CN101102796A - 苯并噻唑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含苯并噻唑衍生物的聚乙二醇甘油酯药物制剂。具体地，本发明涉及苯并噻唑硬脂酰聚乙二醇甘油酯药物制剂及其制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及包含苯并噻唑衍生物的聚乙二醇甘油酯药物制剂。具体地，本发明涉及苯并噻唑衍生物的硬脂酰聚乙二醇甘油酯药物制剂及其制备方法和用途。
发明背景
聚乙二醇甘油酯，即饱和聚乙二醇化甘油酯，是“Gelucire型”赋形剂。Gelucires是半固体赋形剂，以天然油脂与聚乙二醇类进行醇解反应而制成。Gelucires是甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯(甘油脂肪酸酯)与聚乙二醇(PEG)单脂肪酸酯和二脂肪酸酯的混合物。Gelucires所含的甘油脂肪酸酯和聚乙二醇酯是长链脂肪酸(C12至C18)。
Gelucires大家族以熔点范围宽(约33℃至约64℃)和亲水亲油平衡值(HLB)约1至14为特点。
Gelucires每一特定等级中每一组分的性质和比例都是特定的。Gelucires等级以斜线隔开2个数字表示，第1个数字表示熔点，第2个数字表示HLB。
Gelucires已经被用作不同制剂的赋形剂，例如茶碱制剂(US4,988,679)、卡托普利(captopril)制剂(US5,433,951)或艾滋病蛋白酶抑制剂(Aungst等，1994，Bull.Tech.Gattefossé，87，49-54)。
通过商业途径获得的Gelucires包括Gelucire44/14、Gelucire50/13、Gelucire53/10、Gelucire50/02、Gelucire54/02(也以Precirol名称出售)、Gelucire62/05、Gelucire64/02(也以PrecirolWL2155名称出售)。
已发现，苯并噻唑衍生物可用于治疗各种疾病，例如自身免疫疾病、神经元系统疾病以及炎症疾病(WO01/47920、WO03/091249和WO03/047570)。优选采用口服给药途径，尤其对于慢性病症。
发明内容
本发明涉及包含苯并噻唑衍生物的聚乙二醇甘油酯药物制剂。具体地，本发明涉及苯并噻唑衍生物的硬脂酰聚乙二醇甘油酯药物制剂及其制备方法和用途。
本发明一实施例提供包含苯并噻唑衍生物的聚乙二醇甘油酯药物制剂。
本发明另一实施例提供还包含至少一种泊洛沙姆(poloxamer)为赋形剂的聚乙二醇甘油酯药物制剂。
本发明又一实施例提供还包含至少一种泊洛沙姆和一种聚乙二醇为赋形剂的聚乙二醇甘油酯药物制剂。
本发明第一方面提供一种包含通式(I)所示苯并噻唑衍生物的聚乙二醇甘油酯药物组合物：
式中，R1、G和L在下文作详细限定。
本发明第二方面提供一种制备聚乙二醇甘油酯药物组合物的方法，包括如下步骤：
-提供通式(I)所示的苯并噻唑衍生物；
-将通式(I)所示苯并噻唑加到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中。
以下各段提供各种化学基团的定义，这些化学基团构成本发明的化合物，这些定义始终如一地应用在整个说明书和权利要求书中，除非另外表述的定义提供更为广泛的含义。
定义
术语“聚乙二醇甘油酯”指饱和聚乙二醇化甘油酯，如硬脂酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰(lineoyl)聚乙二醇甘油酯、辛酰基辛酰(caprylocaproyl)聚乙二醇甘油酯。适合本发明的聚乙二醇甘油酯是Gelucires。
术语“Gelucires”指饱和聚乙二醇化甘油酯，它们是甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯(甘油脂肪酸酯)与聚乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯的混合物。Gelucires的例子是Gelucire37/02、37/06、42/12、44/14、46/07、48/09、50/13、53/10、50/02、54/02、62/05和64/02，较佳为50/13。
术语“表面活性剂”指能降低液体的表面张力或降低两种液体之间或液体与固体之间的界面张力的可溶性化合物。表面张力是作用于液体表面上的力，趋向使表面面积最小化。表面活性剂有时用在药物制剂中，包括传送低分子量药物和多肽，以改善药物的吸收或将药物传送到目标组织。公知的表面活性剂包括聚山梨醇酯(聚氧乙烯基衍生物；Tween)以及泊洛沙姆。
术语“泊洛沙姆”指聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物，是公知的非离子表面活性剂，商品名称为Pluronics。泊洛沙姆的例子是泊洛沙姆407(LutrolF127或PluronicF127)、泊洛沙姆338(LutrolF108或PluronicF108)、泊洛沙姆108(LutrolF-38或PluronicF-38)和泊洛沙姆188(LutrolF68或PluronicF68)，较佳为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
本发明上下文所用的术语“治疗”指对疾病的进程产生任何有益的效果，包括在发病后缓解、减轻、减弱、消除病理进展。
“C1-C6-烷基”指具有1-6个碳原子的单价烷基。该术语的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等基团。
“芳基”指具有单环(如苯基)或多稠合环(如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6-烷基芳基”指具有芳基取代基的C1-C6-烷基，包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基”指单环杂芳族，或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳族基团的具体例子包括可任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基、或苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基杂芳基”指有杂芳基取代基的C1-C6-烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6-烯基”指优选有2-6个碳原子并有至少1个或2个烯基不饱和度位点的烯基基团。优选的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-烯基芳基”指有芳基取代基的C2-C6-烯基基团，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6-烯基杂芳基”指有杂芳基取代基的C2-C6-烯基基团，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6-炔基”指优选有2-6个碳原子并有至少1-2个炔基不饱和度位点的炔基基团，优选的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6-炔基芳基”指有芳基取代基的C2-C6-炔基基团，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6-炔基杂芳基”指有杂芳基取代基的C2-C6-炔基基团，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8-环烷基”指3-8个碳原子的单环饱和碳环基团(如环己基)或多缩合环饱和碳环(如降冰片基)。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C1-C6-烷基环烷基”指有环烷基取代基的C1-C6-烷基基团，包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“杂环烷基”指根据上述定义的C3-C8-环烷基，其中1至3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子替代，R定义为氢或C1-C6-烷基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指有杂环烷基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“羧基”指-C(O)OH基团。
“C1-C6-烷基羧基”指有羧基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-羧基乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰基”指有酰基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-乙酰基乙基等。
“芳基酰基”指有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基“指有酰基取代基的杂芳基基团，包括2-乙酰基吡啶基等。
“C3-C8-(杂)环烷基酰基”指有酰基取代基的3至8元环烷基或杂环烷基基团。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氧基”指有酰氧基取代基的C1-C6烷基基团，包括2-(乙酰氧基)乙基等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基烷氧基”指有烷氧基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基烷氧基羰基”指有烷氧基羰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’各自独立地包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基氨基羰基”指有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰基氨基”指基团-NRC(O)R’，其中R、R’各自独立地包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基酰基氨基”指有酰基氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR’R”，其中R、R’、R”各自独立地是H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基脲基”指有脲基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸盐”指基团-NRC(O)OR’，其中R、R’各自独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中R、R’各自独立地包括是H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基氨基”指有氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指带正电荷的基团-N+RR’R”，其中R、R’、R”各自独立地为是“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”，其中R和R’与它们所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基铵”指有铵取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟、氯、溴、碘原子。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(如-OSO2-CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰氧基”指有磺酰氧基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团-SO2-R，其中R选自氢、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(如-SO2-CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰基”指有磺酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”指基团-S(O)-R，其中R选自氢、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基”(如-SO-CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基亚磺酰基”指有亚磺酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括氢、“C1-C6-烷基”、被卤素取代的“C1-C6-烷基” (如-SO-CF3基团)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“C1-C6-烷基硫烷基”指有硫烷基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中R、R’各自独立地包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰基氨基”指有磺酰基氨基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR′，其中R、R’各自独立地包括H、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”或“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”或“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”或“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基氨基磺酰基”指有氨基磺酰基取代基的C1-C6-烷基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代或未取代的”：除非被各个取代基的定义另行限制，以上所列举的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选地被1-5个取代基所取代，所述的取代基选自“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“氨基甲酸盐”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。或者所述的取代也可包含这样的情况，其中相邻的取代基发生了闭环，主要是当涉及邻位的官能取代基时，因此形成如内酰胺、内酯、环状酸酐，还例如闭环形成缩醛、硫缩醛、缩醛胺以得到保护基团。
“药学上可接受的盐或复合物”指以下定义的式(I)化合物的盐或复合物，它们保留了所需的生物活性。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，及与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)(pamoic acid)、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲烷磺酸、聚半乳糖醛酸)形成的盐。所述的化合物也可作为药学上可接受的季盐给药，如本领域技术人员所知的，它们特别包括式-NRR’R”+Z-所示季铵盐，其中R、R’、R”各自独立地是氢、烷基或苄基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯、溴、碘离子，-O-烷基、甲苯磺酸、甲基磺酸、磺酸、磷酸或羧酸(如苯甲酸、琥珀酸、乙酸、羟基乙酸、马来酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、肉桂酸、扁桃酸和二苯基乙酸)离子。
“对映体过量”(ee)指由不对称合成，即涉及非外消旋的起始材料和/或试剂的合成，或包含至少一个对映选择性步骤的合成所得到的产物，由此产生的一个对映体的超过量至少为约52％ee。
此处所用的“干扰素”或“IFN”指的是包括文献中如此限定的任何分子，包括例如上文“发明背景”中提到的任何类型的IFN。具体地，此定义包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ。本发明优选的IFN是IFN-β。适合本发明用的市售IFN-β是例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。
此处所用的术语“干扰素-β(IFN-β)”指的是包括由生物液体分离得到的或通过DNA重组技术由原核生物或真核生物宿主细胞得到的成纤维细胞干扰素，特别是人源成纤维细胞干扰素，以及其盐、功能性衍生物、变体、类似物和活性片段。较佳地，IFN-β指的是重组干扰素β-1a。
适合本发明用的IFN-β是通过商业途径获得的IFN-β，如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。根据本发明，使用人源干扰素也是优选的。此处所用的术语干扰素包括其盐、功能性衍生物、变体、类似物和活性片段。
Rebif(重组干扰素-β)是用干扰素疗法治疗多发性硬化病(MS)的最新进展，在治疗上获得了重大进步。Rebif是干扰素(IFN)-β1a，由哺乳动物细胞株制备。已经确认，每星期皮下给予三次干扰素β-1a可有效治疗复发-缓解型多发性硬化病(RRMS)。干扰素β-1a对多发性硬化病的长期病程有正面作用，可减少复发次数和减缓症状，经MRI测定，可减轻患病和患病活动的负担。
根据本发明，用IFN-β治疗复发-缓解型多发性硬化病的剂量取决于所选用的IFN-β类型。
根据本发明，当IFN是由大肠杆菌产生的重组IFN-β1b(可通过商业途径获得，商品名为Betaseron)时，最好隔日皮下给药一次，剂量每人约250至300μg或者8 MIU至9.6 MIU。
根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)产生的重组IFN-β1a(可通过商业途径获得，商品名为Avonex)时，最好每星期肌内给药一次，剂量每人约30μg至33μg或6 MIU至6.6 MIU。
根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)产生的重组IFN-β1a(可通过商业途径获得，商品名为Rebif)时，最好每星期皮下内给药三次，剂量每人约22μg至44μg或6MIU至12MIU。
苯并噻唑
本发明使用的苯并噻唑如通式(I)所示：
包括其互变异构体、其几何异构体、其光学活性形式(对映体、非对映体)及其外消旋形式、以及其药学上可接受的盐，式中：
G是嘧啶基；
L是可任意取代的C1-C6-烷氧基、氨基或可任意取代的3-8元杂环烷基，包含至少一个选自N、O、S的杂原子；
R1选自以下基团：氢、磺酰基、氨基、可任意取代的C1-C6-烷基、可任意取代的C2-C6-烯基、可任意取代的C2-C6-炔基或可任意取代的烷氧基、芳基、卤素、氰基或羟基。
根据一实施例，苯并噻唑互变异构体是通式(Ia)、(Ia’)或(Ia”)所示的化合物：
式中，R1选自氢、磺酰基、氨基、可任意取代的C1-C6-烷基、可任意取代的C2-C6-烯基、可任意取代的C2-C6-炔基或可任意取代的烷氧基、可任意取代的芳基、卤素、氰基或羟基；
L是通式-NR3R4所示的氨基，其中R3和R4各自独立地是H、可任意取代的C1-C6-烷基、可任意取代的C2-C6-烯基、可任意取代的C2-C6-炔基、可任意取代的烷氧基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的饱和或不饱和3-8元环烷基、可任意取代的3-8元杂环烷基，(其中所述环烷基、杂环烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的杂芳基可与1至2个另外可任意取代的环烷基、可任意取代的杂环烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的杂芳基稠合)、可任意取代的C1-C6-烷基芳基、可任意取代的C1-C6-烷基杂芳基、可任意取代的C1-C6-烯基芳基、可任意取代的C1-C6-烯基杂芳基、可任意取代的C1-C6-炔基芳基、可任意取代的C1-C6-炔基杂芳基、可任意取代的C1-C6-烷基环烷基、可任意取代的C1-C6-烷基杂环烷基、可任意取代的C1-C6-烯基环烷基、可任意取代的C1-C6-烯基杂环烷基、可任意取代的C1-C6-炔基环烷基、可任意取代的C1-C6-炔基杂环烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个环。
根据一实施例，通式(I)所示的苯并噻唑中基团L选自：
其中，n是1至10，较佳地选自1、2、3、4、5和6；
R5和R5’各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-芳基和取代或未取代的C1-C6-烷基-杂芳基。
通式(I)所示的具体苯并噻唑乙腈包括：
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吡啶-3-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(喹啉-6-基氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(己基氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
(2Z)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(4-{[二(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苄基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
(2Z)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-叔丁氧基哌啶-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(苄基氨基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈。
根据另一实施例，通式(I)所示的苯并噻唑包括通式(Ib)所示的苯并噻唑：
通式(Ib)中，R选自氢、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C2-C6-烯基、取代或未取代的C2-C6-烯基芳基、取代或未取代的C2-C6-烯基杂芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基羧基、酰基、取代或未取代的C1-C6-烷基酰基、酰基氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基酰基氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基烷氧基、烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C6-烷基氨基羰基、酰基氨基、取代或未取代的C1-C6-烷基酰基氨基、脲基、取代或未取代的C1-C6-烷基脲基、氨基、取代或未取代的C1-C6-烷基氨基、磺酰氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基磺酰氧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基、取代或未取代的C1-C6-烷基亚磺酰基、硫烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基硫烷基、磺酰氨基、取代或未取代的C1-C6-烷基磺酰氨基；
R1选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的C1-C6-烷基，特别是C1-C3烷基，如甲基或乙基或者-CF3，取代或未取代的C2-C6-烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、-C(O)-OR2、-C(O)-R2、-C(O)-NR2R2、-(SO2)R2；
R2和R2′各自独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基。较佳地，R1是氢；n是选自0、1、2和3的整数，更好是1或2。
本发明通式(Ib)采用的苯并噻唑还包括如下式(Ib’)所示的相应的互变异构体：
通式(I)所示的具体化合物包括：
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基-{2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈；
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈；
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
(2-{4-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2-亚基)-乙腈；
[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基](1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈；
4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；
4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯；
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈；
(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈；
[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯；
2-[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈。
通式(I)所示的苯并噻唑按照WO01/47920中描述的方法合成，最好按照WO03/091249中描述的方法合成。
通式(I)所示的苯并噻唑也可按照如下流程I至VIII中描述的方法合成。
流程I
如上述流程I所示，将通式III所示的起始化合物与适当取代的(激活的)嘧啶如卤代嘧啶例如通式VI所示的2，4-二氯-嘧啶进行反应，得到嘧啶并-苯并噻唑化合物IV。较佳地，这些反应在合适的碱如氢化钠、氢化钾等存在下，在无水惰性气氛下优选在DMF、DMA、MeCN或THF等极性溶剂中，温度约-78℃至100℃条件下进行(Chabaka等.，Pol.J.Chem.1994，1317-1326)。
通式III所示的苯并噻唑可以通过商业途径获得，例如从MaybridgeChemical Co.Ltd购得，或者可从商业途径得到的化合物以常规程序制成。
卤代嘧啶，如通式VI所示的2，4-二氯嘧啶，也可以通过商业途径获得，例如从Aldrich、Fluka、Sigma等公司购得，或者可通过常规程序制成。
要制备如通式(II)所示的终产物苯并噻唑，即通式Ia所示的苯并噻唑，其中L是以下式(g)表示，n和R5如上所定义，最好将通式(IV)所示的中间体化合物与通式(V)所示的合适的醇反应，如以下流程II所示。
流程II
进行反应的优选条件是：诸如DMF、DMA、NMP、DMSO或CAN等溶剂，最好是DMA或MeCN，合适的碱如tBuOK、CS2CO3，可带有或不带有CuI、NaH等等，最好是NaH，温度范围约25至120℃。在一较佳方法中，将起始化合物在NaH存在下在MeCN溶剂中从25°加热至100℃。
通式(V)所示的中间体化合物可通过商业途径获得，或者利用流程III至VII所示的方法合成。
在所述流程III和IV中，起始结构单元是甲基-对甲苯(流程III)或其间位类似物(流程IV)，4步法制备相应的苄基醇中间体，包括生成酯、甲基溴酸化、相应的胺烷基化以及还原酯，可得到最终取代的苄基醇类。
流程III
式中，R6和R7各自独立地选自R5和R5，，或者R6与R7可与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂芳环或取代或未取代的杂环。
流程IV
在以下流程V中，起始结构单元是2-氨基-4-甲基-吡啶，5步法制备相应的4-羟基甲基吡啶中间体，包括转化2-溴中的2-氨基、氧化、相应的胺烷基化、生成甲酯以及还原酯，可得到最终取代的4-羟基甲基吡啶。
流程V
在以下所述流程VI中，起始结构单元是5-溴-烟酸甲酯，2步法制备相应的2-羟基甲基吡啶中间体，包括相应的胺烷基化、生成甲酯以及还原酯，可得到最终取代的2-羟基甲基吡啶。
流程VI
在以下所述流程VII中，起始材料是1-(2-羟基乙基)-哌嗪，通过还原性烷基化反应制备相应的醇中间体。
流程VII
在以下所述流程VIII中，起始材料是4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯，在三甲基铝存在下偶合胺，制备相应的苄基醇中间体。
流程VIII
赋形剂
根据本发明一实施例，泊洛沙姆(Pluronics)是本发明聚乙二醇甘油醇制剂中优选使用的表面活性剂。
泊洛沙姆的例子是PluronicF77(泊洛沙姆217)、PluronicF87(泊洛沙姆237)、PluronicF88(泊洛沙姆238)和PluronicF68(泊洛沙姆188)，较佳为PluronicF68。
根据本发明一实施例，聚乙二醇是本发明聚乙二醇甘油醇制剂中优选使用的赋形剂，较佳为聚环氧乙烷聚合物，例如PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000，更好是PEG-6000。
本发明的聚乙二醇甘油酯制剂
本发明一实施例提供一种药物组合物，它包含聚乙二醇甘油酯和通式(I)所示苯并噻唑：
以及其互变异构体、其几何异构体、其光学活性形式(对映体、非对映体)及其外消旋形式、以及其药学上可接受的盐，式中，G、L和R1如上所定义。
在另一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其中所述聚乙二醇甘油酯是硬脂酰甘油酯。
在又一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其中所述聚乙二醇甘油酯是Gelucire50/13。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物中Gelucire50/13的含量占该组合物总量40-95％(重量)，优选40-80％(重量)，包括40％(重量)、50％(重量)、60％(重量)、70％(重量)、80％(重量)。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物中Gelucire50/13的含量占该组合物总量40-60％(重量)。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物中苯并噻唑的含量占该组合物总量5-40％(重量)，优选20-40％(重量)，包括20％(重量)、30％(重量)、40％(重量)。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其中所述苯并噻唑是1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其中所述苯并噻唑是1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其中所述苯并噻唑为非晶态，即苯并噻唑的结晶度少于50％，优选少于约40-10％，更好少于或约等于5％。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物还包括泊洛沙姆。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物还包括泊洛沙姆，该泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物还包括聚乙二醇(PEG)。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物还包括聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇(PEG)是PEG-6000。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含至少20％(重量)1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐和40-80％(重量)Gelucire50/13，所述重量百分比相对于所述组合物的总量计。
在再一实施例中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物选自以下组：1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20％(重量)
Gelucire50/13 80％(重量)；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 30％(重量)
Gelucire50/13 70％(重量)；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 40％(重量)
Gelucire50/13 60％(重量)；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20％(重量)
Gelucire50/13 40％(重量)
LutrolF68 40％(重量)；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20％(重量)
Gelucire50/13 40％(重量)
LutrolE6000 40％(重量)；
以及
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 5％(重量)
Gelucire50/13 95％(重量)。
本发明的制剂可同时增大本发明苯并噻唑的溶解速率和生物利用度。
在另一实施例中，本发明提供一种制备本发明组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
-提供通式(I)所示的苯并噻唑；
-将计算量的通式(I)所示苯并噻唑加入到熔化状态的聚乙二醇甘油酯制剂中。
一般地，在适当温度和搅拌条件下加热聚乙二醇甘油酯制剂，以便得到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂，用于本发明的方法中。例如，将Gelucire50/13的聚乙二醇甘油酯制剂加热至约60-80℃，例如约60-70℃，在搅拌条件下保持30分钟至1小时，特别是约30-40分钟，可使其熔化。
在又一实施例中，本发明提供一种制备组合物的方法，其中苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化状态的聚乙二醇甘油酯制剂中。
在再一实施例中，本发明提供一种制备组合物的方法，其中苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化状态的聚乙二醇甘油酯制剂中，所述方法还包括以下步骤：
-冷却均相熔化分散相，
-将得到的固体磨成颗粒。
一般地，冷却步骤是为了使制剂快速冷却，例如在冰浴中冷却或将熔化的制剂倒入液氮中。通过在冰浴中冷却约1至3小时。
磨粒步骤可能得到粗糙或精细颗粒(粉末)，取决于所采用的不同类型研磨机器。一般地，本发明使用的研磨机器是锤子或粉碎机，如FitzMill。
在再一实施例中，本发明提供一种制备组合物的方法，其中苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化状态的聚乙二醇甘油酯制剂中，所述方法还包括通过喷淋冷冻或喷淋冻凝方式冷却均相熔化分散相的步骤。
一般地，包含苯并噻唑的Gelucire制剂在转移到反应器之前先搅拌或均化。赋形剂/悬液通常在50℃-80℃和搅拌条件下保持在反应器中。
增加容器压力(例如100mbar或以上)，通过输送管将含有苯并噻唑的Gelucire制剂从反应器转移到冷却室内，维持所述输送管的温度，使得悬液不会在管内冷却。
一般地，在足够高的温度如50-80℃下，将含有苯并噻唑的Gelucire制剂通过一有氮气流通的管口导入冷却室中。
通常，在-50℃至+20℃的温度下，较佳地在-30℃至+10℃的温度下将冷却氮气(氮气用于冻凝)通入冷却室内。
管口的温度最好保持在50℃以上，以避免发生任何阻塞现象。反应器与管口的距离要尽量短，减少输送管的压降。
管口的尺寸根据悬液的粘度而调整，例如，高粘度悬液最好采用大口径管口(孔口1.4mm/cap2.2mm)。
然后，将得到的颗粒或球粒收集在收集室内。
喷淋冷冻的优点是得率高(一般约55％或以上)，颗粒的形状和尺寸均匀，与原料化合物相比溶解度提高。所以，该方法的这些优点可以省却磨粒步骤。
在再一实施例中，本发明提供一种制备组合物的方法，其中苯并噻唑以水溶液形式(例如溶解在水中)在搅拌条件下加入到熔化状态的聚乙二醇甘油酯制剂中。一般地，将苯并噻唑溶解在水中，然后边搅拌边加入到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中，形成乳液(水包油或油包水)。具体地，所述方法还包括雾化步骤，在液体CO2存在下通过喷雾器或毛细管口喷射所形成的乳液。所述雾化步骤可采用的雾化方法可参照WO2005/049192。
在再一实施例中，所述制备组合物的方法，其中苯并噻唑以水溶液形式加入，可任选地在雾化步骤之后还包括冻干步骤。
通常，本发明上下文所使用的搅拌方法是涡流搅拌方法。
在又一实施例中，本发明提供本发明的苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂在制备治疗以下疾病的药物组合物中的用途：自身免疫疾病，如多发性硬化病和类风湿关节炎；呼吸疾病，如哮喘；神经退化性疾病或神经元系统疾病，如阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、癫痫和癫痫发作、亨廷顿氏病、中枢神经系统障碍、创伤性脑损伤以及缺血性疾病和出血性中风；炎症疾病；硬皮病和硬皮样疾病；癌症；子宫内膜异位；纤维化症，如肺部纤维化和糖尿病。
在又一实施例中，本发明提供一种治疗疾病的方法，所述疾病选自：自身免疫疾病，如多发性硬化病和类风湿关节炎；呼吸疾病，如哮喘；神经退化性疾病或神经元系统疾病；炎症疾病；癌症；子宫内膜异位；纤维化症，如肺部纤维化和糖尿病，所述治疗方法包括把本发明的苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂给予有需要的病人。
此处所描述的制剂可用于治疗疾病，特别是选自以下组内的疾病：自身免疫疾病，如多发性硬化病和类风湿关节炎；呼吸疾病，如哮喘；神经退化性疾病或神经元系统疾病，如阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、癫痫和癫痫发作、亨廷顿氏病、中枢神经系统障碍、创伤性脑损伤以及缺血性疾病和出血性中风；炎症疾病；硬皮病和硬皮样疾病；癌症；子宫内膜异位；纤维化症，如肺部纤维化和糖尿病。
在再一实施例中，本发明提供的苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂与原料化合物相比溶解度和生物利用度都有所提高。
此处所描述的苯并噻唑制剂可通过多种输送方法给予病人，包括口服、跨粘膜或本领域技术人员已知或本领域公知的其它方式。
给予病人的剂量是可变化的，取决于很多因素，包括药物动力学性质、给药途径、病人的病情和特征(性别、年龄、体重、身体状况和体型)、症状的严重程度、并行治疗、治疗频率和所希望的效果。
本发明聚乙二醇甘油酯制剂中苯并噻唑的标准剂量是1至3000mg，较佳为10至1000mg。
本发明的苯并噻唑制剂可以粉末形式，优选将粉末即时溶解在水性介质中制成悬液经口服给药。
本发明的制剂也可以固体单位剂量形式(可分散的粉末或颗粒的胶囊、囊剂、片剂)提供，或者以可分散在水中的粉末或颗粒提供，在服用之前再配成水悬液。
固体制剂中常用的所有赋形剂，如分散剂、表面活性剂、填充剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等都已为本领域技术人员所知，可用在本发明的制剂中。水悬液配剂中常用的所有赋形剂，如分散剂、表面活性剂、增粘剂、湿润剂、悬浮剂等等都已为本领域技术人员所知，可用在本发明的制剂中。
本发明另一方面提供如下新颖的化合物：
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吡啶-3-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(喹啉-6-基氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(己基氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
(2Z)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(4-{[二(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苄基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
(2Z)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-叔丁氧基哌啶-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(苄基氨基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]嘧啶-4-基}乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}嘧啶-4-基)乙腈；
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈.
本发明另一方面包括这些化合物作为药物的用途。
本发明另一方面包括此处描述的化合物在制备治疗如下疾病的药物制剂中的用途：自身免疫疾病，包括多发性硬化病；炎症疾病，包括类风湿关节炎；糖尿病；纤维化症，如肺部纤维化；呼吸疾病，如哮喘；癌症；神经退化性疾病或神经元系统疾病，如阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、癫痫和癫痫发作、亨廷顿氏病、中枢神经系统障碍、创伤性脑损伤以及缺血性疾病和出血性中风；硬皮样疾病；癌症；子宫内膜异位；纤维化症，如肺部纤维化和糖尿病。
本发明的化合物可用于治疗如下疾病：自身免疫疾病，包括多发性硬化病；炎症疾病，包括类风湿关节炎；糖尿病；纤维化症，如肺部纤维化；呼吸疾病，如哮喘；癌症；神经退化性疾病或神经元系统疾病，如阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、癫痫和癫痫发作、亨廷顿氏病、中枢神经系统障碍、创伤性脑损伤以及缺血性疾病和出血性中风；硬皮样疾病；癌症；子宫内膜异位；纤维化症，如肺部纤维化和糖尿病。
在又一实施例中，本发明的化合物和/或制剂单独可用于治疗自身免疫疾病，特别是脱髓鞘疾病，如多发性硬化病，或者与另一种共用药物联用可用于治疗自身免疫疾病，所述共用药物例如可选自如下化合物：
(a)干扰素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素，给药途径是皮下、肌内或口服，较佳为干扰素β；
(b)Glatiramer，例如醋酸Glatiramer；
(c)免疫抑制剂，任选地可具有抗增殖/抗肿瘤活性，例如米托蒽醌(mitoxantrone)、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、或类固醇如甲基脱氢皮质醇、强的松或地塞米松或者类固醇分泌剂如ACTH；
(d)腺核苷去胺酶抑制剂，如克拉屈滨(Cladribine)；
(e)VCAM-1表达抑剂剂或其配体的拮抗剂，例如α4/β1整合蛋白VLA-4和/或α-4-β-7整合蛋白的拮抗剂，如natalizumab(ANTEGREN)。
以下描述其它共用药物，如抗炎药物(特别是用于脱髓鞘疾病，如多发性硬化病)。
WO02/080897描述了一种抗炎药物特立氟胺(Teriflunomide)，
EP727406、WO2004/028251和WO2004/028251描述了另一种抗炎药物Fingolimod，
WO99/55678描述了再一种抗炎药物Laquinimod，
WO02/28866描述了再一种抗炎药物Tensirolimus，
WO98/48802描述了再一种抗炎药物Xaliprodene，
WO03/068230描述了再一种抗炎药物Deskar Pirfenidone，
WO01/47920描述了再一种抗炎药物，是下式所示的苯并噻唑衍生物，
WO03/070711描述了再一种抗炎药物，是下式所示的羟肟酸衍生物，
WO2004/043965描述了再一种抗炎药物MLN3897，
WO99/67230描述了再一种抗炎药物CDP323，
WO01/45698描述了再一种抗炎药物辛伐他汀(Simvastatin)，
US5,540,938描述了再一种抗炎药物Fampridine，
本文所引用的全部文献，包括期刊文章或摘要、公开或未公开的美国或外国专利申请、已授权的美国或外国专利或其它文献，均纳入本文参考文献中。包括引用文献中提供的全部数据、表格、图形及文字。此外，本文引用文献内所引用的内容也整体纳入作为参考。
总之，参考已知的方法步骤、常规的方法步骤、已知方法或常规方法并不是承认本发明的任何方面、叙述或实施例均已在相关技术领域中公开得到、启发或者暗示。
上述对具体实施例的叙述将完整地揭示本发明的总体特征，其它人运用本领域的一般技术的常识(包括本文引用的参考文献的内容)可在无需过多的实验和不脱离本发明总体概念的条件下，不难对这些具体实施例的各种应用作出改变和/或调整。所以，根据本文所述和指引，意味着这样一些改变和/或调整在本发明所公开的实施例相等的范围内。需要知道的是，本文的用语或术语是为了说明而不具有限制性，因此这些术语或用语可由本领域技术人员根据本文所述和提供的指引，并结合本领域普通技术人员所知道的常识作出解释。
本发明将通过以下实施例进行阐述，这些实施例不应以任何方式解释为对本发明的限制。这些实施例将参照以下指出的附图。
附图说明
图1所示为化合物A在不同固体粉末(颗粒)制剂中的溶解度特性与原料化合物A的溶解度特性(以过饱和状态下浓度(μg/mL)与时间(min)之关系绘制，以饱食状态模拟肠液(FeSSIF)pH＝5为溶解介质)。空心菱形：化合物A，固体原料；实心方形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体粉末制剂(1)；空心三角形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(2)；实心菱形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体粉末制剂(3)；实心三角形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(4)。
图2所示为化合物A在不同固体粉末(颗粒)制剂中的溶解度特性与原料化合物A的溶解度特性(以过饱和状态下浓度(μg/mL)与时间(min)之关系绘制，以饱食状态模拟肠液(FeSSIF)pH＝5为溶解介质)。空心菱形：化合物A，固体原料；实心方形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(1)；实心圆形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(5)。
图3所示为用USP溶解方法II(Paddle)获得的不同固体粉末制剂中化合物A的溶解度特性与原料化合物A的溶解度特性(以FeSSIF pH＝5为溶解介质，漏槽条件)。空心菱形：化合物A，固体原料；实心菱形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体粉末制剂(1)；空心三角形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(2)；空心圆形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体制剂(3)。
图4所示为口服10.6mg/kg剂量化合物A后的血浆浓度(ng/mL)，分别为本发明的制剂形式与固体原料形式即时配制的PBS悬液。交叉：化合物A，原料悬液；实心菱形：化合物A，聚乙二醇甘油酯固体粉末制剂悬液(1)；空心方形：化合物A，聚乙二醇甘油酯制剂悬液(2)。
图5所示为喷淋冷冻机，其中(R2)表示恒温水浴，SD81是冷却室，(A)是悬液输送管，(B)是液氮来源，(C)是氮气，(D)是雾化氮气，(F)是主产物收集室，(H)是副产物收集室，(G)是旋风分离器。
图6所示为由喷淋冷冻方式制备的聚乙二醇甘油酯固体制剂(2)中化合物A的溶解度特性(以过饱和状态下溶解百分比与时间(min)之关系绘制，以不含蛋黄素的饱食状态模拟肠液(FeSSIF)pH＝5为溶解介质)(实心三角形)。
图7所示由喷淋冷冻方式制备的制剂(2)和(6)的立体显微镜影像。
具体实施方式
实施例
以下缩写分别代表下述定义：
Cm(厘米)，h(小时)，kg(千克)，mg(毫克)，μg(微克)，μm(微米)，min(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AUC(曲线面积)，Da(道尔顿)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DSC(差示扫描量热法)，FeSSIF(饱食状态模拟肠液)，HLB(亲水亲油平衡值)，HPLC(高效液体色谱法)，MS(质谱分析)，MW(分子量)，NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)，PBS(磷酸盐缓冲盐水)，RP-HPLC(反相高效液体色谱法)，rpm(每分钟转速)，THF(四氢呋喃)。
聚乙二醇甘油酯(Gelucires)是通过商业途径获得的，例如购自Gattefossé。
实施例1：苯并噻唑聚乙二醇甘油制剂(1)
1.通用制备程序
取适量Gelucire粉末，在恒温水浴中熔化。将适量苯并噻唑粉末(按组合物总重计占20％(重量))分散在熔化赋形剂中。搅拌物质约30分钟，直至形成均匀分散相。将加载了药物的Gelucire在冰浴中冷却，以机械方式使(研磨)固体物料变为粗粉末。用锤子和/或粉碎机如FitzMill将得到的颗粒微粉化。
2.苯并噻唑
按照WO03/047570实施例1描述的方法合成1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈(化合物A)。以化合物A得到甲磺酸盐，其分子量为649.75Da，盐/碱比例为1.42(化合物A游离碱的分子量为457.55Da)。
3.赋形剂：
用氢化棕榈油和PEG-1500为起始原料进行醇解/酯化反应，合成Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。Gelucire50/13也可向Gattefossé购买。主要脂肪酸是棕榈酰硬脂酸(C16-C18)。Gelucire50/13符合欧洲药典第4版有关的“硬脂酰聚乙二醇甘油酯”。
下面给出Gelucire50/13的典型性质：
熔化范围(滴点)：46.0至51.0℃
HLB值：13。
4.聚乙二醇甘油酯组合物(1)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯组合物(1)含有如下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 20％(重量)
Gelucire50/13 80％(重量)
按照实施例1，§1的通用程序制备组合物(1)，使用4g化合物A粉末和16g Gelucire50/13粉末，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
5.理化性质
5.1.药物含量
用以下描述的RP-HPLC分析法测得组合物(1)的药物含量是20.11％，cv：3.49％。
在4℃或25℃储存3个月，通过药物含量评价该制剂的稳定性。结果发现3个月后组合物(1)是稳定的：4℃保存3个月药物含量为19.39％，cv：0.35％，25℃保存3个月药物含量为19.51％，cv：0.91％。
RP-HPLC分析
室温下，在超声波浴中保持2分钟，加载了药物的液体基质完全溶解在甲醇中。样品在10℃ 10,000离心5分钟。用RP-HPLC分析得到的澄清溶液。
进行RP-HPLC分析的条件：等梯度HPLC柱：XterraMSC8，5μm，250×4.6mm(Waters)，温度保持在30℃；流动相：H2OKH2PO420mM-ACN70％(％体积v)-30％(％体积)，用1.2ml/min 10％H3PO4调至pH4。
化合物A洗脱约7分钟。
5.2.热学分析
进行以下描述的DSC分析是为了检查当混入在基质时混合物的均一性和药物的稳定性。将“坯料(Blanks)”(单独Gelucire基质或单独化合物A)的热学性质与加载了苯并噻唑的Gelucire基质(组合物(1))的热学性质进行比较。
DSC分析显示混合物的均一程度很高，化合物A熔化峰没有发生改变。这表示化合物A分散在聚乙二醇基质中，大部分为结晶态(测量纯化合物A的熔化峰与分散在制剂基质中化合物A的熔化峰的热焓值之比率，计算得到结晶度约85％)。
DSC分析
在加热和冷却两种模式中进行DSC分析，DSC分析采用Pyris1差示扫描量热仪(Perkin Elmer)，操作条件如下：
样品质量： 1-5mg
温度范围： 0℃-250℃
扫描速率： 5℃/min
盘子容积(pan capacity)：50μL(带有孔的盘子)
清扫气体(N2)流量：20cc/min。
实施例2：苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(2)
1.通用制备程序
按照实施例1，§1描述的方法制备组合物(2)，按组合物总量计算40％(重量)苯并噻唑，分散到熔融的赋形剂中。
2.苯并噻唑
使用实施例1，§1的化合物A。
3.赋形剂：
3.1.Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)
使用实施例1，§1的Gelucire50/13。
4.苯并噻唑聚乙二醇甘油酯组合物(2)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯组合物(2)含有如下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 40％(重量)
Gelucire50/13 60％(重量)
按照实施例2，§1的通用程序制备组合物(2)，使用2g化合物A粉末和3g Gelucire50/13粉末，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
5.理化性质
5.1.药物含量
用上述RP-HPLC分析法测量药物含量。组合物(2)的药物含量是39.90％，cv：1.26％。
在4℃或25℃储存2个月，通过药物含量评价该制剂的稳定性。结果发现2个月后组合物(2)是稳定的：4℃保存2个月药物含量为39.76％，cv：2.56％，25℃保存2个月药物含量为38.56％，cv：1.09％。
5.2.热学分析
进行上述DSC分析，过了至少7个月检测到该制剂的热学性质没有大幅改变。
实施例3：苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(3)
1.通用制备程序
按照实施例1，§1描述的方法制备组合物(3)。将Gelucire和泊洛沙姆的50/50(重量)混合物在恒温水浴中熔化，按组合物总量计算20％(重量)苯并噻唑，分散到熔融的赋形剂中。
2.苯并噻唑
使用实施例1，§1的化合物A。
3.赋形剂：
3.1.Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)
使用实施例1，§1的Gelucire50/13。
3.2.LutrolF68(泊洛沙姆188，商品名称Pluronic、Synperonic)
LutrolF68(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)，购自BASF，是聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物。包括在FDA惰性成分指南中(注射型制剂、吸入剂、眼科制剂、口服粉末、溶液、悬液、糖剂以及表面制剂)。也包括在英国授权的非肠胃外药物中。欧洲药典4，p1777；USP 24 NF19 p 2492-2493。
在PluronicF68中，聚氧乙烯(亲水)百分比是80％，疏水物质(聚氧丙烯)分子量约1,967Da。
以下列出PluronicF68的典型性质：
平均分子量：8400；
熔/倾点：52℃；
20℃下的物理形式：固体；
粘度(Brookfield)cps：1000[25℃液体，60℃糊状物，77℃固体]；
25℃表面张力，达因/cm；
0.1％Conc.：50.3
0.01％Conc.：51.2
0.001％Conc.53.6
25℃与Nujol形成的界面张力，达因/cm；
0.1％Conc.：19.8
0.01％Conc.：24.0
0.01％Conc.：26.0
25℃润湿力，秒
1.0％Conc.：＞360
0.1％Conc.：＞360
泡沫柱高度
50℃Ross Miles泡沫仪，0.1％，mm：35
26℃Ross Miles泡沫仪，0.1％，mm：40
400mL/min动力学，0.1％，mm：＞600
水溶液的浊点，℃
1％Conc.：＞100
10％Conc.：＞100
HLB(亲水亲油平衡值)：29。
4.聚乙二醇甘油酯组合物(3)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯组合物(3)含有如下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 20％(重量)
Gelucire50/13 40％(重量)
LutrolF68 40％(重量)
按照实施例2，§1的通用程序制备组合物(3)，使用1.2g化合物A粉末、2.4g Gelucire50/13粉末和2.4g LutrolF68，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
5.理化性质
5.1.药物含量
用上述RP-HPLC分析法测量药物含量。组合物(3)的药物含量是18.99％，cv：2.16％。
5.2.热学分析
进行上述DSC分析，得到与实施例1相同的结论。
实施例4：苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(4)
1.通用制备程序
按照实施例1，§1描述的方法制备组合物(4)。将Gelucire和聚乙二醇的50/50(重量)混合物在恒温水浴中熔化，取适量苯并噻唑(按组合物总量计算20％(重量))，分散到熔融的赋形剂中。
2.苯并噻唑
使用实施例1，§1的化合物A。
3.赋形剂：
3.1.Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)
使用实施例1，§1的Gelucire50/13。
3.2.LutrolE6000(聚乙二醇)
LutrolE6000购自BASF，是高分子量环氧乙烷聚合物，也是具有不同聚合程度的聚合物之混合物。
以下列出LutrolE6000的典型性质：
平均分子量：5400-6600；
羟基值：16-22
凝固点：55-61℃
粘度(20℃50％水溶液)：200-270mPa.s
PH(5％水)：4.5-7.5
用K.Fisher测得含水量：≤0.2％。
4.聚乙二醇甘油酯组合物(4)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯组合物(4)含有如下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 20％(重量)
Gelucire50/13 40％(重量)
LutrolE6000 40％(重量)
按照实施例2，§1的通用程序制备组合物(4)，使用1.2g化合物A粉末、2.4gGelucire50/13粉末和2.4g LutrolE6000粉末，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
5.理化性质
5.1.药物含量
用上述RP-HPLC分析法测量药物含量。组合物(4)的药物含量是20.26％，cv：2.85％。
5.2.热学分析
进行上述DSC分析，得到与实施例1相同的结论。
实施例5：聚乙二醇甘油酯组合物(5)
1.通用制备程序：
制备通式(I)所示的苯并噻唑浓缩水溶液。强烈搅拌下把该苯并噻唑溶液加入到Gelucire50/13熔化基质中。然后，利用液体二氧化碳雾化技术，将得到的乳液通过不同尺寸的管口雾化。有需要的话，干燥(如冻干)由此得到的微滴，除去微滴产物中所含的残留水。
2.苯并噻唑
使用实施例1，§1的化合物A。
3.赋形剂：
3.1.Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)
使用实施例1，§1的Gelucire50/13。
4.聚乙二醇甘油酯组合物(5)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯组合物(5)含有如下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 5％(重量)
Gelucire50/13 95％(重量)
按照实施例5，§1的通用程序制备组合物(5)，制备5ml化合物A浓缩水溶液(200mg/mL)，强烈搅拌下倒入18g熔融Gelucire50/13中。Gelucire基质在70℃的恒温水浴中熔化。
制备2批样品，其中一批用毛细流动管口雾化(光学显微镜测得颗粒尺寸：粒径100-200μm)，另一批用喷雾器管口雾化(光学显微镜测得颗粒尺寸：粒径50-100μm)。
采用的雾化技术可参照WO2005/049192中描述的雾化方法，条件如下：
用毛细流动管口制备的那批产物：
产物管口直径(毛细流动)＝0.25mm
液体CO2管口直径＝0.25mm
产物管口温度＝90℃
烘箱温度＝75℃
进料容器中气体CO2压力＝2.7bar
液体CO2压力＝约60bar。
用喷雾器管口制备的那批产物：
液体CO2管口直径＝0.25mm
产物管口温度＝90℃
烘箱温度＝75℃
进料容器中气体CO2压力＝2.7bar
产物管口中气体CO2压力e＝5bar
液体CO2压力＝约60bar。
5.理化性质
5.1.药物含量
用上述RP-HPLC分析法测量药物含量。组合物(5)的药物含量是4.87％。
5.2.热学分析
DSC分析显示，化合物A以非晶态形式(无定形态或固体分子溶液)分散到聚乙二醇甘油酯基中，这是因为DSC分析显示没有或只有极少量的残余结晶度(少于5％)。
5.3.颗粒尺寸
光学显微镜影像表明，加载了药物的颗粒的平均粒径约50至200μm，取决于所选用的不同管口。
实施例6：苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂的溶解
在以下方案提到的过度饱和条件下，在FeSSIF(饱食状态模拟肠液pH＝5)中比较苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(1)、(2)、(3)、(4)和原料(化合物A)的药物溶解特性。
图1所示的过饱和条件下溶解度性质表明，本发明聚乙二醇甘油酯制剂中化合物A的初始溶解量(最初2个小时内)远远大于同一时间段内原料化合物A的溶解量。
在过饱和条件下，比较了由雾化方式制备的苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(5)、由冷冻微粉化制备的苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(1)和原料(化合物A)在FeSSIF(饱食状态模拟肠液，pH＝5)的溶解性质。
图2所示的溶解性质表明，本发明聚乙二醇甘油酯制剂(5)的药物稳定性比冷冻微粉化制剂(2)高且药效长，而这二者均优于原料化合物A。
Gelucire制剂(1)至(5)的溶解度比原料化合物A大，表明本发明Gelucire制剂中苯并噻唑的溶解度增大。
由于雾化有利于化合物A以无定形在聚乙二醇甘油酯中分散，所以由这种雾化方式制备的制剂(5)具有较大的溶解度，这表明在FeSSIF溶液中可达到更高的药物浓度，故可吸收更多的药物。
过饱和条件下的溶解动力学：
称取一定量的粉末状含化合物A的聚乙二醇甘油酯制剂或原料化合物A，边搅拌边加入，以在溶解介质中保持化合物A始终大大过量(远大于平衡状态时可达到的溶解度)。在不同时间点抽取溶解介质的样品，分析化合物A的浓度。
配有磁力搅拌器的玻璃烧杯(320rpm)
介质：饱食状态模拟肠液，pH＝5(50mL)
温度：37℃
过饱和条件：4mg/mL(加入到溶解介质中化合物A的理论最高数量，表示化合物A过量)。
如以下方案所示，按照USP XXVII药物溶液方法II(Paddle)，在漏槽条件下比较了苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(1)、(2)、(3)和原料(化合物A)在FeSSIF pH5中的溶解特性。
药物溶解试验是在低于平衡溶解度的条件(即漏槽条件)下测量固体原料或制剂的药物在溶解介质中的溶解和释放；化合物A的量以温度t0时药物在溶解容器中的释放总量与药物的加入总量之百分比表示。
图3所示的溶解特性表明，本发明制剂的药物溶解速率有相当大的提高。
如以下方案所示，按照USP XXVII药物溶液方法II(Paddle)，在漏槽条件下比较了两批苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(5)(一批通过毛细管口制备，另一批通过喷淋器管口制备)和原料(化合物A)在FeSSIF pH5中的溶解特性。
苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(5)的药物溶解速率与原料药物相比显著提高。此外，由两种不同管口制备的微滴之间也检测到它们的药物溶解特性是不同的，由喷淋器管口制备的微滴粒径较小，其药物溶解效率更高。漏槽条件下的溶解速率：
称取一定量的粉末状化合物A聚乙二醇甘油酯制剂或原料化合物A粉末，加入到测定体积的溶解介质中，所述溶解介质装在USP XXVII药物溶解装置II型(Paddle)内。计算的漏槽条件报告如下：
USP XXVII药物溶解方法II(Paddle)
Paddle速度：100rpm
介质：饱食状态模拟肠液，pH＝5(200mL)
温度：37℃
漏槽条件：＜0.2cs(cs＝在药物过量时室温24小时后药物溶液的浓度)。
实施例7：苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂的药物动力学性质
将聚乙二醇甘油酯制剂口服给予Beagle犬，口服制剂为按照以下方案即时配制的PBS悬液，剂量为10.6mg/kg，口服给药的方法是喂食2mL/kg溶液和原料制剂，强制导入Beagle犬咽喉内。
在治疗给药之前，动物先空腹一晚(即约16小时)，治疗4小时之后可以进食。
按照上述方法口服给予聚乙二醇甘油酯制剂(1)和(2)。给予制剂(1)和制剂(2)之间的排药时间间隔(wash-out interval)至少有一星期。
本实施例选用6只体重约10-13kg的9-12个月大的Beagle犬(3只雄性和3只雌性)。给药前测量动物的空腹体重并记录体重。
按照以下实验设计进行：
| 第1期 | 第2期 | |
| 途径 | 口服 | 口服 |
| 剂量(mg/kg) | 10.6(制剂1) | 10.6(制剂2) |
收集血液和血浆
在以下15个时间点，给药前后抽取颈静脉血(至少2.5ml)入绿头管(heparinised tube)：
0(给药前)、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、32和48小时。
15分钟内将血液在+4℃2500g离心10分钟。排出血液细胞，把得到的血浆分为三等份(每份至少0.3mL)。
采用高效液相色谱法/质谱(HPLC/MS)测定在未知的犬血浆样品中化合物A(化合物的游离碱、甲磺酸盐)的血浆浓度。
用WinNonlinprogram版本3.1(Pharsight Corporation，Palo Alto，CA，USA)，以化合物A各个血浆浓度与给药后时间得到或计算到以下药物动力学参数：
Cmax： 可得到的最高浓度。
tmax： 达到最高浓度时的给药后时间。
tz： 获得可检测的浓度的最后取样时间。
Cz： 在取样时间tz时的浓度。
AUCz： 以对数-线性梯形规则计算的血浆浓度与时间之曲线面积，时间的最后计算点为取样时间tz。
t1/2： 终半衰期。
AUC： 血浆浓度与时间之曲线面积，时间取无穷大。
F： 口服途径的绝对生物利用度，计算为标准化AUC之比率。采用给予原料化合物A的狗的药物动力学研究得到的静脉AUC。
图4所示的药物动力学结果表明，当给予本发明的聚乙二醇甘油酯制剂时，化合物A的口服吸收量大大提高，生物利用度从小于15％(在注射水中的化合物A)增大至约30％及以上(制剂(1)和(2))。
根据以上流程I至VIII所示的方法合成实施例8-28的化合物。
以下实施例中HPLC、NMR和MS数据是这样获得的，HPLC：WatersSymmetry柱C8 50×4.6mm，条件：a-MeCN/H2O0.09％TFA，0至100％(10min)；b-MeCN/H2O，5至100％(8min)，最大测量点230-400nm；质谱：PE-SCIEX API 150 EX(APCI和ESI)，LC/MS谱：Waters ZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
按照以下方法纯化：制备型HPLC Waters Prep LC 4000系统，配置色谱柱Prep Nova-PakHR C186μm60，40×30mm(最高100mg)或40×300mm(最高1g)。全部纯化操作均选用梯度MeCN/H2O 0.09％TFA。
中间体1：1，3-苯并噻唑-2-基(2-氯-4-嘧啶基)-乙腈的制备
在惰性气氛和搅拌条件下，向干THF(200ml)中的NaH悬液(在油中60％，9.2g，0.23mol)滴入1，3-苯并噻唑-2-基-乙腈(20g，0.15mol)在干THF(200ml)中的溶液。室温搅拌1.5小时后，滴入2，4-二氯嘧啶(17.1g，0.15mol)在干THF(200ml)中的溶液。反应混合物在惰性气氛下室温搅拌，直至原始材料完全消失。加入水使反应淬火，蒸发THF。加入水，并用HCl水溶液1M酸化悬液至微酸性。滤出沉淀，用水彻底洗涤至中性，然后加入己烷除去油。粗固体在40℃真空干燥，得到28g(84％)标题化合物，为浅褐色粉末。熔点：246℃dec.；MS：286.8(M+1)；HPLC(条件a，268nm)97％，rt.5.66min；1HNMR(DMSO-d6)δ13.25(brs，1H，可交换的)，8.09(d，J＝4.14Hz，1H)，7.90(d，J＝7.53Hz，1H)，7.61(d，J＝7.92Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.96(brd，1H)。CHN分析：C13H7ClN4S：计算结果：C54.19％，H2.48％，N19.45％；实际得到：C53.35％，H2.77％，N17.62％。
中间体2：(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇的制备
步骤1：间甲苯甲酸甲酯
5℃下，边搅拌边向间甲苯甲酸(175g，1.28mol)在甲醇(2L)中的溶液滴入亚硫酰氯(612g，5.14mol)。混合物回流过夜，然后蒸发溶剂。得到的残留物用10％NaHCO3水溶液(pH约8)处理。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥。除去溶剂，粗产物用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到间甲苯甲酸甲酯，为无色液体(180g，93％)。
步骤2：3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
50℃下，在间甲苯甲酸甲酯(180g，1.2mol)和N-溴琥珀酰亚胺(235g，1.32mol)与四氯甲烷(2L)的混合物中分批加入过氧化苯甲酰(18g，0.1倍)。混合物回流5小时。然后将混合物冷却至40℃，滤掉固体。滤液浓缩，得到3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(252g，91％)，为浅黄色液体。
步骤3：3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯
0℃下向吗啉(80g，0.91mol)和三乙胺(232g，2.29mol)在乙醇(1750ml)中的溶液滴入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(252g，1.1034mol)在无水乙醇(250ml)中的溶液。混合物室温搅拌过夜。然后，混合物浓缩，将残留物溶解在1.5N HCl(3L)中，用二乙醚(3次)和乙酸乙酯洗涤。再将溶液用10％NaOH水溶液中和，并用10％NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。产物用三氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂，粗产物用柱色谱法(CHCl3/甲醇)纯化，得到3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯(150g，70％)为褐色液体。
步骤4：(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇
在0℃和氮气存在下，向LAH(36g，0.95 7mol)在干THF(1750ml)中的溶液滴入N-(3-甲氧基羰基苄基)溴化物(150g，0.638mol)在干THF(250ml)中的溶液。混合物在氮气存在下室温搅拌过夜，然后加入10％NaOH水溶液淬火。滤掉固体，浓缩滤液。残留物溶解在DCM(1L)中，用水洗涤。蒸发溶剂，得到N-(3-羟基甲基苄基)吗啉(96g，73％)，为浅黄色液体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，5.14(t，J＝5.65Hz，1H)，4.47(d，J＝5.84Hz，2H)，3.57-3.54(m，4H)，3.42(s，2H)，2.34-2.31(m，4H)。
采用上述实施例的程序和适当起始材料，可制成以下间位或对位取代的苄基醇衍生物。
中间体3：(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26-7.21(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，5.14(t，J＝5.65Hz，1H)，4.47(d，J＝5.65Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.32-2.25(m，4H)，1.60-1.36(m，6H)。
中间体4：(3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ7.27-7.11(m，4H)，5.17-5.13(m，1H)，4.48-4.46(m，2H)，3.41(s，2H)，2.41-2.21(m，8H)，2.13(s，3H)。
中间体5：(3-咪唑基-1-基甲基-苯基)-甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.16-7.15(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.87(s，1H)，5.20(t，J＝5.65Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.46(d，J＝5.65Hz，2H)。
中间体6：(4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基)-甲醇
M+(ES)：236.0.1H NMR(DMSO-d6)δ7.7-7.20(m，4H)，5.12(t，J＝5.7Hz，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.39(s，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.50-2.48(m，1H)，1.64-1.57(m，2H)，1.01(s(s，3H)，0.99(s，3H)。
中间体7：(4-(二(2-甲氧基-乙基)-氨基)-甲基)-苯基)-甲醇
M+(ES)：254.2.1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(s，4H)，5.11(t，J＝5.65Hz，1H)，4.45(d，J＝5.65Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.40-3.36(m，4H)，3.19(s，6H)，2.61-2.57(m，4H)。
中间体8：(4-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基)-甲醇
M+(ES)：278.2.1H NMR(DMSO-d6)δ7.25-7.18(m，4H)，5.11(t，J＝5.65Hz，1H)，4.45(d，J＝5.65Hz，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.41-1.29(m，2H)，1.10(s，9H)。
中间体9：(4-(3.4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苯基)-甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31-7.25(m，4H)，7.09-7.03(m，3H)，6.98-6.96(m，1H)，5.14(t，J＝5.47 Hz，1H)，4.47(d，J＝5.47Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.50(s，2H)，2.79(t，J＝5.65Hz，1H)，2.66-2.62(m，2H)。
中间体10：苄基-(4-羟基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤1：4-(氨基甲基)苯甲酸
在10kg压力下使4-氰基苯甲酸(500g，3.4mol)和Raney镍(100g)在甲醇(5L)中的混合物进行加氢反应16小时。过滤除去催化剂，然后减压除去溶剂，得到4-(氨基甲基)苯甲酸(430g，84％)，为白色固体。
步骤2：4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯
向4-(氨基甲基)苯甲酸(300g，1.98mol)在甲醇(5L)中的溶液加入亚硫酰氯(473g 3.97mol)。反应混合物回流6小时，减压除去溶剂，得到粗产物。用酸-碱处理纯化粗产物，得到4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(300g，92％)，为液体。
步骤3：N-(4-甲氧基羰基苄基)苄基胺
把4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(50g，0.302mol)和苯甲醛(32g，0.302mol)在乙醇(1L)中的混合物回流5小时。冷却至室温后，分批加入NaBH4(11.5g，0.302mol)。反应混合物室温搅拌10小时。减压除去溶剂，酸-碱处理纯化化合物，得到N-(4-甲氧基羰基苄基)苄基胺(25g，33％)。
步骤4：4-甲氧基羰基-[N-(BOC]-N-[苄基]苄基胺
向N-(4-甲氧基羰基苯基)苄基胺(25g，0.098mol)与CH2Cl2(500ml)的混合物加入二异丙乙胺(38g，0.294mol)和(BOC)2O(32g，0.147mol)。室温搅拌5小时后，减压除去溶剂。粗产物用色谱法(氯仿/甲醇(9/1))纯化，得到4-甲氧基羰基-[N-(BOC]-N-[苄基]苄基胺(27g，78％)，为液体。
步骤5：N-[(4-羟基甲基)苄基]-N-(苄基)氨基甲酸叔丁酯
在-40℃和搅拌条件下，向LAH(4g，0.105mol)在干THF(150mL)中的悬液加入4-甲氧基羰基-N-[Boc]-N-[苄基]苄基胺(25g，0.070mol)在干THF(25mL)中的溶液。反应混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。然后用20mL 10％NaOH水溶液淬火，滤掉形成的沉淀物。滤液浓缩，残留物用色谱法(氯仿/甲醇(9/1))纯化，得到16g(65％)标题化合物，为液体。
TLC-氯仿/甲醇(9/1)：Rf＝0.6.1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.00(m，9H)，5.15(t，J＝5.65Hz，1H)，4.48(d，J＝5.65Hz，2H)，4.40-4.15(m，4H)，1.40(s，9H)。
中间体11：(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲醇的制备
步骤1：2-溴-4-甲基吡啶
-20℃下向2-氨基-4-甲基吡啶(120g，1.1mol)在48％HBr(1.5L)中的溶液滴入溴(160mL，3.11mol)。反应混合物在-15℃至-20℃温度范围内搅拌3小时。在上述混合物中分批加入NaNO2(204g，2.95mol)水溶液。反应混合物在3小时内升至室温。加入20％NaOH水溶液(1.2Kg NaOH，2L水)，调pH至12并保持温度在0℃。反应混合物用二乙醚萃取(3×250mL)，用水和盐水洗涤，干燥。除去溶剂，分馏纯化，得到2-溴-4-甲基吡啶(164g，86％)，为浅黄色液体。
步骤2：2-溴异烟酸
95℃下向2-溴-4-甲基吡啶(300g，1.74mol)与吡啶/水(各为1L)的混合物中加入KMnO4(200g)的水(1L)溶液。在4日内另外分批加入KMnO4(2Kg)(每次约20mg)。反应混合物冷却至室温，滤掉固体MnO2。滤液在减压下完全蒸发，用6N HCl酸化。滤出得到的固体产物，用水洗涤，干燥，得到2-溴异烟酸(166g，47％)。
步骤3：2-哌啶-1-基异烟酸
在105℃和氮气气氛下，使2-溴异烟酸(40g，0.198mol)与哌啶(200mL)的混合物回流24小时。真空蒸馏过量的哌啶，粗残留物用水(500mL)稀释，用氯仿(3×250mL)萃取，用盐水洗涤，干燥。真空除去溶剂，得到2-哌啶-1-基-异烟酸(35g，85％)，为固体。
步骤4：2-哌啶-1-基异烟酸甲酯
将2-哌啶-1-基-异烟酸(30g，0.145mol)在甲醇(500mL)中的混合物冷却至0℃，加入亚硫酰氯(42mL)。反应混合物回流20小时。真空除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中。有机层用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥。真空除去溶剂，得到2-哌啶-1-基异烟酸甲酯(18g，56％)，为黄色液体。
步骤5：(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲醇
0℃和氮气气氛下，向LAH(5.5g，0.145mol)在干THF(500mL)中的悬液加入2-哌啶-1-基异烟酸甲酯(18g，0.095mol)在干THF(100mL)中的溶液。反应混合物室温搅拌4小时，然后在-20℃用10％NaOH水溶液淬火。滤出形成的固体，用THF洗涤，浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(250mL)中，用水和盐水洗涤，干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇(9/1))纯化，得到(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲醇(12g，65％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.51(brd，1H)，5.24(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41(d，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.46(m，4H)，1.58-1.50(m，6H)。
类似地，可制备下列中间体化合物。
中间体12：N-(4-羟基甲基吡啶-2-基)吗啉
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝5.1HZ，1H)，6.74(s，1H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，5.29(t，J＝5.7Hz，1H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，3.69-3.66(m，4H)，3.41-3.38(m，4H)。
中间体13：P(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲醇的制备
步骤1：5-吗啉-4-基烟酸甲酯
在氩气存在下，边搅拌边向5-溴烟酸甲酯(10g，0.045mol)和吗啉(4.6g，0.054mol)在干甲苯(100mL)的混合物中加入熔融CsCO3(30g，0.09mol)。在该混合物中加入BINAP(0.45g，0.0005mol)和Pd2(dba)3(0.22g，0.00015mol)，然后让反应混合物在110℃回流50小时。反应混合物冷却至室温，用二乙醚(400ml)稀释，硅藻土过滤。真空浓缩滤液，快速柱色谱法(CHCl3/甲醇H，4∶1)纯化，得到4.2g(41％)5-吗啉-4-基烟酸甲酯，为液体。TLC-氯仿/甲醇(8/2)：Rf＝0.7。
步骤2：(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲醇
-40℃和搅拌条件下，向LAH(1g，0.027mol)在干THF(700mL)中的悬液加入5-吗啉-4-基烟酸甲酯(4g，0.018mol)在干THF(10mL)中的溶液。反应混合物在此温度搅拌2小时，然后在-40℃用6mL 10％NaOH水溶液淬火。反应混合物室温再搅拌30分钟，硅藻土过滤，用THF洗涤，浓缩，得到2.8g(80％)标题化合物，为液体。
TLC-氯仿/甲醇(8/2)：Rf＝0.55.1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.23(s，1H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.72(m，4H)，3.15-3.12(m，4H)。
中间体14：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇
在THF(30ml)中加入N-(2-羟基乙基)哌嗪(500mg，3.84mmol)、甲醛溶液(3117mg，38.41mmol)和氰基硼氢化钠(1207mg，19.20mmol)。混合物加热至50℃，搅拌过夜。冷却后，加入一些水，混合物用DCM(3x)萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残留物用硅胶色谱法(DCM/甲醇9∶1为洗脱剂)纯化，得到一种油(370mg，Y＝67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.45(t，J＝5.3Hz，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.02-2.84(m，4H)，2.71-2.64(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58-2.53(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)。
中间体15：{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}甲醇
在N-甲基哌嗪(3.33ml，30.09mmol)溶液中加入三甲基铝在庚烷(15.04ml，30.09mmol)中的溶液，混合物室温搅拌10分钟。向该溶液加入4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(1000mg，6.02mmol)在DCE中的溶液，再在惰性气氛下回流3小时。混合物用DCM稀释，然后加入水。悬液用硅藻土过滤，滤液用5％NaHCO3(2x)、水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，40℃真空干燥，得到307mg(Y＝21％)标题化合物，为一种油。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.37(m，4H)，5.33(t，J＝5.6Hz，1H)，4.58(brd，2H)，3.77-3.50(m，4H)，2.46-2.30(m，4H)，2.26(s，3H)。
实施例8：1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吡啶-3-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈
向中间体1(0.200g，0.7mmol)在DMA(3ml)中的溶液加入3-(2-羟基乙基)吡啶(0.172g，1.4mmol)、碳酸铯(1.14g，3.5mmol)和碘化铜(0.133g，0.7mmol)，悬液在100℃摇动19天。冷却至室温后，蒸发溶剂。残留物用水洗数次，然后过滤，40℃真空干燥。将固体溶解在DCM/TFA混合物中，加入醚。滤出形成的沉淀物，用醚(3X)洗涤。经制备型HPLC纯化和40℃真空干燥后，得到121mg(29％)标题化合物，为黄色粉末。
M-(ESI)：371.8；M+(ESI)：374.0；HPLC(条件b，max plot)96.1％；Rt1.89min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(very brd，1H)，8.31(brd，1H)，7.88-7.73(m，4H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.67(brd，1H)，4.94(brt，2H)，3.36-3.32(m，2H)。CHN分析：C20H15N5OS.2 C2HF3O2.0.2H2O计算结果：C47.64％，H2.90％，N11.57％；实际得到：C47.62％，H3.21％，N11.75％。
实施例9：1，3-苯并噻唑-2-基[2-(喹啉-6-基氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实施例8描述的方案，用2-萘酚代替3-(2-羟基乙基)吡啶，得到标题化合物。Y＝16％；M+(ESI)：396.0；HPLC(条件a，max plot)99.4％；Rt：3.47min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(m，1H)，8.51-8.48(m，1H)，8.26 (brd，1H)，8.21(d，J＝9Hz，1H)，8.02(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.3Hz，J＝9Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.1Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.92(brd，1H)，6.64(brd，1H)。
实施例10：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(5-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈
向NaH(在油中，60％，245mg，6.14mmol)在干ACN(3ml)中加入(3-吗啉-4-基苯基)甲醇(596mg，3.07mmol)在干ACN(3ml)中的溶液。悬液在惰性气氛存在下室温搅拌1小时。分批加入中间体1(440mg，1.53mmol)，在惰性气氛存在下80℃搅拌。4小时后，反应混合物冷却至室温，加入水淬火。蒸发溶剂，残留物溶解在水中。加入2mL乙酸乙酯和环己烷，使残留的油与NaH分隔开来，在4℃储存1天。滤出形成的沉淀物，用水洗涤至中性，然后用环己烷洗涤，得到542mg粗碱。
将粗碱溶解在甲醇(5ml)中，加入100μl甲烷磺酸。滤出生成的盐沉淀物，用醚洗涤，30℃真空干燥，得到642mg(得率43％)标题化合物，为黄色粉末。得率为43％；M-(ES)：443.0；M+(ES)：445.2；HPLC(条件b，max plot)98.8％；Rt2.22min。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47-8.43(m，2H)，8.32(brd，1H)，8.00(brd，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.80(brd，1H)，5.77(s，2H)，3.76-3.73(m，4H)，3.40-3.37(m，4H)，2.33(s，6H)。
实施例11：1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为43％；M-(ESI)：469.0；M+(ESI)：471.2；HPLC(条件b，max plot)96.7％；Rt 2.49min。1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(brs，1H)，7.74(brd，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，6.71(brd，1H)，5.68(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.50-3.40(m，8H)，2.75(s，3H)。
实施例12：1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用[4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)苯基]甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为30％；M-(ESI)：503.0；HPLC(条件b，max plot)100％；Rt 3.11min。1H NMR(DMSO-d6)δ710.13(very brs，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.22(m，4H)，7.10-7.07(m，1H)，6.72(brd，1H)，5.75(s，2H)，4.54(s，2H)，4.40-4.24(m，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.42-3.24(m，1H)，3.12-2.99(m，2H)。CHN分析：C30H25N5OS.2C2HF3O2.1H2O；计算结果：C54.47％，H3.90％，N9.34％；实际得到：C54.36％，H4.01％，N8.93％。
实施例13：1，3-苯并噻唑-2-基[2-(己基氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用己-1-醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为Y＝11％；M-(ESI)：350.6；M+(ESI)：353.2；HPLC(条件a，max plot)98.1％；Rt 6.60min。1H NMR(DMSO-d6)δ12.56(brs，1H)，7.85(brd，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.56(brd，1H)，4.60(brt，2H)，1.1.80-1.76(m，2H)，1.50-1.20(m，6H)，0.83(brt，3H)。
实施例14：1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(3-吗啉-4-基甲基-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率72％；M-(ESI)：456.0；M+(ESI)：458；HPLC(条件b，max plot)：99.6％，rt.2.35min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(brs，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.74-7.65(m，3H)，7.59-7.49(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.74(brd，1H)，5.72(s，2H)，4.05-3.75(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.30-3.02(m，4H)。CHN分析：C25H23N5O2S.2C2HF3O2.1H2O；计算结果：C49.50％，H3.87％，N9.95％；实际得到：C49.81％，H3.87％，N9.96％。
实施例15：1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(3-咪唑基-1-基甲基-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率41％；M-(ES)：437.2；M+(ES)：439.0；HPLC(条件b，max plot)100％；Rt 2.41min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.78(t，J＝1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(t，J＝1.5Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(brd，1H)，5.67(s，2H)，5.47(s，2H)。
实施例16：1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(3-哌啶-1-基甲基-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为35％；M-(ES)：454.4；M+(ES)：456.5；HPLC(条件b，max plot)91.3％；Rt 2.50min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(brs，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.74-7.64(m，3H)，7.58-7.50(m，2H)，7.48-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.73(brd，1H)，5.73(s，2H)，4.53(s，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，1.75-1.49(m，5H)，1.29-1.16(m，1H)。
实施例17：1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到15％；M+(ES)：486.2；HPLC(条件b，max plot)：99％，rt.2.48min。1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(very brs，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.73(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(brd，1H)，5.73(s，2H)，4.33(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.23(d，J＝11.7Hz，2H)，2.66(t，J＝11.7Hz，2H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)。CHN分析：C27H27N5O2S.2 C2HF3O2.1.2H2O；计算结果：C50.64％，H4.30％，N9.52％；实际得到：C50.98％，H4.80％，N9.68％。
实施例18：1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(4-{[二(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苄基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(4-((二(2-甲氧基-乙基)-氨基)-甲基)-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为7％；M+(ES)：504.2；HPLC(条件b，max plot)：99％，rt.2.51min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(brs，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(brd，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(brd，1H)，5.73(s，2H)，4.40(s，2H)，3.65-3.63(m，4H)，3.33-3.21(m，10H)。CHN分析：C27H29N5O3S.2 C2HF3O2；计算结果：C50.89％，H4.27％，N9.57％；实际得到：C50.98％，H4.48％，N9.83％。
实施例19：1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-叔丁氧基哌啶-1-基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(4-(4-叔丁氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为66％；M-(ES)：526.3；M+(ES)：528.2；HPLC(条件b，max plot)99.2％；Rt2.93min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38-9.29(m，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.73(brd，1H)，5.73(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.32-2.97(m，4H)，1.88-1.42(m，4H)，1.12(d，J＝7.6Hz，9H)。CHN分析：C30H33N5O2S.2 C2HF3O2.0.6H2O；计算结果：C53.27％，H4.76％，N9.14％；实际得到：C53.27％，H4.96％，N9.23％。
实施例20：1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(苄基氨基)甲基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用苄基-(4-羟基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。Boc脱保护步骤按以下方法进行。
在惰性气氛下，向粗碱(0.5g，0.9mmol)在DCM(18ml)中的溶液加入三氟化硼二乙醚(0.33ml，2.6mmol)，溶液在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水，弃掉有机相。滤出水相中形成的沉淀物，并溶解在甲醇中。过滤除去不溶性物质，滤液室温下浓缩至干燥。残留物用制备型HPLC纯化。将纯化的各馏分合并，冻干，得到0.055g(11％)标题化合物，为黄色粉末。得率为11％；M-(ES)：476.2；M+(ES)：478.2；HPLC(条件b，max plot)97.5％；Rt 2.75 min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(brs，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(brd，1H)，7.63(brd，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.39(m，7H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(brd，1H)，5.73(s，2H)，4.20-4.16(m，4H)。
实施例21：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用N-(4-羟基甲基吡啶-2-基)吗啉代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为16％；M-(ES)：443.0；M+(ES)：445.0；HPLC(条件b，max plot)94.4％；Rt2.23min。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝6.4Hz，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.07(brd，1H)，6.78(brd，1H)，5.75(s，2H)，3.73-3.65(m，8H)。
实施例22：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为39％；M-(ES)：441.1；M+(ES)：443.6.2；HPLC(条件b，max plot)100％；Rt2.60 min。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.01(m，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.04(brd，1H)，6.83(brd，1H)，5.76(s，2H)，3.72-3.62(m，4H)，2.37(s，6H)，1.70-1.54(m，6H)。
实施例23：1，3-苯并噻唑-2-基[2-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用4-(2-羟基乙基)吗啉代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为72％；M-(ES)：380.2；HPLC(条件b，max plot)：100％，rt.1.86min。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.28(very brs，1H)，7.99(brd，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.78(brd，1H)，5.01-4.88(m，2H)，4.15-3.10(m，8H)，3.76-3.65(m，2H)。
实施例24：1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基{2-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用1，4-二甲基-2-(羟基甲基)哌嗪代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为36％；M+(ES)：394.8；HPLC(条件b，max plot)：97.6％，rt.1.67min。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(brd，1H)，7.90(d，J＝7.9HZ，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.79(brd，1H)，4.84-4.70(m，2H)，3.62-3.58(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.25-3.07(m，4H)，2.90-2.70(m，1H)，2.81(s，3H)，2.62(s，3H)。
实施例25：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用2-二甲基氨基乙醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为66％；M+(ES)：339.；HPLC(条件b，max plot)：100％，rt.1.80min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，8.00(brd，1H)，7.89(d，J＝7.9HZ，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.79(brd，1H)，4.96-4.86(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，2.91(s，3H)。
实施例26：1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苄基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}甲醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为44％；M+(ES)：485.5；HPLC(条件b，max plot)：100％，rt.2.21min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(brs，1H)，7.93(brd，1H)，7.95-7.84(very brd，1H)，7.73(brd，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.73(brd，1H)，5.74(s，2H)，4.50-3.00(m，8H)，2.81(s，3H)。
实施例27：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用3-二甲基氨基-1-丙醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为65％；M+(ES)：353.2；HPLC(条件b，max plot)：100％，rt.1.77min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(br s，1H)，7.94-7.82(m，2H)，7.74(brd，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.70(brd，1H)，4.73-4.62(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.83-2.82(m，6H)，2.28-2.18(m，2H)。
CHN分析：C18H19N5OS.2 C2HF3O2.1H2O；计算结果：C44.08％，H3.87％，N11.68％；实际得到：C43.71％，H4.01％，N11.67％。
实施例28：1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为7％；M-(ES)：393.2；M+(ES)：395.1；HPLC(条件b，max plot)97.4％；Rt 1.64 min。1H NMR(DMSO-d6)δ7.94-7.88(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.71(brd，1H)，4.83(brt，2H)，3.58-3.05(m，8H)，2.92-2.68(m，5H)。
实施例29：1，3-苯并噻唑-2-基(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}嘧啶-4-基)乙腈
参照上述实际例10描述的方案，用2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇代替(3-吗啉-4-基苯基)甲醇，得到标题化合物。得率为56％；M+(ES)：384.2；HPLC(条件b，max plot)：99％，rt.1.77min。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(brs，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，6.78(br d，1H)，4.86-4.77(m，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.84-3.81(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.81-2.80(m，6H)，2.38(s，6H)。
实施例30：通过喷淋冷冻制备苯并噻唑聚乙二醇甘油酯制剂(2)和(6)
1.通用制备程序
取适量Gelucire粉末，在恒温水浴(R2，图5)中熔化。将任选地经气流粉碎技术微粉化的适量苯并噻唑粉末即化合物A(对制剂(2)：按组合物总重计占40％(重量)；对制剂(6)：按组合物总重计占30％(重量))分散在熔化赋形剂中。搅拌物质30分钟，直至形成均匀分散相。将加载了苯并噻唑的Gelucire用均化器(IKA，T25-基本型，Turrax)以最高速(24000rpm)搅拌5分钟，然后转移到反应器(R2)。
反应器(R2)中的赋形剂/悬液一直维持在约80℃和搅拌状态。反应温度由Digiterm 2000加热器控制，由温度计监测。
然后，将容器加压，较佳地加压至100mbar或以上，经输送管(A)把加载了苯并噻唑的Gelucire从反应器(R2)转移到冷冻室SD81，所述输送管(A)的温度要足够，避免发生悬液在管内冷却的现象。或者，可用蠕动泵把悬液从反应器(R2)转移到冷冻室SD81。
然后，使加载了苯并噻唑的Gelucire通过有氮气流过(雾化氮气)的温度最好在50-80℃的管口导入冷冻室SD81。使用电阻是为了确保雾化氮气处于足够高的温度，是气体流经待加热温浴中的线圈的较佳替换。
把液氮源(B)蒸发得到的氮气与室温氮气(C)混合而成的冷冻氮气(冻凝用的氮气)灌入冷冻室SD81，温度在-50℃至+20℃之间，更好在-30℃至+10℃之间。
所有氮气循环管都小心地设置保温层，以尽量减少与外界的热交换，也有助于保持预设温度。
冷冻室SD81的进出口温度由Pt100感应器监测。管口温度最好保持在50℃以上，避免发生堵塞。
反应器与管口之间的距离要尽量小，以减小输送管线的压降。
粘度高的悬液，如制备制剂(2)的悬液，最好采用大口径管口(孔口1.4mm/cap2.2mm)。
在F中收集得到的颗粒或者球粒，在旋风分离器(G)与气体分离后再收集在H。
2.苯并噻唑
按照WO03/047570实施例1描述的方法合成1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈(化合物A)。以化合物A得到甲磺酸盐，其分子量为649.75 Da，盐/碱比例为1.42(化合物A游离碱的分子量为457.55Da)。
3.赋形剂：
使用实施例1的Gelucire50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。
4.聚乙二醇甘油酯组合物(2)和(6)
硬脂酰聚乙二醇甘油酯球粒组合物(2)的成分与实施例2一样。硬脂酰聚乙二醇甘油酯球粒组合物(6)具有以下成分：
化合物A(甲磺酸盐) 30％(重量)
Gelucire50/13 70％(重量)
按照以上通用程序制备组合物(2)和(6)。
对于组合物(2)，使用80g化合物A粉末和120g Gelucire50/13粉末，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
对于组合物(6)，使用30g化合物A粉末和70g Gelucire50/13粉末，Gelucire基质在60℃的恒温水浴中熔化。
制备组合物(2)和(6)的方法的得率分别是64％和55％。
5.理化性质
5.1.药物含量
用RP-HPLC分析法测量药物含量(通过喷淋冷冻制成的组合物(2)的药物含量是37.6％)。
5.2.热学分析
通过DSC分析和X射线粉末衍射来进行热学分析。
5.3.颗粒形态
通过对干燥物质的立体显微镜(STEMI 2000-C Carl Zeiss，放大倍数16)分析通过喷淋冷冻制成的组合物(2)和(6)的颗粒形态。颗粒的形状和尺寸都是均匀规则的。
通过喷淋冷冻制成的组合物(2)在形状和尺寸方面与按实施例2的方法制成的相同组合物(2)研磨前相比更均匀和规则(图7)。
这表明，实施例30的方法无需研磨步骤都可以获得均匀规则的颗粒。
5.4.体外溶解试验
采用配置有USP II装置(paddle)的溶解检测器对组合物(2)进行溶解度分析。溶解介质是FeSSIF(不含蛋黄素的饱食状态仿真肠液)，旋转速度保持在75rpm。
结果发现组合物(2)溶解很快，药物在1小时后已经有80％以上溶解了(图6)，与原料药物相比有很大的提高。
实施例31：实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)模型
在小鼠多发性硬化病模型中评价本发明的化合物和/或制剂的活性。动物
采用C57BL/6NCrlBR雌性小鼠。把小鼠关在设有不锈钢进食器的金属笼(长×宽×高32×14×13cm)内，喂食标准食物(4RF21，由意大利Charles River供应)，随意饮用水。从第7日开始，每日在笼底放置湿食物丸。除了自动化供水系统外，也使用塑料瓶装水。
实验程序
按以下方法免疫小鼠(第0天)：在左侧皮下注射0.2mL乳液，所述乳液由200μgMOG35-55肽(Neosystem，Strasbourg法国)和含有0.5mg结核分支杆菌的全弗氏佐剂(Difco，Detroit，U.S.A.)组成。然后，立即给它们腹腔内注射溶解在400μL缓冲液(0.5M NaCl、0.017％Triton X-100、0.015M Tris，pH＝7.5)的500ng百日咳毒素(List Biological Lab.，Campbell，CA，U.S.A.)。第2天，动物接受第二次腹腔内注射500ng百日咳毒素。
第7天，在动物右侧皮下注射第二剂在全弗氏佐剂中的200μg MOG35-55肽(Neosystem，Strasbourg法国)。大约从第8至10天起，该程序会导致动物逐渐麻痹，从尾部开始一直至上肢。
监测并称量各只动物的体重。分别检查各只动物是否出现麻痹，采用以下评分系统(1)评分：
0＝没有疾病症状
0.5＝尾部局部麻痹
1＝尾部麻痹
1.5＝尾部麻痹+单侧后肢局部麻痹
2＝尾部麻痹+双侧后肢无力或后肢局部麻痹
2.5＝尾部麻痹+后肢局部麻痹(低至骨盆)
3＝尾部麻痹+后肢完全麻痹
3.5＝尾部麻痹+后肢完全麻痹+失禁
4＝尾部麻痹+后肢麻痹+前肢无力或局部麻痹
5＝濒临死亡或死亡
由对治疗毫不知情的技术人员每天监测各组接受治疗的动物的死亡率和临床症状。
从第7天开始，用化合物、对照介质或参考化合物对各组动物进行每日治疗，连接治疗15或21日。
组织学检查
治疗结束时，每只动物用戊巴比妥钠麻醉，再用4％多聚甲醛通过左室快速灌注固定。然后，小心将它们固定的脊髓切片。
把脊髓切片植入石蜡块。进行以下操作：切片，以苏木精、曙红和CD45为炎症部位染色，以Kluver-PAS(Luxol fast blue加上过碘酸-Schiff染色)和Bielchowski’s为脱髓鞘和神经轴损伤检测染色。
测量每只动物的全部脊髓切片的总面积，作为10×10网格的交点，每格的放大倍数为0.4×0.4mm。计量每块切片的血管周围炎性浸润，以便获得每只动物的总数值，血管周围炎性浸润以每平方毫米浸润数目来表示。测量每只动物的脱髓鞘和神经轴损伤面积，作为10×10网格的交点，每格的放大倍数为0.1×0.1mm，脱髓鞘和神经轴损伤面积以脱髓鞘总面积相对于切片总面积之百分比表示。
数据评价和统计学分析
各治疗组的临床和组织学观察结果以平均值(±SEM)评分表示。把经测试药物治疗的动物组获得的数据与阳性对照组的数据作比较。各组间临床评分之统计学差异采用单向方差分析(One-way ANOVA)检验法分析，若存在差异显著(p＜0.05)，再以Fisher检验法分析。
各组间是否存在血管周围炎性浸润以及脱髓鞘和神经轴损坏的程度之差异以单向方差分析法分析，若存在差异显著(p＜0.05)，再以Fisher检验法分析。
实施例32：哮喘模型
在与肺炎相关的疾病模型如哮喘模型中评价本发明的化合物和/或制剂的活性。
可观察到本发明的化合物和/或组合物应答乙酰甲胆碱攻击、气道炎症、嗜酸性粒细胞增多和粘液产生而对气道反应性的影响。在此模型中，也可观察到本发明的化合物和/或组合物对BAL回收的肺部淋巴细胞产生的IL-2和IFN-g的影响。
腹腔给予在0.2ml明矾中的10mg卵白蛋白(OVA)，免疫Balb/c小鼠。14天后，在以鼻内途径进行OVA攻击之前1小时和进行OVA攻击之后4小时，灌服给予本发明的化合物或制剂(20、45、70和100 mg/kg)或介质(0.9％NaCl)。这一程序重复5日，每日一次。给予0.5mg/kg地塞米松作为参考治疗。对照小鼠以盐水致敏，仅给予5日0.9％NaCl进行攻击，每日一次。
最后一次OVA攻击后24小时测量气道反应性，在15分钟监测期内用总体重描记仪记录应答吸入3×10-2M乙酰甲胆碱的呼吸压力。此方法可测量在Plexiglas小室内无约束的小鼠自发呼吸。气道反应性以公知参数Penh(enhanced pause)值表示，Penh值是一计算值，与该小鼠内气道阻力、阻塞和胸腔压力有关。Penh＝(Te/Tr-1)×Pef/Pif(Te，呼气时间；Tr，驰豫时间；Pef，最大呼气量；Pif，最大吸气量)。
接受OVA后72小时进行支气管肺泡灌洗(BAL)。计量全部细胞之后，制备载玻片，染色，鉴别嗜酸细胞、嗜中性细胞和单核细胞，每片载玻片计量最小200个细胞，将结果表示为每种类型细胞的数目。
最后一次攻击后2天，杀死小鼠。滴注OCT(最佳切除组织)化合物(TissueTeck，Miles Inc.)，温和地给肺充气，然后把肺埋入OCT，冷冻并冷冻切片。进行不同染色：A)梅-格-吉(May-GrunWald-Giemsa)染色，评价细胞浸润，蓝色，B)二氨基联苯胺(DiaminoBenzidine)染色，评价嗜酸细胞浸润，褐色，以及C)阿辛蓝-过碘酸-希夫(Alcian Blue/Periodic Acid Schiffs)染色，评价粘液产生，蓝色。用光学显微镜检查切片的组织学变化。用显微镜捕获代表一个区域的照片。
通过BAL回收气道的全部白细胞，用抗-CD3抗体体外刺激这些白细胞48小时。采用细胞因子流式细胞小球微阵列术(CBA)试剂盒(BD PharMingen)定量分析上清液分泌出的IL-4、IL-5、IL-2、IFN-g和TNF-a。
实施例33：子宫内膜异位模型
在小鼠或大鼠子宫内膜异位模型中评价本发明的化合物和/或制剂的活性。
小鼠模型：
将人子宫内膜组织移植到去卵巢裸小鼠，建立子宫内膜异位疾病(Bruner-Tran等，2002，Ann NY Acad Sci.，955：328-339)。
从正常志愿者或子宫内膜异位症病人取得子宫内膜活检，切成小片，在雌二醇存在下培养24小时。经皮下或腹腔途径把处理过的组织注射在植入雌二醇的去卵巢裸小鼠中。注射后2至4天内，动物出现子宫内膜异位病变。植入组织后10至12天，用黄体酮或本发明化合物或制剂开始治疗。化合物的给予剂量是每只动物10mg/kg和30mg/kg，共给药30天。对该模型的早期研究已经表明，黄体酮治疗可防止疾病进一步发展，故以此为对照。治疗结束后，处死动物，测量(包括尺寸和数量)皮下和腹腔部位发现的移植组织演化而成的病变。
评价本发明的化合物和/或制剂对消除已建立的疾病的影响。
大鼠模型：
参照已有方法诱导大鼠子宫内膜异位(D’Antonio等，2000，J.Reprod.Immunol.48：81-98)。
简言之，把自体子宫角片段植入大鼠腹壁内表面。植入后3个星期，测量移植组织的尺寸和存活能力。确定组织附着后1星期，开始治疗。
对照组仅接受对照介质。口服(p.o.)给予本发明的化合物和/或制剂，日剂量为10mg/kg和30 mg/kg。用本发明的化合物和/或制剂治疗9天，实施最后治疗后2小时，麻醉动物并收集血液样品。测量子宫内膜异位样病灶表面积，并收集用PBS灌注的子宫内膜异位样病灶和对侧子宫冲洗液以测定细胞因子。切除子宫内膜异位样病灶和脾，分别进行组织学测量和NK细胞活性测量。
实施例34：纤维化模型
对本发明的化合物和/或制剂进行以下试验，以证明它们可用于治疗硬皮病及其治疗性症状如全身性硬化、硬皮病样疾病或无皮肤硬化。
本实施例可采用WO03/047570中描述的纤维化模型来确定小鼠体重减轻，所述小鼠通常由博来霉素诱导肺纤维化，在给予博来霉素后第17天，分析通过组织学方式确定的病灶纤维化病变，并且特异性测定博来霉素处理过的小鼠的肺部中羟脯氨酸含量。
Claims (23)
1.一种药物组合物，所述组合物包含聚乙二醇甘油酯和通式(I)所示的苯并噻唑，
其互变异构体、其几何异构体、其对映体、非对映体的光学活性形式及其外消旋形式、以及其药学上可接受的盐，式中：
G是嘧啶基；
L是C1-C6-烷氧基、氨基或含有至少一个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
R1选自包含以下基团或者由以下基团组成的组：氢、磺酰基、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6烷氧基、芳基、卤素、氰基和羟基。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇甘油酯是硬脂酰甘油酯。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇甘油酯是Gelucire 50/13。
4.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中Gelucire 50/13的含量占组合物总量的40-95重量％。
5.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中Gelucire 50/13的含量占组合物总量的40-60重量％。
6.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中苯并噻唑的含量占组合物总量的5-40重量％。
7.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中苯并噻唑的含量占组合物总量的20-40重量％。
8.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述苯并噻唑是1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈。
9.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述苯并噻唑是1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐。
10. 如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含泊洛沙姆。
11.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含泊洛沙姆，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
12.如权利要求1至9中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含聚乙二醇(PEG)。
13.如权利要求1至9中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少20重量％ 1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐和40-80重量％Gelucire 50/13，所述百分含量相对于所述组合物总量计。
14.如上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物选自以下组内：
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20重量％
Gelucire 50/13 80重量％；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 40重量％
Gelucire 50/13 60重量％；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 30重量％
Gelucire 50/13 70重量％；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20重量％
Gelucire 50/13 40重量％
Lutrol F68 40重量％；
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 20重量％
Gelucire 50/13 40重量％
Lutrol E6000 40重量％；
以及
1，3-苯并噻唑-2-基-[2-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-
嘧啶-4-基]-乙腈甲磺酸盐 5重量％
Gelucire 50/13 95重量％。
15.如权利要求1至14中任何一项所述的组合物在制备用于治疗以下疾病的药物制剂中的用途：自身免疫疾病、呼吸疾病、神经退化性疾病或神经元系统疾病、炎症疾病、硬皮病和硬皮样疾病、糖尿病、纤维化症、癌症和子宫内膜异位。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病选自多发性硬皮病、哮喘和类风湿关节炎。
17.一种制备如权利要1至14中任何一项所述的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
-提供通式(I)所示的苯并噻唑；
-将通式(I)所示苯并噻唑加到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中。
19.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中，所述方法还包括以下步骤：
-冷却均相熔化分散相，
-将得到的固体磨成颗粒。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述冷却步骤是二氧化碳雾化步骤。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在研磨步骤之后的冻干步骤。
22.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于，所述苯并噻唑以粉末形式在搅拌条件下加入到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中，所述方法还包括通过喷淋冷冻来冷却均相熔化分散相的步骤。
23.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述苯并噻唑以水溶液形式在搅拌条件下加入到熔化的聚乙二醇甘油酯制剂中。
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Cited By (2)
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Legal Events
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1110012 Country of ref document: HK |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080109 |
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