-하이드록시메틸피리딘-2-일)모르폴린을 사용한다. Y = 16%; M-(ES): 443.0; M+(ES): 445.0; HPLC (conditions b, max plot) 94.4%; Rt 2.23min. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.10 (d, J = 64Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.07 (br d, 1H), 6.78 (br d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.73-3.65 (m, 8H).
실시예 22: 1,3- 벤조티아졸 -2-일{2-[(2-피페리딘-1- 일피리딘 -4-일) 메톡시 ] 피리딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00069
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 (2-피페리딘-1-일 피리딘-4-일)메탄올을 사용한다. Y = 39%; M-(ES): 441.1; M+(ES): 443.6.2; HPLC (conditions b, max plot) 100%; Rt 2.60min. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.05-8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.04 (br d, 1H), 6.83 (br d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.07-1.54 (m, 6H).
실시예 23: 1,3- 벤조티아졸 -2-일[2-(2-모르폴린-4- 일에톡시 )피리미딘-4-일]아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00070
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린을 사용한다. Y = 72%; M-(ES): 380.2; HPLC (conditions b, max plot) 100%; rt 1.86min. 1H NMR (DMSO-d6)δ10.28 (very br s, 1H), 7.99 (br d, 1H), 7.88 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.78 (br d, 1H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.15-3.10 (m,8H), 3.76-3.65 (m, 2H).
실시예 24: 1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-일리덴{2-[(1,4-디메틸피페라진-2-일) 메톡시 ]피리미딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00071
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 1,4-디메틸-2-(하이드록시메틸)피페라진을 사용한다. Y = 36%; M+(ES): 394.8; HPLC (conditions b, max plot) 97.6%; rt 1.67min. 1H NMR (DMSO-d6)δ8.00 (br d, 1H), 7.90 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.79 (br d, 1H), 4.84-4.70 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
실시예 25: 1,3- 벤조티아졸 -2-일{2-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]피리미딘-4-일}아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00072
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 2-디메틸아미노에탄올을 사용한다. Y = 66%; M+(ES): 339; HPLC (conditions b, max plot) 100%; rt 1.80min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.84 (br s, 1H), 8.00 (br d, 1H), 7.89 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.79 (br d, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
실시예 26: 1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-일리덴[2-({4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]벤질} 옥시 )피리미딘-4-일] 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00073
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 {4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}메탄올을 사용한다. Y = 44%; M+(ES): 485.5; HPLC (conditions b, max plot) 100%; rt 2.21min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.88 (br s, 1H), 7.93 (br d, 1H), 7.95-7.84 (very br d, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.67 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.73 (br d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.50-3.00 (m, 8H), 2.81 (s, 3H).
실시예 27: 1.3- 벤조티아졸 -2-일{2-[3-(디메틸아미노) 프로폭시 ]피리미딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00074
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 3-디메틸아미노-1-프로판올 (propanol)을 사용한다. Y = 65%; M+(ES): 353.2; HPLC (conditions b, max plot) 100%; rt 1.77min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.46 (br s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.74 (br d, 1H), 7.46-7.41 m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.70 (br d, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.83-2.82 (m, 6H), 2.28-2.18 (m, 2H). CHN 분석: C18H19N5OS. 2 C2HF3O2. 1H2O 계산값, H 3.87%, N 11.68%; 실측값: C 43.71%, H 4.01%, N 11.67%.
실시예 28: 1,3- 벤조티아졸 -2-일{2-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ]피리미딘-4-일} 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00075
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용한다. Y = 7%; M-(ES): 393.2; M+(ES): 395.1; HPLC (conditions b, max plot) 97.4%; Rt 1.64min. 1H NMR (DMSO-d6)δ7.94-7.88 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.71 (br d, 1H), 4.83 (br t, 2H), 3.58-3.05 (m, 8H), 2.92-2.68 (m, 5H).
실시예 29: 1,3- 벤조티아졸 -2-일(2-{2-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ] 에톡시 }피리 미딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112007042492776-pct00076
위의 실시예 10과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었고, 다만 (3-모르폴린-4-일페닐)메탄올 대신 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄올을 사용한다. Y = 56%; M+(ES): 384.2; HPLC (conditions b, max plot) 99%; rt 1.77min. 1H NMR (DMSO-d6)δ9.38 (br s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.78 (br d, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.81-2.80 (m, 6H), 2.38 (s, 6H).
실시예 30: 스프레이 칠링에 의한 벤조티아졸 마크로골 글리세라이드 제제 (2) 및 제제 (6)의 제조
1. 일반적인 준비 절차
분말 형태로 적당량의 겔루시아를 항온 수조에서 용해시켰다 (R2)(도 5). 에어-제트 밀링 (air-jet milling)으로 선택적으로 미분화된 분말 형태의 적당량의 겔루시아 (화합물 A)[즉, 제제 (2)의 전체 조성물에 대하여 40% w/w 및 제제 (6)의 전체 조성물에 대하여 30% w/w]를 용융 부형제 안으로 분산시켰다. 균질한 분산액 을 얻을 때까지, 상기 용액을 약 30분 동안 교반하였다. 그런 후 벤조티아졸-함유 겔루시레를 상기 반응기 (R2)로 옮기기 전에, 최대 속도 (24,000rpm)로 균질기 (homogenizer)(IKA, model T25-basic Turrax?)를 사용하여 5분간 교반하였다. 상기 부형제/현탁액을 온도 약 80℃에서 교반하면서 상기 반응기 (R2)에서 유지하였다. 디지텀 (Digiterm) 2,000 가열기로 상기 온도를 조절하고 온도계로 모니터하였다.
상기 벤조티아졸-함유 겔루시레를, 용기에 피딩 파이프 (A)를 통해 압력, 바람직하게는 100mbar 또는 그 이상의 압력을 가하여 상기 반응기 (R2)에서 냉각실 SD81로 옮겼으며, 여기서 상기 피딩 파이프는 상기 파이프 안의 현탁액이 냉각되지 않도록 충분한 온도에서 유지된다. 대안으로, 연동 펌프 (peristaltic pump)를 사용하여, 상기 반응기에서 상기 냉각실 SD81로 상기 현탁액을 옮길 수 있다.
그런 다음, 상기 벤조티아졸-함유 겔루시레를 질소 흐름 (분무 질소) 하에서, 바람직하게는 50-80℃에서, 노즐을 통해 상기 냉각실 SD81에 넣었다. 가열되는 따뜻한 욕조(bath)에서 코일 부분을 통한 상기 가스 통로에 대한 바람직한 대안으로 전기 저항을 사용하여, 상기 분무 질소의 적당한 온도를 확보한다.
실온에서 질소 가스와 액체 질소원 (B)로부터 증발된 질소를 혼합하여 얻은 차가운 질소 가스 (응결을 위한 질소)를, 온도 -50℃와 +20℃ 사이에서, 바람직하게는 -30℃와 +10℃ 사이에서 상기 냉각실 SD81 안으로 흐르게 한다.
질소 순환용 파이프 모두를 피복재로 감싸, 외부와의 열 교환을 최소화하고 소정의 온도를 유지시킬 수 있게 하였다.
상기 냉각실 SD81의 입구 및 출구 온도를 Pt100 센서로 모니터하였다. 상기 노즐의 온도를, 어떤 방해도 피하기 위해 50℃ 이상에서 유지시키는 것이 바람직하다.
상기 반응기와 노즐 사이의 거리를 최소화하여, 상기 피딩 라인에서 압력 강하를 줄여야만 한다.
제제 (2)의 제조를 위한 현탁액과 같은 높은 점도를 지닌 현탁액에 큰 노즐 (오리피스 (orifice) 1.4mm/캡 (cap) 2.2mm)을 사용하는 것이 바람직하다.
그렇게 얻은 입자 또는 펠릿을 F에 모으고, 사이클론 G에서 상기 가스의 흐름으로부터 분리한 후 H에 모은다.
2. 벤조티아졸
1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-아세토니트릴, (화합물 A)를 국제 공개공보 제WO03/047570호의 실시예 1에 기재된 대로 합성하였다. 화합물 A를 염/염기 1.42의 비율로 분자량 649.75 Da를 지닌 메실레이트염 형태로 사용한다(유리 염기로서 화합물 A의 분자량은 457.55Da이다).
3. 부형제:
겔루시레 50/13 (스테아로일 마크로골-32 글리세라이드)는 실시예 1에 기재된 대로이다.
4. 마크로골 글리세라이드 조성물 (2) 및 (6)
스테아로일 마크로골 글리세라이드 펠릿 조성물 (2)는 실시예 2의 것과 동일한 조성을 가진다. 스테아로일 마크로골 글리세라이드 펠릿 조성물 (6)은 다음의 조성을 가진다:
화합물 A (메실레이트염) 30% w/w
겔루시레? 50/13 70% w/w
조성물 (2)와 (6)을 위의 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
조성물 (2)에 대해 화합물 A의 분말 80g과 겔루시레 50/13의 분말 120g을 각각 사용하여, 상기 겔루시레 매트릭스를 60℃에서 항온 조 (thermostated bath) 안에서 용해시켰다.
조성물 (6)에 대해 화합물 A의 분말 30g과 겔루시레 50/13의 분말 70g을 각각 사용하여, 상기 겔루시레 매트릭스를 60℃에서 항온 조 (thermostated bath) 안에서 용해시켰다.
상기 공정의 결과는 화합물 (2)와 (6)에 대해, 각각 64% 그리고 55%였다.
5. 물리화학적 특성
5.1. 약물 성분
RP-HPLC (스프레이 칠링으로 얻은 조성물 (2)에 대해 37.6%)로 약물 성분을 측정하였다.
5.2. 열분석
DSC 분석과 X-ray 분말 회절 (diffration)로 열분석을 수행하였다.
5.4. 입자 형태
스프레이 칠링으로 얻은 조성물 (2)와 (6)의 입자 형태를, 건조 물질 (STEMI 2000-C Carl Zeiss, 배율 (mangification) 16)에 대한 입체현미경으로 분석하였다. 상기 입자의 형태와 크기는 일정한 것으로 보여졌다.
스프레이 칠링으로 얻은 조성물 (2)의 입자는 분쇄 (도 7) 전에, 실시예 2에 따른 공정으로 얻은 동일한 조성물 (2)의 입자와 비교했을 때, 형태와 크기 면에서 증가된 규칙성을 보여줬다.
이것은 실시예 30에 따른 방법이 분쇄 단계 없이 일정한 입자를 제공한다는 것을 보여준다.
5.5. 시험관 내 ( in vitro ) 용해 실험
조성물 (2)의 용해화도 테스트 분석을 USP Ⅱ 장치 (패들)로 용해 테스트기를 사용하여 수행하였다. 용해 배지는 FeSSIF (레시틴 없는 공급 상태 가상 장액)이였고, 회전 속도는 75rpm에서 유지하였다.
용해율 프로파일이 1시간 후 용해된 약물질의 80% 이상으로 매우 빨라지고, 벌크와 비교했을 때 증가된 것으로 밝혀졌다.
실시예 31: 실험적 알레르기성 뇌척수염 ( Experimental Allergic Encephalomyelitis: EAE ) 모델
다발성 경화증에 걸린 생쥐 모델에 대한 본 발명에 따른 화합물 및 /또는 제제의 활성을 평가할 수 있다.
동물
C57BL/6NCr1BR 암컷 생쥐를 사용한다. 생쥐를 스테인레스 스틸 먹이 공급기 (stainless steel feeder)가 장착된 와이어 케이지 (wire cage)(cm 32x14x13h)에 가두고, 표준 규정식 (4RF21, 찰스강, 이탈리아)과 임의대로 물을 제공한다. 7일째 되는 날부터, 매일 젖은 펠릿을 케이지 바닥에 깔아준다. 플라스틱 병을 자동 물 시스템 외에 추가로 사용한다.
실험 절차
생쥐에 결핵균 (Mycobacterium tuberculos) 0.5mg을 포함하는 200㎍ MOG35 -55 펩티드 (Neosystem, 스트라스부르, 프랑스)의 프로인트 완전 아주번트 (Complete Freund's Adjuvant)(CFA, Difco, 디트로이트, 미국) 용액으로 구성되는 에멀젼 0.2ml를 생쥐의 왼쪽 옆구리를 통해 피하주사해 면역시킨다 (day = 0). 그런 후 즉시, 완충제 400μL (0.5M NaCI, 0.017% Triton X-100, 0.015 M Tris, pH=7.5)에 용해된 500ng의 백일해 독소 (pertussis toxin)[리스트 바이오로지컬 랩(List Biological Lab.), Campbell, CA, 미국]를 생쥐에 등전위주사 (isoelectric injection)한다. 이틀째 되는 날, 상기 생쥐에 백일해 독소 500ng를 2차로 주사한다.
7일째 되는 날, 상기 생쥐에, 오른쪽 옆구리에 피하주사로 CFA의 200㎍ MOG35-55 펩티드를 2차로 투여한다. 대략 8~10일째 되는 날부터 이 절차에 따라, 상기 생쥐의 꼬리에서부터 앞다리까지 마비가 진행된다.
상기 생쥐 각각의 몸무게를 재고, 다음의 점수-시스템 (1)에 따라 매겨지는 마비 진행에 대해 검사한다.
0 = 질환에 대한 징후 없음
0.5 = 꼬리 부분 마비
1 = 꼬리 마비
1.5 = 꼬리 마비 + 한쪽 뒷다리 부분 마비
2 = 꼬리 마비 + 양쪽 뒷다리 무력 (weakness) 또는 부분 마비
2.5 = 꼬리 마비 + 뒷다리 부분 마비 (낮아진 골반)
3 = 꼬리 마비 + 뒷다리 완전 마비
3.5 = 꼬리 마비 + 뒷다리 마비 + 실금 (incontinence)
4 = 꼬리 마비 + 뒷다리 마비 + 앞다리 무력 또는 부분 마비
5 = 빈사 상태 (moribund) 또는 사망
치료를 눈치 못 챈 시술자가 각각의 치료 그룹의 사망률과 임상 징후를 매일 모니터한다.
7일째 되는 날부터 매일 모든 그룹에 화합물, 그들의 매개체, 또는 참조된 화합물로 치료하며, 15일 또는 21일 동안 그 치료를 연속해서 계속한다.
조직병리학적 ( Histopathological ) 검사
치료 기간 말에, 각각의 생쥐를 펜토바르비탈 나트륨 (sodium pentobarbital)으로 마취시키고, 좌심실을 통해 4%의 파라포름알데히드 (paraformaldehyde)를 쏟아부어 경심막 (transcardially)으로 고정한다. 그런 후, 고정된 척수를 조심스럽게 절개한다.
척수 조각을 파라핀 블록 (paraffin block) 안에 넣는다. 절단하고 헤마톡실린 (hematoxylin), 에오신 (eosin), 염증에 대한 CD45 염색, Kluver-PAS [룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue) + 과요오드산쉬프 (Periodic Acid Schiff) 염색], 그리고 탈수초 (demyelination) 및 축삭 소실 (axonal loss) 검사를 위한 비엘코와스키 염색 (Bielchowski's staining)으로 염색한다.
상기 척수에서, 모든 조각의 총 면적을 그리드 (grid) 당 배율 0.4 x 0.4mm로 10 x 10 그리드 교차 지점으로 각각의 생쥐에 대해 측정한다. 혈관주위 (perivascular) 염증성 침윤물 (infiltrate)을, 각각의 생쥐에 대한 전체 값을 얻기 위해, 각각의 조각에서 산출하고, ㎟ 당 침윤물의 수로 값을 구한다. 탈수초 및 축삭 소실 면적을 그리드 당 배율 0.1 x 0.1 mm로 10 x 10 그리드 교차 지점으로 각각의 생쥐에 대해 측정하고, 상기 조각의 총 면적에 대한 총 탈수초 면적을 %로 나타낸다.
데이터 평가 및 통계 분석
임상 및 조직병리학적 관찰 결과를 각각의 치료 그룹의 평균 (±SEM) 점수로 나타낸다. 상기 실험 약물-치료된 그룹에서 얻어진 값을 양성 대조군의 값과 비교한다. 임상 점수와 관련해, 그룹들 사이 차이점의 유의도를 일원 배치 (one-way) ANOVA로 분석하고, 이어서 피셔 검사 (Fisher test)에 의한 유의도 (p＜0.05)를 분석한다.
혈관주위 염증성 침윤물의 존재에 대한 그룹들 사이의 차이점, 상기 척수의 탈수초 및 축삭 손실 면적, 그리고 몸무게 테이터를 일원 배치 ANOVA로 분석하고, 이어서 피셔 검사로 유의도 (p＜0.05)를 분석한다.
실시예 32: 천식 ( Asthma ) 모델
본 발명에 따른 화합물 및/또는 제제를 천식과 같은 폐 염증과 관련된 질환 모델에서 그들의 활성에 대해 평가할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물 및/또는 조성물의, 메타콜린-자극 (methacholine-challenge), 기도 염증 (airway inflammation), 호산구증가증 (eosinophilia) 및 점액 (mucus) 생성에 반응하는 기도 반응도 (airway responsiveness)에 대한 효능을 관찰할 수 있다. 또한 본 발명의 상기 화합물 및/또는 조성물의, BAL로 회복되는 폐림프구 (pulmonary lymphocytes)에 의해 생성되는 IL-2 및 IFN-g에 대한 효능을 이 모델에서 관찰할 수 있다.
Balb/c 생쥐를 난알부민 (ovalbumin: OVA)10mg의 백반 0.2ml로 복막 투여하여 면역시킨다. 14일 후, 본 발명에 따른 화합물 또는 제제 (20, 45, 70 및 100mg/kg), 또는 운반체 (0.9% NaCI)를 비강내 (intranasal) 경로를 통해 OVA-자극 1시간 전 및 4시간 후에 경구로 투여하였다. 이 절차를 5일 동안 매일 반복한다. 0.5mg/kg로 실험된 덱사메타존 (Dexamethasone)을 참조 치료제로 사용될 수도 있을 것이다. 대조군 생쥐를 5일 동안 매일 NaCI 0.9%만으로 식염-감작 (saline- sensitised)하고 자극한다.
3 x 10-2M로 흡입된 메타콜린에 반응하는 전신 (whole body) 체적변동기록법 (plethysmography)으로 호흡압 곡선 (respiratory pressure curve)을 기록하면서 마지막 OVA-자극 24시간 이후에 기도 반응도를 측정하고, 15분 주기로 모니터한다. 이 방법을 통해 플렉시글라스실 (Plexiglas chamber) 안에서 풀어 놓은 생쥐의 자발적인 호흡을 측정한다. 상기 기도 반응도를, 동일한 생쥐에서의 기도 저항성, 교류저항 (impedance), 및 흉막강내압 (intrapleural pressure) 측정값과 관련 있는 계산된 값인, 향상된 숨돌림 (enhanced pause: Penh)으로 알려진 변수로 나타낸다. Penh = (Te/Tr-1) x Pef/Pif (Te, 날숨 시간 (expiration time); Tr, 이완 시간 (relaxation time); Pef, 최고 날숨 유량 (peak expiratory flow); Pif, 최대 들숨 유량 (peak inspiratory flow).
OVA 노출 72시간 이후에 기관지폐포세척 (Broncho Alveolar Lavage: BAL)을 수행하였다. 전체 세포 수를 센 후, 슬라이드를 준비해 염색하고, 슬라이드 당 최소 200개의 세포를 세고 각각의 세포 유형의 수로 결과를 나타내어, 호산구 (eosinophils), 중성구 (neutrophils), 및 단핵 세포 (mononuclear cell)로 구별지었다.
마지막 자극 이틀 후, 생쥐를 죽인다. 폐를 OCT (Optimum cutting tissue: 최적 절개 조직) 화합물 (TissueTeck, Miles Inc.)을 점적주입하여 서서히 팽창시키고, OCT 안에 넣고, 냉동시켜 냉동절개 (cryosectoined)한다. 그런 후 여러 가지 염색을 수행한다: A) 청색으로 세포 침윤 (infiltration)을 평가하기 위한 메이-그룬 왈드-지엠자 (May-Grun Wald-Giemsa) 염색, B) 갈색으로 호산구 침윤에 대한 디아미노벤지딘 (DiaminoBenzidine) 염색, C) 청색으로 점액 생성에 대한 알시안 블루(Alcian Blue)/과요오드산쉬프 염색. 절개 부분의 조직학 (histological) 변화를 광학현미경으로 검사한다. 절개부분 상 (pictures)을 현미경으로 획득한다.
BAL로 상기 기도로부터 회수된 전체 백혈구를 48시간 동안 항-CD3 항체로 시험관 내에서 자극한다. 상청액으로 분비된 IL-4, IL-5, IL-2, IFN-g 및 TNF-a의 정량을 시토카인 시토메트릭 비드 정렬 (cytokine cytometric bead array: CBA) 키트 (kit)(BD PharMingen)를 사용하여 수행한다.
실시예 33: 자궁내막증 모델
본 발명에 따른 화합물 및/또는 제제를 생쥐 (mice) 또는 쥐 (rat)의 자궁내막증 모델에서 그들의 활성에 대해 평가할 수 있다.
생쥐 모델:
인간 자궁내막 조직을 난소가 절개된 누드 (nude) 생쥐에 주사해, 상기 질환을 일으킨다(브루너-트랜(Bruner-Tran) 외, 2002, Ann NY Acad Sci., 955:328-339).
자원한 정상인 또는 자궁내막증 환자로부터 얻은 자궁내막 생검 (biopsies)을 작은 조각으로 잘라 24시간 동안 에스트라디올 (estradiol)의 존재 하에서 배양한다. 치료된 조직을 난소가 절개된 누드 생쥐에 에스트라디올 이식물 (implant)로 피하 또는 복막내 (intrperitoneal) 주사한다. 주사한 2~4일 안에, 이소 (ectopic) 자궁내막증 병변 (lesions)이 상기 생쥐 안에서 진행됐다. 상기 조직을 주사한 10~12일 후에, 억제제로서 프로게스테론 (progesterone) 또는 본 발명의 화합물이나 제제로 치료를 시작하였다. 상기 화합물을 30일 동안 10mg/kg 및 30mg/kg 분량으로 상기 생쥐에 투여한다. 이 모델을 사용한 이전 실험을 통해 프로게스테론 치료제가 질환의 진행을 막는 것이 확인되었기 때문에, 결국 대조군으로 사용된다. 치료가 끝난 이후, 생쥐를 죽이고, 피하 및 복막내 두 곳에서 발견된 이식된 조직으로부터 발달된 병변을 측정한다(크기와 수 둘 다).
상기 유발된 질환을 퇴행시키는 데 있어서 본 발명의 상기 화합물 및/또는 제제의 효능을 평가한다.
쥐 모델:
앞서 기재된 대로, 쥐에 자궁내막증을 일으킨다(디 안토니오(D'Antonio) 외, 2000, J. Reprod. Immunol. 48:81-98).
간략히 말해서, 자가 자궁뿔 (autologous uterine horn)을 쥐의 배벽 내부 표면에 이식한다. 이식한 3주 후, 접목된 조직의 크기 및 생육성 (viability)을 측정한다. 상기 조직 부착을 확인한 1주 후, 치료를 시작한다.
대조 그룹에 운반체만을 투여한다. 본 발명의 화합물 및/또는 제제를 매일 10mg/kg 및 30mg/kg 분량으로 경구투여한다. 9일 동안 상기 화합물 및/또는 제제로 치료하고, 쥐를 마지막 치료 2시간 후에 마취시켜, 혈액 샘플을 모은다. 자궁내막 증-유사 병소 (foci)의 표면적을 측정하고, PBS로 붉게한 다음, 반대쪽 자궁 홍조 (flushing)를 시토카인 (cytokine)을 측정하기 위해 모은다. 상기 자궁내막증-유사 병소 및 비장 (spleen)을 각각 조직학 및 NK 세포 활성 측정을 위해 제거한다.
상기 유발된 질환을 퇴행시키는 데 있어서 본 발명의 상기 화합물 및/또는 제제의 효능을 평가한다.
실시예 34: 섬유증 모델
본 발명에 따른 화합물 및/또는 제제를, 전신경화증 (systemic sclerosis), 피부경화증-유사 질환 또는 사인 (sine) 피부경화증과 같은 피부경화증 (scleroderma) 치료 및 그들의 치료적 영향에 대한 유용성을 보여주기 위해 다음의 분석을 수행할 수 있을 것이다.
국제 공개공보 제WO03/047570호에 기재된 섬유증 모델을 사용하여, 일반적으로 블레오마이신-유도 (bleomycin-induced) 폐 섬유증에 의해 유발되는 생쥐의 몸무게 감소를 확인하고, 블레오마이신 투여 17일 후에 조직학적으로 확인된 국소 섬유증 병변 (lesion)을 분석하여, 특히 블레오마이신-치료된 생쥐의 폐에 있는 하이드록시프로린 (hydroxyproline) 함량을 측정할 수 있다.

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  14. 1,3 벤조티아졸-2-일-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-피리미딘-4-일]-
    아세토니트릴, 메실레이트염 40% w/w 및
    겔루시레? 50/13 60% w/w;
    를 포함하는 자가면역성 질환, 호흡기 질환, 신경변성 또는 신경계 질환, 염증성 질환, 피부경화증, 당뇨, 섬유증, 암 및 자궁내막증으로부터 선택된 질환 치료를 위한 약학 제제 제조를 위한 약학 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
EP2298286B8 (en) * 2009-09-18 2017-08-09 SiTec PharmaBio SL Process for dewatering of product powders
US20120322752A1 (en) * 2009-12-08 2012-12-20 Sung Kyun Lee SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-beta-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
EP2560621A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH Fingolimod in the form of a solid solution
US20130102683A1 (en) * 2010-04-22 2013-04-25 Ratiopharm Gmbh Melt-granulated fingolimod
CN113354550B (zh) * 2021-05-28 2023-04-11 吉林大学 一种氨甲苯酸的制备方法
KR20230164862A (ko) * 2022-05-26 2023-12-05 연세대학교 산학협력단 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69811233T2 (de) * 1997-10-27 2003-11-20 Merck Patent Gmbh Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
SE9902742D0 (sv) * 1999-07-20 1999-07-20 Astra Ab New pharmaceutical formultion
ITMI20011338A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
ITMI20011337A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
BR0210867A (pt) * 2001-07-06 2004-06-29 Lifecycle Pharma As Processo para a preparação de um material particulado, métodos para aglomeração controlada de um material sólido finamente disperso, para melhorar a biodisponibilidade de uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa, e para melhorar a vida em prateleira de uma composição farmacêutica, material articulado, composição farmacêutica, uso de um veìculo, material particulado farmacêutico, e, uso de aluminossilicato de magnésio e/ou de aluminometassilicato de magnésio
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders

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