ES2840650T3

ES2840650T3 - Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]piridina y 1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepina como inhibidores de la quinasa janus

Info

Publication number: ES2840650T3
Application number: ES16793974T
Authority: ES
Inventors: Matthew Colin Thor Fyfe
Original assignee: TopiVert Pharma Ltd
Current assignee: TopiVert Pharma Ltd
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-11-02
Publication date: 2021-07-07
Anticipated expiration: 2036-11-02
Also published as: US10556901B2; EP3371185A1; CA3037248A1; US20180370963A1; US10882859B2; EP3371185B1; DK3371185T3; PT3371185T; WO2017077288A1; PL3371185T3; US20200223843A1; EP3831830A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde: X representa halo; Ak representa C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; s representa 1 o 2; A representa C o S(=O); R1 y R2 representan cada uno independientemente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO2H, oxo, NR3SO2R4, -N=S(O)(R4)2, S(O)mR5, P(O)(R4)2, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, -(OCH2CH2)0-4OR5, -(CH2)0-4-NR5R6, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos grupos de siete últimos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO2H, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo e hidroxi; o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R1 y R2 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o heteroaromático, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO2H, NR3 SO2R4, S(O)mR5, C(O)NR5R6, -(CH2)0-4-NR5R6, -(OCH2CH2)0- 4OR5, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO2H, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo e hidroxi; R3 representa H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y C1-2 alcoxi; R4 representa C1-4 alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO2H, C1-4 alquilo, oxo, hidroxi y C1-4 alcoxi; R5 yR6 representan cada uno independientemente H, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO2H, oxo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, S(O)pR7, C(O)NRaRb y -(CH2)0-4- NRaRb, o -[C(R6b)(R6c)CH2Z]1-12-CH2CH2-R6a o -C(R6b)(R6c)-[C1-5 alquileno]-R6a; o R5 yR6, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R5 yR6 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO2H, S(O)pR7, C(O)NRaRb, -(CH2)0-4-NRaRb, -(OCH2CH2)0-4ORc, C1- 4 alquilo, C1-4 alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO2H, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo e hidroxi; Z representa, independientemente en cada aparición, O, C(O)N(R8) o N(R8)C(O); R6a representa OR7a, -S(O)pR7, N(R7b)R7c o CO2H; R6b,R6c y R8 representan independientemente H o metilo; Ra, Rb y Rc representan independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y -CO2H, o Ra y Rb, junto con el átomo de N al cual que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que Ra y Rb están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO2H, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y C1-4 hidroxialquilo; R7 representa C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi y C1-4 alcoxi; R7a a R7c representan independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o con -CO2H, o R7b y/o R7c representa -[Ca alquileno]-[Cb alquileno]-OR7d, o R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que están unidos R7b y R7c) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO2H, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y C1-4 hidroxialquilo; a y b representan independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3, en donde la suma de a y b es 2, 3 o 4; R7d representa H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; m y p representan, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y en donde: un grupo arilo es un grupo carbocíclico de 6 a 14 miembros que comprende uno, dos o tres anillos carbocíclicos, al menos uno de cuyos anillos es completamente aromático, donde cuando dicho grupo arilo es bicíclico o tricíclico, está unido al resto de la molécula a través de un anillo aromático; un grupo heteroarilo o heteroaromático es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que es completamente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y un grupo heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-1h-imidazo[4,5-c]piridina y 1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepina como inhibidores de la quinasa janus

[0001] Esta invención se refiere, entre otras cosas, a compuestos que son agentes antiinflamatorios (por ejemplo, a través de la inhibición de uno o más de los miembros de la familia de quinasa Janus (JAK)). La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en terapia, incluso en terapias mono y combinadas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluidas enfermedades inflamatorias del pulmón (como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), ojo (como uveítis o enfermedad del ojo seco (EOS, también conocida como queratoconjuntivitis seca y xeroftalmia)) y tracto gastrointestinal (como enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU)).

[0002] La lista o discusión de un documento aparentemente publicado previamente en esta especificación no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

[0003] Las JAK son una familia de quinasas de tirosina intracelulares que juegan un papel esencial en la señalización de numerosas citoquinas implicadas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y son críticas para inmunidades tanto innatas como adaptativas (Clark, JD; Flanagan, ME; Telliez, J.-BJ Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038). La familia comprende cuatro miembros, JAK1, JAK2 y TYK2, todos los cuales se expresan de manera ubicua, y JAK3, que se encuentra solo en células hematopoyéticas. Estas enzimas muestran una alta homología de secuencia y están unidas constitutivamente a la cola citoplasmática de los receptores de citocinas. Cuando una citocina se une a su receptor, se produce la multimerización (dimerización o complejos de orden superior) de las subunidades del receptor, lo que hace que las enzimas JAK asociadas con cada subunidad estén próximas entre sí. Los miembros de la familia JAK luego se auto y/o trans-fosforilan, lo que desencadena una serie de eventos de fosforilación que resultan en última instancia en la fosforilación y activación de los transductores de señal y activadores de proteínas de transcripción (STAT). Un dímero STAT fosforilado luego se transloca al núcleo de la célula donde se une a genes diana para modular su expresión y alterar la función celular. Es importante destacar que no existen vías compensatorias conocidas alrededor de la señalización JAK/STAT y, como tales, las enzimas JAK son esenciales para regular las citoquinas que emiten señales a través de estas vías. Como resultado de su papel fundamental en la señalización de citocinas, las enzimas JAK se han convertido en dianas para el descubrimiento de fármacos y los esfuerzos de desarrollo que han dado lugar a dos productos comercializados, tofacitinib y ruxolitinib, así como a varios compuestos en desarrollo (Norman, P. Expert Opin Investig. Drugs 2014, 23, 1067-1077). De los dos productos comercializados, el inhibidor de pan-JAK tofacitinib (Flanagan, ME, et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 8468-8484) es más relevante para las enfermedades inflamatorias, ya que se comercializa para el tratamiento de la artritis reumatoide (Yamaoka, K.; Tanaka, Y. Expert Opin. Pharmacother. 2014, 15, 103-113) e se investiga en la clínica para enfermedades inflamatorias del intestino (EII), como la CU (Sandborn, WJ, et al. New Engl. J. Med. 2012, 367, 616-624; Vuitton, L.; Koch, S.; Peyrin-Biroulet, L. Curr. Drug Targ.2013, 14, 1385-1391; Panes, J., et al. BMC Gastroenterol. 2015, 15, 14), mientras que el inhibidor de JAK1/JAK2 ruxolitinib se comercializa para el tratamiento de la mielofibrosis (Mesa, RA; Yasothan, U.; Kirkpatrick, P. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 103-104). El tofacitinib y otros inhibidores de JAK se han propuesto como posibles terapias para otros trastornos inmunológicos, incluida la EPOC (Barnes, PJ Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 543-559; Fenwick, PS, et al. PLoS ONE 2015, 10 ( 6), e0128757), DED (Beals, CR; Woldemussie, E. Publicación de solicitud de patente estadounidense US 2010/0267751, 21 de octubre de 2010; Liew, SH, et al. Ophthalmology 2012, 119, 1328-1335; Huang, J.- F., et al. Ophthalmology 2012, 119, e43-e50) y uveítis (Huang, J.-F.; Zhang, Y.; Hirakawa, B., 2013 Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting, Seattle, EE. UU., 05-09 de mayo de 2013, Abstract 2536).

[0004] Las quinasas JAK funcionan como homodímeros o heterodímeros que son específicos de las subunidades del receptor de citocinas. Por ejemplo, los heterodímeros JAK1-JAK3 se asocian con la cadena Y-común de receptores para controlar la señalización asociada con IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21, citocinas predominantemente asociadas con funciones inmunes adaptativas. Sin embargo, JAK1 también funciona como un heterodímero con JAK2 y TYK2 para regular la señalización a través de una amplia gama de receptores de citocinas. De esta manera, JAK1 modula la señalización de varias citocinas proinflamatorias asociadas con la respuesta inmune innata, como IL6 y los interferones de tipo I. JAK2 es el único miembro de la familia JAK que puede funcionar como homodímero. En esta combinación, JAK2 controla la señalización de diversas citocinas y factores de crecimiento, como IL3, IL5, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina y trombopoyetina.

[0005] La importancia potencial de JAK1 a IBD se destaca por el hecho de que dos inhibidores de JAK1 selectivos, filgotinib (GLPG0634) y ABT-494, están en fase 2 de ensayos clínicos para CD (Galien, R., et al. Gastroenterology 2014, 146 (Supl. 1), S-49, Abstract 188). El filgotinib es de particular interés para el tratamiento de la EII, dado que, cuando las biopsias de colon de los pacientes de EII fueron tratadas con este compuesto, se observó la regulación de la expresión de IL6 y MX1 y una relación con la fosforilación de STAT3 (Dupont, S., et al. Inflamm. Res. 2015, 64 (Suppl 2), S202, Abstract B252). Además, filgotinib ha demostrado eficacia en el modelo de colitis inducida por dextrano y sulfato sódico en ratón, estando asociada la eficacia con la inhibición de la fosforilación de STAT3 en el colon inflamado (Merciris, D., et al. 9th Congress of the European Crohn's and Colitis Organisation, Copenhague, Dinamarca, 20-22 de febrero de 2014, Abstract P072). JAK2 está implicado en que los polimorfismos del gen correspondiente son factores de riesgo para la EC y la CU, especialmente en caucásicos (Zhang, JX, et al. Inflammation 2014, 37, 793-800). Además, muchos componentes de la vía IL23, incluidos JAK2 y TYK2, son verdaderos genes de susceptibilidad a la EII, lo que sugiere un papel fundamental de esta vía en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria intestinal (Lees, CW, et al. Gut 2011,60, 1739-1753; Khor, B.; Gardet, A.; Xavier, RJ Nature 2011, 474, 307-317). También debe tenerse en cuenta que, cuando se administra por vía oral, el inhibidor de JAK1/2 AZD1480 inhibe el cáncer de colon asociado a colitis, un modelo de tumorigénesis inducida por inflamación (Stuart, E., et al. Mol. Cancer Ther. 2014, 13, 468-474). Esto es importante, dado que los pacientes con CU y EC del colon tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (Farraye, FA, et al. Gastroenterology 2010, 138, 738-745). La importancia de JAK3 en la homeostasis inmunitaria ha sido subrayada por las observaciones de que las mutaciones con pérdida de función en humanos dan como resultado un fenotipo de inmunodeficiencia combinada grave (Casanova, J.-L.; Holland, SM; Notarangelo, LD Immunity 2012, 36, 515-528). Además, el inhibidor selectivo de JAK3 JANEX1 demostró actividad en modelos preclínicos de colitis (Uckun, FM y col. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 1287 1298). No obstante, se ha indicado que la inhibición de JAK3 por sí sola no es suficiente para lograr la máxima eficacia antiinflamatoria y que es necesaria una inhibición adicional de JAK1 para mejorar la actividad celular (Thoma, G.; Drückes, P.; Zerwes, H.-G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 4617-4621).

[0006] Como se ha indicado anteriormente, todas las enzimas JAK están asociadas con EII en una forma u otra. Como tal, los inhibidores de pan-JAK pueden ofrecer la mejor posibilidad de lograr eficacia en los pacientes. En este sentido, el inhibidor de pan-JAK tofacitinib ha demostrado (Boland, BS; Sandborn, WJ; Chang, JT Gastroenterol. Clin. N. Am.

2014, 43, 603-617) eficacia dependiente de la dosis en ensayos clínicos de fase 2 para CU, aunque a dosis superiores a las aprobadas para el tratamiento de la artritis reumatoide (5 mg dos veces al día). Actualmente se están realizando estudios de fase 3 para evaluar la eficacia de este compuesto (10 mg dos veces al día) como terapia de inducción en pacientes con CU activa, y a 5 y 10 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento en pacientes con CU que han respondido a la terapia de inducción de tofacitinib. Sin embargo, como resultado de la inhibición sistémica de JAK, el tratamiento con tofacitinib se asocia con efectos secundarios que limitan la dosis, en particular, infecciones oportunistas, anomalías lipídicas relacionadas con la dosis y supresión de la médula ósea, que está mediada por la inhibición de JAK2 y produce anemia, trombocitopenia y neutropenia. Por tanto, aunque tofacitinib ha demostrado eficacia en pacientes con CU, existe la necesidad de agentes eficaces que presenten un perfil de efectos secundarios mejorado.

[0007] Cuando se administra por inhalación, inhibidor clínico pan-JAK PF06263276 (Compuesto de Referencia; Coe, Jw , ^{et al. WO2013/014567 31 de enero de 2013) se ha informado para atenuar IL6 estimulada por inducción pSTAT}en ratón de pulmón. Además, tras la administración tópica, este compuesto redujo la hinchazón de la oreja de ratón inducida por una inyección de IL23 (Jones, P. Frontiers in Medicinal Chemistry 2015, Amberes, Bélgica, 14-16 de septiembre de 2015, Abstract IL23). La estructura cristalina de PF06263276 unida a JAK2 revela que este compuesto interactúa con la quinasa empleando el modo de unión de Tipo 1.5 (Foloppe, N., et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1792-1804; Zuccotto, F., et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694; Wang, T., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 153-156) de modo que su extremo fenólico "Noroeste" actúa como donante de enlace de hidrógeno y aceptor de enlace de hidrógeno, uniéndolo profundamente dentro de un bolsillo hidrófobo. El modo de unión observado da como resultado que PF06263276 exhiba una cinética de desplazamiento lento y una duración de acción celular extendida.

[0008] Ahora hemos descubierto, sorprendentemente, que ciertas ureas inhiben una o más de las enzimas JAK y por lo tanto poseen fuertes propiedades anti-inflamatorias.

[0009] Así, según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,

en donde:

X representa halo;

Ak representa C^1-6alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

s representa 1 o 2;

A representa C o S(=O);

R1 y R2 representan cada uno independientemente H, C^1-6alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, oxo, NR3SO²R4, -N=S(O)(R4)², S(O)mR5, P(O)(R4)², C(O)NR5R6, S(O)²NR5R6, -(OCH²CH²)^0-4OR5, -(CH²)^0-4-NR5R6, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos siete últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, oxo e hidroxi;

o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R1 y R2 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de o, S y N, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o heteroaromático, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado de halo, hidroxi, oxo, CO²H, NR3 SO²R⁴, S(O)mR5, C(O)NR5R6, -(CH²)^0-4-NR5R6, -(OCH²CH²)⁰-⁴OR⁵, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, dichos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C¹-⁴alcoxi, oxo e hidroxi;

R3 representa H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y C^1-2alcoxi;

R4 representa C^1-4alquilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, oxo, hidroxi y C^1-4alcoxi;

R5 yR6 representan cada uno independientemente H, C^1-6alquilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, oxo, hidroxi, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, S(O)pR7, C(O)NRaRb y -(CH²)⁰-⁴-NRaRb, o-[C(R6b)(R6c)CH²Z]^1-12-CH²CH²-R6a o -C(R6b)(R6c)-[C^1-5alquileno]-R6a;

o R5 yR6, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R5 yR6 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO²H, S(O)pR7, C(O)NRaRb, -(CH²)^0-4-NRaRb, -(OCH²CH²)^0-4ORc, C¹-⁴alquilo, C^1-4alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, oxo e hidroxi;

Z representa, independientemente en cada aparición, O, C(O)N(R8) o N(R8)C(O);

R6a representa OR7a, -S(O)pR7, N(R7b)R7c o CO²H;

R6b, R6c y R8 representan independientemente H o metilo;

Ra, Rb y Rc representan independientemente H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y -CO²H,

o R ay Rb, junto con el átomo de N al cual que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado, parcialmente insaturado o totalmente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que Ra y Rb están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi y C^1-4hidroxialquilo;

R⁷representa C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi y C^1-4alcoxi;

R7a a R7c representan independientemente H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o con -CO²H,

o R7b y/o R7c representa-[Ca alquileno]-[Cb alquileno]-OR7d,

o R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que están unidos R7b y R7c) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi y C^1-4hidroxialquilo;

a y b representan independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3, en donde la suma de a y b es 2, 3 o 4;

R7d representa H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;

m y p representan, independientemente en cada caso, ⁰, ¹o ²;

y en donde: un grupo arilo es un grupo carbocíclico de 6 a 14 miembros que comprende uno, dos o tres anillos carbocíclicos, al menos uno de cuyos anillos es completamente aromático, en donde cuando dicho grupo arilo es bicíclico o tricíclico, está unido al resto de la molécula a través de un anillo aromático;

un grupo heteroarilo o heteroaromático es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que es completamente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y

un grupo heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo,

cuyos compuestos pueden denominarse en lo sucesivo "los compuestos de la invención".

[0010] Las sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en cuya sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto de fórmula I en forma de sal con otro contraión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.

[0011] Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, y sales derivadas de metales.

[0012] Para evitar dudas, los compuestos de fórmula I pueden contener los átomos indicados en cualquiera de sus formas isotópicas naturales o no naturales. A este respecto, las realizaciones de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que:

(a) el compuesto de fórmula I no está enriquecido isotópicamente ni marcado con respecto a ningún átomo del compuesto; y

(b) el compuesto de fórmula I está enriquecido o marcado isotópicamente con respecto a uno o más átomos del compuesto.

[0013] Las referencias en el presente documento a un "derivado isotópico" se refieren a la segunda de estas dos realizaciones. En realizaciones particulares de la invención, el compuesto de fórmula I está enriquecido o marcado isotópicamente (con respecto a uno o más átomos del compuesto) con uno o más isótopos estables. Por tanto, los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I que están enriquecidos isotópicamente o marcados con uno o más átomos tales como deuterio o similares.

[0014] Los compuestos de fórmula I pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención.

[0015] A menos que se especifique lo contrario, grupos alquilo y grupos alcoxi como se ha definido en este documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, ser ramificados. Los grupos alquilo particulares que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, n-butilo y terc-butilo. Los grupos alcoxi particulares que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.

[0016] A menos que se especifique de otra manera, grupos cicloalquilo como se definen en este documento pueden, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, ser parte cíclica/acíclica.

[0017] A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno tal como se definen en el presente documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un suficiente número (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser ramificados.

[0018] A menos que se indique otra cosa:

- el término "arilo" incluye referencias a grupos carbocíclicos de ⁶a 14 miembros que comprenden uno, dos o tres anillos carbocíclicos, al menos uno de cuyos anillos es completamente aromático; y

- el punto de unión de los grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo del sistema de anillo.

[0019] Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están unidos al resto de la molécula a través de un anillo aromático. Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.

[0020] A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" incluye referencias a fluoro, cloro, bromo o yodo, en particular, a fluoro, cloro o bromo, especialmente flúor o cloro.

[0021] A menos que se especifique lo contrario, los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" representan, independientemente en cada aparición, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que es totalmente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.

[0022] a menos que se especifique lo contrario, el término "heterocidilo" especifica, independientemente sobre cada aparición, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está totalmente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, o y S.

[0023] Para evitar la duda, sustituyentes de oxo que pueden estar presentes en grupos heterocíclicos (heteroarilo, heteroaromático y heterociclilo) pueden estar unidos a cualquiera de los átomos adecuados en el anillo heterocíclico, incluyendo, donde valencias permiten, a átomos C, N y/o S dentro del anillo (formando de ese modo grupos ceto, N-óxido, S(O) y/o S(O)²) y/o cualquier benceno condensado o anillo heteroaromático que forme parte de un grupo heterocíclico.

[0024] Las realizaciones de la invención que pueden mencionarse incluyen compuestos de fórmula I en relación con los cuales se aplican uno o más de los siguientes:

(i) X representa cloro o, particularmente, flúor;

(ii) Ak representa C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

(iii) s representa ¹;

(iv) A representa S(O) o, particularmente, C;

(v) R¹y R²representan independientemente H, C^1-4alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, oxo, CO²H, C(O)NR5R6, S(O)²R5, -(OCH²CH²) 0-2 o 5, heterociclilo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo o C^2-4alquinilo, cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo

(por ejemplo, R¹y R²representan independientemente H, C^1-4alquilo, arilo o heteroarilo, cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CO²H, C(O)NR⁵R6, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo o C^2-4alquinilo, cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo);

(vi) R¹y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo a que R^{1 *}y R²están unidos) y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un benceno o un anillo heteroaromático de ⁶miembros, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO²H, S(O)²R5, C(O)NR⁵R6, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C^1-2alquilo, C^1-2alcoxi, oxo e hidroxi (por ejemplo, cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO²H, C(O)NR⁵R6, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C^1-2alquilo, C^1-2alcoxi, oxo e hidroxi);

(vii) R⁵y R⁶representan cada uno independientemente H, C^1-4alquilo,-[CH²CH²O]¹-⁴-CH²CH²-R6a o -CH²-[C¹-³alquileno]-R6a;

(viii) R⁵yR6, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R⁵yR⁶están unidos) y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, C^1-2alquilo y C^1-2alcoxi;

(ix) R6a representa OR7a, N(R⁷b)R7c o CO²H;

(x) R7a a R7c representan independientemente H o C^1-2alquilo;

(xi) R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 o ⁶miembros que está completamente saturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R7b y R7c están unidos) y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, C^1-2alquilo, C^1-2alcoxi.

[0025] Las formas de realización de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ia o Ib,

en donde X, Ak, R¹y R²se definen como anteriormente.

[0026] Las realizaciones de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que una o más de las siguientes definiciones se aplican a los compuestos de fórmula I, Ia o Ib:

(i) X representa flúor;

(ii) Ak representa C^1-3alquilo, tal como etilo;

(iii) R¹y R²representan independientemente H, heterociclilo, C^1-2alquilo o fenilo, cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclilo, halo, ciano, -OR5a y metilo, cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo

(por ejemplo, R¹y R²representan independientemente H, C^1-2alquilo o fenilo, cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y metilo, cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo);

(iv) R¹y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 o ⁶miembros que está completamente saturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R¹y R²están unidos) y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, y grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, oxo, S(O)²R5b, C^1-3alquilo, C¹-³alcoxi y heterociclilo (por ejemplo, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C^1-3alquilo, C^1-3alcoxi y heterociclilo) (por ejemplo, R¹y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico seleccionado entre morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo), dihidroindol (por ejemplo, 2,3-dihidroindol-1-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-¹-ilo) y piperazinilo (por ejemplo, piperazin-¹-ilo), cuyo grupo heterocíclico hasta está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C^1-3alquilo, C^1-3alcoxi y heterociclilo);

(v) R5a y R5b representan independientemente R⁵como se ha definido anteriormente (por ejemplo, R5a representa H o C^1-2alquilo, tal como metilo, y/o R5b representa C^1-2alquilo, tal como metilo);

(vi) cada grupo heterociclilo representa independientemente un anillo heterocíclico de 5 o ⁶miembros que está completamente saturado, cuyo grupo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S (por ejemplo, heterociclilo representa tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidropiran-4-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo) o, en particular, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-¹-ilo).

[0027] Otros compuestos de fórmula I que pueden mencionarse incluyen los compuestos de los ejemplos que se describen a continuación. Así, las realizaciones de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado de la lista:

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo) (morfolino) metanona;

[1,4'-bipiperidin]-1'-il(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metanona;

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) (indolin-1-il)metanona;

1- etil-4-(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carbonil)piperazina-2,3-diona;

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-il) (pirrolidin-¹-il)metanona;

2- (6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-metil-N-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxamida;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol;

N-(2-cianoetil)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-sulfonamida;

1- ((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)-N-metilpiperidin-4-carboxamida;

2- (6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-1Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-sulfonamida;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo)-1H-indazol-6-il)fenol;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(morfolinosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-il)-1H-indazol-⁶-il)fenol;

4-((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)tiomorfolina ^{1 ,1}-dióxido;

4- ((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)piperazin-¹-carbaldehído; y

5- etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1Hindazol-6-il)fenol, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0028] Otras realizaciones de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que o bien

(i) el compuesto de fórmula I, Ia o Ib representa, o

(ii) el compuesto de fórmula I, Ia o Ib se define como anteriormente, siempre que no representa 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol

o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0029] Los ejemplos de sales de compuestos de fórmula I incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, tales como, sin limitación, sales de adición de ácido de ácidos minerales fuertes tales como HCl, H²SO⁴y las sales de HBr (por ejemplo, sales HCl o HBr) y sales de adición de ácidos orgánicos fuertes como el ácido metanosulfónico.

[0030] Las referencias en este documento a un compuesto de la invención (un compuesto de fórmula I) están destinadas a incluir referencias al compuesto y a todas las sales, solvatos y/o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, a menos que el contexto indique específicamente lo contrario. A este respecto, los solvatos que se pueden mencionar incluyen hidratos.

[0031] Los compuestos de la invención (compuestos de fórmula I) son inhibidores de la quinasa JAK y son por lo tanto útiles en medicina, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por tanto, otros aspectos de la invención que pueden mencionarse incluyen los siguientes.

(a) Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se definió anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) Un producto de combinación que comprende

(A) un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se definió anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(B) otro agente terapéutico,

donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

En este aspecto de la invención, el producto de combinación puede ser una formulación farmacéutica única (combinación) o un kit de partes.

Por tanto, este aspecto de la invención abarca una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se definió anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo (cuya formulación se denominará en lo sucesivo "preparación combinada").

También incluye un kit de partes que comprende componentes:

(i) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se definió anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador; y (ii) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (i) y (ii) se proporcionan cada uno en una forma adecuada para la administración junto con el otro.

El componente (i) del kit de partes es por tanto el componente (A) anterior mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De manera similar, el componente (ii) es el componente (B) anterior mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

(c) Un proceso para preparar la formulación farmacéutica del aspecto (a) anterior, comprendiendo dicho proceso la etapa de mezclar el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las realizaciones de este aspecto de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable es un adyuvante, diluyente o vehículo tópicamente aceptable (y/o en las que el proceso es para preparar una formulación farmacéutica tópica, es decir, una formulación adaptada para la administración tópica).

(d) Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina (o para uso como medicamento o como producto farmacéutico).

(e) Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.

(f) El uso de

un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o

una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.

(g) Un compuesto para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de

un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define anteriormente en la presente, o sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o

una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención.

(h) Un compuesto para usar en un método para sensibilizar a un sujeto a los efectos antiinflamatorios de un corticosteroide, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad eficaz de

un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o

Las realizaciones de este aspecto de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el sujeto es alguien que se ha vuelto refractario a los efectos antiinflamatorios de un corticosteroide.

[0032] Las referencias en el presente documento a "prevenir una enfermedad inflamatoria" incluyen referencias a prevenir (o reducir la probabilidad de) la recurrencia de una enfermedad inflamatoria en un sujeto que previamente ha padecido dicha enfermedad (por ejemplo, un sujeto que ha recibido previamente tratamiento para esa enfermedad, por ejemplo, el tratamiento de acuerdo con el método descrito en (g) anterior).

[0033] Por lo tanto, todavía aspectos adicionales de la invención que pueden ser mencionados incluyen los siguientes.

(i) Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención, para su uso en la reducción de la probabilidad de recurrencia de una enfermedad inflamatoria en un sujeto que ha recibido previamente tratamiento para esa enfermedad (p. ej., tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define aquí anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención).

(j) El uso de

un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define anteriormente, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o

para la preparación de un medicamento para reducir la probabilidad de recurrencia de una enfermedad inflamatoria en un sujeto que ha recibido previamente tratamiento para esa enfermedad (por ejemplo, tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define anteriormente, o sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención).

(k) Un compuesto para su uso en un método para reducir la probabilidad de recurrencia de una enfermedad inflamatoria en un sujeto que ha recibido previamente tratamiento para esa enfermedad (por ejemplo, tratamiento con un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como se define anteriormente en la presente) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o un producto de formulación o combinación farmacéutica como se define en relación con los aspectos (a) o (b) de la invención), dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de

un compuesto de fórmula I, la o Ib, como se define aquí anteriormente, o sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o

Formulaciones

[0034] En relación con los aspectos (a) y (b) anteriores, diluyentes y vehículos que pueden ser mencionados incluyen los adecuados para la administración parenteral, oral, tópica, mucosal y rectal.

[0035] Las formulaciones farmacéuticas y productos de combinación de aspectos (a) y (b) anteriores se pueden preparar por ejemplo, para administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intravítrea, periocular, retrobulbar, subconjuntival, sub-Tenon, tópica ocular o administración periarticular, particularmente en forma de soluciones, emulsiones o suspensiones líquidas; para administración oral, particularmente en forma de comprimidos o cápsulas, y especialmente que involucran tecnologías destinadas a proporcionar liberación de fármacos dirigida al colon (Patel, MM Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258); para administración tópica, por ejemplo, pulmonar o intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles y administración transdérmica; para administración ocular tópica, particularmente en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, ungüentos, implantes/insertos, geles, jaleas o formulaciones de micropartículas liposomales (Ghate, D.; Edelhauser, HF Expert Opin. Drug Deliv.2006, 3 (2), 275-287); para administración ocular, particularmente en forma de implantes, liposomas y nanopartículas biodegradables y no biodegradables (Thrimawithana, TR et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277); para la administración mucosa, por ejemplo, a la mucosa bucal, sublingual o vaginal, y para la administración rectal, por ejemplo, en forma de supositorio o enema.

[0036] Las formulaciones farmacéuticas y los productos de combinación de los aspectos (a) y (b) anteriores pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes agua estéril o solución salina, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados. Las formulaciones para administración nasal pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas o aceitosas para su uso en forma de gotas nasales o pulverizadores medidos. Para la administración bucal, los excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado.

[0037] Las formulaciones farmacéuticas y productos de combinación adecuados para la administración oral pueden comprender uno o más vehículos fisiológicamente y/o excipientes compatibles y puede estar en forma sólida o líquida. Los comprimidos y cápsulas se pueden preparar con agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, tales como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; y tensioactivos, como lauril sulfato de sodio. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de azúcar, gelatina, carboximetilcelulosa o grasas comestibles; agentes emulsionantes como lecitina o goma arábiga; aceites vegetales tales como aceite de almendras, aceite de coco, aceite de hígado de bacalao o aceite de cacahuete; conservantes como el hidroxianisol butilado (BHA) y el hidroxitolueno butilado (BHT). Las composiciones líquidas pueden encapsularse, por ejemplo, en gelatina para proporcionar una forma de dosificación unitaria.

[0038] Las formas de dosificación orales sólidas incluyen comprimidos, cápsulas de dos piezas de cubierta dura y cápsulas blandas de gelatina elástica (SEG). Tales cápsulas de cubierta dura de dos piezas pueden estar hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMc ).

[0039] Una formulación de cubierta seca comprende típicamente de aproximadamente 40% a 60% p/p de concentración de gelatina, alrededor de un 20% a la concentración de 30% de plastificante (tal como glicerina, sorbitol o propilenglicol) y alrededor de un 30% a 40% de concentración de agua. También pueden estar presentes otros materiales tales como conservantes, tintes, opacificantes y aromatizantes. El material de relleno líquido comprende un fármaco sólido que se ha disuelto, solubilizado o dispersado (con agentes de suspensión como cera de abejas, aceite de ricino hidrogenado o polietilenglicol 4000) o un fármaco líquido en vehículos o combinaciones de vehículos como aceite mineral, aceites vegetales, triglicéridos, glicoles, polioles y agentes tensioactivos.

[0040] Un compuesto de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo al pulmón, ojo o los intestinos). Por tanto, las realizaciones de los aspectos (a) y (b) anteriores que pueden mencionarse incluyen formulaciones farmacéuticas y productos de combinación que están adaptados para la administración tópica. Tales formulaciones incluyen aquellas en las que los excipientes (incluido cualquier adyuvante, diluyente y/o vehículo) son tópicamente aceptables.

[0041] La administración tópica al pulmón se puede lograr mediante el uso de una formulación de aerosol. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente el ingrediente activo suspendido o disuelto en un propulsor de aerosol adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC). Los propelentes de CFC adecuados incluyen tricloromonofluorometano (propelente 11), diclorotetrafluoroetano (propelente 114) y diclorodifluorometano (propelente 12). Los propulsores HFC adecuados incluyen tetrafluoroetano (HFC-134a) y heptafluoropropano (HFC-227). El propulsor comprende típicamente del 40% al 99,5%, por ejemplo, del 40% al 90% en peso de la composición total para inhalación. La formulación puede comprender excipientes que incluyen codisolventes (por ejemplo, etanol) y tensioactivos (por ejemplo, lecitina, trioleato de sorbitán). Otros posibles excipientes incluyen polietilenglicol, polivinilpirrolidona, glicerina. Las formulaciones en aerosol se envasan en botes y una dosis adecuada se entrega por medio de una válvula de dosificación (por ejemplo, tal como se suministra por Bespak, Valois o 3M o alternativamente por Aptar, Coster o Vari).

[0042] La administración tópica al pulmón puede también lograrse mediante el uso de una formulación no presurizada tal como una solución o suspensión acuosa. Esto se puede administrar por medio de un nebulizador, por ejemplo, uno que puede ser de mano y portátil o para uso doméstico u hospitalario (es decir, no portátil). La formulación puede comprender excipientes tales como agua, tampones, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes de ajuste del pH, tensioactivos y codisolventes. Líquido de suspensión y formulaciones de aerosoles (presurizados o no presurizados) contendrá típicamente el compuesto de la invención en forma finamente dividida, por ejemplo con un D⁵⁰de 0,5-10 |jm por ejemplo, alrededor de 1-5 jm . Las distribuciones de tamaño de partículas se pueden representar usando valores D¹⁰, D⁵⁰y D⁹⁰. El valor mediano D⁵⁰de las distribuciones de tamaño de partículas se define como el tamaño de partículas en micrones que divide la distribución a la mitad. La medición derivada de difracción de láser se describe con más precisión como una distribución de volumen, y en consecuencia el valor D⁵⁰obtenido utilizando este procedimiento se denomina de manera más significativa al valor Dv⁵⁰(mediana para una distribución de volumen). Como se usa en el presente documento, los valores Dv se refieren a distribuciones de tamaño de partículas medidas usando difracción láser. De manera similar, los valores D¹⁰y D⁹⁰, utilizados en el contexto de la difracción láser, se toman como valores de Dv-iü y Dv⁹⁰y se refieren al tamaño de partícula en donde el 10% de la distribución se encuentra por debajo del valor D¹⁰, y el 90% de la distribución se encuentra por debajo del valor D⁹⁰, respectivamente. La administración tópica al pulmón también se puede lograr mediante el uso de una formulación de polvo seco. Una formulación de polvo seco contendrá el compuesto de la divulgación en forma finamente dividida, típicamente con una masa media de diámetro aerodinámico (MMAD) de 1-10 jm o una D⁵⁰de 0,5-10 jm por ejemplo, alrededor de 1-5 jm. Los polvos del compuesto de la invención en forma finamente dividida se pueden preparar mediante un proceso de micronización o un proceso de reducción de tamaño similar. La micronización se puede realizar utilizando un molino de chorro como los fabricados por Hosokawa Alpine. La distribución de tamaño de partícula resultante puede medirse usando difracción láser (por ejemplo, con un instrumento Malvern Mastersizer 2000S). La formulación típicamente contendrá un diluyente tópicamente aceptable, tal como lactosa, glucosa o manitol (preferiblemente lactosa), por lo general de partícula de grande tamaño, por ejemplo, un MMAD de 50 jm o más, por ejemplo 100 jm o más o una D⁵⁰de 40-150 jm . Como se usa en este documento, el término "lactosa" se refiere a un componente que contiene lactosa, que incluye a-lactosa monohidrato, p-lactosa monohidrato, a-lactosa anhidra, p-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Los componentes de lactosa pueden procesarse mediante micronización, tamizado, molienda, compresión, aglomeración o secado por pulverización. También se incluyen las formas disponibles comercialmente de lactosa en diversas formas, por ejemplo, Lactohale® (lactosa de grado de inhalación; DFE Pharma), InhaLac®70 (lactosa tamizada para inhalador de polvo seco; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) y Respitose® (lactosa tamizada de grado de inhalación; DFE Pharma). En una realización, el componente de lactosa se selecciona del grupo que consiste en a-lactosa monohidrato, a-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Preferiblemente, la lactosa es a-lactosa monohidrato.

[0043] Las formulaciones de polvo seco también pueden contener otros excipientes tales como estearato de sodio, estearato de calcio o estearato de magnesio.

[0044] Una formulación de polvo seco es típicamente administrada usando un dispositivo de inhalador de polvo seco (DPI). Ejemplos de sistemas de suministro de polvo seco incluyen SPINHALER, DISKHALER, TUr Bo HALER, DISKUS y CLICKHALER. Otros ejemplos de sistemas de administración de polvo seco incluyen ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, ORIEL inhalador de polvo seco, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR y PROHALER.

[0045] En una realización se proporciona un compuesto de la presente invención en una formulación de polvo seco micronizado, por ejemplo que comprende además lactosa de un grado adecuado, opcionalmente junto con estearato de magnesio, se envasa en un dispositivo de dosis única tal como AEROLISER o llenado en un multi dispositivo de dosificación como DISKUS.

[0046] Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios o enemas, que incluyen soluciones acuosas u oleosas, así como suspensiones y emulsiones. Tales composiciones se preparan siguiendo procedimientos estándar, bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar supositorios mezclando el ingrediente activo con una base de supositorio convencional como manteca de cacao u otros glicéridos, por ejemplo, Suppocire. En este caso, el fármaco se mezcla con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

[0047] En general, para composiciones destinadas a ser administradas por vía tópica al ojo en forma de gotas para los ojos o ungüentos para los ojos, la cantidad total del inhibidor será de aproximadamente 0,0001 a menos de 4,0% (p/p).

[0048] Preferentemente, para la administración ocular tópica, las composiciones administradas según la presente invención se formularán como soluciones, suspensiones, emulsiones y otras formas de dosificación. Generalmente se prefieren las soluciones acuosas, basándose en la facilidad de formulación, así como en la capacidad del paciente para administrar tales composiciones fácilmente mediante la instilación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o semiviscosos u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Se pueden preferir las suspensiones para compuestos que son escasamente solubles en agua.

[0049] Las composiciones administradas según la presente invención pueden incluir también otros diversos ingredientes, incluyendo, pero no limitado a, agentes de tonicidad, tampones, agentes tensioactivos, polímero estabilizador, conservantes, co-disolventes y agentes de aumento de viscosidad. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención incluyen el inhibidor con un agente de tonicidad y un tampón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir además opcionalmente un tensioactivo y/o un agente paliativo y/o un polímero estabilizador.

[0050] Varios agentes de tonicidad pueden emplearse para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente a la de lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, azúcares simples, como dextrosa, fructosa, galactosa y/o simplemente polioles, como los alcoholes de azúcar manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol y pueden añadirse hidrolizados de almidón hidrogenados a la composición para aproximar la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente tónico variará, dependiendo del agente particular que se añada. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm, preferiblemente 250-350 mOsm y lo más preferiblemente a aproximadamente 290 mOsm). En general, los agentes de tonicidad de la invención se presentarán en el intervalo de 2 a 5% p/p. Los agentes de tonicidad preferidos de la invención incluyen los azúcares simples o los alcoholes de azúcar, tales como D-manitol.

[0051] Un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) se puede añadir a las composiciones para prevenir la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. Sin embargo, preferiblemente, el tampón será escogido para mantener un pH diana dentro del intervalo de pH 5 a 8.

[0052] Los tensioactivos opcionalmente pueden emplearse para suministrar mayores concentraciones de inhibidor. La función de los tensioactivos para solubilizar el inhibidor y estabilizar la dispersión de coloides, como solución micelar, microemulsión, emulsión y suspensión. Ejemplos de tensioactivos que pueden usarse opcionalmente incluyen polisorbato, poloxámero, estearato de polioxil 40, aceite de ricino polioxílico, tiloxapol, tritón y monolaurato de sorbitán. Los tensioactivos preferidos para ser empleados en la invención tienen un "HLB" hidrófilo/lipófilo/balance en el intervalo de 12,4 a 13,2 y son aceptables para uso oftálmico, tales como TritonX114 y tiloxapol.

[0053] Los agentes adicionales que pueden añadirse a las composiciones oftálmicas de la presente invención son demulcentes que funcionan como un polímero estabilizante. El polímero estabilizador debe ser un ejemplo iónico/cargado con precedencia para uso ocular tópico, más específicamente, un polímero que lleva carga negativa en su superficie que puede exhibir un potencial zeta de (-) 10-50 mV para estabilidad física y capaz de producir una dispersión en agua (es decir, soluble en agua). Un polímero estabilizador preferido de la invención sería polielectrolito, o polielectrolitos si hay más de uno, de la familia de poliacrilatos reticulados, tales como carbómeros, policarbofilo y Pemulen®, específicamente Carbomer 974p (ácido poliacrílico), en 0,1-0,5% p/p.

[0054] Otros compuestos también se pueden añadir a las composiciones oftálmicas de la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Los ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, condroitín sulfato y sus sales, dextranos, varios polímeros de la familia de la celulosa, polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico.

[0055] Los productos oftálmicos tópicos se envasan típicamente en forma de multidosis. Por tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propilo parabeno, alcohol feniletílico, edentado disódico, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0,001 a 1,0% p/v. Las composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán estériles, pero típicamente no conservadas. Por lo tanto, tales composiciones generalmente no contendrán conservantes.

[0056] El médico, u otra persona experta, será capaz de determinar una dosificación adecuada para los compuestos de la invención, y por tanto la cantidad del compuesto de la invención que debe ser incluido en cualquier formulación farmacéutica particular (ya sea en la unidad forma de dosificación o de otro modo).

[0057] Las realizaciones de la invención que pueden mencionarse en relación con los productos de combinación descritos en (b) anteriormente incluyen aquellas en las que el otro agente terapéutico es uno o más agentes terapéuticos que los expertos en la técnica saben que son adecuados para tratar enfermedades inflamatorias (por ejemplo, las enfermedades específicas mencionadas a continuación).

[0058] Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios (tales como EPOC o asma), el otro agente terapéutico es uno o más agentes seleccionados de entre la lista que comprende:

- esteroides (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona; otro ejemplo es la ciclesonida);

- agonistas beta, particularmente agonistas beta2 (por ejemplo, terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol;

otros ejemplos son vilanterol, olodaterol, reproterol y fenoterol); y

- xantinas (por ejemplo, teofilina).

[0059] Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios (tales como EPOC o asma), el otro agente terapéutico es uno o más agentes seleccionados de entre la lista que comprende:

- antagonistas muscarínicos (por ejemplo, el tiotropio, umeclidinio, glicopirronio, aclidinio y daratropio, cualquiera de estos por ejemplo como la sal de bromuro); e

- inhibidores de la fosfodiesterasa.

[0060] Además, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), el otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende:

- ácido 5-aminosalicílico, o un profármaco del mismo (como sulfasalazina, olsalazina o balsalazida);

- corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, metilprednisolona o budesonida);

- inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina);

- anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol o golimumab);

- anticuerpos anti-IL12/IL23 (por ejemplo, ustekinumab) o inhibidores de IL12/IL23 de molécula pequeña (por ejemplo, apilimod);

- anticuerpos anti-a4p7 (por ejemplo, vedolizumab);

- bloqueadores del receptor de tipo toll (TLR) (por ejemplo, BL-7040; Avecia (Cambridge, Reino Unido));

- bloqueadores MAdCAM-1 (por ejemplo, PF-00547659);

- anticuerpos contra la molécula de adhesión celular a 4-integrina (por ejemplo, natalizumab);

- anticuerpos contra la subunidad a del receptor de IL2 (por ejemplo, daclizumab o basiliximab);

- anticuerpos anti-Smad7 (p. ej., mongersen (GED0301; todo-P-ambo-2'-desoxi-P-tioguanilil-(3’—5')-P-tiotimidilil-(3'—»5')-2'-desoxi-5-metil-P-tiocitidilil-(3'—»5')-2'-desoxi-P-tioguanilil-(3'—^ 5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—^ 5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—»5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—»5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—^ 5')-P-tiotimidilil-(3'—^ 5')-P-tiotimidilil-(3’—5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3’—5')-P-tiotimidilil-(3’—5’)-2'-desoxi-Ptiocitidilil-(3'—5’)-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—5’)-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3'—5’)-2'-desoxi-5-metil-P-tiocitidilil-(3’—5')-2'-desoxi-Ptioguanilil-(3’—5')-2'-desoxi-P-tiocitidilil-(3’—5’)-2'-desoxi-P-tioadenilil-(3'—5’)-2’-desoxi-P-tioguanilil-(3'—5')-2'-desoxicitidina)); - moduladores del receptor 1 de esfingosina 1-fosfato (S1P1) (por ejemplo, ozanimod ((S)-5-(3-(1-((2-hidroxietil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo), amiselimod (MT1303; 2-amino-2-{2-[4-(heptiloxi)-3-(trifluorometil)fenil]etil}propano-1,3-diol) o APD334 ácido (2-[7-[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi]-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3(R)-il]acético));

- inhibidores de STAT3 (por ejemplo, TAK-114;

- (3E)-1 -metil-3-(2-oxo-1H-indol-3-ilideno)indol-2-ona);

- inhibidores de quinasas de espectro estrecho (por ejemplo, TOP1288);

- inhibidores de la quinasa de la proteína 1 que interactúa con el receptor (RIP1) (por ejemplo, GSK2982772); - inhibidores de Syk y profármacos de los mismos (por ejemplo, fostamatinib y R-406);

- inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (por ejemplo, tetomilast);

- HMPL-004;

- probióticos;

- moduladores de microbioma (por ejemplo, SGM1019);

- Dersalazina;

- semapimod/CPSI-2364; e

- inhibidores C de la proteína quinasa (por ejemplo, AEB-071)

[0061] Para el tratamiento de trastornos oculares (como uveítis y queratoconjuntivitis seca (ojo seco)), el otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende:

- corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, difluprednato o acetónido de fluocinolona);

- agonistas de glucocorticoides (por ejemplo, mapracorat);

- inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, voclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetilo o tacrolimus);

- anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, ESBA-105 o golimumab); - anticuerpos anti-IL-17A (por ejemplo, secukinumab);

- inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus);

- VGX-1027;

- agonistas del receptor de adenosina A3 (por ejemplo, CF-101);

- lifitegrast;

- inhibidores de quinasas de espectro estrecho (por ejemplo, TOP1630);

- bloqueadores de IL1 (por ejemplo, EBI-005; Hou et al. PNAS 2013, 110 (10), 3913-3918);

- Rg N-259 (timosina p 4);

- SI-614;

- OTX-101;

- inhibidores de JNK (por ejemplo, XG-104);

- inhibidores de la señalización de MAP quinasa (por ejemplo, DA-6034; ácido {[2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metoxi-4-oxocromen-7-il]oxi}acético);

- estimuladores de mucina (por ejemplo, rebamipida; ácido 2-[(4-clorobenzoil)amino]-3-(2-oxo-1H-quinolin-4-il)propanoico);

- MIM-D3 (Tavilermida; véase, por ejemplo, US 2013/0345395); e

- inhibidores de la proteína quinasa C (por ejemplo, AEB-071).

Usos médicos

[0062] Los compuestos de la invención se pueden usar como monoterapias para enfermedades inflamatorias, o en combinación terapias para tales enfermedades.

[0063] Por lo tanto, las realizaciones de los aspectos (e) a (g) anteriores que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que el compuesto de fórmula I, la o Ib (o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo) es el único farmacológicamente activo ingrediente utilizado en el tratamiento.

[0064] Sin embargo, en otras realizaciones de los aspectos (e) a (g) anteriores, el compuesto de fórmula I, la o Ib (o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo) se administra a un sujeto que se administra también una o más de otros agentes terapéuticos (por ejemplo, en los que uno o más de otros agentes terapéuticos son como se definieron anteriormente en relación con productos de combinación).

[0065] Cuando se utiliza aquí, el término "enfermedad inflamatoria" incluye específicamente las referencias a una cualquiera o más de los siguientes:

(i) enfermedades pulmonares o trastornos que tienen un componente inflamatorio, tales como la fibrosis quística, hipertensión pulmonar, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática o, particularmente, EPOC (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), asma o asma pediátrica;

(ii) enfermedades o trastornos de la piel que tienen un componente inflamatorio, como dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto o psoriasis;

(iii) enfermedades o trastornos nasales que tienen un componente inflamatorio, como rinitis alérgica, rinitis o sinusitis;

(iv) enfermedades o trastornos oculares que tienen un componente inflamatorio, como conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, glaucoma, retinopatía diabética, edema macular (incluido el edema macular diabético), oclusión de la vena central de la retina (OVCR), degeneración macular seca y/o húmeda relacionada con la edad (DMAE), inflamación de cataratas posoperatoria o, en particular, queratoconjuntivitis seca (ojo seco, también conocido como xeroftalmia), uveítis (que incluye uveítis posterior, anterior y panuveítis), injerto de córnea y rechazo de trasplante de células del limbo; y

(v) enfermedades o trastornos gastrointestinales que tienen un componente inflamatorio, tales como enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), esofagitis eosinofílica, enfermedad de injerto contra huésped intestinal o, particularmente, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

[0066] Las referencias en el presente documento a enfermedades que tienen un componente inflamatorio incluyen referencias a enfermedades que implican inflamación, haya o no otros síntomas (no inflamatorios) o consecuencias de la enfermedad.

[0067] Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento que comprende:

(a) reacción de un compuesto de fórmula II,

con un compuesto de fórmula III,

O

III LG'A-z2

en donde uno de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula IV,

y el otro de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula V,

donde X, Ak, s, A, R1 y R2 son como se definieron anteriormente y LG representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno [Wang, GT, et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1895-1898; Krasavin, M., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 4477 -4481; Tung, RD, et al., Patente de Estados Unidos N° 5.783.701], ariloxi [Mehrotra, MM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1103-1107; Venier, O., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2244-2251], imidazolilo [Velavan, A.; Sumathi, S.; Balasubramanian, KK Org. Biomol. Chem.

2012, 10, 6420-6431] o imidazolio [formado por /V-alquilación del imidazol correspondiente: Grzyb, JA, Batey, RA Tetrahedron Lett.2008, 49, 5279-5282; Eibl, C. y col. Bioorg. Medicina. Chem. 2013, 21, 7283-7308]), por ejemplo, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, como en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, un disolvente aprótico como diclorometano, acetonitrilo, THF, NMP o mezclas del mismo) y una base (por ejemplo, DIPEA o TEA) a temperatura ambiente u opcionalmente a temperaturas elevadas de hasta 50°C;

(b) para compuestos de fórmula I en los que A es C y R1 es H, reacción de una amina de fórmula II, donde Z1 representa un fragmento estructural de fórmula IV, con un isocianato de fórmula VI,

donde R2 es como definido anteriormente, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Vinaya, K., et al. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3158-3165; Auberson, YP, et al. ChemMedChem 2014, 9, 1683-1696; Kusumi, K., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 1479-1482), como en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p. ej., un aprótico disolvente tal como diclorometano, acetonitrilo, THF, NMP o mezclas de los mismos) y, opcionalmente, una base (por ejemplo, DIPEA o TEA) a temperaturas que oscilan entre 0 y 50°C;

(c) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula I, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, en donde el derivado protegido lleva un grupo protector en un átomo de O o N del compuesto de fórmula I (y, para evitar dudas, un derivado protegido de un compuesto de fórmula I puede representar o no otro compuesto de fórmula I).

[0068] Los ejemplos de derivados protegidos de compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que:

- un átomo O está protegido con un grupo bencilo, cuyo grupo bencilo puede eliminarse mediante hidrogenación, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio (como Pd /C);

- un átomo O de un ácido (por ejemplo, un ácido carboxílico) está protegido con un grupo alquilo (como metilo, etilo o tere-butilo), cuyo grupo alquilo puede eliminarse mediante hidrólisis básica (por ejemplo, para grupos metilo o etilo, por una reacción de hidrólisis usando un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio) o hidrólisis ácida (por ejemplo, para un grupo ferc-butilo, por una reacción de hidrólisis usando un ácido tal como ácido trifluoroacético);

- un átomo de N de una amina está protegida con un grupo carbamato, tal como un bencilo o ferc-butilo carbamato, grupos que pueden eliminarse en condiciones similares a los utilizados para bencilo quitar o grupos ferc-butilo de átomos O.

[0069] Los compuestos de fórmula III pueden hacerse a través de la reacción de un compuesto de fórmula VII,

con un compuesto de fórmula VIII

Oii

VIII lg'A' i_g1

en donde Z2, A y LG son como se definió anteriormente y LG1 o bien representa LG o un grupo saliente que es desplazado con preferencia a LG. Por tanto, los compuestos de fórmula VIII incluyen reactivos tales como fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloruro de sulfurilo, carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato de fenilo y cloroformiato de 4-nitrofenilo. La reacción de VII con VIII se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano o THF) y una base (por ejemplo, DIPEA o TEA) a temperaturas que oscilan entre 0 y 65°C.

[0070] Los aspectos de la invención descritos en este documento (por ejemplo, los compuestos mencionados anteriormente, combinaciones, métodos y usos) pueden tener la ventaja de que, en el tratamiento de las condiciones descritas en el presente documento, pueden ser más convenientes para el médico y/o paciente, ser más eficaces, ser menos tóxicos, tener mejor selectividad, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, tener un mejor perfil farmacocinético y/o farmacodinámico, tener más morfología de estado sólido adecuada, tiene mejor estabilidad a largo plazo, o puede tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre compuestos, combinaciones, métodos (tratamientos) o usos similares conocidos en la técnica anterior para su uso en el tratamiento de esas condiciones o de otro tipo.

[0071] Los compuestos de la invención pueden adicionalmente (o alternativamente):

- exhibir una larga duración de acción y/o la persistencia de la acción (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia);

- ser más potentes en ensayos de enzimas JAK bioquímicos (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia);

- mostrar valores menores de CI⁵⁰en ensayos celulares que evalúan la liberación de citoquinas (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia);

- producir concentraciones sistémicas más bajas después de la administración oral (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia);

- mantener una concentración de fármaco local relativamente alta entre dosis (por ejemplo, una concentración local alta en relación con otros inhibidores de JAK descritos anteriormente);

- exhibir propiedades que son particularmente adecuadas para la administración tópica/local (por ejemplo, después de la administración tópica/local, la generación de concentraciones tisulares altas pero concentraciones plasmáticas bajas de los compuestos de fórmula (I) y/o una rápida eliminación de los compuestos de fórmula (I) del plasma, por ejemplo como resultado de una elevada extracción renal o hepática);

- mostrar citotoxicidades reducidas (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia); y/o

- exhibir solubilidades mejoradas (por ejemplo, en comparación con el compuesto de referencia) en medios biológicamente relevantes, por ejemplo, en líquido colónico simulado en estado de ayuno (FaSSCoF; Vertzoni, M., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196).

SECCIÓN EXPERIMENTAL

[0072] Abreviaturas utilizadas en la presente memoria se definen a continuación. Cualquier abreviatura no definida pretende transmitir su significado generalmente aceptado.

Ejemplos de química

Procedimientos generales

[0073] Todos los materiales de partida y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales o prepararse de acuerdo con la cita de la literatura. A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se agitaron. Las soluciones orgánicas se secaron de forma rutinaria sobre sulfato de magnesio anhidro.

Cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa

[0074] Realizada usando detección UV a 210-400 nm con una columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 |jm, columna 19x50 mm eluyendo con un gradiente de H2O-MeCN que contiene 0,1% de bicarbonato de amonio durante 10 min.

Métodos analíticos

Cromatografía líquida de alta rendimiento de fase inversa

[0075] Método 1: Agilent Infinity, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 jm (4,6 x 30 mm) a 40°C; velocidad de flujo 2,5 a 4,5 ml min'1 eluyó con un gradiente H²O-MeCN que contiene 0,1% v/v de ácido fórmico durante 4 min empleando detección UV a 254 nm. Información del gradiente: 0-3,00 min, escalonado desde 95% de H2O-5% de MeCN hasta 5% de H2O-95% de MeCN; 3,00-3,01 min, mantenido a 95% de H²O - 5% de MeCN, la velocidad de flujo aumentó a 4,5 ml min-1; 3,01-3,50 min, mantenido al 5% de H2O-95% de MeCN; 3,50-3,60 min, se volvió a H²O al 95% - MeCN al 5%, el caudal se redujo a 3,50 ml min-1; 3,60-3,90 min, mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN; 3,90-4,00 min, mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN, velocidad de flujo reducida a 2,5 ml min-1.

[0076] Método 2: Waters Acquity UPLC C18, 1,7 jm (2,1 x 50 mm) a 40°C; inyectar volumen 2 jL ; velocidad de flujo 0,77 ml min-1 eluyó con un gradiente de H²O-MeCN que contiene bicarbonato de amonio 10 mM durante 3 min empleando detección UV a 210-400 nm. Información del gradiente: 0-0,11 min, mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN; 0,11-2,15 min, rampa de 95% de H²O - 5% de MeCN al 5% de H²O - 95% de MeCN; 2,15-2,49 min, mantenido a 5% de H2O-95% de MeCN; 2,49-2,56 min, se volvió a H²O al 95% - MeCN al 5%; 2,56-3,00 min, mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN.

Espectroscopia 1H RMN

[0077] Espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz usando disolvente no deuterado residual como referencia y a menos que se especifique de otro modo se realizaron en DMSO-d6.

Preparación de compuestos de la invención

Ejemplo 1

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c1piridin-5-il)(morfolino)metanona

[0078]

[0079] Una solución de 5-et¡l-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡rid¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l)fenol.2HCl (Coe, JW, et al. WO2013/014567, 31 de enero de 2013; 100 mg, 0,265 mmol) en NMP (2 ml) se añadió a cloruro de morfolin-4-carbonilo (20,5 mg, 0,265 mmol), seguido de DIPEA (185 ml, 1,06 mmol). La solución se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, Basic (bicarbonato de amonio al 0,1%), Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 jm , columna de 19x50 mm, MeCN al 10-40% en agua) para producir el compuesto del título (43,7 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 13,21 (s, 1H), 12,47 y 12,38 (2 xs, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,69-3,57 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,25-3,14 (m, 4H), 2,80-2,67 (m, 2H), ^{2,49-2,45 (suponga}2h, ^{oscurecido por el disolvente), 1,02 (t, 3H).}

LCMS m/z 491,4 (M+H)+ (ES+)

Ejemplo 2

[0080] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 1.

(a) [1,4'-bipiperidin1-1'-il(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metanona

[0081]

[0082] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d^e) 5: 13,21 (s, 1H), 12,46 y 12,36 (2 xs, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,81-2,65 (m, 4H), 2,49-2,32 (m, 7H), 1,71 (d, 2H), 1,54-1,32 (m, 8H), 1,02 (t, 3H). LCMS m/z 572,5 (M+H)+ (ES+)

(b) (2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)(indolin-1-il)metanona

[0083]

[0084] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d^e) 5: 13,21 (s, 1H), 12,51 y 12,34 (2 x s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,29 y 8,33 (2 x d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18-6,99 (m, 4H), 6,94-6,85 (m, 2H), 4,38 y 4,42 (2 x s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 1,07-0,97 (m, 3H). LCMS m/z 523,4 (M+H)+ (ES+)

(c) 1-etil-4-(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carbonil)piperazina-2,3-diona

[0085]

[0086] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d^e) 5: 13,22 (s, 1H), 12,53 y 12,28 (2 x s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,43-8,17 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,15-6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 4,69-4,21 (m, 3H), 3,96-3,36 (m, 9H), 2,74 (s, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). LCMS m/z 546,5 (M+H)+ (ES+)

(d) (2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)(pirrolidin-1-il)metanona

[0087]

[0088] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 13,20 (s, 1H), 12,44 y 12,37 (2x s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,37-8,28 (m, 1H), 7,40 7,35 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,38-3,29 (suponga 4H, oscurecido por solvente), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,50-2,45 (suponga 2H, oscurecido por el disolvente), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,02 (t, 3H). LCMS m/z 475,4 (M+H)+ (ES+)

(e) 2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-metil-N-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxamida

[0089]

[0090] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 13,18 (s, 1H), 12,40 y 12,30 (2 x s, 1H), 8,24 y 8,27 (2 x dd, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,16 (tt, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,06 y 4,20 (2 x s, 2H), 3,59 3,44 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,49-2,41 (suponga 4H, oscurecido por el disolvente), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,01 (t, 3H). LCMS m/z 511.4 (M+H)+ (ES+)

Ejemplo 3

2-(6-(2-Et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-6,7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1pirid¡n-5(4H)-carboxam¡da

[0091]

[0092] A una solución agitada de 5-et¡lo-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡rid¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-il)fenol diclorhidrato (50 mg, 0,111 mmol) y DIPeA (97 ml, 0,555 mmol) en DMF (1 ml) se añadió 4-(isocianatometil)tetrahidro-2H-pirano (17,24 mg, 0,122 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, Basic (bicarbonato de amonio al 0,1%), Basic, Waters X-Bridge PrepC18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 10-40% en agua) para producir el compuesto del título (23 mg) como un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,21 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), (2 x t, 6,74 y 6,65, 1H), 4,49-4,34 (m, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 3,23 (p, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,55 (d, 2H), 1,11 (qd, 2H)), 1,01 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 519 (M+H)+ (ES+)

Ejemplo 4

[0093] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 3.

(a) 2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxamida

[0094]

[0095] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 13,21 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72 (dt, 1H), 4,49-4,34 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 523 (M+H)+ (ES+)

(b) 2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)carboxamida

[0096]

[0097] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,26 (s, 1H), 12,54 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), (2x s, 9,26 y 9,15, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,84-7,68 (m, 4 H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,80-2,72 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 575 (M+H)+ (ES+)

(c) N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenilo)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)carboxamida

[0098]

[0099] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,24 (s, 1H), (2 x s, 12,52 y 12,44, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), (2 x s, 8,15 y 8,05, 1H), 7,40-7,37 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), (3 x s, 4,55, 4,45 y 4,40, 2H), (2 x t, 3,80 y 3,67, 2H), 2,76-2,60 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s 3H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)

(d) N-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxamida

[0100]

[0101] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,22 (s, 1H), 12,50-12,47 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), (2 x s, 7,83 y 7,77, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,54-4,51 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,75-2,66 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 559 (M+H)+ (ES+) (e) N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihdro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)carboxamida

[0102]

[0103] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 13,25 (s, 1H), 12,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,08-8,94 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75-7,64 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,94 -3,86 (m, 2H), 2,84 2,77 (m, 2H), 1,03 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 555 (M+H)+ (ES+)

(f) 2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-fenilo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)carboxamida [0104]

[0105] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,25 (s, 1H), 12,51 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), (2 x s, 8,75 y 8,64, 1H), 8,39-8,32 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,99-6,88 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 1,03 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 497 (M+H)+ (ES+)

Ejemplo 5

5-Et¡l-2-fluoro-4-(3-(5-((4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-indazol-6-il)fenol

[0106]

[0107] A una solución agitada de diclorhidrato de 5-et¡lo-2-fluoro-4-(3-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]pir¡d¡n-2-¡l)-1H-indazol-6-il)fenol (50 mg, 0,111 mmol) y DIPEA (97 ml, 0,555 mmol) en DMF (1 ml) se añadió cloruro de 4-(metilsulfonil)piperazina-1-sulfonilo (32,1 mg, 0,122 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, Basic (bicarbonato de amonio al 0,1%), Basic, Waters X-Bridge PrepC18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 10-40% en agua) para producir el compuesto del título (38 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,26 (s, 1H), 12,58-12,44 (m, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,27-3,24 (m, 4H), 3,23-3,15 (m, 4 H), 2,91 (s, 3H), 2,81-2,68 (m, 2H), 1,01 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 604 (M+H)+ (ES+)

Ejemplo 6

[0108] Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 5.

(a) N-(2-cianoetil)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)sulfonamida

[0109]

[0110] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 13,28 (s, 1H), 12,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 6H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,79 2,73 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 3H). 2H bajo DMSO pico LCMS m/z 568 (M+H)+ (ES+)

(b) 1 -((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)-N-metilpiperidin-4-carboxamida

[0111]

[0112] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,26 (s, 1H), 12,56 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,35-4,30 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 4H), 2,81-2,70 (m, 4H), 2,55 (d, 3H), 2,21 (tt, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,55 (qd, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H bajo DMSO pico

LCMS m/z 582 (M+H)+ (ES+)

(c) 2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-ilo)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-sulfonamida

[0113]

[0114] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,24 (s, 1H), (2 x s, 12,55 y 12,43, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,31-4,19 (m, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,75, (tt, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,78 2,67 (m, 4H), 1,77 (qd, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). Pico submarino 3H. 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 555 (M+H)+ (ES+)

(d) 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol

[0115]

[0116] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,26 (s, 1H), (2 x s, 12,55 y 12,46, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,31 (2 x s, 4,35 y 4,29, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,24 (t, 4H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 4H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 511 (M+H)+ (ES+)

(e) 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(morfolinosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol

[0117]

[0118] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 13,26 (s, 1H), (2 x s, 12,57 y 12,47, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 3,68-3,56 (m, 6H), 3,17-3,08 (m, 4H), 2,79-2,70 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+)

(f) 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol

[0119]

[0120] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,25 (s, 1H), (2x s, 12,57 y 12,46, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,40 7,36 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,18-3,13 (m, 4H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,37-2,34 (m, 4 H), 2,18 (s, 3H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 540 (M+H)+ (ES+)

(g) 1,1 -dióxido de 4-((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-ilo)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil) tiomorfolina

[0121]

[0122] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 13,26 (s, 1H), (2 x s, 12,59 y 12,49, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,43-4,26 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,29-3,18 (m, 4H), 2,82 -2,72 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO.

(h) 4-((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)piperazina-1-carbaldehído

[0123]

[0124] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 13,24 (s, 1H), (2 x s, 12,55 y 12,45, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,47-3,43 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 2H por debajo del pico DMSO. LCMS m/z 554 (M+H)+ (ES+)

(i) 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol

[0125]

[0126] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 13,25 (s, 1H), 12,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,00 (tt, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2h ), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). 3H pico por debajo del agua. 2H pico por debajo de DMSO.

Análisis biológico: Métodos experimentales

Ensayos de unión de enzima (Kinomescan)

[0127] Actividades de unión de enzima de quinasa de los compuestos descritos en este documento pueden determinarse utilizando un ensayo patentado que mide la competencia dirigida al sitio activo de unión a un ligando inmovilizado (Fabian, MA, et al., Nature Biotechnol. 2005, 23, 329-336). Estos ensayos pueden ser realizados por DiscoveRx (anteriormente Ambit; San Diego, CA). El porcentaje de inhibición producido por la incubación con un compuesto de prueba puede calcularse en relación con el control no inhibido.

Ensayos celulares

[0128] Los compuestos de la invención se estudiaron usando uno o más de los siguientes ensayos.

(a) Liberación de IFNy de células PBMC estimuladas con CD3/IL2

[0129] Las PBMC de sujetos sanos se separan de la sangre completa usando un gradiente de densidad (Lymphoprep, AxisShield Healthcare). Las células se añaden a una placa de 96 pocillos y el compuesto a la concentración deseada se añade 2 horas antes de la estimulación con una mezcla de anticuerpo monoclonal para CD3 (1 pg/ml, eBioscience) e IL2 recombinante humana (10 ng/ml, Peprotech). Después de 48 horas de incubación en condiciones normales de cultivo de tejidos, se recogen los sobrenadantes y se determina la liberación de IFNy mediante ELISA Sandwich (Duoset, R&D System). El CI⁵⁰se determina a partir de la curva de respuesta a la dosis.

(b) Liberación de IL-2 e IFNv en células LPMC estimuladas con CD3/CD28 de los pacientes con EII

[0130] Células mononucleares de lamina propria (LPMCs) se aíslan y purifican a partir de mucosa IBD inflamada de quirúrgicos ejemplares o de mucosa normal de muestras quirúrgicas de la siguiente: Se extrae la mucosa de las capas más profundas de las piezas quirúrgicas con un bisturí y se corta en fragmentos de 3-4 mm de tamaño. El epitelio se elimina lavando los fragmentos de tejido tres veces con EDTA 1 mM (Sigma-Aldrich, Poole, Reino Unido) en HBSS (Sigma-Aldrich) con agitación utilizando un agitador magnético, descartando el sobrenadante después de cada lavado. La muestra se trata posteriormente con colagenasa tipo 1A (1 mg/mL; Sigma-Aldrich) durante 1 h con agitación a 37°C. La suspensión celular resultante se filtra luego usando un colador celular de 100 pm, se lava dos veces, se resuspende en medio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich) que contiene suero de ternero fetal al 10%, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina, y utilizado para cultivo celular.

[0131] LPMC recién aislados (2 x 105 células/pocillo) se estimularon con 1 pg/ml a-CD3/a-CD28 durante 48 h en presencia de cualquiera de control de DMSO o concentraciones apropiadas de compuesto. Después de 48 h, se elimina el sobrenadante y se analiza la presencia de TNFa e IFNy mediante R&D ELISA. El porcentaje de inhibición de la liberación de citocinas por parte de los compuestos de prueba se calcula en relación con la liberación de citocinas determinada para el control DMSO (100%).

(c) Ensayo de citotoxicidad de la célula

[0132] 1 x 105 células Jurkat (linfocitos T humanos inmortalizados) se agregan al número apropiado de pocillos de una placa de 96 pocillos en 100 pL de medio (RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10%). 1 pL del control de DMSO (final de la concentración de 1,0% v/v) o compuesto de ensayo (concentración final 20, 5 o 1 pg/ml) se añade a los pocillos y se incubaron a 37°C, 5% de CO². Después de 24 horas, la placa se centrifuga a 1200 rpm durante 3 minutos y se desecha el sobrenadante. Las células se resuspendieron luego en 150 pL (concentración final 7,5 pg/ml) de yoduro de propidio (PI) en PBS y se incubaron a 37°C, 5% de CO²durante 15 minutos. Después de 15 minutos, las células se analizan mediante citometría de flujo (BD accuri) utilizando la ventana FL3. El % de viabilidad se calcula como el % de células que son PI negativas en los pocillos de prueba normalizadas al control DMSO.

Cribado In Vivo: actividad farmacodinámica y anti-inflamatoria

(i) Colitis inducida por DSS en ratones

[0133] Los ratones BDF1 macho no en ayunas de 10-12 semanas de edad se dosifican por sonda oral dos veces al día con vehículo, el artículo de referencia (5-ASA) o compuesto de prueba un día antes de la estimulación (Día -1) de la respuesta inflamatoria mediante tratamiento con dextrano sulfato sódico (DSS). El día 0 del estudio, se administra DSS (5% p/v) en el agua de bebida seguido de la dosificación BID del vehículo (5 ml/kg), referencia (100 mg/kg) o compuesto de prueba (5 mg/kg) durante 7 días. El agua potable con DSS se repone cada 3 días. Durante el estudio, los animales se pesan todos los días y se realizan observaciones de las heces y se registran como una puntuación, según la consistencia de las heces. En el momento del sacrificio del Día 6, se extrae el intestino grueso y se registran la longitud y el peso. Se toman secciones del colon para análisis de MPO, para determinar la infiltración de neutrófilos, o para puntuación histopatológica para determinar la gravedad de la enfermedad.

(ii) Colitis inducida por TNBS en ratones

[0134] Ratones BDF1 macho no en ayunas de 10-12 semanas de edad se dosifican por sonda oral dos veces al día con vehículo (5 ml/kg), elemento de referencia (budesonida 2,5 mg/kg) o compuesto de prueba (1 o 5 mg/kg) un día antes (Día -1) de la estimulación de la respuesta inflamatoria mediante tratamiento con ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) (15 mg/ml en etanol al 50%/solución salina al 50%). El día 0 del estudio, se administra TNBS (200 ml) por vía intracolónica a través de un catéter de plástico con la dosificación BID del vehículo, la referencia o el compuesto de prueba continuando durante 2 o 4 días. Durante el estudio, los animales se pesan todos los días y se realizan observaciones de las heces y se registran como una puntuación, según la consistencia de las heces. En el momento del sacrificio del Día 2 (o Día 4), se extrae el intestino grueso y se registra la longitud y el peso. Se toman secciones del colon para la puntuación histopatológica a fin de determinar la gravedad de la enfermedad.

(iii) Transferencia adoptiva en ratones

[0135] En el día de estudio 0, ratones hembra Balb/C se terminan y los bazos obtenidos para CD45RB alta de aislamiento de células (Usando protocolo de separación de células SCID IBD). A continuación, se inyectan intraperitonealmente aproximadamente 4 x 105 células/ml de células CD45RB altas (100 ml/ratón) en animales SCID hembra. El día 14 del estudio, los ratones se pesan y se distribuyen al azar en grupos de tratamiento según el peso corporal. El día 14, los compuestos se administran dos veces al día, mediante sonda oral, en un volumen de dosis de 5 ml/kg. El tratamiento continúa hasta el día 49 del estudio, momento en donde se realiza la necropsia de los animales 4 horas después de la administración matutina. La longitud y el peso del colon se registran y se utilizan como criterio de valoración secundario en el estudio como medida del edema de colon. A continuación, el colon se divide en seis secciones transversales, cuatro de las cuales se utilizan para la puntuación histopatológica (criterio de valoración principal) y dos se homogeneizan para el análisis de citoquinas. Los datos se dan como el % de inhibición de la ventana de inducción entre animales ingenuos y animales vehículo, donde una mayor inhibición implica más cerca del fenotipo no enfermo ingenuo.

(iv) Uveítis inducida por endotoxina en ratas

[0136] Se colocan ratas Lewis macho (6-8 semanas de edad, Charles River UK Limited) en jaulas de 3 a 19-21°C con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07:00/19:00) y se les alimentó con una dieta estándar de comida para roedores y agua ad libitum. Las ratas que no están en ayunas se pesan, se identifican individualmente en la cola con un marcador permanente y reciben una única administración intravítrea en el humor vítreo derecho (volumen de dosis de 5 ml) de 100 ng/animal de LPS (Escherichia coli 0111: B4 preparado en PBS, Sigma Aldrich, Reino Unido) utilizando una aguja de calibre 32. Se inyecta PBS a ratas no tratadas. El compuesto de prueba o vehículo (4% de estearato de polioxilo 40, 4% de manitol en PBS (pH 7,4)) se administra por vía tópica en el ojo derecho (10 ml) de los animales 1 hora antes de LPS, en el momento de la administración de LPS y 1, 2 y 4 horas después de la administración de LPS. Antes de la administración, la solución a administrar se sonica para asegurar una solución transparente. 6 horas después de la dosificación de LPS, los animales se sacrifican por sobredosis con pentobarbitona (mediante punción cardíaca). Inmediatamente después de la eutanasia, se recogen 10 ml de humor acuoso del ojo derecho de las ratas mediante la punción de la cámara anterior con una aguja de calibre 32 bajo un microscopio quirúrgico. El humor acuoso se diluye en 20 ml de PBS y los recuentos celulares totales se miden inmediatamente usando un contador celular automático Countess (Invitrogen). Después de la recolección del humor acuoso, el ojo derecho de cada animal se enuclea y se diseca en secciones frontal (anterior) y posterior (posterior) alrededor del cristalino. Cada sección se pesa y homogeneiza en 500 ml de PBS estéril seguido de una centrifugación de 20 minutos a 12000 rpm a 4°C. El sobrenadante resultante se divide en 3 alícuotas y se almacena a -80°C hasta el posterior análisis de citocinas mediante R&D DuoSet ELISA.

Resumen de resultados de cribado In Vitro e In Vivo

[0137] El compuesto del Ejemplo 2(k) es sustancialmente más potente que el compuesto de referencia, presentándose constantes de disociación más bajas en los ensayos de unión de enzima de la familia de JAK bioquímica llevaron a cabo a DiscoveRx (Tabla 1).

Tabla 1: Constantes de disociación para quinasas seleccionadas determinadas por LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA), utilizando la tecnología KINOMEscan™.

Constante de disociación (nM)

Compuesto de prueba JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 Compuesto de referencia 2,7 0,78 1,9 1,9

Ejemplo 1 0,62 0,052 0,098 0,11

Ejemplo 2(a) 0,60 0,034 0,046 0,069

[0138] De manera similar, los compuestos de los ejemplos de la presente invención pueden ser sustancialmente más potentes que el Compuesto de Referencia en la inhibición de la liberación de IFNy de células PBMC estimuladas por CD3/IL2 (ensayo (a) anterior) y/o puede mostrar viabilidades mejoradas en el ensayo de citotoxicidad celular (c) anterior (Tabla 2).

Tabla 2: Efectos de los compuestos de la invención sobre la inhibición de la liberación de IFNy a partir de células PBMC estimuladas (ensayo (a) anterior) y la viabilidad celular en células Jurkat (ensayo (c) anterior).

Resumen de estudios adicionales

Determinación de solubilidades en fluido colónico simulado en ayunas (FaSSCoF)

[0139] Las solubilidades de los compuestos de la invención en FaSSCoF a pH 6,5 se determinan usando una modificación de un procedimiento previamente informado (Vertzoni, M., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187-2196). En lugar del extracto de sal biliar empleado en el procedimiento original (cuyo extracto ya no está disponible), el procedimiento modificado utiliza una mezcla de tauroclorato de sodio (0,15 g), ácido glicocólico (0,15 g), ácido ursodesoxicólico (0,05 g), ácido cólico (0,05 g) y ácido glicodesoxicólico (0,05 g). Estos cinco ácidos biliares se muelen junto con un mortero y maja para producir un polvo blanco fino que se incorpora al FaSSCoF, como se describe a continuación.

[0140] Medio FaSSCoF: se disuelven tris(hidroximetil)aminometano (Tris; 0,275 g) y ácido maleico (0,44 g) en agua (35 ml) para dar una solución cuyo pH se ajusta a 6,5 mediante tratamiento con NaOH 0,5 M (aprox.,12 ml). A continuación, la solución se completa hasta 50 ml con agua. Se añade una porción de esta solución tampón de Tris/maleato (aprox. 25 ml) a un matraz de fondo redondo de 0,5 l, antes de tratarlo con 0,00565 g de la mezcla de ácidos biliares descrita anteriormente. Se agregan soluciones de fosfatidilcolina (0,0111 g) en DCM (0,15 mL) y ácido palmítico (0,0013 g) en DCM (0,15 mL), luego se evapora el solvente orgánico bajo presión reducida a 40°C hasta una solución transparente, sin conseguirse un olor perceptible a DCM. El volumen de la solución evaporada se ajusta a 50 mL mediante la adición del resto de tampón Tris/maleato, luego se agrega BSA (0,115 g), antes de disolverse mediante agitación suave.

[0141] Determinación de la solubilidad: Los compuestos de prueba se suspenden en el medio FaSSCoF a pH 6,5 para dar una concentración final máxima de 2-10 mg/ml. Las suspensiones se equilibran a 25°C durante 24 h, antes de filtrarse a través de un filtro C de fibra de vidrio. A continuación, los filtrados se diluyen según sea apropiado para inyección y cuantificación por HPLC con referencia a un patrón. Se inyectan diferentes volúmenes de las soluciones de muestra estándar, diluidas y sin diluir y se calculan las solubilidades usando las áreas de los picos determinadas por integración del pico encontrado en el mismo tiempo de retención que el pico principal en la inyección estándar.

[0142] Las solubilidades de FaSSCoF se muestran en la Tabla 3 a continuación, que revela que, a diferencia del Compuesto de Referencia, los compuestos de los Ejemplos exhibieron solubilidades en el medio FaSSCoF a pH 6,5 de 0,01 mg/mL o mayor.

Tabla 3: Solubilidades medidas para ciertos compuestos de los Ejemplos de la presente invención en FaSSCoF a pH 6,5.

pH 6,5 FaSSCoF Solubilidad (mg/mL)

Compuesto de prueba Serie 1 Serie 2 Compuesto de referencia 0,006 0,006

Ejemplo 1 0,040 0,020

Ejemplo 2(a)______________________________ 0,030_______________________ 0,030

Determinación de los parámetros farmacocinéticos

[0143] Se realizaron estudios de Sai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India) para investigar la farmacocinética sistémica y distribución en los tejidos de colon total de compuestos de la invención después de una sola administración oral en ratones macho C57BL/6.

[0144] A un grupo de veinticuatro ratones macho se les administró una solución del compuesto de ensayo formulado a una dosis de 10 mg/10 ml/kg en una solución acuosa de hidroxipropilo-6-ciclodextrina (20% p/v en agua). Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 60 ml) del plexo retroorbital de cada ratón bajo anestesia ligera con isoflurano, de modo que las muestras se obtuvieron a las 0,5, 1, 2, 4,6, 8, 12 y 24 h. Las muestras de sangre se recogieron de un grupo de tres ratones en cada punto de tiempo en un tubo de microcentrífuga etiquetado que contenía K²EDTA como anticoagulante. Las muestras de plasma se separaron por centrifugación a 4000 rpm durante 10 min y se almacenaron por debajo de -70°C hasta el bioanálisis. Después de la recolección de la muestra de sangre, los animales fueron sacrificados humanitariamente mediante asfixia con dióxido de carbono para recolectar el tejido total del colon. Los dos puntos se lavaron abundantemente con PBS frío (pH 7,4) para eliminar el contenido. Los tejidos de colon totales se homogeneizaron con PBS frío (pH 7,4) de dos veces el peso del tejido de colon y se almacenaron por debajo de -70°C. El volumen total fue tres veces el peso total del tejido del colon. Todas las muestras se procesaron para su análisis mediante precipitación de proteínas utilizando acetonitrilo y se analizaron con un método LC-MS/MS adaptado al propósito. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando la herramienta de análisis no compartimental de Phoenix WinNonlin® (Versión 6,3).

[0145] Los datos catalogados en la Tabla 4 revelan que, después de la administración oral, el compuesto del Ejemplo 1 logró concentraciones colónicas sustanciales, mientras que, en contraste, la exposición sistémica de plasma era muy baja. La exposición al plasma muy baja observada para el Ejemplo 1 fue sustancialmente menor que la encontrada para el Compuesto de Referencia. Por el contrario, la exposición del colon era notablemente mayor para el Ejemplo 1 (AUC 0-24 h = 132.979 lvng/g) en comparación con el compuesto de referencia (AUC 0-24 h = 43739 lvng/g). En la Tabla 4, "P" se refiere al plasma y "C" se refiere al colon total.

Tabla 4: Concentraciones plasmáticas medias (ng/mL) o niveles totales de colon (ng/g) obtenidos tras la administración oral del Compuesto de Referencia y el Ejemplo 1 a ratones a 10 mg/kg en solución en hidroxipropilp-ciclodextrina acuosa al 20% (volumen de dosis = 10 ml/kg).

Tiempo (h)

Compuesto Matriz 0,5 1 2 4 6 8 12 24 Referencia P 5,2 12,8 2,2 14,4 114 95,0 ^{0 , 0 0 , 0}Compuesto C 344 102 2.366 1.972 201 2.555 3.229 16,6 Ejemplo 1 P 6,1 1,8 1,9 ^{0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0}

C 327 984 19.722 4.686 8.438 11.942 4.791 350 Abreviaturas

[0146]

aq acuoso

5-ASA ácido 5-aminosalicílico

ATP adenosina-5'-trifosfato

BID bis in die (dos veces al día)

Boc terc-butoxicarbonilo

br amplio

BSA albúmina de suero bovino

CD Enfermedad de Crohn

EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica

d doblete

8 desplazamiento químico

DCM diclorometano

DIPEA diisopropiletilamina

DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetilo

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

ELISA ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas

(ES-) ionización por electrospray, modo negativo

(ES+) ionización por electropulverización, modo positivo

Et etilo

EtaN trietilamina

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

FaSSCoF fluido colónico simulado en estado de ayunas

FBS suero fetal bovino

FCS suero fetal bovino

HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato HBSS solución salina equilibrada de Hank

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

HPMC hidroxipropilmetilcelulosa

h, hr o hrs hora(s)

HRP peroxidación de rábano picante

EII Enfermedad inflamatoria intestinal

IFNy interferón-Y

IL interleucina

IPA alcohol isopropílico

JAK quinasa Janus

JNK c-Jun quinasa N-terminal

LC cromatografía líquida

LPMC células mononucleares de lámina propia

LPS lipopolisacárido

m multiplete

(M+H)+ ion molecular protonado

(M-H)- ion molecular desprotonado

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MHz megahercio

min o min minuto(s)

MMAD diámetro aerodinámico mediano de masa

MPO mieloperoxidasa

MS espectrometría de masas

m/z relación masa/carga

NMP N-metil-2-pirrolidona

RMN resonancia magnética nuclear (espectroscopia)

OD densidad óptica

PBMC células mononucleares de sangre periférica

PBS solución salina tamponada con fosfato

(Continuación)

Ph fenilo

PHA fitohemaglutinina

PI yoduro de propidio

PMA acetato de miristato de forbol

q cuarteto

ta o TA temperatura ambiente

RP HPLC Cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa

rpm revoluciones por minuto

RPMI Roswell Park Memorial Institute

s singlete

sat o satd saturado

SCID inmunodeficiencia combinada grave

SCX intercambio catiónico soportado sólido (resina)

SDS sulfato de sodio de dodecilo

SNAr sustitución aromática nucleofílica

Syk quinasa de tirosina de bazo

t triplete

tBu terc-butilo

T3P ácido 1-propanofosfónico anhídrido cíclico

TEA trietilamina

THF tetrahidrofurano

TFA ácido trifluoroacético

TGFp factor de crecimiento transformante beta

TNFa factor de necrosis tumoral alfa

Tris tris(hidroximetil)aminometano

TYK2 quinasa de tirosina 2

UC colitis ulcerosa

UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento

UV ultravioleta

[0147] Los prefijos n-, s-, i-, t- y tere- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I,

en donde:

X representa halo;

Ak representa C^1-6alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;

s representa 1 o 2;

A representa C o S(=O);

R1 y R2 representan cada uno independientemente H, C^1-6alquilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, oxo, NR3SO²R4, -N=S(O)(R4)², S(O)mR5, P(O)(R4)², C(O)NR5R6, S(O)²NR5R6, -(OCH²CH²)^0-4OR5, -(CH²)^0-4-NR5R6, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos grupos de siete últimos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, oxo e hidroxi;

o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R1 y R2 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o heteroaromático, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO²H, NR3 SO²R⁴, S(O)mR5, C(O)NR5R6, -(CH²)^0-4-NR5R6, -(OCH²CH²)⁰-⁴OR⁵, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, oxo e hidroxi;

R3 representa H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y C^1-2alcoxi;

R4 representa C^1-4alquilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, oxo, hidroxi y C^1-4alcoxi;

R5 yR6 representan cada uno independientemente H, C^1-6alquilo, C^3-7cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, CO²H, oxo, hidroxi, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, S(O)pR7, C(O)NRaRb y -(CH²)^0-4-NRaRb, o -[C(R6b)(R6c)CH²Z]^1-12-CH²CH²-R6a o -C(R6b)(R6c)-[C^1-5alquileno]-R6a;

o R5 yR6, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que R5 yR6 están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO²H, S(O)pR7, C(O)NRaRb, -(CH²)^0-4-NRaRb, -(OCH²CH²)^0-4ORc, C¹-⁴alquilo, C^1-4alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi, oxo e hidroxi;

Z representa, independientemente en cada aparición, O, C(O)N(R8) o N(R8)C(O);

R6a representa OR7a, -S(O)pR7, N(R7b)R7c o CO²H;

R6b,R6c y R8 representan independientemente H o metilo;

Ra, Rb y Rc representan independientemente H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi y -CO²H,

o Ra y Rb, junto con el átomo de N al cual que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que Ra y Rb están unidos) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi y C^1-4hidroxialquilo; R7 representa C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi y C^1-4alcoxi;

R7a a R7c representan independientemente H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o con -CO²H, o R7b y/o R7c representa -[Ca alquileno]-[Cb alquileno]-OR7d,

o R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente aromático y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que están unidos R7b y R7c) y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, oxo, CO²H, C^1-4alquilo, C^1-4alcoxi y C^1-4hidroxialquilo;

a y b representan independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3, en donde la suma de a y b es 2, 3 o 4;

R7d representa H o C^1-4alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;

m y p representan, independientemente en cada caso, ⁰, ¹o ²;

y en donde:

un grupo arilo es un grupo carbocíclico de ⁶a 14 miembros que comprende uno, dos o tres anillos carbocíclicos, al menos uno de cuyos anillos es completamente aromático, donde cuando dicho grupo arilo es bicíclico o tricíclico, está unido al resto de la molécula a través de un anillo aromático; un grupo heteroarilo o heteroaromático es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que es completamente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y

un grupo heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula Ia o Ib,

o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, Ak, R¹y R²son como se definen en la reivindicación ¹.

3. El compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X representa flúor y/o Ak representa C^1-3alquilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

R¹y R²representan independientemente H, heterociclilo, C^1-2alquilo o fenilo, cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclilo., halo, ciano, -OR5a y metilo, cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y

R5a representa H o C^1-2alquilo.5

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R¹y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 o ⁶miembros que está completamente saturado y cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al que están unidos R¹y R2) y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, oxo, S(O)²R5b, C^1-3alquilo, C^1-3alcoxi y heterociclilo; y

R5b representa C^1-2alquilo.

⁶. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada grupo heterociclilo representa independientemente un anillo heterocíclico de 5 o ⁶miembros que está completamente saturado, cuyo grupo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

7. Un compuesto a como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es un compuesto seleccionado de la lista que comprende:

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)(morfolino)metanona;

[1,4'-bipiperidin]-1'-il(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metanona;

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-il)(indolin-1-il)metanona;

1-etil-4-(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carbonil)piperazin-2,3-diona;

(2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-il)(pirrolidin-¹- il)metanona;

2- (6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-metil-N-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxamida;

2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxamida;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol;

N-(2-cianoetil)-2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-sulfonamida;

1- ((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)-N-metilpiperidin-4-carboxamida;

2- (6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-sulfonamida;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo)-1H-indazol-6-il)fenol;

5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-(morfolinosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-il)-1H-indazol-⁶-il)fenol;

1,1 -dióxido de 4-((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)tiomorfolina;

4- ((2-(6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)sulfonil)piperazin-¹-carbaldehído; y

5- etil-2-fluoro-4-(3-(5-((4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-⁶-il)fenol,

o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.

⁸. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un producto de combinación que comprende

(A) un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(B) otro agente terapéutico,

en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina.

11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una formulación farmacéutica como se define en la Reivindicación 8 o un producto de combinación como se define en la Reivindicación 9, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.

12. Un compuesto, formulación o producto de combinación para su uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que comprende fibrosis quística, hipertensión pulmonar, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, EPOC, asma, asma pediátrica, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto o psoriasis, rinitis alérgica, rinitis, sinusitis, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis seca (ojo seco o xeroftalmia), glaucoma, retinopatía diabética, edema macular, oclusión de la vena central de la retina (OCRV/OVR) seca, degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), inflamación de cataratas posoperatoria, uveítis, rechazo de injerto de córnea y trasplante de células limbares, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), esofagitis eosinofílica, enfermedad de injerto contra huésped intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

13. Un compuesto, formulación o producto de combinación para su uso según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde la enfermedad inflamatoria es uveítis, queratoconjuntivitis seca (ojo seco o xeroftalmia), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma o EPOC.

14. Un compuesto, formulación o producto de combinación para su uso según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde:

dicha EPOC es bronquitis crónica o enfisema;

dicho edema macular es edema macular diabético; y/o

dicha uveítis es uveítis posterior, anterior o panuveítis.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende:

(a) reacción de un compuesto de fórmula II,

con un compuesto de fórmula III, en

en donde uno de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula IV,

y el otro de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula V,

donde X, Ak, s, A, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 y LG representa un grupo de salida;

(b) para compuestos de fórmula I en los que A es C y R1 es H, reacción de una amina de fórmula II, donde

Z1 representa un fragmento estructural de fórmula IV, con un isocianato de fórmula VI, donde R2 es como definido en la reivindicación 1; o

(c) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula I en donde el derivado proteg lleva un grupo protector en un átomo de O o N del compuesto de fórmula I.