ES2315931T3 - Formulaciones de benzotiazol y su uso. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un benzotiazol de Fórmula (I): **ver fórmula** así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: G es un grupo pirimidinilo; L es un alcoxi-C 1-C 6, o un grupo amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R 1 se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo-C1-C6, alquenilo- C 2-C 6, alquinilo-C 2-C 6, alcoxi-C 1-C 6, arilo, halógeno, ciano e hidroxi; y un macrogol glicérido.
Description
Formulaciones de benzotiazol y su uso.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de macrogol glicéridos que contienen derivados de
benzotiazol. En particular, la invención se refiere a formulaciones
de macrogol glicéridos de estearoilo de derivados de benzotiazol,
al método de preparación y a su uso.
Los macrogol glicéridos, es decir, los
glicéridos poliglicolizados saturados son excipientes "de tipo
Gelucire®". Los Gelucires® son excipientes semisólidos que se
preparan mediante la alcoholisis de aceites naturales con
polioxietilenglicoles. Los Gelucires® son una mezcla de mono-, di- y
triglicéridos (ésteres de ácidos grasos de glicerol) y mono- y
diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (PEG o macrogol). Los
ésteres de ácidos grasos de glicerol y los ésteres de PEG presentes
en los Gelucires® son de ácidos grasos de cadenas largas (C_{12}
a C_{18}).
La gran familia de Gelucires® se caracteriza por
un amplio intervalo de puntos de fusión desde alrededor de 33ºC
hasta alrededor de 64ºC, y por un balance
hidrófilo-lipófilo (BHL) desde alrededor de 1 hasta
alrededor de 14.
La naturaleza y la proporción de cada componente
son específicas para una clase específica de Gelucire®. La clase de
Gelucire® se designa mediante dos números separados por una barra, y
el primer número indica el punto de fusión y el segundo, el
BHL.
Los Gelucires® se han usado como excipientes en
diferentes formulaciones, tales como en las formulaciones de
Teofilina (documento US 4.988.679), Captopril (documento US
5.433.951) o un inhibidor de la proteasa de VIH (Aungst et al,
1994, Bull. Tech. Gattefossé, 87, 49-54).
Los Gelucires® disponibles comercialmente
comprenden Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Gelucire® 53/10,
Gelucire® 50/02, Gelucire® 54/02 (también disponible como
Precirol®), Gelucire® 62/05, Gelucire® 64/02 (también disponible
como Precirol® WL 2155).
Se ha descubierto que los derivados de
benzotiazol son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades,
p.ej. enfermedades de los sistemas autoinmunitario y neurológico así
como enfermedades inflamatorias (documentos WO 01/47920, WO
03/091249 y WO 03/047570). Se prefiere la vía de administración
oral, especialmente para las indicaciones crónicas.
La presente invención se dirige a formulaciones
farmacéuticas de macrogol glicéridos que contienen derivados de
benzotiazol. En particular, la invención se refiere a formulaciones
de macrogol glicéridos de estearoilo de derivados de benzotiazol, a
los métodos de preparación y a su uso.
Según una realización de la presente invención,
se proporciona una formulación farmacéutica de macrogol glicérido
que contiene derivados de benzotiazol.
Según otra realización de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica de macrogol glicérido que
comprende además al menos un poloxámero como excipiente.
Según otra realización de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica de macrogol glicérido que
comprende además al menos un poloxámero y un polietilenglicol como
excipiente.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica de macrogol glicérido que comprende un
derivado de benzotiazol según la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, G y L son como se definen en
la descripción detallada.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un método para preparar una composición farmacéutica de macrogol
glicérido que comprende las etapas de:
- -
- proporcionar un derivado de benzotiazol de Fórmula (I);
- -
- añadir un benzotiazol según la Fórmula (I) a una preparación fundida de macrogol glicérido.
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de los diversos restos químicos que constituyen los
compuestos según la invención, y se pretende que se apliquen
uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones, a menos que una definición expresamente indicada
por otro lado proporcione una definición más amplia.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "macrogol glicéridos" designa
glicéridos poliglicolizados saturados tales como macrogol glicéridos
de estearoilo, lauroilo, oleoilo, linoleoilo, caprilocaproilo. Los
macrogol glicéridos adecuados según la invención son los
Gelucires®.
El término "Gelucires®" designa los
glicéridos poliglicolizados saturados que son una mezcla de mono-,
di- y triglicéridos (ésteres de ácidos grasos de glicerol) y mono-
y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (PEG o
macrogol).
Los ejemplos de Gelucires® son Gelucire® 37/02,
37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/13, 53/10, 50/02, 54/02,
62/05 y 64/02, preferiblemente 50/13.
El término "tensoactivo" designa un
compuesto soluble que reduce la tensión superficial de los líquidos,
o reduce la tensión interfacial entre dos líquidos o un líquido y
un sólido, siendo la tensión superficial la fuerza que actúa en la
superficie de un líquido, que tiende a minimizar el área de la
superficie. Los tensoactivos se han usado a veces en formulaciones
farmacéuticas, lo que incluye la administración de polipéptidos y
fármacos de bajo peso molecular, para modificar la absorción del
fármaco o su administración a los tejidos seleccionados como
objetivo. Los tensoactivos conocidos incluyen los polisorbatos
(derivados de polioxietileno; Tween) así como los poloxámeros.
El término "Poloxámero" designa un
copolímero en bloque de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de
propileno), muy conocido como tensoactivo no iónico, designado por
el nombre comercial Pluronics®. Los ejemplos de poloxámeros son
Poloxámero 407 (Lutrol® F127 o Pluronic® F127), Poloxámero 338
(Lutrol® F108 o Pluronic® F108), Poloxámero 108 (Lutrol®
F-38 o Pluronic® F-38) y Poloxámero
188 (Lutrol® F68 o Pluronic® F68), preferiblemente Poloxámero 188 o
Poloxámero 407.
El término "tratamiento", dentro del
contexto de esta invención, designa cualquier efecto beneficioso
sobre la progresión de una enfermedad, que incluye la atenuación,
reducción, descenso o disminución del desarrollo patológico tras el
inicio de la enfermedad.
"Alquilo-C_{1}-C_{6}"
designa grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Esta
expresión se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, tert-butilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares.
"Arilo" designa un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único
anillo (p.ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p.ej.,
naftilo). Los arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
arilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente arilo, que incluyen bencilo, fenetilo y
similares.
"Heteroarilo" designa un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o
tricíclico de anillos fusionados. Los ejemplos particulares de
grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente heteroarilo, que incluyen
2-furilmetilo, 2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
"Alquenilo-C_{2}-C_{6}"
designa grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos
de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación de
alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo
(-CH=CH_{2}), n-2-propenilo
(alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo" designa grupos
alquenilo-C_{2}-C_{6} que tienen
un sustituyente arilo, que incluyen 2-fenilvinilo y
similares.
"Alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo" designa grupos
alquenilo-C_{2}-C_{6} que tienen
un sustituyente heteroarilo, que incluyen
2-(3-piridinil)vinilo y similares.
"Alquinilo-C_{2}-C_{6}"
designa grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos
de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de
insaturación de alquinilo, y los grupos alquinilo preferidos
incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH)
y similares.
"Alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo" designa grupos
alquinilo-C_{2}-C_{6} que tienen
un sustituyente arilo, que incluyen feniletinilo y similares.
"Alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo" designa grupos
alquinilo-C_{2}-C_{6} que tienen
un sustituyente heteroarilo, que incluyen
2-tieniletinilo y similares.
"Cicloalquilo-C_{3}-C_{8}"
designa un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono
que tiene un único anillo (p.ej., ciclohexilo) o múltiples anillos
condensados (p.ej., norbornilo). Los grupos cicloalquilo preferidos
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente cicloalquilo, que incluyen ciclohexilmetilo,
ciclopentilpropilo y similares.
"Heterocicloalquilo" designa un grupo
cicloalquilo-C_{3}-C_{8} según
la definición anterior, en el que 1 a 3 átomos de carbono están
sustituidos por heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O,
S, NR, y R se define como hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}. Los heterocicloalquilo preferidos
incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente heterocicloalquilo, que incluyen
2-(1-pirrolidinil)etilo,
4-morfolinilmetilo,
(1-metil-4-piperidinil)metilo
y similares.
"Carboxi" designa el grupo
-C(O)OH.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
carboxi" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente carboxi, que incluyen
2-carboxietilo y similares.
"Acilo" designa el grupo
-C(O)R en el que R incluye H,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquilo-C_{1}-C_{6}
acilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente acilo, que incluyen 2-acetiletilo y
similares.
"Aril acilo" designa grupos arilo que
tienen un sustituyente acilo, que incluyen
2-acetilfenilo y similares.
"Heteroaril acilo" designa grupos
heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, que incluyen
2-acetilpiridilo y similares.
"(Hetero)cicloalquil-C_{3}-C_{8}
acilo" designa grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8
miembros que tienen un sustituyente acilo.
"Aciloxi" designa el grupo
-OC(O)R en el que R incluye H,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
aciloxi" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente aciloxi, que incluyen 2-(acetiloxi)etilo y
similares.
"Alcoxi" designa el grupo
-O-R en el que R incluye
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
\newpage
"Alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxi" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente alcoxi, que incluyen 2-etoxietilo y
similares.
"Alcoxicarbonilo" designa el grupo
-C(O)OR en el que R incluye
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente alcoxicarbonilo, que incluyen
2-(benciloxicarbonil)etilo y similares.
"Aminocarbonilo" designa el grupo
-C(O)NRR' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente aminocarbonilo, que incluyen
2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares.
"Acilamino" designa el grupo
-NRC(O)R' en el que cada R, R' es independientemente
hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
acilamino" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente acilamino, que incluyen
2-(propionilamino)etilo y similares.
"Ureido" designa el grupo
-NRC(O)NR'R'' en el que cada R, R', R'' es
independientemente hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", y en el que R' y R'', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo
heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
ureido" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente ureido, que incluyen 2-(N'-metil-
ureido)etilo y similares.
ureido)etilo y similares.
"Carbamato" designa el grupo
-NRC(O)OR' en el que cada R, R' es independientemente
hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Amino" designa el grupo -NRR' en el que
cada R, R' es independientemente hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", "alcoxi" y en el que R y R', junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar
opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8
miembros.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
amino" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente amino, que incluyen
2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
"Amonio" designa un grupo -N^{+}RR'R''
cargado positivamente, en el que cada R, R', R'' es
independientemente
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", y en el que R y R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo
heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
amonio" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente amonio, que incluyen
2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.
"Halógeno" designa átomos de fluoro, cloro,
bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" designa un grupo
-OSO_{2}-R en el que R se selecciona de H,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquilo-C_{1}-C_{6}"
sustituido con halógenos, p.ej., un grupo
-OSO_{2}-CF_{3,}
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
sulfoniloxi" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente sulfoniloxi, que incluyen
2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares.
"Sulfonilo" designa el grupo
"-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo",
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquilo-C_{1}-C_{6}"
sustituido con halógenos, p.ej., un grupo
-OSO_{2}-CF_{3,}
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
sulfonilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente sulfonilo, que incluyen 2-(metil-
sulfonil)etilo y similares.
sulfonil)etilo y similares.
"Sulfinilo" designa un grupo
"-S(O)-R" en el que R se selecciona de
H, "alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquilo-C_{1}-C_{6}"
sustituido con halógenos, p.ej., un grupo
-SO-CF_{3},
"alquenilo-C_{1}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquilo-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
sulfinilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente sulfinilo, que incluyen 2-(metil-
sulfinil)etilo y similares.
sulfinil)etilo y similares.
"Sulfanilo" designa grupos
-S-R en los que R incluye H,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquilo-C_{1}-C_{6}"
sustituido con halógenos, p.ej., un grupo
-SO-CF_{3},
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen
metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
"Alquil-C_{1}-C_{6}
sulfanilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente sulfanilo, que incluyen 2-(etilsul-
fanil)etilo y similares.
fanil)etilo y similares.
"Sulfonilamino" designa un grupo
-NRSO_{2}-R' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
sulfonilamino" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente sulfonilamino, que incluyen
2-(etilsulfonilamino)etilo y similares.
"Aminosulfonilo" designa un grupo
-SO_{2}-NRR' en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno,
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo-C_{3}-C_{8}",
"heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo"
o "alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}
arilo",
"alquinil-C_{2}-C_{6}-heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo".
"Alquil-C_{1}-C_{6}
aminosulfonilo" designa grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente aminosulfonilo, que incluyen
2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.
"Sustituido o sin sustituir": A menos que
estén limitados por otro lado por la definición del sustituyente
individual, los grupos anteriormente indicados, como los grupos
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo", etc., pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
"alquilo-C_{1}-C_{6}",
"alquenilo-C_{2}-C_{6}",
"alquinilo-C_{2}-C_{6}",
"cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo",
"heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6} arilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heteroarilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo",
"alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo",
"aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo",
"alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato",
"arilo", "heteroarilo", "sulfinilo",
"sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno",
"carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y
similares. De forma alternativa, dicha sustitución podría comprender
también situaciones en las que los sustituyentes cercanos han
experimentado el cierre del anillo, en particular cuando están
implicados sustituyentes funcionales cercanos, por lo que forman,
p.ej., lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también
acetales, tioacetales, aminales formados mediante el cierre del
anillo, por ejemplo, en un intento de obtener un grupo
protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" designa sales o complejos de los compuestos de
Fórmula (I) identificados más adelante que mantienen la actividad
biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se
limitan a, las sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos (p.ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y las sales
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalen sulfónico, ácido naftalen disulfónico, ácido
metanosulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos se
pueden administrar también en forma de sales cuaternarias
farmacéuticamente aceptables conocidas para un experto en la
técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternaria
de fórmula -NR,R',R'' ^{+} Z^{-}, en la que R, R', R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo,
alquilo-C_{1}-C_{6},
alquenilo-C_{2}-C_{6},
alquinilo-C_{2}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6} arilo,
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contraión, que incluye
cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato
(tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato,
fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamato, mandelato y
difenilacetato).
"Exceso enantiomérico (ee)" designa los
productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica,
concretamente, una síntesis que implica materiales de partida y/o
reactivos no racémicos o una síntesis que comprende al menos una
etapa enantioselectiva mediante la que se proporciona un excedente
de un enantiómero del orden de al menos un 52% de ee.
Un "interferón" o "IFN", como se usa
aquí, pretende incluir cualquier molécula definida como tal en la
bibliografía, que comprende, por ejemplo, cualquier tipo de IFNs
mencionados en la sección anterior "Antecedentes de la
invención". En particular, IFN-\alpha,
IFN-\beta e IFN-\gamma están
incluidos en la definición anterior. IFN-\beta es
el IFN preferido según la presente invención. El
IFN-\beta adecuado de acuerdo con la presente
invención está disponible comercialmente, p.ej., como Rebif®
(Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering).
La expresión "interferón-beta
(IFN-beta o IFN-\beta)", como
se usa aquí, pretende incluir el interferón de fibroblastos, en
particular de origen humano, obtenido mediante el aislamiento a
partir de líquidos biológicos u obtenido mediante técnicas de ADN
recombinante a partir de células hospedadoras procarióticas o
eucarióticas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes,
análogos y fragmentos activos. Preferiblemente,
IFN-beta pretende significar Interferón
beta-1a recombinante.
El IFN-\beta adecuado de
acuerdo con la presente invención está disponible comercialmente,
p.ej., como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon®
(Schering). También se prefiere el uso de interferones de origen
humano de acuerdo con la presente invención. El término interferón,
como se usa aquí, pretende abarcar sus sales, derivados
funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos.
Rebif® (interferón-\beta
recombinante) es el desarrollo más reciente en la terapia con
interferón para la esclerosis múltiple (EM), y representa un avance
significativo en el tratamiento. Rebif® es interferón
(IFN)-beta 1a, producido a partir de líneas
celulares mamíferas. Se estableció que el interferón
beta-1a administrado de forma subcutánea tres veces
por semana es eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple
recidivante-remitente (EMRR). El interferón
beta-1a puede tener un efecto positivo sobre el
curso a largo plazo de la EM reduciendo el número y la gravedad de
las recidivas, y reduciendo la carga de la enfermedad y la actividad
de la enfermedad medidas mediante IRM.
La dosis de IFN-\beta en el
tratamiento de la EM recidivante-remitente según la
invención depende del tipo de IFN-\beta
usado.
De acuerdo con la presente invención, cuando IFN
es IFN-\beta1b recombinante producido en E.
Coli, disponible comercialmente con la marca comercial
Betaseron®, se puede administrar preferiblemente de manera
subcutánea cada dos días a una dosis de alrededor de 250 a 300
\mug o 8 MUI a 9,6 MUI por persona.
De acuerdo con la presente invención, cuando el
IFN es IFN-\beta1a recombinante, producido en
células de ovario de hámster chino (células CHO), disponible
comercialmente con la marca comercial Avonex®, se puede administrar
preferiblemente de manera intramuscular una vez por semana a una
dosis de alrededor de 30 \mug a 33 \mug o 6 MUI a 6,6 MUI por
persona.
De acuerdo con la presente invención, cuando el
IFN es IFN-\beta1a recombinante, producido en
células de ovario de hámster chino (células CHO), disponible
comercialmente con el nombre comercial Rebif®, se puede administrar
preferiblemente de manera subcutánea tres veces por semana (TIW) a
una dosis de 22 a 44 \mug o 6 MUI a 12 MUI por persona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los benzotiazoles usados en la invención son de
Fórmula (I):
y comprenden sus tautómeros, sus
isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
G es un grupo pirimidinilo;
L es un grupo
alcoxi-C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, o un grupo amino, o un heterocicloalquilo de
3-8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene
al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
que consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino,
alquilo-C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquenilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido o alcoxi, arilo opcionalmente sustituidos,
halógeno, ciano o hidroxi.
Según una realización, los tautómeros de
benzotiazol son compuestos de las fórmulas (Ia), (Ia') o (Ia''):
en las que R^{1} se selecciona
del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, sulfonilo,
amino, alquilo-C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquenilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido o alcoxi opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, halógeno, ciano o
hidroxi;
L es un grupo amino de fórmula -NR^{3}R^{4}
en la que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente entre
sí H, alquilo-C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquenilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido,
alquinilo-C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3-8
miembros opcionalmente sustituido (en los que dichos grupos
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido pueden estar fusionados con
1-2 grupos adicionales cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido),
alquil-C_{1}-C_{6} arilo
opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
opcionalmente sustituido,
alquenil-C_{1}-C_{6} arilo
opcionalmente sustituido,
alquenil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
opcionalmente sustituido,
alquinil-C_{1}-C_{6} arilo
opcionalmente sustituido,
alquinil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6} cicloalquilo
opcionalmente sustituido,
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
alquenil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo opcionalmente sustituido,
alquenil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,
alquinil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo opcionalmente sustituido,
alquinil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R^{3} y R^{4}
pueden formar un anillo junto con el nitrógeno al que están
unidos.
Según una realización, el grupo L de los
benzotiazoles según la Fórmula (I) se selecciona de:
en la que n es 1 a 10,
preferiblemente se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5 y
6;
R^{5} y R^{5'} se seleccionan
independientemente entre sí del grupo que consiste en H,
alquilo-C_{1}-C_{10} sustituido
o sin sustituir, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6}-arilo
sustituido o sin sustituir y
alquil-C_{1}-C_{6}-heteroarilo
sustituido o sin sustituir.
Los benzotiazol-acetonitrilos
específicos según la Fórmula (I) incluyen:
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(quinolin-6-iloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)
acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(hexiloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)
acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
(2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden{2-[(4-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}bencil)oxi]pirimidin-4-il}
acetonitrilo;
(2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden[2-({4-[(4-tert-butoxipiperidin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(bencilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-ilpiridin-4-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden{2-[(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[3-(dimetilamino)propoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etoxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra realización, los benzotiazoles según
la Fórmula (I) incluyen los benzotiazoles de Fórmula (Ib):
En la que R en la fórmula (Ib) se selecciona del
grupo que comprende o que consiste en hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{6} sustituido
o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
sustituido o sin sustituir,
alquenilo-C_{2}-C_{6}
sustituido o sin sustituir,
alquenil-C_{2}-C_{6} arilo
sustituido o sin sustituir,
alquenil-C_{2}-C_{6}
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
alquinilo-C_{2}-C_{6} sustituido
o sin sustituir,
alquinil-C_{2}-C_{6} arilo
sustituido o sin sustituir,
alquinil-C_{2}-C_{6} heteroarilo
sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo-C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin
sustituir, alquil-C_{1}-C_{6}
cicloalquilo sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} carboxi
sustituido o sin sustituir, acilo,
alquil-C_{1}-C_{6} acilo
sustituido o sin sustituir, aciloxi,
alquil-C_{1}-C_{6} aciloxi
sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} alcoxi
sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo,
alquil-C_{1}-C_{6}
aminocarbonilo sustituido o sin sustituir, acilamino,
alquil-C_{1}-C_{6} acilamino
sustituido o sin sustituir, ureido,
alquil-C_{1}-C_{6} ureido
sustituido o sin sustituir, amino,
alquil-C_{1}-C_{6} amino
sustituido o sin sustituir, sulfoniloxi,
alquil-C_{1}-C_{6} sulfoniloxi
sustituido o sin sustituir, sulfonilo,
alquil-C_{1}-C_{6} sulfonilo
sustituido o sin sustituir, sulfinilo,
alquil-C_{1}-C_{6} sulfinilo
sustituido o sin sustituir, sulfanilo,
alquil-C_{1}-C_{6} sulfanilo
sustituido o sin sustituir, sulfonilamino,
alquil-C_{1}-C_{6} sulfonilamino
sustituido o sin sustituir;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
que consiste en H, halógeno, ciano, nitro, amino,
alquilo-C_{1}-C_{6} sustituido
o sin sustituir, en particular alquilo
C_{1}-C_{3}, como metilo o etilo o -CF_{3},
alquenilo-C_{2}-C_{6}
sustituido o sin sustituir,
alquinilo-C_{2}-C_{6} sustituido
o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6}-arilo
sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6}-heteroarilo
sustituido o sin sustituir, -C(O)-OR^{2},
-C(O)-R^{2},
-C(O)-NR^{2}R^{2'},
-(SO_{2})R^{2};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin
sustituir, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o
sin sustituir, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido
o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo
sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} arilo
sustituido o sin sustituir,
alquil-C_{1}-C_{6} heteroarilo
sustituido o sin sustituir. Preferiblemente R^{1} es H; y n es un
número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y más preferiblemente es
1 ó 2.
Los benzotiazoles usados en la invención de
Fórmula (Ib) también comprenden los tautómeros correspondientes que
tienen la Fórmula (Ib') siguiente:
Los ejemplos específicos de compuestos de
Fórmula (I) incluyen los siguientes:
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il-{2-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo;
(3H-Benzotiazol-2-iliden)-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo;
(3H-Benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1-il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetoni-trilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-formilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitri-lo;
(2-{4-[4-(2-Amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-iliden)-acetonitrilo;
[2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1,3-benzotiazol-2-il)acetoni-trilo;
Dimetilamida de ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico;
Éster metílico de ácido
4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico;
(3H-Benzotiazol-2-iliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-bencil-oxi]-pirimidin-4-il}-
acetonitrilo;
acetonitrilo;
(3H-Benzotiazol-2-iliden)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo;
Éster metílico de ácido
[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético;
2-[4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-iliden)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo.
Los benzotiazoles según la Fórmula (I) se
sintetizan según los métodos descritos en el documento WO 01/47920,
preferiblemente según los métodos descritos en el documento WO
03/091249.
Los benzotiazoles según la Fórmula (I) se pueden
sintetizar según los métodos descritos en los Esquemas I a VIII
siguientes.
Esquema
I
Como se ilustra en el Esquema I anterior, los
compuestos de partida de fórmula III se hacen reaccionar con
pirimidinas sustituidas de manera adecuada (activadas), como
pirimidinas halogenadas, p.ej.
2,4-dicloro-pirimidina de fórmula
VI para proporcionar los compuestos de
pirimidino-benzotiazol IV. Preferiblemente, tales
reacciones se llevan a cabo en presencia de bases adecuadas, p.ej.
hidruro sódico, hidruro potásico y similares en una atmósfera
inerte anhidra, preferiblemente en un disolvente polar como DMF,
DMA, MeCN o THF a una temperatura en el intervalo de alrededor de
-78ºC a 100ºC (Chabaka et al, Pol. J. Chem. 1994,
1317-1326).
Los benzotiazoles de fórmula III están
disponibles comercialmente, tal como de Maybridge Chemical Co. Ltd,
o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles
comercialmente mediante procedimientos convencionales.
Las pirimidinas halogenadas, p.ej.
2,4-dicloropirimidina de fórmula VI, también están
disponibles comercialmente, tal como de Aldrich, Fluka, Sigma y
similares, o se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales.
Para obtener los benzotiazoles finales de
fórmula (II), es decir, los benzotiazoles de fórmula Ia en la que L
es la fórmula (g) siguiente, y en la que n y R^{5} son como se
definieron anteriormente, los compuestos intermedios de fórmula
(IV) se hacen reaccionar preferiblemente con alcoholes adecuados de
fórmula (V), como se ilustra en el Esquema II siguiente.
Esquema
II
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de disolventes tales como DMF, DMA, NMP, DMSO o ACN, más
preferiblemente en DMA o MeCN, en presencia de una base adecuada tal
como tBuOK, Cs_{2}CO_{3} con o sin CuI, NaH, o similares, lo
más preferiblemente NaH, a una temperatura en el intervalo entre
alrededor de 25 a 120ºC. En un método preferido, los compuestos de
partida se calientan a 25º hasta 100ºC en disolución en MeCN en
presencia de NaH.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden obtener por medio de fuentes comerciales o mediante una
aproximación sintética que se ilustra en los Esquemas III a VII.
En dichos Esquemas III y IV, el bloque de
construcción de partida es p-toluato de metilo
(Esquema III) o su análogo meta (Esquema IV) para preparar los
intermedios de alcohol bencílico correspondientes en un proceso de
4 etapas que incluye la formación del éster, la bromación del grupo
metilo, la alquilación con la amina correspondiente y la reducción
del éster para acceder a los alcoholes bencílicos sustituidos
finales.
Esquema
III
En el que R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de R^{5} y R^{5'} o R^{6} y R^{7} pueden
formar un anillo junto con el nitrógeno al que están unidos para
formar un heteroarilo sustituido o sin sustituir o un heterociclo
sustituido o sin sustituir.
Esquema
IV
En dicho Esquema V a continuación, el bloque de
construcción de partida es
2-amino-4-metil-piridina
para preparar los intermedios de 4-hidroximetil
piridina correspondientes en un proceso de 5 etapas que incluye la
transformación del grupo 2-amino en un
2-bromo, una oxidación, una alquilación con la amina
correspondiente, la formación del éster metílico y la reducción del
éster para acceder a las 4-hidroximetil piridinas
sustituidas finales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
En dicho Esquema VI a continuación, el bloque de
construcción de partida es éster metílico de ácido
5-bromo-nicotínico para preparar
los intermedios de 2-hidroximetil piridina
correspondientes, en un proceso de 2 etapas, que incluye una
alquilación con la amina correspondiente, la formación del éster
metílico y la reducción del éster para acceder a las
2-hidroximetil piridinas sustituidas finales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
En dicho Esquema VII a continuación, el material
de partida es
1-(2-hidroxietil)-piperazina para
preparar el intermedio de alcohol correspondiente mediante
alquilación reductora.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
En dicho Esquema VIII a continuación, el
material de partida es éster metílico de ácido
4-(hidroximetil)benzoico para preparar los intermedios de
alcohol bencílico correspondientes, mediante el acoplamiento de la
amina en presencia de trimetil aluminio.
\newpage
Esquema
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
Según una realización de la invención, los
poloxámeros (Pluronics) son los tensoactivos que se usan
preferiblemente en las formulaciones de macrogol glicérido de la
invención. Los ejemplos de poloxámeros son Pluronic® F77
(Poloxámero 217), Pluronic® F87 (Poloxámero 237), Pluronic® F88
(Poloxámero 238) y Pluronic® F68 (Poloxámero 188), en particular
preferiblemente Pluronic® F68.
Según una realización de la invención,
polietilenglicol es el excipiente que se usa preferiblemente en las
formulaciones de macrogol glicéridos de la invención,
preferiblemente un polímero de poli(óxido de etileno) tal como
PEG-2000, PEG-4000,
PEG-6000, PEG-10.000,
PEG-20.000, preferiblemente
PEG-6000.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un benzotiazol de Fórmula
(I):
así como sus tautómeros, sus
isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que G, L y R^{1} son
como se definieron anteriormente; y un macrogol
glicérido.
En una realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica según la invención en la
que el macrogol glicérido es un glicérido de estearoilo.
En otra realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica según la invención en la
que el macrogol glicérido es Gelucire® 50/13.
En otra realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica según la invención en la
que la composición comprende Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40
al 95% p/p respecto de la composición total, preferiblemente del 40
al 80% p/p respecto de la composición total, lo que incluye el 40,
50, 60, 70 y 80% p/p.
En otra realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica según la invención en la
que la composición comprende Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40
al 60% p/p respecto de la composición total.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención que contiene una
cantidad de benzotiazol de 5% p/p al 40% p/p respecto de la
composición total, preferiblemente del 20% al 40% p/p respecto de
la composición total, lo que incluye el 20, 30 y 40% p/p.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que el
benzotiazol es
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que el
benzotiazol es
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
sal de mesilato.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que el
benzotiazol no es cristalino, es decir, la cristalinidad del
benzotiazol es menor del 50%, preferiblemente menor de alrededor
del 40 al 10%, más preferiblemente menor de o alrededor del 5%.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que la
composición comprende además un poloxámero.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que la
composición comprende además un poloxámero y en la que el poloxámero
es Poloxámero 188.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención en la que la
composición comprende además un Polietilenglicol (PEG).
En una realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica según la invención en la
que la composición comprende además un Polietilenglicol (PEG) y en
la que el Polietilenglicol es PEG-6000.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica según la invención que comprende al
menos un 20% p/p de
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
sal de mesilato, y Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40 al 80%
p/p respecto de la composición total.
En otra realización, la invención proporciona
una composición farmacéutica seleccionada del grupo:
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 80% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
- sal de mesilato
- 30% p/p
- Gelucire® 50/13
- 70% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
- sal de mesilato
- 40% p/p
- Gelucire® 50/13
- 60% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® F68
- 40% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® E6000
- 40% p/p;
y
\vskip1.000000\baselineskip
- sal de mesilato
- 5% p/p
- Gelucire® 50/13
- 95% p/p.
\newpage
Las formulaciones de la invención incrementan la
velocidad de disolución y la biodisponibilidad de los benzotiazoles
de la invención.
En otra realización, la invención proporciona un
método para preparar una composición según la invención, en el que
dicho método comprende las etapas de:
- -
- proporcionar un benzotiazol según la Fórmula (I)
- -
- añadir una cantidad calculada de un benzotiazol según la Fórmula (I) a una preparación fundida de macrogol glicérido.
Típicamente, se calienta una preparación de
macrogol glicérido a una temperatura adecuada con agitación para
obtener una preparación fundida de macrogol glicérido para el uso en
el método según la invención. Por ejemplo, las preparaciones de
macrogol glicérido de Gelucire® 50/13 se pueden fundir calentando
hasta alrededor de 60-80ºC, tal como hasta
alrededor de 60-70ºC, durante alrededor de 30 min
hasta 1 hora, especialmente alrededor de 30 a 40 minutos con
agitación.
En una realización adicional, la invención
proporciona un método para preparar una composición, en el que el
benzotiazol se incorpora en forma de polvo a la preparación fundida
de macrogol glicérido con agitación.
En una realización adicional, la invención
proporciona un método para preparar una composición en el que el
benzotiazol se incorpora en forma de polvo a la preparación fundida
de macrogol glicérido con agitación, y en el que el método
comprende además las etapas de:
- -
- refrigerar la dispersión fundida homogénea
- -
- pulverizar el sólido obtenido en partículas.
Típicamente, la etapa de refrigeración se lleva
a cabo para obtener una refrigeración rápida de la preparación, por
ejemplo en un baño de hielo o vertiendo la preparación fundida en
nitrógeno líquido. Típicamente, la refrigeración en un baño de
hielo se puede llevar a cabo durante alrededor de 1 hora hasta 3
horas.
La etapa de pulverización conduce a partículas
gruesas o finas (polvo) dependiendo de los diferentes tipos de
equipos de molienda usados. Típicamente, un equipo de molienda que
se puede usar en el contexto de la invención es un molino de
martillos y/o de cuchillas, tal como por ejemplo FitzMill®.
En otra realización adicional, la invención
proporciona un método para preparar una composición en el que el
benzotiazol se incorpora en forma de polvo a la preparación fundida
de macrogol glicérido con agitación, y en el que el método
comprende además la etapa de refrigerar la dispersión fundida
homogénea mediante refrigeración por nebulización o congelación por
nebulización.
Típicamente, la formulación de Gelucire cargada
con benzotiazol se agita o se homogeneiza antes de transferirla al
reactor. El excipiente/suspensión se mantiene típicamente en el
reactor con agitación a una temperatura entre 50ºC y 80ºC.
El Gelucire cargado con benzotiazol se
transfiere del reactor a la cámara de refrigeración presurizando el
recipiente (p.ej. a 100 mbares o más) a través de las tuberías de
alimentación, que se mantienen a una temperatura suficiente para
evitar el enfriamiento de la suspensión dentro de las tuberías.
El Gelucire cargado con benzotiazol se introduce
en la cámara de refrigeración por medio de una boquilla con flujo
de nitrógeno (nitrógeno de atomización) a una temperatura
suficientemente elevada, por ejemplo entre
50-80ºC.
Se hace fluir gas nitrógeno frío (nitrógeno para
congelación) en la cámara de refrigeración, típicamente a una
temperatura de entre -50ºC y +20ºC, pero preferiblemente a una
temperatura de entre -30ºC y +10ºC.
La temperatura de la boquilla se mantiene
preferiblemente por encima de 50ºC para evitar cualquier bloqueo.
La distancia entre el reactor y la boquilla se minimiza para reducir
la caída de presión en la tubería de alimentación.
El tamaño de las boquillas se ajusta dependiendo
de la viscosidad de la suspensión, p.ej., las boquillas mayores
(orificio de 1,4 mm/capuchón de 2,2 mm) se usan preferiblemente para
una suspensión con una viscosidad más elevada.
Las partículas o gránulos así obtenidos se
recogen después en la cámara de recogida.
El método de refrigeración por nebulización
tiene la ventaja de conseguir buenos rendimientos (típicamente de
alrededor del 55% o más), para proporcionar partículas con formas y
tamaños regulares que exhiben perfiles de solubilidad mejorados en
comparación con el producto bruto. Este proceso tiene, por lo tanto,
la ventaja adicional de permitir saltarse la etapa de pulverización
de las partículas.
En otra realización adicional, la invención
proporciona un método para preparar una composición en el que el
benzotiazol se incorpora en forma de disolución acuosa (es decir,
disuelto) a la preparación fundida de macrogol glicérido con
agitación. Típicamente, el benzotiazol se disuelve en agua y después
se añade a la preparación fundida de macrogol glicérido con
agitación para formar una emulsión (aceite/agua o agua/aceite). En
particular, el método comprende además una etapa de atomización en
la que la emulsión formada se nebuliza a través de un nebulizador o
de una boquilla capilar en presencia de CO_{2} líquido. Un ejemplo
de método de atomización que se puede usar en la etapa de
atomización anterior es el descrito en el documento WO
2005/049192.
En otra realización adicional, el método para
preparar una composición según la invención en el que el benzotiazol
se incorpora en forma de disolución acuosa comprende opcionalmente
además una etapa de liofilización después de la etapa de
atomización.
Los métodos de agitación típicos que se pueden
usar en el contexto de la invención son los métodos de agitación
rotatoria.
En una realización adicional, la invención
proporciona el uso de una formulación de benzotiazol macrogol
glicérido según la invención para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de
enfermedades autoinmunitarias, tales como esclerosis múltiple y
artritis reumatoide, enfermedades respiratorias tales como asma,
enfermedades neurodegenerativas o del sistema neurológico tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y
convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades del SNC,
lesiones cerebrales traumáticas así como enfermedades isquémicas e
ictus hemorrágicos, enfermedades inflamatorias, esclerodermia y
enfermedades similares a esclerodermia, cáncer, endometriosis,
fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, y diabetes.
En una realización adicional, la invención
proporciona un método para el tratamiento de enfermedades
seleccionadas de enfermedades autoinmunitarias, tales como
esclerosis múltiple y artritis reumatoide, enfermedades
respiratorias tales como asma, enfermedades neurodegenerativas o
del sistema neurológico, enfermedades inflamatorias, cáncer,
endometriosis, fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, y diabetes, que
comprende la administración de la formulación de benzotiazol
macrogol glicérido según la invención a un paciente que lo
necesita.
Las formulaciones descritas aquí pueden ser
útiles para el tratamiento de una enfermedad, especialmente una
enfermedad seleccionada de enfermedades autoinmunitarias, tales como
esclerosis múltiple y artritis reumatoide, enfermedades
respiratorias tales como asma, enfermedades neurodegenerativas o del
sistema neurológico, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, epilepsia y convulsiones, enfermedad de Huntington,
enfermedades del SNC, lesiones cerebrales traumáticas así como
enfermedades isquémicas e ictus hemorrágicos, enfermedades
inflamatorias, esclerodermia y enfermedades similares a
esclerodermia, cáncer, endometriosis, fibrosis, tal como fibrosis
pulmonar, y diabetes.
En otra realización adicional, la invención
proporciona formulaciones de Gelucire de benzotiazoles según la
invención con una solubilidad y/o una biodisponibilidad mejoradas en
comparación con el producto bruto.
Las formulaciones de benzotiazol descritas aquí
se pueden administrar a un paciente de acuerdo con la presente
invención por medio de una diversidad de métodos de administración,
que incluyen la administración oral, transmucosa, u otros medios
considerados por el técnico experto, como se conocen en la
técnica.
La dosis administrada a un individuo variará
dependiendo de una diversidad de factores, que incluyen las
propiedades farmacocinéticas, la vía de administración, el estado y
las características del paciente (sexo, edad, peso corporal, altura
y tamaño), el grado de los síntomas, los tratamientos concurrentes,
la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
Las dosis estándar de benzotiazol en las
formulaciones de macrogol glicéridos según la presente invención
son de 1 a 3000 mg, preferiblemente de 10 a 1000 mg.
Las formulaciones de benzotiazol según la
invención se pueden administrar por vía oral, en forma de polvo y
opcionalmente como una suspensión improvisada del polvo en medio
acuoso.
Las formulaciones de la presente invención se
pueden proporcionar en una forma de dosis unitaria sólida (polvos o
gránulos dispersables en cápsulas, sobres, comprimidos) o como un
polvo o gránulos dispersables en agua antes de la administración
como una suspensión acuosa.
Todos los excipientes usados habitualmente en
las formulaciones sólidas, como por ejemplo agentes dispersantes,
tensoactivos, rellenos, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes,
etc., y que son conocidos para el experto en la técnica, se pueden
usar en las formulaciones de la presente invención. Todos los
excipientes usados habitualmente en las formulaciones de
suspensiones acuosas, como por ejemplo agentes dispersantes,
tensoactivos, agentes espesantes, agentes humectantes, agentes de
suspensión, etc., y que son conocidos para el experto en la
técnica, se pueden usar en las formulaciones de la presente
invención.
\newpage
En otro aspecto, la invención proporciona los
compuestos nuevos siguientes:
1,3-benzotiazol-2-il[2-(2-piridin-3-iletoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(quinolin-6-iloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)
acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(hexiloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)
acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]aceto-nitrilo;
(2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden{2-[(4-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}bencil)oxi]pirimi-din-4-il}acetonitrilo;
(2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden[2-({4-[(4-tert-butoxipiperidin-1-il)metil]bencil}oxi)piri-midin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(bencilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-ilpiridin-4-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il[2-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden{2-[(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoxi]pirimidin-4-il}aceto-nitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden[2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[3-(dimetilamino)propoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il(2-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etoxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo;
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención incluye estos
compuestos para el uso como medicamentos.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de
los compuestos descritos aquí para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias,
que incluyen esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias, que
incluyen artritis reumatoide, diabetes, fibrosis, tal como fibrosis
pulmonar, enfermedades respiratorias tales como asma, cáncer,
enfermedades neurodegenerativas o del sistema neurológico tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y
convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades del SNC,
lesiones cerebrales traumáticas así como enfermedades isquémicas e
ictus hemorrágicos, enfermedades similares a esclerodermia, cáncer,
endometriosis, fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, y diabetes.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, que incluyen
esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias, que incluyen
artritis reumatoide, diabetes, fibrosis, tal como fibrosis
pulmonar, enfermedades respiratorias tales como asma, cáncer,
enfermedades neurodegenerativas o del sistema neurológico, tales
como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y
convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades del SNC,
lesiones cerebrales traumáticas así como enfermedades isquémicas e
ictus hemorrágicos,
enfermedades similares a esclerodermia, cáncer, endometriosis, fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, y diabetes.
enfermedades similares a esclerodermia, cáncer, endometriosis, fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, y diabetes.
En otra realización, los compuestos y/o las
formulaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias, especialmente enfermedades
desmielinizantes tales como esclerosis múltiple, juntos o en
combinación con un co-agente útil en el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias, en el que el
co-agente se selecciona, por ejemplo, de los
siguientes compuestos:
- (a)
- Interferones, p.ej. interferones pegilados o sin pegilar, p.ej. administrados mediante las vías subcutánea, intramuscular u oral, preferiblemente interferón \beta;
- (b)
- Glatiramer, p.ej. en forma de acetato;
- (c)
- Inmunosupresores con actividad antiproliferativa/antineoplásica opcional, p.ej. mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, o esteroides, p.ej. metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes secretores de esteroides, p.ej. ACTH;
- (d)
- Inhibidores de adenosina desaminasa, p.ej. Cladribina;
- (e)
- Inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, p.ej. antagonistas de la integrina VLA-4 \alpha4/\beta1 y/o de las integrinas \alpha-4-\beta-7, p.ej. natalizumab (ANTEGREN).
Los co-agentes adicionales,
tales como agentes antiinflamatorios (en particular para
enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple), se
describen a continuación:
Un agente antiinflamatorio adicional es
Teriflunomida, que se describe en el documento WO 02/080897.
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Fingolimod, que se describe en los documentos EP 727406, WO
2004/
028251 y WO 2004/028251.
028251 y WO 2004/028251.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Laquinimod, que se describe en el documento WO 99/55678.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Tensirolimus, que se describe en el documento WO 02/28866.
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Xaliproden, que se describe en el documento WO 98/48802.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Pirfenidona de Deskar, que se describe en el documento WO
03/068230.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es el
siguiente derivado de benzotiazol, que se describe en el documento
WO 01/47920.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es el
siguiente derivado de ácido hidroxámico, que se describe en el
documento WO 03/070711.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
MLN3897, que se describe en el documento WO 2004/043965.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro agente antiinflamatorio adicional es
CDP323, que se describe en el documento WO 99/67230.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Simvastatina, que se describe en el documento WO 01/45698.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro agente antiinflamatorio adicional es
Fampridina, que se describe en el documento US 5.540.938.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá a continuación por
medio de los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos harán referencia a
las Figuras especificadas a continuación.
La Figura 1 muestra el perfil de solubilización
(expresado como concentración (\mug/mL) frente al tiempo (min) en
condiciones de sobresaturación, en fluido intestinal simulado del
estado alimentado (FeSSIF), pH=5, como medio de disolución) del
Compuesto A en diferentes formulaciones sólidas en polvo
(partículas) en comparación con el polvo bruto. Rombos
claros: Compuesto A, sólido bruto; Cuadrados oscuros:
Compuesto A, formulación sólida en polvo de macrogol glicérido (1);
Triángulos claros: Compuesto A, formulación sólida de
macrogol glicérido (2); Rombos oscuros: Compuesto A,
formulación sólida de macrogol glicérido (3); Triángulos
oscuros: Compuesto A, formulación sólida de macrogol glicérido
(4).
La Figura 2 muestra el perfil de solubilización
(expresado como concentración (\mug/ml) frente al tiempo (min) en
condiciones de sobresaturación, en fluido intestinal simulado del
estado alimentado (FeSSIF), pH=5, como medio de disolución) del
Compuesto A en diferentes formulaciones sólidas en polvo
(partículas) en comparación con el polvo bruto. Rombos
claros: Compuesto A, sólido bruto; Cuadrados oscuros:
Compuesto A, formulación sólida de macrogol glicérido (1);
Círculos oscuros: Compuesto A, formulación sólida de macrogol
glicérido (5).
La Figura 3 representa el perfil de disolución
del Compuesto A de diferentes formulaciones sólidas en polvo, en
comparación con el sólido bruto, obtenido con el Método de
Disolución II de la USP (paleta), en FeSSIF, pH 5, condiciones de
sedimentación. Rombos claros: Compuesto A, en forma de sólido
bruto; Rombos oscuros: Compuesto A, formulación sólida de
macrogol glicérido (1); Triángulos claros: Compuesto A,
formulación sólida de macrogol glicérido (2); Círculos
claros: Compuesto A, formulación sólida de macrogol glicérido
(3).
La Figura 4 representa la concentración
plasmática (ng/mL) del Compuesto A tras la administración oral en
perros de una dosis de 10,6 mg/kg, en forma de las formulaciones de
la invención en comparación con el sólido bruto tras la suspensión
improvisada en PBS. Aspas: Compuesto A, suspensión bruta;
Rombos oscuros: Compuesto A, suspensión de formulación de
macrogol glicérido (1); Cuadrados claros: Compuesto A,
suspensión de formulación de macrogol glicérido (2).
La Figura 5 representa una unidad de
refrigeración por nebulización en la que (R2) representa un baño de
agua termostatizado, SD81 es la cámara de refrigeración, (A)
representa las tuberías de alimentación de la suspensión, (B) la
fuente de nitrógeno líquido, (C) el gas nitrógeno, (D) el nitrógeno
de atomización, (F) la cámara principal de recogida del producto,
(H) la cámara secundaria de recogida del producto y (G) el separador
ciclónico.
La Figura 6 representa el perfil de
solubilización (expresado como el porcentaje disuelto frente al
tiempo (min) en condiciones de sobresaturación, en fluido
intestinal simulado del estado alimentado (FeSSIF), sin lecitina
como medio de disolución) del Compuesto A en la formulación sólida
de macrogol glicérido (2) preparada mediante refrigeración por
nebulización (triángulos oscuros).
La Figura 7 representa las imágenes de
estereomicroscopía de las formulaciones (2) y (6) preparadas
mediante refrigeración por nebulización.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes abreviaturas designan
respectivamente las siguientes definiciones:
cm (centímetro), h (hora),
kg (kilogramo), mg (miligramo), \mug
(microgramo), \mum (micrómetro), min (minuto),
mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar),
mL (mililitro), \muL (microlitro), ACN
(acetonitrilo), ABC (área bajo la curva), Da
(Dalton), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de
dimetilo), CDB (calorimetría diferencial de barrido),
FeSSIF (fluido intestinal simulado del estado alimentado),
BHL (balance hidrófilo-lipófilo),
HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), MS
(espectrometría de masas), PM (peso molecular), NMP
(N-metil-2-pirrolidona),
PBS (solución salina tamponada con fosfato),
RP-HPLC (Cromatografía líquida de alto
rendimiento de fase inversa), rpm (revoluciones por minuto),
THF (tetrahidrofurano).
Los macrogol glicéridos (Gelucires®) están
disponibles comercialmente, por ejemplo de Gattefossé.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fundió una cantidad adecuada de Gelucire® en
forma de polvo en un baño de agua termostatizado. Se dispersó una
cantidad adecuada de benzotiazol en forma de polvo (20% p/p
calculado respecto de la composición total) en el excipiente
fundido. La masa se mantuvo con agitación durante alrededor de 30
min, hasta que se obtuvo una dispersión homogénea. El Gelucire®
cargado con el fármaco se refrigeró después en un baño de hielo, y
la masa sólida se redujo mecánicamente (se pulverizó) hasta un polvo
grueso. Las partículas así obtenidas se micronizaron con un molino
de martillos y/o cuchillas, tal como, por ejemplo, FitzMill®.
Se sintetizó
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
(Compuesto A) como se describió en el Ejemplo 1 del documento WO
03/047570. El Compuesto A se usa en una forma de sal de mesilato
que tiene un peso molecular de 649,75 Da, con una proporción
sal/base de 1,42 (el peso molecular del Compuesto A en forma de
base libre es 457,55 Da).
Se sintetiza Gelucire® 50/13
(macrogol-32 glicéridos de estearoilo) mediante una
reacción de alcoholisis/esterifica-
ción con el uso de aceite de palma hidrogenado y PEG-1 500 como materiales de partida. Gelucire® 50/13 está disponible comercialmente de Gattefossé. El ácido graso predominante es ácido palmitoesteárico (C_{16}-C_{18}). Gelucire® 50/13 se ajusta a la 4ª edición de la Farmacopea Europea con respecto a los "Macrogolglicéridos de estearoilo".
ción con el uso de aceite de palma hidrogenado y PEG-1 500 como materiales de partida. Gelucire® 50/13 está disponible comercialmente de Gattefossé. El ácido graso predominante es ácido palmitoesteárico (C_{16}-C_{18}). Gelucire® 50/13 se ajusta a la 4ª edición de la Farmacopea Europea con respecto a los "Macrogolglicéridos de estearoilo".
- \quad
- Intervalo de fusión (punto de goteo): 46,0 a 51,0ºC
- \quad
- Valor de BHL: 13.
La composición de macrogol glicérido de
estearoilo (1) tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 80% p/p
La Composición (1) se fabricó según el
procedimiento general del Ejemplo 1, \NAK1, en el que se usaron 4
g de polvo de Compuesto A y 16 g de polvo de Gelucire® 50/13, y la
fusión de la matriz de Gelucire® se llevó a cabo en un baño
termostatizado a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco de la composición (1)
medido mediante análisis de RP-HPLC como se describe
más adelante fue del 20,11%, cv: 3,49%.
La estabilidad de la formulación se ha estudiado
por medio del contenido de fármaco para un almacenamiento a 4ºC o a
25ºC durante tres meses. Se descubrió que la Composición (1) era
estable, como se pone de manifiesto mediante el contenido de
fármaco después de 3 meses: 19,39%, cv: 0,35% (almacenamiento a 4º)
y 19,51%, cv: 0,91% (almacenamiento a 25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven completamente matrices lipídicas
cargadas con fármaco en metanol, en un baño ultrasónico durante 2
min a temperatura ambiente. Las muestras se centrifugan después a
10.000 rpm durante 5 min a 10ºC. Las disoluciones claras así
obtenidas se analizan mediante RP-HPLC.
El análisis de RP-HPLC usado se
lleva a cabo en una columna de HPLC isocrática: XterraMSC8, 5
\mum, 250 x 4,6 mm (Waters) termostatizada a 30ºC; Fase móvil:
H_{2}O KH_{2}PO_{4} 20 mM - ACN 70% (%v/v)-30%
(%v/v), ajustada a pH 4 con H_{3}PO_{4} del 10% a 1,2
ml/min.
El Compuesto A eluye a alrededor de 7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el análisis de CDB como se
describe más adelante para comprobar la homogeneidad de la mezcla y
la estabilidad del fármaco cuando está incluido en la matriz. El
comportamiento térmico de los "Blancos" (matriz de Gelucire®
sola o Compuesto A solo) se compara con el de la matriz de Gelucire®
cargada con benzotiazol (composición (1)). El análisis de CDB
indica que la mezcla es muy homogénea, y no se da ningún cambio en
el pico de fusión del Compuesto A. Esto demuestra que el Compuesto
A está disperso en la matriz de macrogol principalmente en forma
cristalina (alrededor de un 85% de cristalinidad mantenida, tal como
se calcula midiendo la proporción de valores de entalpía de los
picos de fusión de compuesto A puro frente a compuesto A disperso en
la matriz de la formulación).
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis de CDB se llevaron a cabo en modo
de calentamiento y de enfriamiento, mediante el uso del calorímetro
diferencial de barrido Pyris 1 (Perkin Elmer), en las siguientes
condiciones de funcionamiento:
Masa de la muestra: 1-5 mg
Intervalo: 0ºC-250ºC
Velocidad de barrido: 5ºC/min
Capacidad del platillo: 50 \muL (platillo con
orificios)
Caudal del gas de purga (N_{2}): 20
cc/min.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición (2) se prepara como se describió
en el Ejemplo 1, \NAK1, en el que se dispersa una cantidad
adecuada de un 40% p/p de benzotiazol calculado respecto de la
composición total en el excipiente fundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Compuesto A descrito en el Ejemplo 1,
\NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Gelucire® 50/13 descrito en el Ejemplo
1, \NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de macrogol glicérido de
estearoilo (2) tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 40% p/p
- Gelucire® 50/13
- 60% p/p
La composición (2) se fabricó según el
procedimiento general del Ejemplo 2, \NAK1, en el que se usaron 2
g de polvo de Compuesto A y 3 g de polvo de Gelucire® 50/13, y la
fusión de la matriz de Gelucire® se llevó a cabo en un baño
termostatizado a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco se midió mediante
RP-HPLC como se describió anteriormente. El
contenido de fármaco de la composición (2) fue del 39,90%, cv:
1,26%.
La estabilidad de la formulación se ha estudiado
por medio del contenido de fármaco para un almacenamiento a 4ºC o a
25ºC durante dos meses. Se descubrió que la Composición (2) era
estable, como se pone de manifiesto mediante el contenido de
fármaco después de 2 meses: 39,76%, cv: 2,56% (almacenamiento a 4ºC)
y 38,56%, cv: 1,09% (almacenamiento a 25ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el análisis de CDB como se
describió anteriormente, y no se detectaron cambios significativos
en el comportamiento térmico de la formulación durante al menos 7
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición (3) se prepara como se describió
en el Ejemplo 1, \NAK1, en el que se funde una mezcla 50:50 p/p
de Gelucire® y Poloxámero en un baño de agua termostatizado y se
dispersa una cantidad adecuada de benzotiazol (20% p/p calculado
respecto de la composición total) en el excipiente fundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Compuesto A descrito en el Ejemplo 1,
\NAK1.
Se usó el Gelucire® 50/13 descrito en el Ejemplo
1, \NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Lutrol® F68 (copolímero en bloque de
polioxietileno-polioxipropileno), disponible
comercialmente de BASF, es un copolímero en bloque de poli(óxido de
etileno) y poli(óxido de propileno). Está incluido en la Guía de
Ingredientes Inactivos de la FDA (inyecciones i.v., inhalaciones,
preparaciones oftálmicas, polvos, soluciones, suspensiones y
jarabes orales, y también preparaciones tópicas). Está incluido
entre los medicamentos no parenterales autorizados en el RU.
Farmacopea Europea 4, pág. 1777; USP 24 NF19 pág.
2492-2493.
En Pluronic® F68, el porcentaje de
polioxietileno (hidrofílico) es del 80%, y el peso molecular del
hidrofóbico (polioxipropileno) es aproximadamente 1.967 Da.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Peso molecular medio: 8400;
- \quad
- Punto de fusión/fluidez: 52ºC;
- \quad
- Forma física a 20ºC: sólido;
- \quad
- Viscosidad (Brookfield) en cps: 1000 [líquidos a 25ºC, pastas a 60ºC y sólidos a 77ºC];
- \quad
- Tensión superficial, dinas/cm a 25ºC;
- \quad
- Conc. del 0,1%: 50,3
- \quad
- Conc. del 0,01%: 51,2
- \quad
- Conc. del 0,001%: 53,6
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Tensión interfacial, dinas/cm a 25ºC frente a Nujol;
- \quad
- Conc. del 0,1%: 19,8
- \quad
- Conc. del 0,01%: 24,0
- \quad
- Conc. del 0,01%: 26,0
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Humectación de Draves, segundos a 25ºC
- \quad
- Conc. del 1,0%: > 360
- \quad
- Conc. del 0,1%: > 360
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Altura de espuma
- \quad
- Ross Miles, 0,1%, mm a 50ºC: 35
- \quad
- Ross Miles, 0,1%, mm a 26ºC: 40
- \quad
- Dinámico, 0,1%, mm a 400 mL/min: > 600
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Punto de turbidez en disolución acuosa,ºC
- \quad
- Conc. del 1%: >100
- \quad
- Conc. del 10%: >100
- \quad
- BHL (balance hidrófilo-lipófilo): 29.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La composición de macrogol glicérido de
estearoilo (3) tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® F68
- 40% p/p
La composición (3) se fabricó según el
procedimiento general del Ejemplo 2, \NAK1, en el que se usaron
1,2 g de polvo de Compuesto A, 2,4 g de polvo de Gelucire® 50/13 y
2,4 g de Lutrol® F68, y la fusión de la matriz de Gelucire® se
llevó a cabo en un baño termostatizado a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco se midió mediante
RP-HPLC como se describió anteriormente. El
contenido de fármaco de la composición (3) fue del 18,99%, cv:
2,16%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el análisis de CDB como se
describió anteriormente, y se extrajeron las mismas conclusiones
que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición (4) se prepara como se describió
en el Ejemplo 1, \NAK1, en el que se funde una mezcla 50:50 p/p
de Gelucire® y polietileno (PEG) en un baño de agua termostatizado y
se dispersa una cantidad adecuada de benzotiazol (20% p/p calculado
respecto de la composición total) en el excipiente fundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Compuesto A descrito en el Ejemplo 1,
\NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Gelucire® 50/13 descrito en el Ejemplo
1, \NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Lutrol® E6000, disponible comercialmente de
BASF, es un polímero de peso molecular elevado de óxido de etileno
y una mezcla de polímeros con diferentes grados de
polimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Peso molecular: 5400-6600
- \quad
- Indice de hidroxilo: 16-22
- \quad
- Punto de solidificación: 55-61ºC
- \quad
- Viscosidad (disolución acuosa del 50%; 20ºC): 200-270 mPa\cdots
- \quad
- PH (5% en agua): 4,5-7,5
- \quad
- Contenido de agua, mediante K. Fisher: \leq0,2%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La composición de macrogol glicérido de
estearoilo (4) tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® E6000
- 40% p/p
La composición (4) se fabricó según el
procedimiento general del Ejemplo 2, \NAK1, en el que se usaron
1,2 g de polvo de Compuesto A, 2,4 g de polvo de Gelucire® 50/13 y
2,4 g de polvo de Lutrol® E6000, y la fusión de la matriz de
Gelucire® se llevó a cabo en un baño termostatizado a 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco se midió mediante
RP-HPLC como se describió anteriormente. El
contenido de fármaco de la composición (4) fue 20,26%, cv:
2,85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el análisis de CDB como se
describió anteriormente, y se extrajeron las mismas conclusiones
que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una disolución acuosa concentrada de
un benzotiazol según la Fórmula (I). La disolución de benzotiazol
se incorporó después, mediante agitación enérgica, a la matriz
fundida de Gelucire® 50/13. La emulsión así obtenida se atomizó
posteriormente con diferentes tipos de boquillas mediante el uso de
la tecnología de atomización con CO_{2} líquido. Las microesferas
resultantes se someten opcionalmente a secado (p.ej. liofilización)
para eliminar el agua residual del producto de microesferas, si es
necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Compuesto A descrito en el Ejemplo 1,
\NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el Gelucire® 50/13 descrito en el Ejemplo
1, \NAK1.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de macrogol glicérido de
estearoilo (5) tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 5% p/p
- Gelucire® 50/13
- 95% p/p
La composición (5) se fabricó según el
procedimiento general del Ejemplo 5, \NAK1, en el que se preparan
5 mL de una disolución concentrada en agua de Compuesto A (200
mg/mL) y se vierten en 18 g de Gelucire® 50/13 fundido con
agitación enérgica (rotatoria). La fusión de la matriz de Gelucire®
se llevó a cabo en un baño termostatizado a 70ºC.
\newpage
Se prepararon dos cargas, una obtenida mediante
el uso de atomización con una boquilla de flujo capilar (tamaño de
partículas mediante microscopía óptica: 100-200
\mum de diámetro) y la otra se obtuvo mediante el uso de
atomización con una boquilla de nebulización (tamaño de partículas
mediante microscopía óptica: 50-100 \mum de
diámetro).
La técnica de atomización usada fue el método de
atomización descrito en el documento WO 2005/049192 en las
siguientes condiciones:
- \quad
- Diámetro de la boquilla de producto (flujo capilar) = 0,25 mm
- \quad
- Diámetro de la boquilla de CO_{2} líquido = 0,25 mm
- \quad
- Temperatura de la boquilla de producto = 90ºC
- \quad
- Temperatura de la estufa = 75ºC
- \quad
- Presión del CO_{2} gaseoso en el recipiente de alimentación = 2,7 bares
- \quad
- Presión del CO_{2} líquido = alrededor de 60 bares.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Diámetro de la boquilla de CO_{2} líquido = 0,25 mm
- \quad
- Temperatura de la boquilla de producto = 90ºC
- \quad
- Temperatura de la estufa = 75ºC
- \quad
- Presión del CO_{2} gaseoso en el recipiente de alimentación= 2,7 bares
- \quad
- Presión del CO_{2} gaseoso en la boquilla de producto = 5 bares
- \quad
- Presión del CO_{2} líquido = alrededor de 60 bares.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco se midió mediante
RP-HPLC como se describió anteriormente. El
contenido de fármaco de la composición (5) fue 4,87%.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de CDB indica que el Compuesto A
está dispersado en la matriz de macrogol glicérido en una forma no
cristalina (forma amorfa o disolución molecular sólida), ya que el
análisis de CDB indica una cristalinidad residual mínima o
inexistente (menor del 5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Las imágenes de microscopio óptico muestran que
las partículas cargadas con fármaco tienen un tamaño medio de
alrededor de 50 a 200 \mum de diámetro, que depende del tipo de
boquilla utilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compararon los perfiles de solubilización de
fármaco de las formulaciones de benzotiazol macrogol glicéridos
(1), (2), (3), (4) y del producto bruto (compuesto A) en FeSSIF
(fluido intestinal simulado del estado alimentado, pH=5) en
condiciones de sobresaturación como se describe en el siguiente
protocolo.
Los perfiles de solubilización en condiciones de
sobresaturación, presentados en la Figura 1, demuestran que la
cantidad de compuesto A disuelta inicialmente (es decir, en las
primeras 2 horas) de las formulaciones de macrogol glicérido de la
invención es mucho más elevada que la disuelta del producto bruto en
el mismo intervalo de tiempo.
Se comparó el perfil de solubilización de la
formulación de benzotiazol macrogol glicérido (5) preparada mediante
atomización, de la formulación de benzotiazol macrogol glicérido
(1) preparada mediante criomicronización, y del producto bruto
(Compuesto A) en FeSSIF (fluido intestinal simulado del estado
alimentado, pH=5), en condiciones de sobresaturación.
Los perfiles de solubilización presentados en la
Figura 2 demuestran que la formulación de macrogol glicérido (5)
tiene una solubilización de fármaco más elevada y prolongada que la
criomicronizada (2), y ambas son muy superiores a la del producto
bruto.
Los perfiles de solubilización mejorados de las
formulaciones de Gelucire (1) a (5) en comparación con el producto
bruto demuestran que las formulaciones de Gelucire mejoran la
solubilización de los benzotiazoles según la invención.
El perfil de solubilización mejorado de la
formulación atomizada (5) preparada mediante un procedimiento que
favorece la dispersión del Compuesto A en el macrogol glicérido en
un estado amorfo, indica que se puede alcanzar una concentración de
fármaco aún mayor en la disolución de FeSSIF, y por lo tanto permite
que haya más fármaco disponible para la absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cantidades pesadas de formulaciones
de macrogol glicérido de Compuesto A, en forma de polvo, o de
Compuesto A, en polvo bruto, con agitación para mantener
constantemente en el medio de disolución un gran exceso de
Compuesto A (mucho mayor que la solubilidad alcanzable en el
equilibrio). Se extrajeron muestras del medio de disolución en
diferentes puntos de tiempo y se analizó la concentración de
Compuesto A.
Matraz de vidrio con agitación magnética (320
rpm)
Medio: Fluido intestinal simulado del estado
alimentado de pH = 5 (50 mL)
Temperatura: 37ºC
Condiciones de sobresaturación: 4 mg/mL
(cantidad máxima teórica de Compuesto A añadida al medio de
disolución, que indica el exceso de compuesto A).
Se comparó el perfil de disolución de las
formulaciones de benzotiazol macrogol glicéridos (1), (2), (3) y
del producto bruto (Compuesto A) en FeSSIF de pH 5, en condiciones
de sedimentación, según el Método II de Disolución de Fármacos
(paleta) de la USP XXVII, como se describe en el protocolo
siguiente.
El Análisis de Disolución de Fármacos mide el
fármaco disuelto y así liberado del sólido bruto o de las
formulaciones en el medio de disolución, en condiciones que están
por debajo de la solubilidad en el equilibrio ("condiciones de
sedimentación"); la cantidad de Compuesto A se expresa como el %
de la cantidad total de fármaco liberada en el recipiente de
disolución frente a la cantidad total de fármaco añadida en él en
t_{0}.
El perfil de disolución presentado en la Figura
3 muestra una mejora muy significativa de la velocidad de
disolución de fármaco para las formulaciones de la invención.
Se comparó el perfil de disolución de dos cargas
de formulaciones de benzotiazol macrogol glicérido (5) (una
preparada con una boquilla capilar, y la otra con una boquilla de
nebulización) y del producto bruto (compuesto A) en FeSSIF, pH 5 en
condiciones de sedimentación, según el Método II de Disolución de
Fármacos (paleta) de la USP XXVII, como se describe en el protocolo
siguiente.
La velocidad de disolución de fármaco de la
formulación de benzotiazol macrogol glicérido (5) mejoró
sustancialmente en comparación con la del fármaco bruto. Además,
las diferencias en el perfil de disolución de fármaco son
detectables entre las microesferas preparadas con diferentes
boquillas, y se alcanza una disolución de fármaco más eficaz con
las microesferas de tamaños más pequeños producidas mediante una
boquilla de nebulización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cantidades pesadas de formulaciones
de macrogol glicéridos de Compuesto A, en forma de polvo, o de
polvo bruto de Compuesto A a un volumen medido de medio de
disolución, contenido en recipientes de un Aparato de Disolución de
Fármacos, Tipo II (paleta) de la USP XXVII. Las condiciones de
sedimentación se calcularon como se informa a continuación.
Método II de Disolución de Fármacos (paleta) de
la USP XXVII
Velocidad de la paleta: 100 rpm
Medio: Fluido intestinal simulado del estado
alimentado de pH = 5 (200 mL)
Temperatura: 37ºC
Condiciones de sedimentación: < 0,2 c_{s}
(c_{s} = Concentración de la disolución de fármaco en presencia
de exceso de fármaco, después de 24 h a temperatura ambiente).
Las formulaciones de macrogol glicéridos se
administraron de forma oral en perros Beagle en forma de suspensión
improvisada en PBS a una dosis de 10,6 mg/kg siguiendo el siguiente
protocolo, mediante una sonda en un volumen de 2 mL/kg, y la
formulación bruta mediante la introducción forzada en la
garganta.
Las formulaciones se administraron a los
animales que habían ayunado durante la noche (es decir, durante
alrededor de 16 horas) antes del tratamiento, y se les dejó
alimentarse de nuevo 4 horas después del tratamiento.
Las formulaciones de macrogol glicéridos (1) y
(2) se administraron de forma oral como se describió anteriormente.
El intervalo de lavado entre la administración de la formulación (1)
y de la formulación (2) fue de al menos 1 semana.
Se usaron 6 perros Beagle (3 machos y 3 hembras)
de alrededor de 10-13 kg de peso corporal y de 9 a
12 meses de edad. Los animales se pesaron en ayunas antes de la
administración, y se registró el peso corporal.
Se siguió el siguiente diseño experimental:
Se recogió sangre (al menos 2,5 ml) de una vena
yugular en tubos heparinizados antes y después de la administración
de la dosis, a los 15 tiempos siguientes:
0 (pre-dosis), 0,25, 0,5, 1,
1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 32 y 48 horas después de la
administración.
La sangre se centrifugó antes de 15 min a
alrededor de 2500 g a +4ºC durante 10 min. Las células sanguíneas
se eliminaron, y el plasma obtenido se dividió en 3 alícuotas (de al
menos 0,3 mL cada una). Las concentraciones plasmáticas de
Compuesto A (base libre de Compuesto A, mesilato) en las muestras de
plasma de perro desconocidas se determinaron mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas (HPLC/MS).
Se obtuvieron o se calcularon los siguientes
parámetros farmacocinéticos de las concentraciones plasmáticas
individuales de Compuesto A frente al tiempo después de la
administración mediante el uso del programa WinNonlin, versión 3.1
(Pharsight Corporation, Palo Alto, CA, EE.UU.):
- Cmax:
- El valor de concentración más elevado hallado.
- tmax:
- El tiempo desde la administración al que se halla el valor de Cmax.
- tz:
- El último tiempo de muestreo al que se halla una concentración detectable.
- Cz:
- El valor de concentración obtenido en el tiempo de muestreo tz.
- ABCz:
- El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el tiempo de muestreo tz, calculado mediante la regla trapezoidal logarítmica-lineal.
- t1/2:
- La semivida terminal.
- ABC:
- El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo extrapolada hasta el infinito.
- F:
- La biodisponibilidad absoluta para la vía oral calculada como la proporción de ABC normalizada. Se usa ABC intravenosa del estudio farmacocinético en perro con compuesto A bruto.
Los resultados farmacocinéticos presentados en
la Figura 4 demuestran que la absorción oral de Compuesto A se
incrementa claramente cuando se administra en las formulaciones de
macrogol glicéridos según la invención, y la biodisponibilidad se
incrementa desde menos del 15% (Compuesto A en agua para inyección)
hasta alrededor del 30% o más (formulaciones (1) y (2)).
Los compuestos de los Ejemplos
8-28 se sintetizaron según los métodos descritos en
los Esquemas I a VIII anteriormente mencionados.
Los datos de HPLC, RMN y MS proporcionados en
los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron como sigue:
HPLC: columna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condiciones: a-
MeCN/H_{2}O 0,09% de TFA, 0 hasta 100% (10 min); b-
MeCN/H_{2}O, 5 hasta 100% (8 min), trazado máx.
230-400 nm; Espectros de masas:
PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), LC/espectros de
MS: Waters ZMD (ES); ^{1}H-RMN: Bruker
DPX-300 MHz.
Las purificaciones se obtuvieron como sigue:
HPLC preparativa Waters Prep LC 4000 System equipada con columnas
Prep Nova-Pak®HR C186 \mum 60\ring{A}, 40x30 mm
(hasta 100 mg) o 40x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se
llevaron a cabo con un gradiente de MeCN/H_{2}O 0,09% de TFA.
Intermedio
1
A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite,
9,2 g, 0,23 moles) en THF seco (200 ml) se le añadió gota a gota en
atmósfera inerte una disolución de
1,3-benzotiazol-2-il-acetonitrilo
(20 g, 0,15 moles) en THF seco (200 ml). Después de 1 h 30 con
agitación a t.a., se añadió gota a gota una disolución de
2,4-dicloropirimidina (17,1 g, 0,15 moles) en THF
seco (200 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar en atmósfera
inerte a t.a. hasta la desaparición completa del material de
partida. La reacción se paró mediante la adición de agua y el THF
se evaporó. Se añadió agua y la suspensión se acidificó ligeramente
con HCl acuoso 1 M. El precipitado obtenido se filtró y se lavó
cuidadosamente con agua hasta la neutralidad, y después con hexano
para eliminar el aceite. El sólido bruto se secó al vacío a 40ºC,
lo que proporcionó 28 g (84%) del compuesto del título en forma de
un polvo marrón claro: p.f. 246ºC, desc.; MS: 286,8 (M+1); HPLC
(condiciones a, 268 nm) 97%, t.r. 5,66 min; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,25 (s ancho, 1H, intercambiable),
8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61
(d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H),
7,20-7,15 (m, 1H), 6,96 (d ancho, 1H). Análisis de
CHN: C_{13}H_{7}ClN_{4}S: Calculado: C, 54,19%, H 2,48%, N
19,45%; Hallado: C 53,35%, H 2,77%, N 17,62%.
Intermedio
2
Etapa
1
A una disolución de ácido
m-toluico (175 g, 1,28 moles) en metanol (2 L) se le
añadió gota a gota cloruro de tionilo (612 g, 5,14 moles) con
agitación a 5ºC. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, y
después se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se trató con
una disolución acuosa de NaHCO_{3} del 10% (pH \sim 8). El
producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se
secó. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de
etilo) para proporcionar el m-toluato de metilo en
forma de un líquido incoloro (180 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una mezcla de m-toluato de metilo (180
g, 1,2 moles) y N-bromosuccimida (235 g, 1,32 moles) en
CCl_{4} (2 L) se le añadió por partes peróxido de benzoilo (18 g,
0,1 veces) a 50ºC. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 h.
Después la mezcla se dejó enfriar hasta 40ºC y el sólido se eliminó
mediante filtración. El filtrado se concentró para proporcionar
3-(bromometil)benzoato de metilo (252 g, 91%) en forma de un
líquido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una disolución de morfolina (80 g, 0,91 moles)
y trietilamina (232 g, 2,29 moles) en EtOH (1750 ml) se le añadió
gota a gota a 0ºC una disolución de 3-(bromometil)benzoato de
metilo (252 g, 1,1034 moles) en alcohol absoluto (250 ml). La
mezcla se agitó durante la noche a t.a. Después la mezcla se
concentró y el residuo obtenido se suspendió en HCl 1,5 N (3 L), y
después se lavó con éter dietílico (3 veces) y acetato de etilo. La
disolución se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH del 10% y
se basificó hasta pH=8 con una disolución acuosa de NaHCO_{3} del
10%. El producto se extrajo con CHCl_{3}, se lavó con agua y
salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó y
el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con
CHCl_{3}/MeOH para proporcionar
3-(morfolin-4-ilmetil)benzoato
de metilo (150 g, 70%) en forma de un líquido marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una mezcla de HLA (36 g, 0,957 moles) en THF
seco (1750 ml) se le añadió gota a gota a 0ºC en atmósfera de
N_{2} una disolución de bromuro de
N-(3-metoxicarbonil bencil) (150 g, 0,638
moles) en THF seco (250 ml). La mezcla se agitó durante la noche a
t.a. en atmósfera de N_{2}, después se paró con una disolución
acuosa de NaOH del 10%. El sólido se eliminó mediante filtración y
el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en DCM (1 L) y se
lavó con agua. El disolvente se evaporó para proporcionar
N-(3-hidroximetilbencil)morfolina (96
g, 73%) en forma de un líquido amarillo claro. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,28-7,23 (m, 2H),
7,19-7,13 (m, 2H), 5,14 (t, J = 5,65 Hz,
1H), 4,47 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 3,57-3,54 (m,
4H), 3,42 (s, 2H), 2,34-2,31 (m, 4H).
Mediante el uso de este procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo T y el material de partida y los
reactivos apropiados, se podrían obtener los siguientes derivados de
alcohol bencílico para- o meta-sustituidos.
\newpage
Intermedio
3
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,26-7,21 (m, 2H), 7,17-7,11 (m,
2H), 5,14 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,65 Hz,
2H), 3,38 (s, 2H), 2,32-2,25 (m, 4H),
1,60-1,36 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,27-7,11 (m, 4H), 5,17-5,13 (m,
1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,41 (s, 2H),
2,41-2,21 (m, 8H), 2,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,73
(s, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H),
7,16-7,15 (m, 1H), 7,12-7,09 (m,
1H), 6,87 (s, 1H), 5,20 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H),
4,46 (d, J = 5,65 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
M^{+}(ES): 236,0. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,7-7,20 (m, 4H),
5,12 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
3,56-3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 2H),
2,65-2,61 (m, 2H), 2,50-2,48 (m,
1H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,01 (s (s, 3H), 0,99 (s,
3H).
\newpage
Intermedio
7
M^{+}(ES): 254,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (s, 4H), 5,11 (t, J =
5,65 Hz, 1H), 4,45 (d, 7= 5,65 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H),
3,40-3,36 (m, 4H), 3,19 (s, 6H),
2,61-2,57 (m, 4H).
Intermedio
8
M^{+}(ES): 278,2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,25-7,18 (m, 4H),
5,11 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,65 Hz, 2H),
3,47-3,38 (m, 2H), 2,65-2,62 (m,
2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,64-1,58
(m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Intermedio
9
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,31-7,25 (m, 4H), 7,09-7,03 (m,
3H), 6,98-6,96 (m, 1H), 5,14 (t, J = 5,47
Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,47 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (s,
2H), 2,79 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 2,66-2,62
(m, 2H).
Intermedio
10
Etapa
1
\newpage
Se hidrogenó una mezcla de ácido
4-ciano benzoico (500 g, 3,4 moles) y níquel Raney
(100 g) en metanol (5 L) a una presión de 10 kg durante 16 h. El
catalizador se eliminó mediante filtración, seguido por la
eliminación del disolvente a presión reducida para proporcionar
ácido 4-(aminometil)benzoico (430 g, 84%) en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución de ácido
4-(aminometil)benzoico (300 g, 1,98 moles) en metanol (5 L)
se le añadió cloruro de tionilo (473 g, 3,97 moles). La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 6 h, seguido por la
eliminación del disolvente a presión reducida para obtener el
producto bruto. El producto bruto se purificó mediante tratamiento
ácido-base para proporcionar
4-(aminometil)benzoato de metilo (300 g, 92%) en forma de un
líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
N-(4-Metoxicarbonilbencil)bencilamina
Se sometió a reflujo una mezcla de
4-(aminometil)benzoato de metilo (50 g, 0,302 moles) y
benzaldehído (32 g, 0,302 moles) en EtOH (1 L) durante 5 h. Después
de enfriar a t.a., se añadió por partes NaBH_{4} (11,5 g, 0,302
moles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 10 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se purificó
mediante tratamiento ácido-base para proporcionar
N-(4-metoxicarbonilbencil)bencilamina
(25 g, 33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una mezcla de
N-(4-metoxicarbonilfenil)bencilamina
(25 g, 0,098 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se le añadió
diisopropil etilamina (38 g, 0,294 moles) y (BOC)_{2}O (32
g, 0,147 moles). Después de agitar a t.a. durante 5 h, el
disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se
purificó después mediante cromatografía con el uso de
cloroformo/metanol (9/1) para proporcionar 4-metoxi
carbonil-[N-(BOC]-N-[bencil]bencilamina (27 g,
78%) en forma de un líquido.
\newpage
Etapa
5
A una suspensión de HLA (4 g, 0,105 moles) en
THF seco (150 mL) se le añadió una disolución de
4-metoxi
carbonil-N-[Boc]-N-[bencil]bencilamina (25 g,
0,070 moles) en THF seco (25 mL) con agitación a -40ºC. La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta t.a. y se agitó durante 2 h.
Después se paró con 20 mL de solución acuosa de NaOH del 10% y el
precipitado formado se eliminó mediante filtración. El filtrado se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (cloroformo/metanol, 9:1) para proporcionar 16 g (65%) del
compuesto del título en forma de un líquido.
CCF - Cloroformo/metanol (9/1): R_{f} =
0,6. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,50-7,00 (m, 9H), 5,15 (t, J = 5,65 Hz,
1H), 4,48 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 4,40-4,15 (m,
4H), 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Etapa
1
A una disolución de
2-amino-4-metilpiridina
(120 g, 1,1 moles) en HBr del 48% (1,5 L) a -20ºC se le añadió
bromo (160 mL, 3,11 moles) gota a gota. La mezcla de reacción se
agitó durante 3 h entre -15ºC hasta -20ºC. A la mezcla anterior se
le añadió por partes una disolución acuosa de NaNO_{2} (204 g,
2,95 moles). La mezcla de reacción se dejó calentar después a t.a.
durante un período de 3 h. Se añadió una disolución acuosa de NaOH
del 20% (1,2 Kg de NaOH en 2 L de agua) y el pH se ajustó a 12
manteniendo la temperatura a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo
con éter dietílico (3x250 mL), se lavó con agua, salmuera y se secó.
El disolvente se eliminó y se purificó mediante destilación
fraccionada para proporcionar
2-bromo-4-metilpiridina
(164 g, 86%) en forma de un líquido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una mezcla de
2-bromo-4-picolina
(300 g, 1,74 moles) en piridina/agua (1 L de cada uno) a 95ºC se le
añadió KMnO_{4} (200 g) disuelto en agua (1 L). Además, se añadió
KMnO_{4} (2 Kg) por partes (aprox. 20 mg cada vez) a lo largo de
un periodo de 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se
eliminó mediante filtración el MnO_{2} sólido. El filtrado se
evaporó completamente a presión reducida y se acidificó con HCl 6 N.
El producto sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó
para proporcionar ácido 2-bromoisonicotínico (166
g, 47%).
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de ácido
2-bromoisonicotínico (40 g, 0,198 moles) y
piperidina (200 mL) se sometió a reflujo a 105ºC durante 24 h en
atmósfera de N_{2}. La piperidina en exceso se destiló al vacío y
el residuo bruto se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con
cloroformo (3x250 mL), se lavó con salmuera y se secó. El disolvente
se eliminó al vacío para proporcionar ácido
2-piperidin-1-il-isonicotínico
(35 g, 85%) en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de ácido
2-piperidin-1-il-isonicotínico
(30 g, 0,145 moles) en metanol (500 mL) se enfrió a 0ºC y después
se añadió cloruro de tionilo (42 mL). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 20 h. El disolvente se eliminó al vacío y
el residuo se suspendió en EtOAc (500 mL). La capa orgánica se lavó
con una disolución acuosa de NaHCO_{3} del 10%, agua, salmuera, y
se secó. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar
2-piperidin-1-ilisonicotinato
de metilo (18 g, 56%) en forma de un líquido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una suspensión de HLA (5,5 g, 0,145 moles) en
THF seco (500 mL) a 0ºC se le añadió
2-piperidin-1-ilisonicotinato
de metilo (18 g, 0,095 moles) en THF seco (100 mL) en atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h y se
paró con una disolución acuosa de NaOH del 10% a -20ºC. El sólido se
filtró, se lavó con THF y se concentró. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (250 mL), se lavó con agua, salmuera, y se secó.
El disolvente se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna con gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1) para proporcionar
(2-piperidin-1-il
piridin-4-il) metanol (12 g, 65%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
6,71 (s, 1H), 6,51 (d ancho, 1H), 5,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,41
(d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49-3,46 (m, 4H),
1,58-1,50 (m, 6H).
De una manera similar se pueden obtener los
siguientes compuestos intermedios.
\newpage
Intermedio
12
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,04
(d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,29
(t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
3,69-3,66 (m, 4H), 3,41-3,38 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Etapa
1
A una mezcla de
5-bromonicotinato de metilo (10 g, 0,045 moles) y
morfolina (4,6 g, 0,054 moles) en tolueno seco (100 mL) se le
añadió CsCO_{3} fundido (30 g, 0,09 moles) con agitación en
atmósfera de argón. A esta mezcla se le añadió BINAP (0,45 g,
0,0005 moles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,22 g, 0,00015
moles) y después la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110ºC
durante 50 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se
diluyó con éter dietílico (400 ml) y se filtró a través de celita.
El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante
cromatografía en columna por desorción súbita (CHCl_{3}/MeOH, 4:1)
para proporcionar 4,2 g (41%) de
5-morfolin-4-ilnicotinato
de metilo en forma de un líquido. CCF - Cloroformo/Metanol (8/2):
R_{f} = 0,7.
Etapa
2
A una suspensión de HLA (1 g, 0,027 moles) en
THF seco (70 mL) se le añadió
5-morfolin-4-ilnicotinato
de metilo (4 g, 0,018 moles) en THF seco (10 mL) a -40ºC con
agitación. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura
durante 2 h y después se paró con 6 mL de solución acuosa de NaOH
del 10% a -40ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar a t.a.
durante 30 min, se filtró a través de celita, se lavó con THF y se
concentró para proporcionar 2,8 g (80%) del compuesto del título en
forma de un líquido.
CCF - Cloroformo/Metanol (8/2): R_{f} =
0,55. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47
(d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75-3,72 (m, 4H),
3,15-3,12 (m, 4H).
\newpage
Intermedio
14
Se añadió en THF (30 ml)
N-(2-hidroxietil)piperazina (500 mg, 3,84
mmoles), una disolución de formaldehído (3117 mg, 38,41 mmoles) y
cianoborohidruro sódico (1207 mg, 19,20 mmoles). La mezcla se
calentó hasta 50ºC durante la noche con agitación. Después de
enfriar se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las
capas orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron. El
residuo se purificó con un tapón de sílice con DCM/MeOH 9:1 como
eluyente para proporcionar un aceite (370 mg, R = 67%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 1H),
3,51-3,45 (m, 2H), 3,02-2,84 (m,
4H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,61 (s, 3H),
2,58-2,53 (m, 2H), 2,47-2,43 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
A una disolución de N-metil
piperazina (3,33 ml, 30,09 mmoles) se le añadió una disolución de
trimetilaluminio en heptano (15,04 ml, 30,09 mmoles) y la mezcla se
agitó 10 min a temperatura ambiente. A esta disolución se le añadió
una disolución de éster metílico de ácido
4-(hidroximetil)benzoico (1000 mg, 6,02 mmoles) en DCE y la
mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera inerte durante 3 h. La
mezcla se diluyó con DCM y después se añadió agua. La suspensión se
filtró a través de celita. El filtrado se lavó con una disolución de
NaHCO_{3} del 5% (2x) y después con agua y salmuera. Las capas
orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se evaporaron y se secaron a
40ºC al vacío para proporcionar 307 mg (R = 21%) del compuesto del
título en forma de un aceite. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,45-7,37 (m, 4H), 5,33 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 4,58 (d ancho, 2H), 3,77-3,50 (m, 4H),
2,46-2,30 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de intermedio 1 (0,200 g, 0,7
mmoles) en DMA (3 ml) se le añadió
3-(2-hidroxietil)piridina (0,172 g, 1,4
mmoles), carbonato de cesio (1,14 g, 3,5 mmoles) y yoduro de cobre
(0,133 g, 0,7 mmoles), y la suspensión se agitó a 100ºC durante 19
días. Después de enfriar a t.a., se evaporó el disolvente. El
residuo se lavó varias veces con agua y después se filtró, y se
secó a 40ºC al vacío. El sólido se suspendió en una mezcla de
DCM/TFA y se añadió éter. El precipitado formado se filtró, y se
lavó con éter (3X). Después de la purificación mediante HPLC
preparativa y del secado al vacío a 40ºC, se obtuvieron 121 mg (29%)
del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.
M^{-}(ESI): 371,8; M^{+}(ESI):
374,0; HPLC (condiciones b, trazado máx.) 96,1%; t.r. 1,89 min.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (d muy
ancho, 1H), 8,31 (d ancho, 1H), 7,88-7,73 (m, 4H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,26 (m,
1H), 6,67 (d ancho, 1H), 4,94 (t ancho, 2H),
3,36-3,32 (m, 2H). Análisis de CHN:
C_{20}H_{15}N_{5}OS. 2 C_{2}HF_{3}O_{2}.0,2H_{2}O
Calculado: C 47,64%, H 2,90%, N 11,57%; Hallado: C 47,62%, H 3,21%,
N 11,75%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 8, en el que se usó
2-naftol en vez de
3-(2-hidroxietil)piridina. R = 16%;
M^{+}(ESI): 396,0; HPLC (condiciones a, trazado máx.)
99,4%; t.r.: 3,47 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,06 (m, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 8,26 (d
ancho, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80
(dd J = 2,3 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1 Hz, J = 8,3 Hz,
1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H),
7,12-7,07 (m, 1H), 6,92 (d ancho, 1H), 6,64 (d
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 245 mg,
6,14 mmoles) en ACN seco (3 ml) se le añadió una disolución de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol
(596 mg, 3,07 mmoles) en ACN seco (3 ml). La suspensión resultante
se agitó durante 1 h a t.a. en atmósfera inerte. El intermedio 1
(440 mg, 1,53 mmoles) se añadió por partes y la suspensión se agitó
a 80ºC en atmósfera inerte. Después de 4 horas la reacción se enfrió
hasta t.a. y se paró mediante la adición de agua. Los disolventes
se evaporaron y el residuo se suspendió en agua. Se añadieron 2 mL
de EtOAc y ciclohexano para retener el aceite residual del NaH y la
disolución se almacenó a 4ºC durante un día. El precipitado formado
se filtró y se lavó con agua hasta obtener un pH neutro, y después
con ciclohexano, lo que proporcionó 542 mg de base bruta.
La base bruta se suspendió en MeOH (5 ml) y se
añadieron 100 \mul de ácido metanosulfónico. La sal precipitó y
se filtró, y después se lavó con éter y se secó al vacío a 30ºC para
proporcionar 642 mg (Rendimiento = 43%) del compuesto del título en
forma de un polvo amarillo. R = 43%; M^{-}(ES): 443,0;
M^{+}(ES): 445,2; HPLC (condiciones b, trazado máx.)
98,8%; t.r. 2,22 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,47-8,43 (m, 2H), 8,32 (d ancho, 1H),
8,00 (d ancho, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,32-7,27
(m, 1H), 6,80 (d ancho, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,76-3,73
(m, 4H), 3,40-3,37 (m, 4H), 2,33 (s, 6H).
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 43%; M^{-}(ESI): 469,0; M^{+}(ESI): 471,2;
HPLC (condiciones b, trazado máx.) 96,7%; t.r. 2,49 min. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,74 (d ancho, 1H),
7,54-7,52 (m, 2H), 7,46-7,35 (m,
3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,71 (d ancho, 1H), 5,68 (s,
2H), 3,72 (s ancho, 2H), 3,50-3,40 (m, 8H), 2,75
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
[4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)fenil]metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 30%; M^{-}(ESI): 503,0; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 100%; t.r. 3,11 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 710,13 (s muy ancho, 1H),
7,95-7,92 (m, 2H), 7,74-7,72 (m,
2H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,22 (m,
4H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,75 (s,
2H), 4,54 (s, 2H), 4,40-4,24 (m, 2H),
3,70-3,58 (m, 1H), 3,42-3,24 (m,
1H), 3,12-2,99 (m, 2H). Análisis de CHN:
C_{30}H_{25}N_{5}OS. 2 C_{2}HF_{3}O_{2}.1H_{2}O
Calculado: C 54,47%, H 3,90%, N 9,34%; Hallado: C 54,36%, H 4,01%,
N 8,93%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa hexan-1-ol en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 11%; M^{-}(ESI): 350,6; M^{+}(ESI): 353,2;
HPLC (condiciones a, trazado máx.) 98,1%; t.r. 6,60 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,56 (s ancho, 1H), 7,85
(d ancho, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H),
7,38-7,33 (m, 1H), 7,23-7,18 (m,
1H), 6,56 (d ancho, 1H), 4,60 (t ancho, 2H),
1,80-1,76 (m, 2H), 1,50-1,20 (m,
6H), 0,83 (t ancho, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 72%; M^{-}(ESI): 456,0; M^{+}(ESI): 458; HPLC
(condiciones b, trazado máx.): 99,6%, t.r. 2,35 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,92 (s ancho, 1H),
7,93-7,91 (m, 2H), 7,74-7,65 (m,
3H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,45-7,40
(m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,74 (d ancho, 1H),
5,72 (s, 2H), 4,05-3,75 (m, 2H),
3,65-3,50 (m, 2H), 3,30-3,02 (m,
4H). Análisis de CHN: C_{25}H_{23}N_{5}O_{2}S. 2
C_{2}HF_{3}O_{2}.1H_{2}O Calculado: C 49,50%, H 3,87%, N
9,95%; Hallado: C 49,81%, H 3,87%, N 9,96%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(3-imidazolil-1-ilmetil-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 41%; M^{-}(ES): 437,2; M^{+}(ES): 439,0; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 100%; t.r. 2,41 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,26 (s, 1H),
7,93-7,84 (m, 2H), 7,78 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 1,5 Hz, 1H),
7,61-7,58 (m, 2H), 7,52-7,47 (m,
1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23
(m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,47 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 35%; M^{-}(ES): 454,4; M^{+}(ES): 456,5; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 91,3%; t.r. 2,50 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (s ancho, 1H),
7,93-7,91 (m, 2H), 7,74-7,64 (m,
3H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,48-7,40
(m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,73 (d ancho, 1H),
5,73 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H),
2,87-2,83 (m, 2H), 1,75-1,49 (m,
5H), 1,29-1,16 (m, 1H).
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(4-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 15%; M^{+}(ES): 486,2; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 99%, t.r. 2,48 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,29 (s muy ancho, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H),
7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,73 (s, 2H),
4,33 (s, 2H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,23 (d, J = 11,7
Hz, 2H), 2,66 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Análisis de CHN: C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}S. 2
C_{2}HF_{3}O_{2}.1,2H_{2}O Calculado: C 50,64%, H 4,30%, N
9,52%; Hallado: C 50,98%, H 4,80%, N 9,68%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(4-((bis-(2-metoxi-etil)-amino)-metil)-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 7%; M^{+}(ES): 504,2; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 99%, t.r. 2,51 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,59 (s ancho, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (d
ancho, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,73 (s,
2H), 4,40 (s, 2H), 3,65-3,63 (m, 4H),
3,33-3,21 (m, 10H). Análisis de CHN:
C_{27}H_{29}N_{5}O_{3}S. 2 C_{2}HF_{3}O_{2}.
Calculado: C 50,89%, H 4,27%, N 9,57%; Hallado: C 50,98%, H 4,48%, N
9,83%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(4-(4-tert-butoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil)metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 66%; M^{-}(ES): 526,3; M^{+}(ES): 528,2; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 99,2%; t.r. 2,93 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,38-9,29
(m, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,73 (d ancho, 1H), 5,73 (s,
2H), 4,35-4,28 (m, 2H), 3,95-3,85
(m, 1H), 3,32-2,97 (m, 4H),
1,88-1,42 (m, 4H), 1,12 (d, J = 7,6 Hz, 9H).
Análisis de CHN: C_{30}H_{33}N_{5}O_{2}S. 2
C_{2}HF_{3}O_{2}.0,6H_{2}O Calculado: C 53,27%, H 4,76%, N
9,14%; Hallado: C 53,27%, H 4,96%, N 9,23%.
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa éster tert-butílico de ácido
bencil-(4-hidroximetil-bencil)-carbámico
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
La etapa de desprotección de Boc se llevó a cabo mediante el uso
del protocolo descrito a continuación.
A una disolución de la base bruta (0,5 g, 0,9
mmoles) en DCM (18 ml) en atmósfera inerte se le añadió
dietileterato de trifluoruro de boro (0,33 ml, 2,6 mmoles), y la
disolución se agitó 1 h a t.a. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se desechó la fase orgánica. El precipitado formado en la
fase acuosa se filtró y se suspendió en MeOH. El material insoluble
se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró
prácticamente hasta sequedad a t.a. El residuo obtenido se purificó
mediante HPLC preparativa. Las fracciones puras se recogieron y se
liofilizaron, por lo que proporcionaron 0,055 g (11%) del compuesto
del título en forma de un polvo amarillo. R = 11%;
M^{-}(ES): 476,2; M^{+}(ES): 478,2; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 97,5%; t.r. 2,75 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,22 (s ancho, 1H), 7,94 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d ancho, 1H), 7,63 (d ancho, 2H), 7,54 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 7H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d ancho, 1H), 5,73 (s,
2H), 4,20-4,16 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
N-(4-hidroximetilpiridin-2-il)morfolina
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 16%; M^{-}(ES): 443,0; M^{+}(ES): 445,0; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 94,4%; t.r. 2,23 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H),
7,99-7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,51-7,42 (m, 2H), 7,32-7,27 (m,
1H), 7,07 (d ancho, 1H), 6,78 (d ancho, 1H), 5,75 (s, 2H),
3,73-3,65 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
(2-piperidin-1-il
piridin-4-il)metanol en vez
de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 39%; M^{-}(ES): 441,1; M^{+}(ES): 443,6,2;
HPLC (condiciones b, trazado máx.) 100%; t.r. 2,60 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,05-8,01
(m, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61
(s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H),
7,34-7,29 (m, 1H), 7,04 (d ancho, 1H), 6,83 (d
ancho, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,72-3,62 (m, 4H), 2,37
(s, 6H), 1,70-1,54 (m,6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa 4-(2-hidroxietil)morfolina en vez
de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 72%; M^{-}(ES): 380,2; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 100%, t.r. 1,86 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 10,28 (s muy ancho, 1H), 7,99 (d ancho, 1H), 7,88 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m,
1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,78 (d ancho, 1H),
5,01-4,88 (m, 2H), 4,15-3,10 (m,
8H), 3,76-3,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
1,4-dimetil-2-(hidroximetil)piperazina
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 36%; M^{+}(ES): 394,8; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 97,6%, t.r. 1,67 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,00 (d ancho, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H),
7,32-7,27 (m, 1H), 6,79 (d ancho, 1H),
4,84-4,70 (m, 2H), 3,62-3,58 (m,
1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,25-3,07
(m, 4H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,62 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa 2-dimetilaminoetanol en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 66%; M^{+}(ES): 339; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 100%, t.r. 1,80 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,84 (s ancho, 1H), 8,00 (d ancho, 1H), 7,89 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m,
1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,79 (d ancho, 1H),
4,96-4,86 (m, 2H), 3,70-3,60 (m,
2H), 2,91 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}metanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 44%; M^{+}(ES): 485,5; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 100%, t.r. 2,21 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,88 (s ancho, 1H), 7,93 (d ancho, 1H),
7,95-7,84 (d muy ancho, 1H), 7,73 (d ancho, 1H),
7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,45-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m,
1H), 6,73 (d ancho, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,50-3,00
(m, 8H), 2,81 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
3-dimetilamino-1-propanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 65%; M^{+}(ES): 353,2; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 100%, t.r. 1,77 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,46 (s ancho, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H),
7,74 (d ancho, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H),
7,31-7,26 (m, 1H), 6,70 (d ancho, 1H),
4,73-4,62 (m, 2H), 3,30-3,20 (m,
2H), 2,83-2,82 (m, 6H), 2,28-2,18
(m, 2H).
Análisis de CHN: C_{18}H_{19}N_{5}OS. 2
C_{2}HF_{3}O_{2}.1H_{2}O Calculado: C 44,08%, H 3,87%, N
11,68%; Hallado: C 43,71%, H 4,01%, N 11,67%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa
2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol
en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 7%; M^{-}(ES): 393,2; M^{+}(ES): 395,1; HPLC
(condiciones b, trazado máx.) 97,4%; t.r. 1,64 min. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,94-7,88
(m, 2H), 7,75 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,71 (d ancho, 1H), 4,83 (t ancho, 2H), 3,58-3,05 (m, 8H), 2,92-2,68 (m, 5H).
J = 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,71 (d ancho, 1H), 4,83 (t ancho, 2H), 3,58-3,05 (m, 8H), 2,92-2,68 (m, 5H).
El compuesto del título se obtuvo llevando a
cabo el mismo protocolo expuesto en el Ejemplo 10 anterior, en el
que se usa 2-[2-(dimetilamino)etoxi]etanol en vez de
(3-morfolin-4-ilfenil)metanol.
R = 56%; M^{+}(ES): 384,2; HPLC (condiciones b, trazado
máx.): 99%, t.r. 1,77 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,38 (s ancho, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H),
7,95-7,93 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,50-7,45 (m, 1H), 7,36-7,30 (m,
1H), 6,78 (d ancho, 1H), 4,86-4,77 (m, 2H),
3,98-3,91 (m, 2H), 3,84-3,81 (m,
2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 2,81-2,80
(m, 6H), 2,38 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se fundió una cantidad adecuada de Gelucire en
forma de polvo en un baño de agua termostatizado (R2) (Figura 5).
Se dispersó una cantidad adecuada de benzotiazol (Compuesto A) en
forma de polvo, micronizado opcionalmente mediante molienda con
chorro de aire, (40% p/p calculado respecto de la composición total
para la formulación (2) y 30% p/p calculado respecto de la
composición total para la formulación (6)) en el excipiente fundido.
La masa se mantuvo con agitación durante alrededor de 30 min, hasta
que se obtuvo una dispersión homogénea. El Gelucire cargado con
benzotiazol se agitó después durante 5 minutos mediante el uso de un
homogeneizador (IKA, modelo T25-basic Turrax®) a la
velocidad máxima (24000 rpm) antes de transferirlo al reactor (R2).
El excipiente/suspensión se mantuvo en el reactor (R2) con
agitación a una temperatura de alrededor de 80ºC. La temperatura se
controló mediante un calentador Digiterm 2000 y se monitorizó con un
termómetro.
El Gelucire cargado con benzotiazol se
transfirió desde el reactor (R2) hasta la cámara de refrigeración
SD81 presurizando el recipiente, preferiblemente a 100 mbares o más
a través de las tuberías de alimentación (A), que se mantienen a
una temperatura suficiente para evitar el enfriamiento de la
suspensión dentro de las tuberías. De manera alternativa, se puede
usar una bomba peristáltica para transferir la suspensión desde el
reactor hasta la cámara de refrigeración SD81.
El Gelucire cargado con benzotiazol se introdujo
después en la cámara de refrigeración SD81 a través de una boquilla
con flujo de nitrógeno (nitrógeno de atomización), preferiblemente
entre 50-80ºC. Se usa una resistencia eléctrica
para asegurar la temperatura adecuada del nitrógeno de atomización,
como alternativa preferida al paso del gas a través de un serpentín
colocado en un baño calentado para calentarlo.
Se hace fluir gas nitrógeno frío (nitrógeno para
congelación) obtenido mezclando el nitrógeno evaporado de una
fuente de nitrógeno líquido (B) con gas nitrógeno a temperatura
ambiente (C) en la cámara de refrigeración SD81, a una temperatura
entre -50ºC y +20ºC, pero preferiblemente a una temperatura entre
-30ºC y +10ºC.
Todas las tuberías para la circulación de
nitrógeno se revistieron cuidadosamente para minimizar el
intercambio de calor con el exterior y ayudar a mantener las
temperaturas fijadas.
Se monitorizaron las temperaturas de la entrada
y de la salida de la cámara de refrigeración SD81 mediante sensores
Pt100. La temperatura de la boquilla se mantiene preferiblemente por
encima de 50ºC para evitar cualquier bloqueo.
La distancia entre el reactor y la boquilla
debería ser mínima para reducir la caída de presión en la tubería
de alimentación.
Se usan preferiblemente boquillas más grandes
(orificio de 1,4 mm/capuchón de 2,2 mm) para las suspensiones con
viscosidades más elevadas, tal como la suspensión para la
preparación de la formulación (2).
Las partículas o gránulos así obtenidos se
recogen en F y después en H tras la separación del flujo de gas en
el separador ciclónico G.
Se sintetizó
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
(Compuesto A) como se describió en el Ejemplo 1 del documento WO
03/047570. El Compuesto A se usa en forma de una sal de mesilato
que tiene un peso molecular de 649,75 Da, con una proporción
sal/base de 1,42 (el peso molecular del Compuesto A en forma de
base libre es 457,55 Da).
\vskip1.000000\baselineskip
Gelucire 50/13 (macrogol-32
glicéridos de estearoilo) es como se describió en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de gránulos de macrogol glicérido
de estearoilo (2) tiene la misma composición que en el Ejemplo 2.
La composición de gránulos de macrogol glicérido de estearoilo (6)
tiene la siguiente composición:
- Compuesto A (sal de mesilato)
- 30% p/p
- Gelucire 50/13
- 70% p/p
Las composiciones (2) y (6) se fabricaron según
el procedimiento general descrito anteriormente.
Para la composición (2), se usaron 80 g de polvo
de Compuesto A y 120 g de polvo de Gelucire 50/13, respectivamente,
y la fusión de la matriz de Gelucire se llevó a cabo en un baño
termostatizado a 60ºC.
Para la composición (6), se usaron 30 g de polvo
de Compuesto A y 70 g de polvo de Gelucire 50/13, respectivamente,
y la fusión de la matriz de Gelucire® se llevó a cabo en un baño
termostatizado a 60ºC.
Los rendimientos de los procesos fueron del 64%
y del 55% para las composiciones (2) y (6), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de fármaco se midió mediante
RP-HPLC (37,6% para la composición (2) obtenida
mediante enfriamiento por nebulización).
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis térmico se llevó a cabo mediante
análisis de CDB y difracción de rayos X de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
La morfología de las partículas de las
composiciones (2) y (6) obtenidas mediante refrigeración por
nebulización se analizó mediante estereomicroscopía del material
seco (STEMI 2000-C Carl Zeiss, 16 aumentos). Se
demostró que la forma y el tamaño de las partículas eran
regulares.
Las partículas de la composición (2) obtenidas
mediante refrigeración por nebulización exhibieron una regularidad
mejorada en cuanto a la forma y el tamaño, en comparación con las
partículas de la misma composición (2) obtenidas mediante un
proceso según el Ejemplo 2, antes de pulverizarlas (Figura 7).
Esto demuestra que el método según el Ejemplo 30
proporciona partículas regulares sin la necesidad de una etapa de
pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis de solubilización de la composición
(2) se llevaron a cabo mediante el uso de un analizador de
disoluciones con un aparato de USP II (paleta). El medio de
disolución fue FeSSIF (fluido intestinal simulado del estado
alimentado, sin lecitina) y la velocidad de rotación se mantuvo a 75
rpm. Se descubrió que el perfil de la velocidad de disolución era
muy rápido, con más del 80% de la sustancia del fármaco disuelta
después de 1 hora (Figura 6), y fue mejor en comparación con el
producto bruto.
Se puede estudiar la actividad de los compuestos
y/o de las formulaciones según la presente invención en un modelo
de esclerosis múltiple en ratones.
Se usan ratones C57BL/6NCrlBR hembra. Los
ratones se mantienen en jaulas de alambre (32x14x13h cm) con
alimentadores de acero inoxidable, y se alimentan con una dieta
estándar (4RF21, Charles River, Italia) y agua a voluntad. A
partir del día 7, se colocan también bolas de comida húmedas cada
día en el fondo de la jaula. Se usan botellas de plástico además
del sistema automático de agua.
Los ratones se inmunizan (día = 0) mediante
inyección s.c. en el lado izquierdo de 0,2 ml de una emulsión
compuesta por 200 \mug de péptido MOG_{35-55}
(Neosystem, Estrasburgo, Francia) en adyuvante completo de Freund
(CFA, Difco, Detroit, EE.UU.) que contiene 0,5 mg de
Mycobacterium tuberculosis. Inmediatamente después, reciben
una inyección i.p. de 500 ng de toxina pertussis (List Biological
Lab., Campbell, CA, EE.UU.) disuelta en 400 \muL de tampón (NaCl
0,5 M, 0,017% de Triton X-100, Tris 0,015 M, pH =
7,5). En el día 2, se administra una segunda inyección a los
animales de 500 ng de toxina pertussis.
En el día 7, los ratones reciben una segunda
dosis de 200 \mug de péptido MOG_{35-55} en CFA
inyectado s.c. en el lado derecho. Comenzando aproximadamente a
partir del día 8-10, este procedimiento da como
resultado una parálisis progresiva, que surge desde la cola y
asciende hasta las extremidades delanteras.
Los animales se pesan individualmente y se
examina la presencia de parálisis, que se puntúa según el siguiente
sistema de puntuación (1):
- 0
- = sin signos de enfermedad
- 0,5
- = parálisis parcial de la cola
- 1
- = parálisis de la cola
- 1,5
- = parálisis de la cola + parálisis parcial unilateral de las extremidades traseras
- 2
- = parálisis de la cola + debilidad o parálisis parcial bilateral de las extremidades traseras
- 2,5
- = parálisis de la cola + parálisis parcial de las extremidades traseras (pelvis baja)
- 3
- = parálisis de la cola + parálisis completa de las extremidades traseras
- 3,5
- = parálisis de la cola + parálisis de las extremidades traseras + incontinencia
- 4
- = parálisis de la cola + parálisis de las extremidades traseras + debilidad o parálisis parcial de las extremi- {}\hskip0,2cm dades delanteras
- 5
- = moribundo o muerto
La mortalidad y los signos clínicos son
monitorizados diariamente en cada grupo de tratamiento por un
técnico que ignora los tratamientos.
El tratamiento diario con los compuestos, con
vehículo o con un compuesto de referencia comienza en el día 7 y
continúa durante 15 ó 21 días consecutivos en todos los grupos.
Al final del periodo de tratamiento, cada animal
se anestesia con pentobarbital sódico y se
perfunde-fija de forma transcardiaca con un 4% de
paraformaldehído a través del ventrículo izquierdo. Las médulas
espinales fijadas se extraen después mediante disección
cuidadosa.
Los cortes de médula espinal se incrustan en
bloques de parafina. Se lleva a cabo el corte y la tinción con
hematoxilina y eosina y la tinción con CD45 para la inflamación, y
con tinción Kluver-PAS (azul Luxol rápido más ácido
peryódico-Schiff) y tinción de Bielchowski para la
detección de la desmielinización y de la degeneración axonal.
En la médula espinal se mide el área total de
todos los cortes para cada animal como los puntos de intersección
de una cuadrícula de 10x10 a un aumento de 0,4x0,4 mm por
cuadrícula. Los infiltrados inflamatorios perivasculares se cuentan
en cada corte para obtener un valor total para cada animal y se
calculan como el número infiltrados por mm^{2}. Se miden las
áreas de desmielinización y de degeneración axonal para cada animal
como los puntos de intersección de la cuadrícula de 10x10 a un
aumento de 0,1x0,1 mm por cuadrícula, y se expresan como un
porcentaje del área de desmielinización total respecto del área
total de los cortes.
Los resultados de las observaciones clínicas e
histopatológicas se expresan como las puntuaciones medias (\pmEEM)
en cada grupo de tratamiento. Los valores obtenidos en los grupos
tratados con fármaco de prueba se comparan con los del grupo de
control positivo. La significación estadística de las diferencias
entre grupos referentes a la puntuación clínica se analizan
mediante ANOVA unidireccional, seguido en el caso de significación
estadística (p<0,05) por la prueba de Fisher.
Las diferencias entre grupos por la presencia de
infiltrados inflamatorios perivasculares y el grado de
desmielinización y degeneración axonal en la médula ósea, así como
los datos de peso corporal, se analizan mediante ANOVA
unidireccional, seguido en el caso de significación estadística
(p<0,05) por la prueba de Fisher.
Se puede estudiar la actividad de los compuestos
y/o de las formulaciones según la invención en un modelo de
enfermedades asociadas a inflamación pulmonar, tal como el asma. Se
puede observar el efecto de los compuestos y/o las composiciones de
la invención sobre el grado de respuesta en respuesta a la
exposición a metacolina, la inflamación de las vías respiratorias,
la eosinofilia y la producción de mucosidad. También se puede
observar en este modelo el efecto de los compuestos y/o las
composiciones de la invención sobre IL-2 e
IFN-\gamma producidos por los linfocitos
pulmonares recuperados mediante LBA.
Se inmuniza a ratones Balb/c con 10 mg de
ovoalbúmina (OVA) en 0,2 ml de alumbre, administrado i.p.. 14 días
después, se administraron compuestos o formulaciones según la
invención (20, 45, 70 y 100 mg/kg) o vehículo (0,9% de NaCl) p.o. 1
h antes y 4 h después de la exposición a OVA por medio de la vía
intranasal. Este procedimiento se repite diariamente durante 5
días. Se puede usar como tratamiento de referencia dexametasona a
0,5 mg/kg. Los ratones de control se sensibilizan con solución
salina y se exponen diariamente durante 5 días a 0,9% de NaCl
solamente.
El grado de respuesta de las vías respiratorias
se mide 24 h después de la última exposición a OVA registrando las
curvas de presión respiratoria mediante pletismografía de cuerpo
entero en respuesta a la metacolina inhalada a 3 x 10^{-2} M,
monitorizado durante un periodo de 15 minutos. Este método permite
la medida de la respiración espontánea en un ratón sin inmovilizar
en una cámara de plexiglás. La reactividad de las vías respiratorias
se expresa como una variable conocida como pausa incrementada
(Penh), un valor calculado que tiene correlación con la medida de
la resistencia de las vías respiratorias, la impedancia, y la
presión intrapleural en el mismo ratón. Penh =
(Te/Tr-1) x Pef/Pif (Te, tiempo de espiración; Tr,
tiempo de relajación; Pef, flujo espiratorio máximo; Pif, flujo
inspiratorio máximo).
Se lleva a cabo un lavado broncoalveolar (LBA)
72 h después de la exposición a OVA. Después de un recuento de
células totales, se preparan los portaobjetos, se tiñen y se
diferencian como eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares
haciendo el recuento de un mínimo de 200 células por portaobjetos, y
expresando los resultados como el número de cada tipo de
célula.
Dos días después de la última exposición se
sacrifican los ratones. Los pulmones se inflan cuidadosamente
mediante instilación de compuesto OCT (Optimum Cutting Tissue)
(TissueTeck, Miles Inc.), se incrustan en OCT, se congelan y se
realizan criocortes. Se llevan a cabo diferentes tinciones: A)
May-Grunwald-Giemsa para estudiar
la infiltración celular en azul, B) Diaminobencidina para la
infiltración de eosinófilos en marrón y C) azul Alcián/ácido
peryódico-Schiff para la producción de mucosidad en
azul. El examen de los cambios histológicos en los cortes se lleva
a cabo mediante microscopía óptica. Las imágenes representativas de
un campo se capturan mediante microscopía.
Los leucocitos totales recuperados de las vías
respiratorias mediante LBA se estimulan in vitro con
anticuerpo anti-CD3 durante 48 h. Se lleva a cabo
la cuantificación de IL-4, IL-5,
IL-2, IFN-\gamma y
TNF-\alpha secretados en el sobrenadante mediante
el uso de un equipo Cytometric Bead Array (CBA) de citocinas (BD
PharMingen).
Se puede estudiar la actividad de los compuestos
y/o de las formulaciones según la invención en un modelo de
endometriosis en ratones o ratas.
Se inyecta tejido endometrial humano en ratones
atímicos ovariectomizados para establecer la enfermedad
(Bruner-Tran et al., 2002, Ann NY Acad Sci.,
955:328-339). Se cortan en trozos pequeños
biopsias endometriales obtenidas de voluntarias normales o de
pacientes de endometriosis y se cultivan en presencia de estradiol
durante 24 h. Los tejidos tratados se inyectan de manera subcutánea
o intraperitoneal en los ratones atímicos ovariectomizados con un
implante de estradiol. A los 2-4 días de la
inyección se desarrollan lesiones endometriales ectópicas en los
animales. Se comenzó un tratamiento con progesterona o con un
compuesto o una formulación de la invención 10-12
días después de la inyección de tejido. El compuesto se administra a
una dosis de 10 mg/kg y de 30 mg/kg/animal durante 30 días. Los
trabajos previos mediante el uso de este modelo han establecido que
el tratamiento con progesterona previene la progresión de la
enfermedad, de ahí que se use como control. Tras la finalización
del tratamiento los animales se sacrificaron, y se miden las
lesiones desarrolladas a partir del tejido trasplantado halladas en
localizaciones subcutáneas e intraperitoneales (tanto el tamaño como
el número).
Se estudia el efecto de los compuestos y/o de la
formulación de la invención en la regresión de la enfermedad
establecida.
\vskip1.000000\baselineskip
La endometriosis se induce en ratas como se
describió anteriormente (D 'Antonio et al, 2000, J. Reprod.
Immunol. 48:81-98).
Brevemente, se trasplanta un fragmento de trompa
uterina autóloga a la superficie interna de la pared abdominal de
la rata. Tres semanas después del trasplante, se mide el tamaño y la
viabilidad del tejido injertado. Una semana después de la
confirmación de la unión del tejido, se comienzan los
tratamientos.
El grupo de control recibió el vehículo
solamente. El compuesto y/o las formulaciones de la invención se
administran de manera oral (p.o.) a dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg
por día.
El tratamiento con el compuesto y/o las
formulaciones se lleva a cabo durante nueve días, los animales se
anestesian 2 hr después del último tratamiento y se recogen muestras
de sangre. Se mide el área superficial de los focos similares a
endometriosis, se lavan los focos similares a endometriosis con PBS
y el lavado uterino contralateral también se recoge para medir las
citocinas. Se extraen los focos similares a endometriosis y el bazo
para la histología y para la medida de la actividad de las células
NK, respectivamente.
Se estudia el efecto de los compuestos y/o de la
formulación de la invención en la regresión de la enfermedad
establecida.
Los compuestos y/o las formulaciones según la
invención se pueden someter a los siguientes análisis para demostrar
su utilidad para el tratamiento de la esclerodermia y sus
implicaciones terapéuticas, tales como la esclerosis sistémica, las
enfermedades similares a esclerodermia o sine esclerodermia.
Se pueden usar los modelos de fibrosis como se
describen en el documento WO 03/047570 para determinar la pérdida
de peso corporal de los ratones que se desencadena habitualmente
mediante la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, para
analizar las lesiones fibróticas focales que se determinan
histológicamente en el día 17 después de la administración de
bleomicina, para medir específicamente el contenido de
hidroxiprolina en los pulmones de los ratones tratados con
bleomicina.
Claims (23)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
benzotiazol de Fórmula (I):
así como sus tautómeros, sus
isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas, así como
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
G es un grupo pirimidinilo;
L es un
alcoxi-C_{1}-C_{6}, o un grupo
amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
que consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino,
alquilo-C_{1}-C_{6},
alquenilo-C_{2}-C_{6},
alquinilo-C_{2}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6}, arilo,
halógeno, ciano e hidroxi;
y un macrogol glicérido.
2. Una composición según la reivindicación 1 en
la que el macrogol glicérido es un glicérido de estearoilo.
3. Una composición según las reivindicaciones 1
ó 2 en la que el macrogol glicérido es Gelucire® 50/13.
4. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la formulación comprende
Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40 al 95% p/p respecto de la
composición total.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la formulación comprende
Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40 al 60% p/p respecto de la
composición total.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que contiene una cantidad de
benzotiazol del 5% p/p al 40% p/p respecto de la composición
total.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que contiene una cantidad de
benzotiazol del 20% p/p al 40% p/p respecto de la composición
total.
8. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el benzotiazol es
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el benzotiazol es
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
sal de mesilato.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la composición comprende
además un poloxámero.
11. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la composición comprende
además un poloxámero y en la que el poloxámero es Poloxámero
188.
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la que la composición comprende además un
Polietilenglicol (PEG).
13. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición comprende al
menos un 20% p/p de
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
sal de mesilato y Gelucire® 50/13 en una cantidad del 40 al 80% p/p
respecto de la composición total.
14. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la composición se selecciona
del grupo:
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 80% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 40% p/p
- Gelucire® 50/13
- 60% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 30% p/p
- Gelucire® 50/13
- 70% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® F68
- 40% p/p;
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 20% p/p
- Gelucire® 50/13
- 40% p/p
- Lutrol® E6000
- 40% p/p;
y
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-benzotiazol-2-il-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-pirimidin-4-il]-acetonitrilo,
- sal de mesilato
- 5% p/p
- Gelucire® 50/13
- 95% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de una composición según las
reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de
enfermedades autoinmunitarias, enfermedades respiratorias,
enfermedades neurodegenerativas o del sistema neurológico,
enfermedades inflamatorias, esclerodermia y enfermedades similares
a esclerodermia, diabetes, fibrosis, cáncer y endometriosis.
16. El uso según la reivindicación 15 en el que
la enfermedad se selecciona de esclerosis múltiple, asma y artritis
reumatoide.
17. Un método para preparar una composición
según las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho método comprende
las etapas de:
- -
- proporcionar un benzotiazol según la Fórmula (I);
- -
- añadir un benzotiazol según la Fórmula (I) a una preparación fundida de macrogol glicérido.
18. Un método según la reivindicación 17 en el
que el benzotiazol se incorpora en la preparación fundida de
macrogol glicérido en forma de polvo con agitación.
19. Un método según las reivindicaciones 17 ó 18
en el que el benzotiazol se incorpora en la preparación fundida de
macrogol glicérido en forma de polvo con agitación y en el que el
método comprende además las etapas de:
- -
- refrigerar la dispersión fundida homogénea;
- -
- pulverizar el sólido obtenido en partículas.
20. Un método según la reivindicación 19, en el
que la etapa de refrigeración es una etapa de atomización con
CO_{2}.
21. Un método según las reivindicaciones 19 a
20, en el que el método comprende además una etapa de liofilización
después de la etapa de pulverización.
22. Un método según las reivindicaciones 17 ó 18
en el que el benzotiazol se incorpora en la preparación fundida de
macrogol glicérido en forma de polvo con agitación, y en el que el
método comprende además la etapa de refrigerar la dispersión
fundida homogénea mediante refrigeración por nebulización.
23. Un método según la reivindicación 17 en el
que el benzotiazol se incorpora en la preparación fundida de
macrogol glicérido en forma de disolución acuosa con agitación.
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