JP6995774B2 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
各々異なるパターンの組織発現を示す4種のp38MAPKアイソフォーム(それぞれアルファ、ベータ、ガンマ及びデルタ)が同定された。p38MAPKアルファ及びベータアイソフォームは、体全体に一様に見られ、多種多様な細胞型で存在し、幾つかの既述の低分子量化合物によって阻害される。初期のクラスの阻害剤は、化合物の非特異的作用をもたらすこれらのアイソフォームの広範な組織分布のために、極めて有毒であった。より最近同定された阻害剤の一部は、p38MAPKアルファ及びベータアイソフォームに対する選択性が改善され、安全域がより広い。
-一般にコルチコステロイド非感受性であるCOPD患者から得られる細胞及び組織(非特許文献1)、
-IBD患者からの生検材料(非特許文献2)、及び
-インビボ動物モデル(非特許文献3、4)
における炎症の種々のパラメータの減少に有効であることが証明された。
IBDの正確な病因は不確かであるが、管腔ミクロフローラの成分に対する過剰及び不十分に制御された粘膜炎症反応を促進するように相互作用する遺伝要因と環境要因によって支配されると考えられる。この応答は、周辺からの炎症性好中球、樹状細胞及びT細胞の浸潤によって媒介される。p38は、炎症細胞におけるその広範な発現の結果としてIBDモデルにおける調査の明白な標的になった。IBDの動物モデル及びIBD患者からのヒト生検材料におけるp38阻害剤の有効性を検討する研究によれば、p38は、IBDの治療の標的になり得る(非特許文献8、2)。しかし、これらの知見は、p38阻害剤を用いて効果のないことを報告した別のグループと完全には一致していない(非特許文献9)。クローン患者におけるp38アルファ阻害剤BIRB796を用いた臨床試験は、C反応性タンパク質レベルが改善する潜在的な臨床上の利点を示した。しかし、この改善は、一過性であり、8週でベースラインに戻った(非特許文献10)。重症クローン病患者におけるCNI-1493、p38及びJnk阻害剤の有効性を検討した小規模臨床試験は、臨床スコアの改善を8週間にわたって示した(非特許文献11)。
-非特許文献24、
-非特許文献25~28、
-非特許文献29~32、
-非特許文献33、
-非特許文献34、
-非特許文献35、
-非特許文献36、
-非特許文献37、及び
-非特許文献38
に発表された論文に見ることができる。
Tは、
Wは、O、S又はNCH3であり、
Vは、N又はCR1であり、
R1は、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニルであり、後者の4種の基は、ハロ、ヒドロキシ及びC1~2アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、又はR1はHであり、
R2は、-NRA1S(O)2RB1、-S(O)1~2RB2、-P(O)RB3RB4、-C(O)NRA2RA3又は-CH2NRA4C(O)RA5であり、
RA1からRA5は独立に、H、若しくはハロ、ヒドロキシ、NRCRD及びC1~2アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよいC1~3アルキルであるか、又はRA2とRA3は一緒になって、C3~6n-アルキレンまたはC2とC3の間に-O-、-S(O)q-若しくは-N(RE)-が介在するC4~5n-アルキレンを表し、
RB1からRB4は独立にC1~3アルキル又はC3~6シクロアルキルであり、後者の2種の基は1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
RC及びRDは独立にH若しくはC1~3アルキルであり、後者の置換基はヒドロキシル若しくはC1~2アルコキシで任意に置換されていてもよく、又はRCとRDは一緒に、C2とC3の間に-O-、-S(O)q-若しくは-N(RE)-が任意に介在してもよいC4~6アルキレンを形成し、
REはH又はメチルであり、
qは0、1又は2であり、
R3は、C2~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニル又はC3~7シクロアルキルであり、後者の4種の基は、ヒドロキシル、C1~2アルコキシ若しくはハロで任意に置換されていてもよく、又はR3は、モルホリニル若しくはトリメチルシリルであり、
Aは、CH又はNであり、
R4は、C1~3アルコキシ、C3~5シクロアルコキシ若しくはC1~3アルキルであり、後者の3種の基は、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はR4は、エチニル、シアノ、S(O)2CH3、ハロ若しくはHであり、
Qは、O、S(O)p、SO2N(R6)又はC(O)N(R6)であり、
nは1、2又は3であり、
pは0、1又は2であり、
R5a及びR5bは独立にH、メチル若しくはハロであり、又はR5aとR5bは一緒になってC2~6n-アルキレンであり、
nが1であるとき、ZはO、S若しくはNR7であり、又は
nが2若しくは3であるとき、Zは、
それぞれO原子であり、若しくは
1つはS原子若しくはNR7であり、それ以外は各々O原子であり、
R6及びR7は独立にH又はメチルであり、
Gは、-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2H又はカルボン酸イソスターであり、
rは0であり、又はHet1が環ヘテロ原子を介して(CH2)rに結合しているときには、rは代わりに1でもよく、
Het1は、
N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む全芳香族である5若しくは6員複素環基、又は
N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、完全飽和若しくは部分不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、4~7員複素環基
であり、
Het1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから選択される1個以上の置換基で場合によっては置換されている。
列挙し得る薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。こうした塩は、従来の手段によって、例えば、場合によっては溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で、式Iの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の1種以上の均等物との反応と、それに続く標準技術を用いた(例えば、減圧下、凍結乾燥による、又は濾過による)前記溶媒又は前記媒体の除去によって、形成することができる。塩は、塩の形の式Iの化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンで交換することによって調製することもできる。
不確かさを回避するために、式Iの化合物は、規定の原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形のいずれかで含むことができる。なお、列挙し得る本発明の実施形態としては、
(a)式Iの化合物が該化合物の任意の原子に関して同位体濃縮も標識もされていない実施形態、及び
(b)式Iの化合物が該化合物の1個以上の原子に関して同位体濃縮又は標識された実施形態
が挙げられる。
別段の記載がない限り、本明細書に定義したアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖でも、十分な数(すなわち最低3個)の炭素原子があるときには、分枝でもよい。列挙し得る特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル及びtert-ブチルが挙げられる。列挙し得る特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
別段の記載がない限り、本明細書に定義したアルキレン基は、直鎖でも、十分な数(すなわち最低2個)の炭素原子があるときには、分枝でもよい。本発明の特定の実施形態においては、アルキレンとは直鎖アルキレンを指す。
基Gに関連して本明細書で使用するときの「カルボン酸イソスター」という用語は、Lassalasら、J.Med.Chem.(2016)、59、3183~3203、Ballatoreら、Chem.Med.Chem.(2013)、8(3)、385~395及びBoydら、Bioorg.Med.Chem.Lett.(2015)、25、1990~1994に開示されたものなどの当業者に既知のカルボン酸イソスターの表記を含む。これらの文献の開示を参照により本明細書に援用する。
(a)-P(O)(OH)2若しくは-P(O)(H)(OH)などのホスホン酸若しくはホスフィン酸部分又はその塩、
(b)-S(O)2(OH)若しくは-S(O)(OH)などのスルホン酸若しくはスルフィン酸部分又はその塩、
(c)-C(O)N(H)OH若しくは-N(C(O)CH3)OHなどのヒドロキサム酸又はその塩、
(d)-C(O)N(H)OCH3又は-O-N(H)-C(O)CH3などのヒドロキサム酸エステル、
(e)-S(O)2NH2又は-N(H)-S(O)2CH3などのスルホンアミド、
(f)-C(O)N(H)-S(O)2CH3などのアシルスルホンアミド、又は-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2若しくは-C(O)N(H)-S(O)2NH2などのアシルスルファミド、
(g)-N(H)C(O)N(H)-C(O)CH3などのアシル尿素、
(h)-N(H)C(O)N(H)-S(O)2CH3などのスルホニル尿素、
(i)2,6-ジフルオロフェノールなどの電子不足フェノール部分(例えば、フェニル環の3又は4位を介して分子の残りの部分に結合)、
(j)-S(O)0~2-フェノール(例えば、フェノール部分は、フェニル環の2位を介してS原子に結合)、
(k)-C(H)(OH)CF3又は-C(O)CF3(又はその水和体、-C(OH)2CF3)、
(l)3-又は4-ヒドロキシキノリン-2-オン、
(m)テトラゾール、
(n)N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、全芳香族、部分不飽和又は完全飽和であるヒドロキシ、チオ又はオキソ置換4又は5員複素環、例えば、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、チアゾリジノン、オキサゾリジノン、チアジアゾリノン、オキサジアゾール-5(4H)-チオン、オキサチアジアゾール-2-オキシド若しくはヒドロキシ置換イソオキサゾールから選択されるヒドロキシ若しくはオキソ置換複素環基、イソチアゾール又はオキサジアゾール、又は
(o)テトロン酸、テトラミン酸、シクロペンタン-1,3-ジオン、シクロペンタン-1,2-ジオン、スクエア酸などの炭素環状酸、後者の基は、任意に-N(H)-部分を介して分子の残りの部分に結合してもよい。
列挙し得る特定のカルボン酸イソスターとしては、テトラゾリル、-C(O)N(H)-S(O)2CH3などのアシルスルホンアミド、-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2などのアシルスルファミド、
列挙し得る本発明の実施形態としては、
(a)Tが、
(b)R4がC1~3アルコキシ若しくはC1~3アルキルであり、後者の2種の基が1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はR4がエチニル、シアノ、S(O)2CH3、ハロ若しくはHであり、
(c)R5a及びR5bが独立にH、メチル又はハロであり、
(d)ZがそれぞれO原子であり、
(e)Gが-C(O)2Hである
実施形態が挙げられる。
R1からR3、A及びQは、上で定義したとおりであり、
R4は、C1~3アルコキシ若しくはC1~3アルキルであり、後者の2種の基は1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はR4は、エチニル、シアノ、S(O)2CH3、ハロ若しくはHであり、
R5a及びR5bは独立にH、メチル又はハロである。
(a1)Tは、
(b1)R4は、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいC3~5シクロアルコキシであり、
(c1)R5aとR5bは一緒になってC2~6n-アルキレンを表し、
(d1)nが2若しくは3であるとき、Zは、1つはS原子又はNR7であり、それ以外は各々O原子であり、
(e1)Gは、-[(CH2)r-Het1]-C(O)2H又はカルボン酸イソスターである。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の1つ以上が式I又はIxの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
(b)VはNであり、
(c)R1は、重水素化C1~2アルコキシ(例えば、OCD3)又は、特に、C1~2アルコキシ若しくはHであり、
(d)R2は、-P(O)RB3RB4、-S(O)2RB2又は、特に、-NRA1S(O)2RB1(例えば、-NHS(O)2RB1)、-S(O)RB2若しくは-C(O)NHRA2であり、
(e)RA1からRA5は独立にH、又は1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいメチルであり、
(f)RB1からRB4は独立に、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいC1~2アルキルであり、
(g)R3は、C3~5アルキル、C3~6アルキニル又はトリメチルシリルであり、
(h)AはN又は、特に、CHであり、
(i)R4は、C3~4シクロアルコキシ又は、特に、エチニル、シアノ、ハロ、C1~2アルコキシ若しくはC1~2アルキルであり、後者の2種の基は1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
(j)Qは、S、SO2N(R6)又は、特に、C(O)NH、S(O)、S(O)2若しくはOであり、
(k)nは1又は、特に、2若しくは3であり、
(l)pは0又は、特に、1若しくは2であり、
(m)R5aとR5bは一緒になって-(CH2)2~4-を表し、又は、特に、R5a及びR5bは独立にH若しくはメチルであり、
(n)Zは(それぞれ)O原子であり、又は、nが2若しくは3であるとき、Zは代わりに、1つがS原子であり、それ以外は各々O原子であってもよく(例えば、それぞれ、ZはO原子である)、
(o)Gは、(例えば、上で定義した)カルボン酸イソスター、-(CH2)-Het1-C(O)2H、-Het1-C(O)2H又は、特に、-C(O)2Hであり、
(p)Het1は、
N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む、全芳香族である5又は6員複素環基であり(例えば、Het1は、フラニル、オキサジアゾリル(1,2,4-オキサジアゾリルなど)、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリル又はチエニルである)、又は、
N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、完全飽和若しくは部分不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、5又は6員複素環基であり(例えば、Het1は、テトラヒドロフラニルである)、
Het1は、C1~2アルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい(例えば、Het1は、1個以上のメチル基で任意に置換されていてもよい)。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の1つ以上が式I、Ix及びIaの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
(b)R2は、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)1~2CH3、-S(O)1~2CH2CH3、-P(O)(CH3)2、-N(CH3)S(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3又は-NHS(O)2CH3(例えば、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)CH3又は、特に、-NHS(O)2CH3)であり、
(c)R3は、トリメチルシリル又は、特に、-C(CH3)2-Rであり、式中、Rは、エチニル又は、特に、メチルであり(例えば、R3はtert-ブチルである)、
(d)AはN又は、特に、CHであり、
(e)R4は、シクロプロポキシ若しくはメトキシであり、後者の基は、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく(例えば、1個以上(例えば、2個又は3個)のフルオロ置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ)、又は、特に、R4は、メトキシであり、
(f)Qは、S又は、特に、C(O)NH、S(O)、S(O)2若しくはOであり、
(g)nは3又は、特に、2であり、
(h)R5aとR5bは一緒になって-(CH2)2-を表し、又は、特に、R5a及びR5bは独立にH若しくはメチルであり(例えば、R5aはHであり、R5bはメチルである、R5aとR5bはどちらもメチルである、又は、特に、R5aとR5bはどちらもHである)、
(i)Gは、-CO2H若しくは-Het1-CO2Hであり、-Het1-CO2H部分は、
又はGは、テトラゾリル、-C(O)N(H)-S(O)2CH3、-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2、
から選択されるカルボン酸イソスターである。
列挙し得る本発明の更なる実施形態としては、式I、Ix又はIaの化合物が式Ibの化合物である実施形態が挙げられる。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の1つ以上が式I、Ix、Ia及びIbの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
(d)AはCHであり、
(e)Qは、C(O)NH、S(O)、S(O)2又は、特に、Oであり、
(g)nは2である。
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルフィニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
6-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)ピリダジン-3-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロポキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸、
4-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、
1-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-エチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-(メトキシ-d3)-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)フラン-3-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホンアミド)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾル-3-イル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド、
2-((2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)チオ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、(R)-異性体、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、(S)-異性体、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-メチルプロパン酸、
1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-((1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)-5-メトキシフェニル)アミノ)-ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-5-(tert-ブチル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)アセトアミド、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-エチニルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((3-オキソ-2,3-ジヒドロイソオキサゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド、及び
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸。
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
(a)である、若しくは
(b)ではない、
又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体である実施形態が挙げられる。
本発明の化合物(式I、Ix、Iy、Ia又はIbの化合物)という表記は、文脈上別段の記載がない限り、その化合物及び前記化合物のすべての薬学的に許容される塩、溶媒和物及び/又は互変異性体の表記を含むものとする。この点で、列挙し得る溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
(B)別の治療薬
を含み、
成分(A)及び(B)の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して処方される、組合せ製剤。
したがって、本発明のこの態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、及び別の治療薬を含む医薬製剤を包含する(該製剤を以下「組合せ製剤」と記述する)。
(i)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を含む医薬製剤、及び
(ii)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、別の治療薬を含む医薬製剤
を含み、
成分(i)と(ii)が、他方と併せた投与に適切である形で各々提供される、
パーツからなるキットも包含する。
上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様(a)若しくは(b)に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
の使用。
上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様(a)若しくは(b)に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を対象に投与することを含む、方法。
上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様(a)若しくは(b)に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を対象に投与することを含む、方法。
「炎症性疾患を予防する」という表記は、以前にこうした疾患にかかった対象(例えば、以前に該疾患の治療、例えば、上記(g)に記載の方法による治療を受けた対象)における炎症性疾患の再発を防止すること(又は再発の可能性を低下させること)の表記を含む。
したがって、列挙し得る本発明の更なる態様としては、以下が挙げられる。
上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様(a)若しくは(b)に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
の使用。
上で定義された式I、Ix、Iy、Ia若しくはIbの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様(a)若しくは(b)に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を前記対象に投与することを含む、方法。
上記態様(a)及び(b)に関連して、列挙し得る希釈剤及び担体としては、非経口、経口、局所、粘膜及び直腸投与に適切なものが挙げられる。
乾燥粉末製剤は、一般に、ドライパウダー吸入器(DPI:dry powder inhaler)装置を用いて送達される。乾燥粉末送達システムの例としては、SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS及びCLICKHALERが挙げられる。乾燥粉末送達システムの更なる例としては、ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIELドライパウダー吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR及びPROHALERが挙げられる。
好ましくは、局所点眼の場合、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液及び別の剤形として処方される。水溶液は、一般に、製剤の容易さ、患者が1、2滴の溶液を患部の眼に滴下することによってこうした組成物を容易に投与できることから好ましい。しかし、組成物は、懸濁液、粘稠性若しくは半粘稠性ゲル、又は別のタイプの固体若しくは半固体組成物とすることもできる。懸濁液は、水にやや難溶性である化合物に好ましいことがある。
-ステロイド(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾンフランカルボン酸、フルチカゾンフランカルボン酸;更なる一例はシクレソニドである)、
-ベータ作動物質、特にベータ2作動物質(例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール、更なる例は、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロール及びフェノテロールである)、及び
-キサンチン(例えば、テオフィリン)。
-ムスカリン受容体拮抗薬(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウム及びダラトロピウム(daratropium)、例えば臭化物塩としてのこれらのいずれか)、及び
-ホスホジエステラーゼ阻害薬。
-5-アミノサリチル酸又はそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジドなど);
-コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン又はブデソニド);
-免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン又は6-メルカプトプリン);
-抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル又はゴリムマブ);
-抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)又は小分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アピリモッド);
-抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
-トール様受容体(TLR:toll-like receptor)遮断薬(例えば、BL-7040;Avecia(ケンブリッジ、UK));
-MAdCAM-1遮断薬(例えば、PF-00547659);
-細胞接着分子α4-インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
-IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブ又はバシリキシマブ);
-抗Smad7抗体(例えば、モンジャーセン(GED0301;all-P-ambo-2’-デオキシ-P-チオグアニリル-(3’→5’)-P-チオチミジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-5-メチル-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオグアニリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-P-チオチミジリル-(3’→5’)-P-チオチミジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-Pチオシチジリル-(3’→5’)-P-チオチミジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-5-メチル-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオグアニリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオシチジリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオアデニリル-(3’→5’)-2’-デオキシ-P-チオグアニリル-(3’→5’)-2’-デオキシシチジン));
-スフィンゴシン1-リン酸受容体1(S1P1)調節物質(例えば、オザニモド((S)-5-(3-(1-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-2-イソプロポキシベンゾニトリル)、アミセリモド(MT1303;2-アミノ-2-{2-[4-(ヘプチルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパン-1,3-ジオール)又はAPD334(2-[7-[4-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドル-3(R)-イル]酢酸));
-JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1-(エチルスルホニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾル-1-イル]-3-アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N-[5-[4-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4-(((1R,2r,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド)、ウパダシチニブ((3S,4R)-3-エチル-4-(3H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[2,3-e]ピラジン-8-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-1-カルボキサミド)、TD-1473又はR348(例えば、米国特許出願公開第2014/0206708号));
-STAT3阻害剤(例えば、TAK-114;(3E)-1-メチル-3-(2-オキソ-1H-インドル-3-イリデン)インドル-2-オン);
-受容体共役タンパク質-1(RIP1:receptor-interacting protein-1)キナーゼ阻害剤(例えば、GSK2982772);
-Syk阻害剤及びそのプロドラッグ(例えば、フォスタマチニブ及びR-406);
-ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、テトミラスト);
-HMPL-004;
-プロバイオティクス;
-マイクロバイオーム調節物質(例えば、SGM1019);
-デルサラジン;
-セマピモド/CPSI-2364;及び
-プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、AEB-071)
(例えば、胃腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎など)の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される1種以上の薬剤とすることができる。
-コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン又はブデソニド);
-免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン又は6-メルカプトプリン);
-抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル又はゴリムマブ);
-抗IL12/IL23抗体(例えば、ウステキヌマブ)又は小分子IL12/IL23阻害剤(例えば、アピリモッド);
-抗α4β7抗体(例えば、ベドリズマブ);
-MAdCAM-1遮断薬(例えば、PF-00547659);
-細胞接着分子α4-インテグリンに対する抗体(例えば、ナタリズマブ);
-IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブ又はバシリキシマブ);
-JAK3阻害剤(例えば、トファシチニブ又はR348);
-Syk阻害剤及びそのプロドラッグ(例えば、フォスタマチニブ及びR-406);
-ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、テトミラスト);
-HMPL-004;
-プロバイオティクス;
-デルサラジン;
-セマピモド/CPSI-2364;及び
-プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、AEB-071)。
-コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート又はフルオシノロンアセトニド);
-グルココルチコイド作動物質(例えば、マプラコラト);
-免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス);
-抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ESBA-105又はゴリムマブ);
-抗IL-17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
-mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
-VGX-1027;
-アデノシンA3受容体作動物質(例えば、CF-101);
-リフィテグラスト;
-IL1遮断薬(例えば、EBI-005;Houら、PNAS 2013、110(10)、3913~3918);
-RGN-259(サイモシンβ4);
-SI-614;
-OTX-101;
-JNK阻害剤(例えば、XG-104);
-MAPキナーゼシグナル伝達阻害剤(例えば、DA-6034;{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メトキシ-4-オキソクロメン-7-イル]オキシ}酢酸);
-ムチン刺激物質(例えば、レバミピド;2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-3-(2-オキソ-1H-キノリン-4-イル)プロパン酸);
-MIM-D3(Tavilermide;例えば、米国特許出願公開第2013/0345395号参照);
-JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ(1-(エチルスルホニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾル-1-イル]-3-アゼチジンアセトニトリル)、フィルゴチニブ(N-[5-[4-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド)、ペフィシチニブ(4-(((1R,2r,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド)、ウパダシチニブ((3S,4R)-3-エチル-4-(3H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[2,3-e]ピラジン-8-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-1-カルボキサミド)、TD-1473又はR348(例えば、米国特許出願公開第2014/0206708号));及び
-プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、AEB-071)。
-グルココルチコイド作動物質(例えば、マプラコラト);
-免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス);
-抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ESBA-105又はゴリムマブ);
-抗IL-17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
-mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
-VGX-1027;
-アデノシンA3受容体作動物質(例えば、CF-101);
-リフィテグラスト;
-JAK3阻害剤(例えば、トファシチニブ又はR348);及び
-プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、AEB-071)。
-免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス);
-抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、ESBA-105又はゴリムマブ);
-抗IL-17A抗体(例えば、セクキヌマブ);
-mTOR阻害剤(例えば、シロリムス);
-VGX-1027;
-JAK阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ又はR348)(例えば、トファシチニブ、R348などのJAK3阻害剤);及び
-プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、AEB-071)。
本発明の化合物は、炎症性疾患のための単独療法、又はこうした疾患のための併用療法として使用することができる。
(i)嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症又は、特に、COPD(慢性気管支炎及び気腫を含む)、喘息若しくは小児喘息などの炎症性要素を有する肺疾患又は障害;
(ii)アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬などの炎症性要素を有する皮膚病又は障害;
(iii)アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎などの炎症性要素を有する鼻疾患又は障害;
(iv)結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO:central retinal vein occlusion)、萎縮型及び/又は滲出型加齢黄斑変性症(AMD:age related macular degeneration)、手術後白内障炎症、又は、特に、乾性角結膜炎(眼球乾燥症としても知られるドライアイ)、ぶどう膜炎(後部、前部及び汎ぶどう膜炎を含む)、角膜移植及び角膜縁細胞移植拒絶などの炎症性要素を有する眼疾患又は障害;並びに
(v)グルテン過敏性腸疾患(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病又は、特に、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性要素を有する胃腸の疾患又は障害。
本発明の更なる一態様によれば、式Iの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下を含む。
(b)例えば当業者に既知の条件下で、例えば周囲温度(例えば、15~30℃)~約110℃の温度で適切な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4-ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物)の存在下での、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応、
(c)周囲温度以下から周囲温度(例えば、初期温度約-5~5℃から反応後周囲温度)でアミン塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害塩基)及び適切な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4-ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物)の存在下などの当業者に既知の条件下で、式IIaの化合物と適切なアジド形成剤(すなわち、ジフェニルリン酸アジドなどの脱離基及び活性化アジドイオンの適切な供給源、例えば、Tetrahedron 1974、30、2151~2157参照)との反応、
該反応は、単離なしで、その後に、例えば周囲温度(15~30℃など)で、(式Z1-C(O)-N3の)中間体アシルアジドの熱転位(例えば、加熱下)が続いて、その場で、式IIの化合物を与え、該化合物は、次いで、上で定義された式IIIの化合物と反応して、式Iの化合物を与える、
(d)例えば、周囲温度(例えば、周囲~80℃)で、任意にアミン塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような立体障害塩基)及び適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、又は酢酸イソプロピルなどのエステル)の存在下など、当業者に既知の条件下での、式IIbの化合物と上で定義された式IIIの化合物との反応、
(e)AがNである式Iの化合物の場合、高温(例えば、50~110℃)で適切な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4-ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物)及び、任意に、酸性触媒(例えば、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸)の存在下、又は
AがCHである式Iの化合物の場合、高温(例えば、60~100℃)で適切な有機溶媒(例えば、DMF、tert-ブタノールなどの極性溶媒)、塩基(例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基)及び適切な触媒(例えば、BrettPhosG3触媒前駆体([(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート)などのパラジウム(II)触媒の存在下
などの、例えば当業者に既知の条件下で(例えば、J.Am.Chem.Soc.2011、133、15686~15696に記載のように)、
式VIの化合物と式VIIの化合物との反応、
(f)QがS(O)1~2である式Iの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で(例えば、0~25℃で適切な溶媒(ジクロロメタン、メタノール又はそれらの混合物など)及びメタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下で)、QがSである式Iの対応化合物の酸化、
(g)QがC(O)NHである式Iの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で、式VIIIの化合物と式IXの化合物との反応、
例えば、LG3がORxであるとき、周囲温度で適切なルイス酸触媒(例えば、トリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウム試薬)及び非プロトン性有機溶媒(例えば、THF)の存在下での反応、
LG3がOHであるとき、第三級アミン塩基(例えば、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、又はN-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの環状アミン)、アミド(ペプチド)カップリング試薬(例えば、T3P、HATU、CDI、BOP、PyBOP、HOAt、HOBt、又はDCC、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド)及び非プロトン性有機溶媒(例えば、DCMなどの塩素系溶剤、酢酸エチルなどのエステル、DMFなどのジメチルアミンのアミド、又は任意のこうした溶媒の混合物)の存在下での反応、又は
LG3がハロなどの脱離基であるとき、塩基(例えば、上述した第三級アミン塩基)及び非プロトン性有機溶媒(例えば、上述した塩素化、エステル又はアミド溶媒)の存在下での反応、
(h)Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hである式Iの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で(例えば、http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C2O/carboxylicacids/oxidationsalcohols.shtm及びTojo,G.;Fernandez,M.I.Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids:A Guide to Current Common Practice、Springer-Verlag、ニューヨーク、2007参照)、以下の酸化剤を用いた反応を含めた、式Xaのアルコールの酸化、
H5IO6(例えば、CrO3、クロロクロム酸ピリジニウムなどの触媒1~2mol%、及びアセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物などの溶媒の存在下で)、
t-BuOOHなどの過酸化物(例えば、酸化ビスマス(III)などの触媒の存在下で)、又は
分子状酸素又は空気(例えば、(i)パラジウム(0)触媒(例えば、Pd/C)、ホウ化水素(例えば、NaBH4)、無機塩基(例えば、K2CO3又はKOH)及び水溶性アルコール(例えば、エタノール又はメタノール)の混合物;(ii)銀N-複素環式カルベン触媒(例えば、1,3-ビス[(6-ブロモピリジン-2-イル)メチル]イミダゾル-2-イリデン銀触媒などのビス(イミダゾル-2-イリデン)銀触媒)及びKOH、水酸化第四級アンモニウム(例えば、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム)などの水酸化物塩基;(iii)2-クロロアントラキノンなどの有機触媒及び可視光照射;又は(iv)1種以上の触媒(例えば、VO(acac)2、Cu(II)2-エチルヘキサノアート、又はそれらの混合物)、強塩基(例えば、DABCO)及び1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホナートに基づく液体などのイオン性液体の存在下で)、
あるいは、第一級アルコールからカルボン酸への酸化は、Tojo,G.;Fernandez,M.I.Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids: A Guide to Current Common Practice、Springer-Verlag、ニューヨーク、2007、7章、pp105~110に概説された手法の一つを用いて、段階的に、すなわち、中間体アルデヒドを介して、行うことができる、又は
(i)Gが-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)OCH3、-C(O)N(H)-S(O)2CH3又は-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2である式Iの化合物の場合、当業者に既知の条件下で、Gが-CO2Hである式Iの対応化合物とそれぞれヒドロキシルアミン、メトキシアミン、メタンスルホンアミド又はジメチルスルファミドとのカップリング(例えば、メタンスルホンアミドとのカップリングの場合、例えば上記(g)に記述されたように、第三級アミン塩基、アミド(ペプチド)カップリング試薬及び非プロトン性有機溶媒の存在下での反応)、
(k)Gが、下記構造を有するヒドロキシ置換イソオキサゾールである式Iの化合物の場合、
(l)Gがテトラゾル-5-イルである式Iの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で、式Xcの化合物と適切なアジド源(例えば、アジドトリメチルシラン)との反応(例えば、高温でトルエンなどの非プロトン性有機溶媒及び任意に酸化ジブチルスズなどの触媒の存在下での反応)、
(m)Gが5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルである式Iの化合物の場合、(例えば、高温でプロトン性溶媒(例えば、EtOH若しくは水、又はそれら2つの混合物)の存在下での反応などの当業者に既知の条件下で)上で定義した式Xcの化合物とヒドロキシルアミンとの反応、続いて生成したN-ヒドロキシアミジン(アミドキシム)化合物と-C(O)-部分の適切な供給源(例えば、周囲温度以下で非プロトン性有機溶媒(例えば、DMF)及び塩基(例えば、ピリジン)の存在下などの当業者に既知の条件下で、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、又はホスゲン)との反応、
(n)当業者に既知の条件下で、式Iの化合物の保護誘導体の脱保護、ここで保護誘導体は、式Iの化合物のO又はN原子上に保護基を有する(不確かさを回避するために、式Iの一化合物の保護誘導体は、式Iの別の化合物であっても、なくてもよい)。
-O原子がベンジル基で保護され、ベンジル基が、例えばパラジウム触媒(Pd/Cなど)の存在下で、水素化によって除去できるもの、
-酸(例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸)のO原子がアルキル基(メチル、エチル、tert-ブチルなど)で保護され、アルキル基が塩基性加水分解(例えば、メチル又はエチル基の場合、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応)又は酸加水分解(例えば、tert-ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた加水分解反応)によって除去できるもの、
-アミンのN原子がベンジル又はtert-ブチルカルバマートなどのカルバマート基で保護され、該基がベンジル又はtert-ブチル基をO原子から除去するのに使用される条件と類似の条件下で除去できるもの。
上記(b)から(g)に記載のプロセスにおいては、化合物Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hである、以下の化合物、すなわち、
Z1が式Vの構造フラグメントである、式II、IIa若しくはIIbの化合物、
Z2が式Vの構造フラグメントである、式IIIの化合物、又は
式VII若しくはIXの化合物。
においてC(O)2H基を保護することが望ましい場合もある。
続いて、
(i)FGがNH-PGであるときには、PG保護基の除去、
FGがNO2であるときには、NO2からNH2への還元、又は
FGがC(O)O-(C1~6アルキル)であるときには、対応するカルボン酸を与える鹸化、次いで適切なアジド形成剤との反応、及び生成したアシルアジドの熱転位、及び/又は
(ii)RyがRxであるときには、例えば加水分解による(例えば、上記プロセス(a)に関して記載のように)、Rx基の除去
によって調製することができる。
又は、R5aがHであり、G’がカルボン酸イソスター(又はその保護変異体)若しくは-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Rxである式XIの化合物の場合、式XIIIbの化合物との反応によって、どちらの場合にも当業者に既知のものなどの条件下で、
続いて、例えばRy1が保護基であるとき、(例えば、当業者に既知の条件下で)該保護基の除去によって、Ry1O-基からLG4基への転化、続いて試薬(例えば、LG4がメタンスルホナートである式XIIの化合物の場合、塩化メタンスルホニルなどの試薬)及び当業者に既知の条件の使用によって、
調製することができる。
(i)上で定義された式I(P)、Ix(P)若しくはIy(P)の化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、
(ii)Z1が式V、Vx又はVyの構造フラグメントである、上で定義された式II、IIa若しくはIIbの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、
(iii)Z2が式V、Vx又はVyの構造フラグメントである、上で定義された式IIIの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、及び
(iii)上で定義された式VII、VIIx若しくはVIIyの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体
に関係する。
(b)R5aとR5bがどちらもHである、
(c)QがC(O)NH、S、S(O)、S(O)2又は、特に、Oである、
(d)ZがOである、
(e)nが1、2又は3(例えば、3又は、特に、2)である、
(f)式I(P)、II、IIa、IIb及びIIIの化合物の場合、AがN又は、特に、CHである。
(a)R1がメトキシである、
(b)R2が-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)1~2CH3、-P(O)(CH3)2、-N(CH3)S(O)2CH3又は-NHS(O)2CH3である、
(c)R3がトリメチルシリル又はtert-ブチルである、
(d)AがCH又はNである、
(e)R4が、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいメトキシである、
(f)R5aとR5bがどちらもHである、
(g)QがC(O)NH、S、S(O)、S(O)2又はOである、
(h)ZがOである、
(i)nが1、2又は3である。
列挙し得る式I(P)又はIx(P)の化合物の更なる実施形態としては、以下の1つ以上(例えば、全部)が該当する実施形態に挙げられる。
(b)R2が-NHS(O)2CH3である、
(c)R3がtert-ブチルである、
(d)AがCHである、
(e)R4がメトキシである、
(f)R5aとR5bがどちらもHである、
(g)QがOである、
(h)ZがOである、
(i)nが2である。
式II、IIa、IIb及びIIIの化合物の特定の実施形態としては、
AがCHである、
R4がメトキシである、
R5aとR5bがどちらもHである、
QがOである、
ZがOである、かつ
nが2である、
実施形態が挙げられる。
R’-C(O)-、式中、R’は、1個以上のフルオロ基で置換されたC1~8アルキルである、又はR’は、H、C1~8アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、後者の2種の基が、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよい、又は
R”-O-C(O)-、式中、R”はtert-ブチル、フェニル、ベンジル又はフルオレニルであり、後者の3種の基は、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよい、
化合物が挙げられる。
メチル2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)アセタート、
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート、及び
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート
又はその塩が挙げられる。
-作用期間及び/又は作用持続が長い(例えば、例えばBIRB796などの別の以前に開示されたp38MAPキナーゼ阻害剤に比べて)、
-Sykを強力に阻害する(例えば、それらは、Sykに対するIC50が350nM以下などの500nM以下であり得る)、
-GSK3αを強力には阻害しない(例えば、それらは、GSK3αに対するIC50が1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000nM以上などの1,000nM以上であり得る)、
-KinomeScan選択性スコアの低下によって示されるように、カイノームのより小さい部分を、すなわち改善された選択性で、標的にする、
-投与量間で比較的高い局所薬物濃度(例えば、BIRB796などの別の以前に開示されたp38MAPキナーゼ阻害剤に比べて高い局所濃度)を維持する、
-局所/局部投与に特に適した性質を示す(例えば、局所/局部投与後、例えば高い腎臓又は肝臓抽出の結果として、標的組織濃度は高いが、式(I)の化合物の血漿中濃度が低く、及び/又は血漿からの式(I)の化合物のクリアランスが速い)、
-細胞中でβカテニン誘導及び/又は有糸分裂阻害をほとんど又は全く示さない、
-細胞傷害性が低い、
-ヒトリンパ球インビトロ小核試験において小核を含む二核細胞を増加させない、
-チトクロムP450スーパーファミリーのメンバーの時間依存阻害をほとんど又は全く示さない、
-例えばBIRB796などの以前に開示されたp38MAPキナーゼ阻害剤に比べて水の存在下で化学的安定性(例えば、高温の混合水溶液における加水分解に対する安定性)が改善される、
-患者に投与後、安全性(例えば、毒性)の懸念がほとんど又は全くない代謝産物を生じる、
-局所投与後、前臨床種とヒトの両方において眼球刺激性又は毒性が低下する、
-例えば参照化合物A、(3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-プロパン酸、及び/又は参照化合物B、3-((4-((4-(3-(3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾル-5-イル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-エチニル-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミドに比べて、良好な水溶解度及び/又は細胞透過性を示す(例えば、良好な水溶解度及び細胞中でIL-8及び/又はIFNγなどのある種のサイトカインの放出の強力な阻害を示す)、
-例えば参照化合物A及び/又は参照化合物Bに比べて、腸液又は結腸液中でより速い溶解速度を生じる、
-水溶液中でpH範囲7~8でより少量の可溶化剤を用いてより容易に処方される、
-結晶化度が高い、及び/又は
-固体状態で吸湿性をほとんど又は全く示さない
可能性がある。
一般的手順
すべての出発物質及び溶媒を商業供給源から入手し、又は文献引用に従って調製した。別段の記載がない限り、すべての反応物を撹拌した。有機溶液を常法に従って無水硫酸マグネシウムで乾燥した。水素化をThales H-cubeフロー反応装置上で表示条件下で、又は水素風船下で、行った。マイクロ波反応をCEM Discover andSmithcreatorマイクロ波反応器中で行い、出力可変マイクロ波照射によって一定温度に加熱した。
Waters Xselect CSH C18、2.5μm、4.6×30mmカラムを用いて0.1%ギ酸水溶液中のMeCN中の0.1%ギ酸の勾配で溶出させて、又はWaters Xbridge BEH C18、2.5μm、4.6×30mmカラムを用いて10mM炭酸水素アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配で溶出させて、分析HPLCを行った。溶出ピークのUVスペクトルをAgilent1100システムのダイオードアレイ又は可変波長検出器で測定した。
実施例1
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)酢酸、塩酸塩
0℃のMeOH(1L)中の3-アミノ-5-メトキシ安息香酸(47g、281mmol)の撹拌懸濁液に塩化チオニル(123mL、1687mmol)を滴下した。反応物を室温に加温し、72時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、生成物をHCl塩として得た。濾液を蒸発させ、残留物をMeOH/エーテルを用いて固体から不純物を溶解除去し、濾過し、エーテルで洗浄した。それらを混合した固体をDCM(500mL)に懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(300mL)を用いて激しく撹拌しながら塩基性にした。有機相を分離し、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させて、固体を得た。エーテル/イソヘキサンを用いて固体から不純物を溶解除去し、副題化合物(46g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
LCMS m/z 182 (M+H)+ (ES+)
tBuOH(400mL)中の上記ステップ(i)の生成物(10.8g、59.6mmol)、tert-ブチル(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;20g、53.9mmol)、微粉砕炭酸カリウム(15.2g、110mmol)及びBrettPhosG3触媒前駆体(800mg、0.883mmol)の混合物をN2で徹底して脱気した。反応物を窒素下90℃(ブロック温度)で2時間加熱した。反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、セライトを用いて濾過し、減圧濃縮して、褐色発泡体を得た。Et2O(500mL)を用いて発泡体から不純物を溶解除去した。得られた固体を濾過し、更にEt2O(100mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、副題化合物(25.6g)をオフホワイト/淡灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (bs, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)
HCl(5N iPrOH溶液)(79mL、395mmol)を上記ステップ(ii)の生成物(20g、38.8mmol)のDCM(250mL)溶液に添加し、反応物を終夜撹拌放置した。Et2O(300mL)を添加し、生成した沈殿を濾過によって単離し、更なるEt2Oで洗浄した。固体をDCM(400mL)と飽和NaHCO3水溶液(600mL)に分配した。有機層を疎水性フリットを介して脱水し、減圧濃縮して、副題化合物(15.5g)をベージュ色の発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.15 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)
トリエチルアミン(28μL、0.201mmol)をフェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;480mg、1.223mmol)と上記ステップ(iii)の生成物(412mg、0.992mmol)のiPrOAc(15mL)溶液に60℃(ブロック温度)で添加し、混合物を24時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、赤色油を得た。粗生成物をCompanionクロマトグラフィ(40gカラム、DCM中の1~5%MeOH)により精製して、副題化合物(580mg)を薄桃色発泡体として得た。
LCMS m/z 714 (M+H)+ (ES+)
THF(20mL)中の上記ステップ(iv)の生成物(580mg、0.813mmol)の撹拌溶液にNaOH(6M水溶液)(2mL、12.00mmol)を添加した。MeOH(5mL)を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を1M HCl(20mL)に懸濁させ、生成したゲル様固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体をフリット上で1時間乾燥し、次いで更に40℃で減圧乾燥して、副題化合物(526mg)をオフホワイト固体として得た。
LCMS m/z 699.77 (M+H)+ (ES+)
DCM(2mL)中のメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-オアート(例えば、国際公開第2011/037610号参照;195mg、0.703mmol)の撹拌溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、次いでトルエンから再濃縮して、副題化合物(230mg)を無色油として得た。
LCMS m/z 178 (M+H)+ (ES+)
HATU(120mg、0.316mmol)をNMP(2mL)中の上記ステップ(v)の生成物(150mg、0.204mmol)、上記ステップ(vi)の生成物(100mg、0.343mmol)及びヒューニッヒ塩基(250μL、1.431mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を2時間撹拌した。反応物を水(15mL)とEtOAc(10mL)に分配した。水相をEtOAc(5mL)で抽出し、混合有機物を水及び塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットを介して脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanionクロマトグラフィ(12gカラム、DCM中の1~5%MeOH)により精製して、副題化合物(173mg)を無色ゴムとして得た。
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)
THF(3mL)中の上記ステップ(vii)の生成物(173mg、0.201mmol)の撹拌溶液にNaOH(6M水溶液)(0.30mL、1.800mmol)を添加した。MeOH(1mL)を添加し、生成した溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を1M HCl(10mL)に懸濁させ、混合物を超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、次いで40℃で終夜減圧乾燥させて、標題化合物(140mg)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.73 (bs, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.60 (m, 6H), 3.40 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
ジアゾ酢酸エチル(1.9mL、18.32mmol)のDCM(20mL)溶液をジエチレングリコール(5.0mL、52.7mmol)と酢酸ロジウム(II)二量体(160mg、0.362mmol)のDCM(300mL)溶液に1時間以上滴下した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(220gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物(2.38g)を紺青色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.23 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.60 - 4.05 (m, 8H), 1.28 (t, 3H).
塩化メタンスルホニル(0.6mL、7.70mmol)を上記ステップ(i)の生成物(1.20g、6.24mmol)とEt3N(1.7mL、12.20mmol)のDCM(20mL)溶液に0~5℃で滴下し、室温に加温し、2時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)と水(30mL)に分配し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~70%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物(1.494g)を油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(1.973g、11.67mmol)、上記ステップ(ii)の生成物(2.92g、10.80mmol)及びK2CO3(4.48g、32.4mmol)、DMF(60mL)の混合物を60℃で20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでエーテル(200mL)と水(200mL)に分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物(3.35g)を黄色油として得た。
LCMS m/z 344 (M+H)+ (ES+)
EtOH(20mL)とEtOAc(5mL)中の上記ステップ(iii)の生成物(3.35g、9.76mmol)の溶液にPd/C(5wt%)(0.5g、0.235mmol)を添加した。得られた懸濁液を5バール(0.5MPa)H2雰囲気下で8時間撹拌した。反応物をN2パージし、次いでセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮して、副題化合物(3.0g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.75 (d, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 2H), 3.68 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
LCMS m/z 314 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、国際公開第2014/162126号参照;300mg、0.526mmol)、上記ステップ(iv)の生成物(247mg、0.789mmol)及びpTSA水和物(30mg、0.158mmol)の混合物のTHF(5mL)溶液を65℃で40時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配し、有機層を1M HCl(50mL)、水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~5%MeOH/DCM)により精製して、副題化合物(378mg)を発泡体として得た。
LCMS m/z 847 (M+H)+ (ES+)
THF(5mL)とMeOH(2mL)中の上記ステップ(v)の生成物(376mg、0.444mmol)と2M NaOH水溶液(700μL、1.400mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水(5mL)に溶解し、AcOHで酸性化した。混合物を蒸発させ、残留物をCompanion(RP Flash C18)クロマトグラフィ(40gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)により精製して、標題化合物(72mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (brs, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 819 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
(i)エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート
tert-ブチル(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;497mg、1.340mmol)、エチル2-(2-(2-(3-アミノ-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例2(iv)参照;420mg、1.340mmol)及びK2CO3(556mg、4.02mmol)、DMF(6mL)の混合物を減圧下で脱気し、N2を3回充填した。BrettPhosG3触媒前駆体(37mg、0.041mmol)を添加し、混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(70mL)と水(50mL)に分配した。有機層を水(50mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物(870mg)を無色発泡体として得た。
LCMS m/z 648 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(i)の生成物(690mg、1.065mmol)とTFA(1mL、12.98mmol)の混合物のDCM(5mL)溶液を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をEtOAc(60mL)と飽和NaHCO3水溶液(40mL)に分配し、有機層を分離し、水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物(572mg)を褐色ゴムとして得た。
LCMS m/z 548 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;490mg、1.249mmol)、上記ステップ(ii)の生成物(570mg、1.041mmol)及びEt3N(50μL、0.359mmol)の混合物のTHF(10mL)溶液を還流下で24時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~5%MeOH/DCM)により精製して、副題化合物(736mg)を発泡体として得た。
LCMS m/z 844 (M+H)+ (ES+)
THF(8mL)-MeOH(3mL)中の上記ステップ(iii)の生成物(803mg、0.892mmol)と2M NaOH水溶液(1.3mL、2.60mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応物をAcOH(3mL)で酸性化し、次いで減圧濃縮して、淡色固体を得た。残留物をCompanion(RP Flash C18)(40gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)を用いてクロマトグラフィによって精製して、標題化合物(653mg)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.93 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55 - 3.61 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 818 (M+H)+ (ES+)
(I)エチル2-[2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]アセタート
5Lフラスコに窒素下で60%NaH(73.5g、1.8375mol)及びTHF(2.3L)を添加した。得られたスラリーを0~5℃に冷却した。THF(700mL)に溶解した2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エタノール(300g、1.5287mol)を次いで1時間かけて滴下した。発熱及びガス発生が添加中に反応の進行とともに認められた。反応物を40分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(207mL、1.8375mol)を次いで1時間かけて滴下し、温度を<5℃に維持した。反応の進行とともに、混合物が黄色になった。反応物を2時間撹拌し、室温に加温した。LCによれば、生成物68%及び出発物質1.6%であった。反応物にTBME(1L)及び水(1L)を添加した。有機物を分離し、水相をTBME(2L及び1L)で再抽出した。それらを混合した有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物(462g)をシリカ(3kg)上で10%EtOAc:ヘプタン(20L)、20%EtOAc:ヘプタン(10L)、25%EtOAc:ヘプタン(20L)及び30%EtOAc:ヘプタン(10L)で溶出させて精製した。生成物含有画分を減圧濃縮して、副題化合物322.6g(収率74%)を得た。1H NMR分析によれば、純度>95%であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.37 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, 8H), 1.28 (t, 3H).
5Lフラスコに窒素下で10%Pd/C(32g)を充填し、続いてEtOH(3.2L)に溶解した上記ステップ(I)の生成物(320g、1.133mol)を添加した。反応物を4時間水素パージし、次いで水素雰囲気下で終夜撹拌した。1H NMRによれば、出発物質2.5%が残り、そのため反応物を2時間水素パージした。次いで、1H NMRによれば、反応が完結した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、エタノール(1L)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、副題化合物を得た。次いで、残留物をトルエン(300mL)及びDCM(2×300mL)から減圧濃縮して、次の段階で反応し得る微量のエタノールを除去した。溶媒を含めて合計217.8gの副題化合物(収率100%)を得た。
20L容器に窒素下で10%Pd/C(100g)を充填し、続いてDCM(10.3L)に溶解した上記ステップ(I)の生成物(1003g)を添加した。反応物を水素雰囲気下で終夜撹拌し、その後、NMR分析によれば、反応が完結した。混合物をセライトを用いて濾過し、DCM(3×1L)で洗浄した。それによって得られたこの生成物を次のステップ(メシル化反応)に更に精製せずにそのまま使用した(ステップ(II)及び(III)後の収率86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.23 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68-3.77 (m, 6H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.51-2.57 (br m, 1H), 1.28 (t, 3H).
10Lフラスコに窒素下で上記ステップ(II)の生成物(219g、1.139mol)、DCM(4.4L)及びトリエチルアミン(326mL、2.349mol)を添加した。トリエチルアミンを添加すると溶液が黄色になった。溶液を0~5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(108.5mL、1.4mol)を滴下した。反応物を8℃に加温し、その時点で反応混合物のTLCによれば、反応が完結した。反応物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(4.4L)と水(2L)に分配した。有機物を分離し、飽和NaHCO3水溶液(2L)及び塩水(2L)で洗浄した。水相を酢酸エチル(1L)で逆抽出した。混合有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮して、副題化合物を赤色油(297g、97%)として得た。
5Lフランジフラスコに窒素下で3-メトキシ-5-ニトロフェノール(126.8g、0.749mol)、炭酸カリウム(288g、2.086mol)、DMF(2536mL)及び上記ステップ(III)の生成物(198.4gアクティブ、0.7348mol)を添加した。反応物を60℃に終夜加熱した。LCによれば、生成物95.8%及び出発物質(3-メトキシ-5-ニトロフェノール)1.45%であった。反応物を室温に冷却し、反応混合物を20Lフラスコに移した。混合物にTBME(10L)及び水(6L)を添加した。有機物を分離し、飽和NaHCO3水溶液(6L)及び飽和食塩水(6L)で洗浄した後、脱水し、濾過し、減圧濃縮して、溶媒を含めて合計243gの副題化合物を得た(収率95%)。LCによれば、純度97.7%(254nm)であった。
5L水素化容器に5%Pd/C(48.6g)、上記ステップ(IV)の生成物(243g、0.708mol)及びエタノール(2.5L)を充填した。容器を窒素で3回パージし、次いで5バール(0.5MPa)の水素雰囲気下で(水素で3回パージ)6時間撹拌した。LCによれば、反応が完結した。混合物を濾過し、エタノール(1200mL)で洗浄した。次いで、有機物を減圧濃縮した。次いで、残留物をヘプタン(2×500mL)から濃縮した。これにより副題化合物212g(収率96%)を得た。LCによれば、純度98.1%(254nm)であった。1H NMRによれば、純度>95%であった。
5Lフランジフラスコに窒素下で上記ステップ(V)の生成物(190g、0.6065mol)、tert-ブチル(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;246.9g、0.6658mol)、DMF(3.4L)及び炭酸カリウム(272g、1.97mol)を添加した。反応物を3回減圧脱気し、毎回窒素下で開放した。得られたスラリーを40℃に加熱し、次いでBrettphosG3 Pd(13.66g、0.015mol)を添加した。次いで、混合物を70℃に加熱し、30分間撹拌した。LCによれば、上記ステップ(V)の生成物<1%が残った。これをNMRで確認した。反応物を室温に冷却し、濾過し、次いで固体をDMF(700mL)で洗浄した。次いで、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(6L)に溶解し、飽和食塩水(2×4L)で洗浄した。次いで、有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。これにより副題化合物393g(収率100%、溶媒を含む)を得た。NMRによれば純度約95%であり、LCによれば純度94.5%(254nm)であった。
50L容器に窒素下で上記ステップ(V)の生成物(967g)及びTHF(17425mL)を充填した。これに、tert-ブチル(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;1254g)及び炭酸カリウム(1387g)を続けて充填した。容器を減圧脱気し(×3)、窒素下で開放した(×3)。次いで、反応物にPd-173(39.2g)を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、その後、LC分析によれば、出発物質は微量であった。反応物を60℃に冷却し、更なるPd-173(6.13g)を添加した。反応物を1時間加熱還流させ、その後、LC分析によれば、反応が完結した。反応混合物を濾過し、残留物をTHF(9.2L)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル及びヘプタンから濃縮して、残留THFを除去した。次いで、材料をクロマトグラフィ(12kgシリカ)によって50%酢酸エチル:ヘプタン(60L)、70%酢酸エチル:ヘプタン(60L)及び85%酢酸エチル:ヘプタン(20L)で溶出させて精製した。これにより副題化合物1896g(収率95%、溶媒(EtOAc)を含む)を得た。NMRによれば、溶媒を除いて、純度>95%であり、LCによれば、純度97.4%であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.80-7.88 (br d, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38-6.41 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 4.10-4.24 (m, 4H), 3.90-3.94 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.24-1.30 (m, 3H).
5Lフランジフラスコに窒素下で上記ステップ(VI)の生成物(393g、0.6067mol)、DCM(1.742L)及びTFA(350mL、4.57mol)を添加した。反応物を30℃に終夜加熱し、その後、LC分析によれば、18%の出発物質が残った。TFA(100mL)を反応物に添加し、次いでそれを2時間加熱還流させた。LCによれば、1.2%の出発物質が残った。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をトルエン(1L)と共沸させた。残留物を酢酸エチル(3L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(4L)で慎重に処理し、その時点でガス放出が観測された。有機物を分離し、更に飽和NaHCO3水溶液(2L)で洗浄した。混合水相は、必要に応じて塩基性であった。水相を酢酸エチル(1L)で抽出した。混合有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(4.5kgシリカ)に供し、DCM~5%MeOH:DCMで溶出させた。生成物含有画分を混合し、減圧濃縮した。合計292gの(DCMを含む)副題化合物が得られた(収率80%)。1H NMR分析によれば純度>95%であり、LCによれば純度98.5%(254nm)であった。
50L容器に上記ステップ(VII)の生成物(生成物1478gは約10%のTHFを含んだ)及びTHF(20.825L)を充填した。続いて、NaHCO3(339.7g)を添加した。混合物を-10℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(338.5mL)を充填した。反応物を1時間撹拌し、その後、LCによれば、生成物97.5%及び出発物質0.9%であった。次いで、反応物を室温に加温し、その時点で、LCによれば、生成物98%及び出発物質0.32%であった。反応混合物を濾過し、THF(2.5L)で洗浄した。残留物を2.6kgに濃縮し、その後、酢酸エチル:THF(2.9L:262mL)に溶解し、次いでヘプタン(26.715L)を含む50L容器にバキュームトランスファーによって添加した。これにより、生成物が沈殿した。混合物を2時間撹拌し、濾過した。次いで、固体を減圧下40℃で終夜乾燥させた。合計1843g(収率102%、溶媒を含む)の副題化合物を得た。NMRによれば、溶媒を除いて、純度>95%であり、LCによれば、純度95.9%であった。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 10.00-10.40 (br, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24-6.29 (m, 2H), 4.02-4.09 (4H), 3.96-3.99 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 5H), 3.50-3.58 (m, 4H), 1.14 (t, 3H).
10Lフラスコに窒素下で、iPrOAc(3.15L)に溶解した上記ステップ(VII)の生成物(262.8g、0.4799mol)を添加した。混合物を40℃に加熱し、フェニルN-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)カルバマート(例えば、国際公開第2014/162126号参照;197.1g、0.5022mol)を添加した。混合物を更に50℃に加熱して、溶液を得た。これを続いてトリエチルアミン(13.14mL、0.094mol)で処理し、反応物を68℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物の一部(38g)をクロマトグラフィによって25%EtOAc:DCM~EtOAcで溶出させて精製した。生成物含有画分を減圧濃縮した。LC分析(254nm)によれば、残部の純度98.6%であった。この材料を残留物の大半と混合し、シリカ(10kg)上で25%EtOAc:DCM(80L)、DCM(20L)、1%MeOH:DCM(20L)、3%MeOH:DCM(20L)及び5%MeOH:DCM(50L)で溶出させて精製した。生成物含有画分を混合し、減圧濃縮した。これにより、LC純度95.4%及びNMR純度約90%の材料375gを得た。この材料を更にクロマトグラフィ(10kgシリカ)によって精製した。カラムを1%MeOH:DCM(60L)、1.5%MeOH:DCM(20L)、2%MeOH:DCM(20L)、2.5%MeOH:DCM(20L)、3%MeOH:DCM(40L)、次いで5%MeOH:DCM(40L)で溶出させた。最も純粋な画分を混合し、減圧濃縮して、副題化合物324gを得た。LC分析(254nm)によれば純度98.9%であり、NMRによれば純度約95%であった。
上記ステップ(VIII)の生成物(1902g)及びTHF(19.02L)を反応器に充填した。次いで、反応物にN-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Cirillo,P.F.ら、国際公開第2002/083628号、2002年10月24日参照;815g)及びトリエチルアミン(380.4mL)を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、その後、LC分析によれば、反応が完結した(生成物86%及び出発物質0.4%)。反応物を室温に冷却し、濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。固体をTHF(3.8L)で洗浄した。濾液を3等分し、濃縮した。次いで、各部を40%酢酸エチル:ヘプタン(3L)から濃縮して、カラムクロマトグラフィに影響し得るTHFの大部分を除去した。3つの部分の各々をクロマトグラフィ(1部分当たり10kgのシリカ、粗製物質をDCM2Lを用いてカラムに添加)によって75%酢酸エチル:ヘプタン(20L)、80%酢酸エチル:ヘプタン(120L)、次いで85%酢酸エチル:ヘプタン(40L)で溶出させて精製した。これにより、溶媒を除いて、LCによる純度98.0%及びNMR分析による純度>95%の材料を得た。副題化合物を収率83%で単離した(687g)。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.02-6.08 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
10Lフラスコに窒素下で上記ステップ(IX)の生成物(317g、0.374mol)、THF(2.54L)及びメタノール(950mL)を添加した。続いて、2M NaOH(633mL、1.266mol)を添加した。その時点で、小さい発熱が認められた。反応物を1時間撹拌した。LC分析によれば、反応が完結した。反応物に酢酸(633mL)を添加し、それによって再度小さい発熱が認められた。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、粘稠油を得た。水(3.2L)を添加し、混合物を20分間撹拌した。最初に油状固体がフラスコの側部に付着し、これを容器の側部からスパチュラでこすり取ると、固体は流動性綿状固体になった。固体を濾過し、水(500mL)及びヘプタン(1.5L)で洗浄した。次いで、固体を終夜50℃で減圧乾燥させ、その後、10%メタノール:DCMに溶解し、クロマトグラフィ(6kgシリカ)に供し、10%メタノール:DCM(60L)、20%メタノール:DCM(60L)、次いでメタノールで溶出させた。最もきれいな画分を混合し、減圧濃縮して、粘稠油を得た。残留物をTHF(2×2L)から濃縮して、泡状固体を得た。固体(297g)は、8.55%のTHF及び2.29%のAcOHを含んだ。材料を水(900mL)中で終夜2回スラリーにし、濾過して、268gの標題化合物(262g、溶媒を含む、収率85%)をLC分析による純度98.2%及びNMRによる純度>95%で得た。材料は、2.11%のTHF及び0.26%のAcOHを含んだ。
以下の化合物を上記と類似の方法によって調製する。
(a)2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-(メトキシ-d3)-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
4-(tert-ブチル)-2,6-ジニトロフェノール(5g、20.81mmol)、炭酸セシウム(13.56g、41.6mmol)及びヨードメタン-d3(1.6mL、25.7mmol)、DMF(50mL)の混合物を室温で4日間撹拌し、次いでエーテル(300mL)と水(300mL)に分配した。有機層を分離し、水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物(4.3g)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
10%Pd/C(500mg、タイプ39、50%w/w水ペースト)を上記ステップ(i)の生成物(4.25g、16.52mmol)とシクロヘキセン(2.5mL、24.68mmol)のEtOH(70mL)溶液に添加した。反応混合物を70℃で1時間加熱し、次いでシクロヘキセン(5mL)を更に添加した。1時間加熱後、三度目のシクロヘキセン(5mL)を添加し、2時間加熱し、次いで反応混合物を冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をEtOAc/エーテル(300mL、1/1)に溶解し、0.2M HCl水溶液(2×150mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物(3.43g)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 1.31 (s, 9H).
m/z 228 (M+H)+ (ES+)
DCM(25mL)中の上記ステップ(ii)の生成物(3.42g、15.05mmol)の撹拌溶液に0~5℃でピリジン(7mL、87mmol)、次いでMsCl(1.9mL、24.38mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。混合物を1M HCl(200mL)に注ぎ、DCM(200mL)で抽出した。有機相を1M HCl(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(120gカラム、0~40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(3.9g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
上記ステップ(iii)の生成物(3.85g、12.61mmol)と10%Pd-C(500mg)の混合物のEtOH(40mL)溶液を5バールで4時間水素化した。混合物をセライトを用いて濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧蒸発させて、固体を得た。それをエーテル/イソヘキサンを用いて固体から不純物を溶解除去した。固体を濾過し、乾燥させて、副題化合物(2.92g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
m/z 276 (M+H)+ (ES+)
クロロギ酸フェニル(470μL、3.75mmol)を上記ステップ(iv)の生成物(1g、3.63mmol)、DCM(20mL)、THF(10mL)とNaHCO3(0.610g、7.26mmol)の混合物に添加した。混合物を20時間撹拌し、次いでTHF(10mL)、続いてクロロギ酸フェニル(150μL)を添加した。混合物を5時間撹拌し、次いでDCM(100mL)と水(50mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をエーテル/イソヘキサンを用いて溶解除去し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(1.415g、3.54mmol、収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (bs, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
m/z 396 (M+H)+ (ES+)
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;200mg、0.365mmol)及び上記ステップ(v)の生成物(152mg、0.383mmol)をiPrOAc(3mL、25.6mmol)に溶解し、NEt3(10.1μL、0.073mmol)を添加した。混合物を75℃で16時間撹拌し、減圧濃縮した。大まかなLCMSによれば、副題化合物が主成分であった。
m/z 849.3 (M+H)+ (ES+)
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、白色固体(213mg)を得た。これを下記ステップ(ii)に直接使用した。
THF(10mL)とEtOH(4mL)中の上記ステップ(vi)の生成物(213mg、0.251mmol)の撹拌溶液をNaOH(2M)水溶液(0.452mL、0.903mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物をAcOH(0.5mL、8.73mmol)で処理し、減圧濃縮した。残留物を水(10mL)を用いて溶解除去し、濾過した。濾液をギ酸(0.2mL)で処理し、48時間放置して沈殿させ、次いで濾過した。得られた固体は精製に供した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, , 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.71 (dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 821.3 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 7H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 895.5 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;125mg、0.228mmol)をiPrOAc(3mL)に50℃で溶解し、フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバマート(国際公開第2014/162126号参照;85mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られたた混合物を溶液になるまで(約5分間)50℃で撹拌し、次いでNEt3(6.36μL、0.046mmol)を添加した。生成した溶液を75℃(ブロック温度)に加熱し、16時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(161mg)を無色ガラスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.57 (dd, , 1H), 6.09 (d, , 1H), 6.04 (t, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 4H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.18 (t , 3H).
m/z 810.6 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(350μL、0.700mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中のステップ(i)の化合物(161mg、0.199mmol)の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をAcOH(82μL、1.427mmol)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸でpH6に調節した。揮発性溶媒を減圧除去した。沈殿が生成し、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物(70mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
m/z 782.0 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;125mg、0.228mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)カルバマート(国際公開第2015/092423号参照;87mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られた混合物を溶液になるまで(約2分間)50℃で撹拌し、次いでNEt3(6.36μL、0.046mmol)を添加した。生成した溶液を75℃(ブロック温度)に加熱し、16時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(172mg)を無色ガラスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 4H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
m/z 815.5 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(350μL、0.700mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(i)の化合物(172mg、0.211mmol)の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をAcOH(82μL、1.427mmol)で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~50%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸でpH5に調節した。溶媒を除去して、標題化合物(130mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
m/z 787.0 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;125mg、0.228mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)-カルバマート(国際公開第2015/092423号参照;90mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られた混合物を50℃で約5分間撹拌し、次いでTHF(1mL)を添加した。反応物は溶液になり、次いでNEt3(6.36μL、0.046mmol)を添加した。生成した溶液を75℃(ブロック温度)に加熱し、16時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(151mg)を無色ガラスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 4H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z 831.5 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(350μL、0.700mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中のステップ(i)の化合物(151mg、0.182mmol)の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をAcOH(82μL、1.427mmol)で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~50%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ギ酸でpH5に調節した。溶媒を除去して、標題化合物(114mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.1, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.04 (t , 1H), 4.02 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
m/z 803.0 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;125mg、0.228mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、フェニル(5-(tert-ブチル)-3-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル)-カルバマート(国際公開第2015/092423号参照;90mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られた混合物を50℃で約5分間撹拌し、THF(1mL)を添加した。NEt3(6.36μL、0.046mmol)を添加し、得られた混合物を75℃(ブロック温度)に加熱し、生成した溶液を16時間75℃で撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(169mg)を薄桃色ガラスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 4H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
m/z 829.5 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(350μL、0.700mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(i)の化合物(169mg、0.204mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をAcOH(82μL、1.427mmol)で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~50%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸でpH5に調節した。溶媒を除去して、標題化合物(131mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
m/z 801.0 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;125mg、0.228mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-フェニル)カルバマート(国際公開第2016/051187号参照;97mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られた混合物を50℃で約5分間撹拌すると、反応物が溶解した。NEt3(6.36μL、0.046mmol)を添加し、得られた溶液を75℃(ブロック温度)に加熱し、溶液を4時間75℃で撹拌放置した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(83mg)を薄桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 4H), 3.98 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
m/z 860.5 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(175μL、0.350mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(i)の化合物(83mg、0.097mmol)の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をAcOH(82μL、1.427mmol)で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~50%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸でpH5に調節した。溶媒を除去して、標題化合物(57mg)を薄桃色固体として生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.60 (dd,1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
m/z 832.0 (M+H)+ (ES+)
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)フラン-3-カルボン酸
DMSO(3mL)中の乾燥エタン-1,2-ジオール(0.259mL、4.58mmol)の撹拌溶液に0℃でtBuOK(141mg、1.260mmol)を10分かけて徐々に少量ずつ添加した。生成した溶液を更に30分間同じ温度で撹拌した後、TBAI(42.3mg、0.115mmol)を添加した。メチル5-(クロロメチル)フラン-3-カルボキシラート(200mg、1.146mmol)のDMSO(1mL)均一溶液を上記反応混合物に滴下し、室温で終夜撹拌した。MeOH3mLを添加し、反応物を再度終夜撹拌した。水(15mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。酢酸エチルを減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(110mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H).
m/z 218.0 (M+NH4)+ (ES+)
上記ステップ(i)の生成物(105mg、0.525mmol)を1mL DCMに溶解し、NEt3(88μL、0.629mmol)及びMsCl(45.0μL、0.577mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。その後、LCMSで反応が完了していることを確認した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(130mg)を黄色油として得た。それは、徐々に硬化して黄色固体になった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(75mg、0.445mmol)、ステップ(ii)の生成物(130mg、0.467mmol)及び炭酸カリウム(184mg、1.335mmol)をDMF(0.5mL)に懸濁させ、85℃(ブロック温度)に終夜加熱した。反応物を冷却し、水(15mL)で希釈し、TBME(3×15mL)で抽出した。それらを混合して得た有機層を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(124mg)を黄色油として得た。それは、徐々に淡黄色ワックス状固体になった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 5H).
m/z 369.0 (M+NH4)+ (ES+)
上記ステップ(iii)の生成物(120mg、0.342mmol)のEtOH(20mL)溶液をH-Cube(10%Pd/C、30×4mm、フルハイドロジェン(Full hydrogen)、室温、1mL/min)で水素化した。遮断して、溶液を約45分間過圧した。反応混合物を減圧濃縮して、ステップ(v)にそのまま使用する油を得た。LCMSによれば、副題化合物(m/z322.0(M+H)+(ES+))とメチル5-((2-(3-アミノ-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート(m/z326.0(M+H)+(ES+)(107mg)の2:3混合物であった。
及び
メチル5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)フラン-3-カルボキシラート(生成物B)
DMF(3mL)中の上記ステップ(iv)の混合生成物(95mg、0.296mmol)、N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;168mg、0.296mmol)、粉末化直後の炭酸カリウム(123mg、0.887mmol)及びBrettPhosG3触媒前駆体(13.40mg、0.015mmol)の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を3回繰り返した。次いで、反応物を窒素下85℃(ブロック温度)で16時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、塩水で洗浄し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)の試みはほとんど分離できず、水(3mL)で析出させると生成物の不純混合物が得られた。生成物を更にクロマトグラフィによってRP Flash C18(27gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)上で精製して、生成物A(30mg)をオフホワイト固体として得た。得られた生成物Aをそれ以上精製することなく実施例13に使用した。
上記RPカラムからの溶出を更に実施して、生成物B(20mg)をオフホワイト固体として得た。それを次のステップに更に精製せずに使用した。
m/z854.1(254nmにおける純度約55%)
上記ステップ(v)の生成物B(20mg、0.023mmol)をTHF(2mL)-MeOH(0.5mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液)(129μL、0.258mmol)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Waters、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、Waters X-Select Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、35~65%MeCN水溶液)によって精製して、標題化合物(2.4mg)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.01 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
m/z 840.2 (M+H)+ (ES+)
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.31 (dd, , 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (dt, 1H), 6.72 (q, 1H), 6.51 (ddd, 1H), 5.97 (dt, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.66 (ddd, 1H), 1.19 (s, 9H).
m/z 844.1 (M+H)+
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール(5g、25.5mmol)をDCM(50mL)に溶解し、相分離器に通し、減圧濃縮した。次いで、それを乾燥THF(50mL、25.5mmol)に窒素下で再溶解し、氷浴中で冷却した。NaH(鉱油中60%、1.070g、26.8mmol)を10分かけて少量ずつ添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。エチル2-ブロモプロパノアート(3.73mL、28.0mmol)を15分間滴下した。反応物を終夜撹拌し、飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、得られた混合物をシリカゲル上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって(80gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)精製して、副題化合物(1.51g)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.09 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (qd, 2H), 4.05 (q, 1H), 3.70 - 3.41 (m, 8H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
上記ステップ(i)の生成物(1.5g、5.06mmol)をEtOH(60mL、5.06mmol)に溶解し、Pd-C(0.539g、0.506mmol)上で1バールH2で16時間室温で水素化した。反応物をセライトを用いて濾過し、固体をEtOH(20mL)で洗浄し、混合物を減圧濃縮して、副題化合物(931mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (t, 1H), 4.12 (qd, 2H), 4.04 (q, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 5H), 3.42 (dd, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
上記ステップ(ii)の生成物(932mg、4.52mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。NEt3(756μL、5.42mmol)及びMsCl(387μL、4.97mmol)を順次滴下し、反応物を1時間氷浴中で撹拌した。DCM(50mL)を添加し、有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、黄色油1.13gを得た。この黄色油282mg、3-メトキシ-5-ニトロフェノール(160mg、0.946mmol)及び炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)をDMF(3mL)中に懸濁させ、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(200mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dt, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (ddq , 2H), 4.05 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 1.26 (d, , 3H), 1.19 (t, 3H).
EtOH(30mL)とEtOAc(7mL)中の上記ステップ(iii)の生成物(200mg、0.560mmol)の溶液にPd/C(5wt%、タイプ87L)(61.3mg、0.029mmol)を添加した。得られた懸濁液を3バールH2下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、減圧濃縮して、副題化合物(130mg)を赤色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 (d, 2H), 5.69 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (qd, 2H), 4.06 (q, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
上記ステップ(iv)の生成物(130mg、0.397mmol)、N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;226mg、0.397mmol)、炭酸カリウム(165mg、1.191mmol)及びBrettPhosG3触媒前駆体(18.00mg、0.020mmol)のDMF(3mL)溶液を窒素を用いて10分間脱気した。反応物を窒素下85℃(ブロック温度)で2時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(10mL)と水(10mL)に分配した。水相をEtOAc(5mL)で抽出した。混合有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、DCM中の1~6%MeOH)によって精製して、副題化合物(125mg)を薄ベージュ色の発泡体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (dt, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d , 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.11 (qd, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 12H), 1.19 (t, 3H).
m/z 860.1 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(vi)の生成物(120mg、0.140mmol)をTHF(2mL)とMeOH(0.5mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液)(767μL、1.535mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水(5mL)で洗浄し、標題化合物(64mg)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.36 - 9.30 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.50 (dd, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
m/z 832.1 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
亜硝酸tert-ブチル(3.18mL、26.8mmol)をMeCN(50mL)中の1,2-ジエチルジスルファン(3.29mL、26.8mmol)と5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(2g、8.92mmol)の撹拌暗褐色溶液に室温で滴下した。次いで、反応物を加熱還流させ(ブロック温度80℃)、暗褐色溶液を2時間還流撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。暗赤色残留物をトルエン(3×25mL)と共沸させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~20%MTBE:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(1.007g)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
m-CPBA(1.747g、7.80mmol)を上記ステップ(i)の化合物(1g、3.71mmol)のDCM(40mL)溶液に窒素下0℃で添加し、生成したオレンジ色のスラリーを0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、室温で2.5時間撹拌した。反応物を、水(10mL)に溶解したチオ硫酸ナトリウム(2.348g、14.85mmol)の溶液でクエンチし、室温で30分間撹拌した。層をDCM(50mL)で希釈し、分離させた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(3×20mL)で洗浄し、脱水した(MgSO4)。溶媒を除去して、暗赤色油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、20~100%DCM:ヘプタン)によって精製して、副題化合物(935mg)を濃いオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.15 (t, 3H).
m/z 302.2 (M+H)+ (ES+)
NH4Cl(66.4mg、1.241mmol)をEtOH(20mL)、水(5mL)及びTHF(2mL)中の上記ステップ(ii)の化合物(935mg、3.10mmol)と鉄(1733mg、31.0mmol)のスラリーに添加した。生成した黒色スラリーを1時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、セライトを用いて濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~40%EtOAc:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(820mg)を濃い黄色の油として得た。
m/z 272.3 (M+H)+ (ES+)
クロロギ酸フェニル(417μL、3.32mmol)をDCM(8mL)とTHF(2mL)中のステップ(iii)の化合物(820mg、3.02mmol)とNaHCO3(762mg、9.06mmol)のスラリーに添加した。得られたスラリーを室温で18時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、薄オレンジ色の固体を得た。これをシクロヘキサン(10mL)を用いて固体から不純物を溶解除去し、得られた固体を濾過によって回収し、シクロヘキサン(2×2mL)で洗浄して、副題化合物(940mg)をベージュ色の固体として得た。
m/z 392.3 (M+H)+ (ES+)
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;100mg、0.183mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、上記ステップ(iv)の化合物(75mg、0.192mmol)を溶液に添加した。得られた混合物をカルバマートが溶解するまで(約5分間)50℃で撹拌し、次いでNEt3(5.09μL、0.037mmol)を添加し、生成した溶液を75℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって上で精製した。生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって再精製して、副題化合物(86mg)を薄桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (q, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 6H).
m/z 845.5 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(175μL、0.350mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(v)の化合物(86mg、0.102mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(24.14μL、0.422mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物(67mg)を薄いベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 7H), 3.69 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (q, 4H), 3.44 (q, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (q, 3H).
m/z 817.5 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホンアミド)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
塩化エタンスルホニル(475μL、5.02mmol)を5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(750mg、3.34mmol)とピリジン(1082μL、13.38mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で添加した。生成した溶液を0℃で5分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応物を2M HCl(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~20%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物、黄色油915mgを得た。これは、静置すると固化した。固体をエーテル:イソヘキサン(1:1比、10mL)を用いて固体から不純物を溶解除去して、副題化合物(686mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 12H).
m/z 315 (M-H)- (ES-)
10%Pd/C、50%水ペースト、タイプ39(46.2mg、0.434mmol)をEtOH(5mL)とEtOAc(2mL)中の上記ステップ(i)の化合物(686mg、2.168mmol)の溶液に添加し、得られたスラリーをH2下で5バール圧力で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去して、副題化合物(600mg)を薄桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (s, 9H).
m/z 287.3 (M+H)+ (ES+)
クロロギ酸フェニル(289μL、2.305mmol)をDCM(8mL)とTHF(2mL)中の上記ステップ(ii)の化合物(600mg、2.095mmol)とNaHCO3(528mg、6.29mmol)のスラリーに添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。これは、静置すると固化した。これをシクロヘキサン(10mL)を用いて固体から不純物を溶解除去し、得られた固体を濾過によって回収し、シクロヘキサン(2×2mL)で洗浄して、副題化合物(788mg、1.842mmol、収率88%)を薄いベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.24 (s, 9H).
m/z 429.4 (M+Na)+ (ES+)
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;100mg、0.183mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、ステップ(iii)の化合物(97mg、0.240mmol)を溶液に添加した。得られた混合物をカルバマートが溶解するまで(約5分間)50℃で撹拌した。NEt3(5.09μL、0.037mmol)を添加し、生成した溶液を75℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)は、十分な純度を示さなかった。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって再精製して、副題化合物(70mg)を薄桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 4H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
m/z 860.5 (M+H)+ (ES+).
NaOH(2M水溶液)(40.7μL、0.081mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(iv)の化合物(70mg、0.081mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(24.1μL、0.422mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物(68mg)を薄いベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.26 (s, 9H).
m/z 832.5 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾル-3-イル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
DCM(8mL)とTHF(2mL)中のクロロギ酸フェニル(0.492mL、3.92mmol、5-(tert-ブチル)イソオキサゾル-3-アミン(0.5g、3.57mmol)とNaHCO3(0.899g、10.70mmol)のスラリーを室温で4時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、無色油を得た。これをシクロヘキサン(10mL)中で10分間撹拌した。白色固体が生成し、それを濾過によって回収して、副題化合物(674mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (ddt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
m/z 261.3 (M+H)+ (ES+)
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(ii)参照;100mg、0.183mmol)をiPrOAc(2mL)に50℃で溶解し、(i)の生成物(62.4mg、0.240mmol)を溶液に添加し、カルバマートが溶解するまで(約5分間)50℃で撹拌した。NEt3(5.1μL、0.037mmol)を添加し、生成した溶液を75℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)は十分な純度を示さず、粗生成物を更にクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(86mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
m/z 714.2 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(175μL、0.350mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(i)の化合物(86mg、0.120mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(24.1μL、0.422mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物(59mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.69 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)
m/z 686.5 (M+H)+ (ES+).
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド
DCM(3mL)とTHF(3mL)中の2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(上記実施例3参照;500mg、0.611mmol)の溶液にDMAP(74.7mg、0.611mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、DCC(139mg、0.672mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃で10分間撹拌し、次いで2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(26.4mg、0.183mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃で10分間、次いで室温で終夜撹拌した。更にDCC(37.8mg、0.183mmol)及び2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(26.4mg、0.183mmol)を黄色懸濁液に添加し、撹拌を4時間続けた。溶媒を除去して、オレンジ色の固体を得た。これを冷DCM(3mL)に懸濁させ、濾過し(焼結漏斗、Grade 1 Whatman紙)、冷DCM(3×2mL)で洗浄した。濾液を冷却し、綿充填物に通して再濾過し、溶媒を除去して、淡黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン、次いで4%MeOH:DCM)によって精製して、副題化合物(771mg)を白色固体として得た。
m/z 944.6 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(i)の生成物(403mg、0.324mmol)をEtOH(50mL)中でスラリーにし、24時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去して、ゴムを得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(200mg、0.205mmol、収率63.2%)を無色ゴムとして得た。
m/z 886.5 (M+H)+ (ES+)
EtOH(2.5mL)中の(ii)の生成物(100mg、0.113mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(31.3mg、0.450mmol)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(512μL、0.563mmol)の懸濁液を1時間加熱還流させ、その後、均一な溶液を得た。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸で7に調節し、有機溶媒をN2気流下で蒸発させ、試料を遮光した。次いで、水系溶媒をロータリエバポレータで30℃で除去し、標題化合物(20mg)を薄桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 857.5 (M+H)+ (ES+)
2-((2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)チオ)酢酸
2,2’-オキシジエタノール(7.05mL、80.5mmol)、NEt3(8.36mL、60mmol)及びDMAP(0.020g、0.164mmol)をDCM(100mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TBSCl(7.28g、48.3mmol)のDCM(20mL)溶液を15分間滴下し、混合物を室温に終夜加温した。有機層を飽和NaHCO3(100mL)、飽和NH4Cl(100mL)、次いで飽和NaCl(100mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、無色油(8.95g)を得た。この油(2.0g)とNEt3(1.82mL、13.07mmol)のDCM(20mL)溶液に0~5℃でMsCl(0.611mL、7.84mmol)を滴下した。絵得られた混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、淡黄色油2.45gを得た。NaH(鉱油中60%、0.731g、18.27mmol)をDMF(10mL、129mmol)に懸濁させ、氷浴中で冷却し、2-メルカプト酢酸メチル(1.515mL、16.60mmol)を窒素下で滴下した。室温で30分後、混合物を氷浴中で冷却し、上記淡黄色油(2.36g)をDMF(5mL)溶液として添加し、2時間撹拌した。飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)を添加し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。それらを混合して得た有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~20%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(1.22g)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)
上記ステップ(i)の生成物(546mg、1.770mmol)をAcOH:水(3mL;2:1比)に溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去して、副題化合物(347mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.70 (t, 2H).
上記ステップ(ii)の生成物(344mg、1.771mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。NEt3(370μL、2.66mmol)、続いてMsCl(166μL、2.125mmol)を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を0.1M HCl(10mL)で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(396mg)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.73 (t, 2H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(118mg、0.699mmol)、上記ステップ(iii)の生成物(200mg、0.734mmol)及び炭酸カリウム(290mg、2.098mmol)をDMF(3mL)中に懸濁/溶解し、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(170mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dt, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (t, 2H).
m/z 346.0 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(iv)の生成物(170mg、0.492mmol)をEtOH(4mL、68.5mmol)とH2O(0.5mL)に溶解した。鉄(165mg、2.95mmol)及びNH4Cl(211mg、3.94mmol)を添加し、フラスコを排気し、窒素を3回充填した。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃に2時間加熱した。LCMSによれば、副題化合物に完全に転化された。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をEtOH(10mL)で洗浄した。溶液を減圧濃縮して、副題を淡黄色油(120mg)として得た。
m/z 316.0 (M+H)+ (ES+)
DMF(3mL)中の上記ステップ(v)の生成物(120mg、0.380mmol)、N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;217mg、0.380mmol)、Pd-175(7.43mg、9.51μmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(158mg、1.141mmol)の懸濁液を3サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。反応物を70℃(ブロック温度)に2時間加熱し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(26gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(152mg)を無色ガラス状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
m/z 848.0 (M+H)+ (ES+)
ステップ(vi)の生成物(150mg、0.177mmol)をTHF(4mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液)(973μL、1.946mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水(5mL)で洗浄し、50℃で24時間減圧乾燥させて、標題化合物(78mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
m/z 833.9 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(鏡像異性体1及び2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, , 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.68 (dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.21 (d, 3H).
m/z 832.1 (M+H)+
キラルHPLC(Daicel Chiralpak IC、5um、4.6×250mm、45分間法、1.0mL/min、DCM/ヘキサン(1:4)(0.2%DEA)中30%EtOH RT=8.9分、84%ee@254nm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.84 (d, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
m/z 832.1 (M+H)+ (ES+)
キラルHPLC(Daicel Chiralpak IC、5um、4.6×250mm、45分間法、1.0mL/min、DCM/ヘキサン(1:4)(0.2%DEA)中30%EtOH RT=11.2分、98%ee@254nm。
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-メチルプロパン酸
エチル2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(1.1g、3.71mmol)をTHF(35mL)に溶解し、-78℃に冷却した。LiHMDS(THF中1M、4.08mL、4.08mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。MeI(TBME中2M)(2.04mL、4.08mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をNH4Cl(2mL)でクエンチし、シリカ上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(328mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.21 (t, 3H).
上記ステップ(i)の生成物(390mg、1.25mmol)をEtOH(30mL、1.257mmol)に溶解し、5wt%Pd-C(タイプ87L、134mg、0.063mmol)を添加した。混合物を室温で4バールのH2下で16時間撹拌した。HPLCによって、出発物質が消費されたことを確認した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、固体をEtOH(50mL)で洗浄し、減圧濃縮して、無色油を得た。油を乾燥DCM(10mL)に溶解し、水氷浴中で冷却した。NEt3(192μL、1.378mmol)及びMsCl(98μL、1.263mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら終夜室温に加温した。反応物をDCM(30mL)で希釈し、0.1M HCl(20mL)で洗浄し、水層を更にDCM(10mL)で抽出した。それらを混合して得た有機層を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(313mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.19 (t, 3H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(188mg、1.112mmol)、上記ステップ(ii)の生成物(316mg、1.059mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(439mg、3.18mmol)をDMF(3mL)に懸濁させ、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(80gカラム、0~40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(346mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dt, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.47 (dd, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.19 (t, 3H).
上記ステップ(iii)の生成物(335mg、0.902mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、Pd/C(5wt%タイプ87L、28.8mg、0.014mmol)を添加した。反応物を1バールH2下で2時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOH(50mL)で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)によって精製して、副題化合物(226mg)を赤色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.78 - 5.72 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.19 (d, 3H).
m/z 342.1 (M+H)+ (ES+)
DMF(3mL)中の上記ステップ(iv)の生成物(210mg、0.615mmol)、N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;350mg、0.615mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(255mg、1.845mmol)の懸濁液を3サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。混合物を40℃に5分間加熱し、BrettPhosG3触媒前駆体(13.94mg、0.015mmol)をDMF(1mL)溶液として添加した。フラスコを排気し、窒素を充填し、次いで75℃(ブロック温度)に4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに粉砕した炭酸カリウム(255mg、1.845mmol)及びPd-173(14mg)を更に添加した。反応物を排気によって脱気し、窒素を3回充填し、75℃(ブロック温度)に12時間加熱し、DCM(50mL)で希釈し、塩水(50mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(40gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(77mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d , 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
m/z 848.0 (M+H)+ (ES+)
ステップ(v)の生成物(77mg、0.088mmol)をTHF(2mL)とMeOH(0.5mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液)(485μL、0.969mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮した。次いで、固体を最小量のEtOH(約1mL)に再溶解し、水(0.5mL)を滴下して、白色固体を粉砕した(crash out)。次いで、バイアルを2000rpmで2分間遠心分離し、上清をデカンテーションして、標題化合物(40mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
m/z 846.1 (M+H)+ (ES+)
1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
炭酸カリウム(822mg、5.95mmol)をメタンスルホン酸2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチル(598mg、2.181mmol)とメチル1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(250mg、1.982mmol)のDMF(15mL)溶液に添加し、60℃に2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及び20%v/v塩水(30mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(472mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H).
m/z 305.1 (M+H)+ (ES+)
50%水ペースト中の10%Pd/C(タイプ39)(33.0mg、0.310mmol)を上記ステップ(i)の生成物(472mg、1.551mmol)のEtOH(4mL)溶液に添加し、得られたスラリーをH2下1バール圧力で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄し、溶媒を除去して、副題化合物(326mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H).
MsCl(142μL、1.826mmol)をDCM(10mL)とTEA(424μL、3.04mmol)中の上記ステップ(ii)の生成物(326mg、1.522mmol)の溶液に0℃で添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。第2の一定分量のNEt3(424μL、3.04mmol)及びMsCl(142μL、1.826mmol)を室温で添加し、反応物を室温で更に3時間撹拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、20%v/v塩水(50mL)で洗浄した。溶媒を除去して、オレンジ色の油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(431mg)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (dt, 2H), 3.12 (s, 3H).
m/z 293.3 (M+H)+ (ES+)
炭酸カリウム(611mg、4.42mmol)を3-メトキシ-5-ニトロフェノール(274mg、1.622mmol)と上記ステップ(iii)の生成物(431mg、1.474mmol)のDMF(15mL)溶液に添加し、60℃に2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及び20%v/v塩水(30mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(387mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.31 (dt, 2H), 6.94 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 5H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).
m/z 366.4 (M+H)+ (ES+)
EtOH(20mL)、水(2mL)及びTHF(3mL)中の上記ステップ(iv)の生成物(378mg、1.035mmol)、NH4Cl(22.14mg、0.414mmol)及び鉄(578mg、10.35mmol)のスラリーを1時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトを用いて濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(300mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 5.73 (t, 1H), 5.66 (t, , 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).
m/z 336.3 (M+H)+ (ES+)
バイアル中のDMF(2mL)中のN-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;239mg、0.420mmol)、上記ステップ(v)の生成物(141mg、0.420mmol)、新たに粉砕した炭酸カリウム(174mg、1.261mmol)の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を3回繰り返した。混合物を40℃に加熱し、Pd175(9.52mg、10.51μmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)と20%v/v塩水(50mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(240mg)を淡褐色固体として得た。
m/z 868.1 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(415μL、0.830mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(vi)の生成物(240mg、0.277mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。更なるNaOH(2M水溶液)(415μL、0.830mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をAcOH(24.14μL、0.422mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18 12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、標題化合物(130mg、0.149mmol、収率54.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 854.5 (M+H)+ (ES+)
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-((1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)-5-メトキシフェニル)アミノ)-ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-5-(tert-ブチル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エタノール(2g、6.35mmol)のTHF(10mL)溶液を乾燥THF(40mL)中のNaH(油中60%、0.356g、8.89mmol)のスラリーに窒素下0℃で滴下した。得られたスラリーを0℃で20分間撹拌し、ブロモアセトニトリル(0.44mL、6.35mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を反応混合物に添加した。生成した暗色溶液を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。反応物をMeOH(0.5mL)でクエンチし、20%v/v塩水(20mL)及びEtOAc(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(840mg)を濃い褐色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
m/z 282 (M+Na)+ (ES+)
上記ステップ(i)の化合物(728mg、2.81mmol)をAcOH(5mL)と水(2.5mL)中で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエン(3×5mL)と共沸させて、副題化合物(409mg)を粘度の高い無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (bs, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H).
MsCl(322μL、4.14mmol)を上記ステップ(ii)の化合物(429mg、2.96mmol)とNEt3(824μL、5.91mmol)のDCM(15mL)溶液に0℃で添加し、次いで生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、20%v/v塩水(100mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(640mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
新たに粉砕した炭酸カリウム(1189mg、8.60mmol)を3-メトキシ-5-ニトロフェノール(533mg、3.15mmol)と上記ステップ(iii)の化合物(640mg、2.87mmol)のDMF(15mL)溶液に添加し、60℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、20%v/v塩水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(743mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 4H).
m/z 319.2 (M+Na)+ (ES+)
鉄(754mg、13.5mmol)、続いて塩化アンモニウム(28.9mg、0.54mmol)を、EtOH(13mL)、THF(5mL)及び水(2mL)中の上記ステップ(iv)の化合物(400mg、1.35mmol)の溶液に添加し、得られたスラリーを2時間加熱還流させた。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(263mg、0.938mmol、収率69.5%)を濃い淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 (d, 2H), 5.69 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.63 (s, 3H).
m/z 267.3 (M+H)+ (ES+)
DMF(3mL)中のN-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;310mg、0.54mmol)、上記ステップ(v)の化合物(145mg、0.54mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(226mg、1.63mmol)の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を3回繰り返した。混合物を窒素下40℃に加熱し、Pd-175(10.6mg、0.014mmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)と20%v/v塩水(50mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、濃い褐色油を得た。材料をDCM(5mL)に溶解し、20%v/v塩水(10mL)で洗浄した。溶媒を除去して、副題化合物(362mg)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dt, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 7H), 3.10 (s, 3H),1.27 (s, 9H).
m/z 799.4 (M+H)+ (ES+)
TMSN3(49.8μL、0.37mmol)をトルエン(2mL)中の上記ステップ(vi)の化合物(100mg、0.12mmol)と酸化ジブチルスズ(31mg、0.12mmol)のスラリーに添加し、得られたスラリーを100℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、MeOH(2mL)でクエンチした。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸で7に調節した。溶媒を除去して、オフホワイト固体を得た。これをEtOH(1mL)に溶解し、水(4mL)で沈殿させた。生成した沈殿を濾過によって回収して、標題化合物(31mg)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 842.1 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)酢酸
炭酸カリウム(1.226g、8.87mmol)をDMF(20mL)中の3-メトキシ-5-ニトロフェノール(0.5g、2.96mmol)、エチル2-(2-クロロエトキシ)アセタート(0.440mL、2.96mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.222g、1.478mmol)のスラリーに添加し、70℃で2時間撹拌した。加熱を90℃に上昇させ、反応物を24時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と20%v/v塩水(100mL)に分配し、有機層を20%v/v塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。得られた材料をEtOAc(50mL)に溶解し、NaOH(2M水溶液、2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、副題化合物(300mg)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 5H), 1.20 (t, 3H).
m/z 322.2 (M+Na)+ (ES+)
鉄(560mg、10.0mmol)、続いて塩化アンモニウム(21.4mg、0.40mmol)を、EtOH(13mL)、THF(5mL)及び水(2mL)中の上記ステップ(i)の化合物(300mg、1.00mmol)の溶液に添加し、得られたスラリーを1時間加熱還流させ、室温で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOAc(2×10mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(233mg)を濃い褐色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 (p, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.05 (br s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
m/z 270.3 (M+H)+ (ES+)
DMF(3mL)中のN-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;211mg、0.37mmol)、上記ステップ(ii)の化合物(100mg、0.37mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(154mg、1.11mmol)の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を3回繰り返した。混合物を窒素下40℃に加熱し、Pd-175(7.2mg、9.28μmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)と20%v/v塩水(50mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~10%MeOH/DCM)によって精製して、カップリング生成物を濃い褐色油として得た。材料をDCM(5mL)に溶解し、20%v/v塩水(10mL)で洗浄した。溶媒を除去して、副題化合物(233mg)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.87 (dt, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
m/z 802.1 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液、462μL、0.92mmol)をTHF(1.6mL)とMeOH(0.6mL)中の上記ステップ(iv)の化合物(247mg)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(106μL、1.848mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製し、生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸で約7に調節した。次いで、溶媒を除去して、白色固体を得た。これを高温EtOH(2mL)中でスラリーにし、次いで水(2mL)を用いて固体から不純物を溶解除去した。得られた固体を濾過によって回収し、水(2×1mL)で洗浄して、標題化合物(145mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 774.4 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
m/z 924.5 (M+H)+ (ES+)
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸
メチル5-ホルミルチオフェン-2-カルボキシラート(311mg、1.82mmol)をMeOH(4mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、NaBH4(68mg、1.82mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。反応物を2時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加した。水相をDCM(2×15mL)で抽出し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(303mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 6.92 (dt, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
ステップ(i)の生成物(287mg、1.66mmol)を乾燥CHCl3(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMF(0.05mL、3.60mmol)及び塩化チオニル(3当量、0.36mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応物を0℃でMeOH(0.5mL)を用いてクエンチし、DCM(15mL)で希釈し、塩水(15mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。副題化合物(303mg)を無色油として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.00 (dt, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
DMSO(1.5mL)中の乾燥エタン-1,2-ジオール(0.35mL、6.29mmol)の撹拌溶液に0℃でカリウムtert-ブトキシド(194mg、1.73mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。生成した溶液を30分間同じ温度で撹拌した後、TBAI(58.1mg、0.15mmol)を添加した。DMSO(0.5mL)中の上記ステップ(ii)の生成物(300mg、1.57mmol)の均一溶液を上記反応混合物に滴下し、室温で終夜撹拌した。MeOH(3mL)を添加し、反応物を終夜撹拌した。冷水(25mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(115mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 1H), 7.14 (dt, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 4H).
上記ステップ(iii)の生成物(115mg、0.53mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。NEt3(111μL、0.79mmol)、続いてMsCl(49.7μL、0.63mmol)を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を0.1M HCl(10mL)で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(125mg)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(65.0mg、0.384mmol)、上記ステップ(iv)の生成物(125mg、0.40mmol)及び炭酸カリウム(159mg、1.15mmol)をDMF(3mL)中に懸濁/溶解し、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(105mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 1H), 7.35 (dt, 2H), 7.15 (dt, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 9H).
上記ステップ(v)の生成物(105mg、0.286mmol)をEtOH(4mL、68.5mmol)に溶解した。Pd-C(タイプ87L)(30.4mg、0.014mmol)を添加し、反応物を水素(1バール)雰囲気下で1時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、固体をエタノール(10mL)で洗浄した。溶液をシリカ上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)によって精製したが、十分な純度の生成物が得られなかった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)によって再精製して、副題化合物(57mg)を暗赤色油として得た。
m/z 338.1 (M+H)+ (ES+)
DMF(2mL)中のN-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;96mg、0.169mmol)、上記ステップ(vi)の生成物(57mg、0.169mmol)、Pd-175(6.60mg、8.45μmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(70.0mg、0.507mmol)を排気によって脱気し、窒素を3回充填した。得られた混合物を70℃に2時間加熱し、その後、更にPd-175(13.2mg、8.45μmol)をDMF(2mL)溶液として2時間滴下した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(12gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(23mg)を暗赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 7H), 3.65 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
上記ステップ(vii)の生成物(22mg、0.025mmol)をTHF(0.75mL)とMeOH(0.25mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液)(139μL、0.27mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによってRP Flash C18(12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)上で精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮して、標題化合物(7.8mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 856.2 (M+H)+ (ES+)
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-3-カルボン酸
メチル5-ホルミルチオフェン-2-カルボキシラート(311mg、1.82mmol)をMeOH(4mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(114mg、2.11mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。反応物を2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加した。水相をDCM(2×15mL)で抽出し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(209mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 4.82 (dd, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.97 (t, 1H).
上記ステップ(i)の生成物(209mg、1.21mmol)を乾燥CHCl3(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMF(0.05mL、3.60mmol)及び塩化チオニル(0.26mL、3.6mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応物を0℃でMeOH(0.5mL)を用いてクエンチした。反応物をDCM(15mL)で希釈し、塩水(15mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(190mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
DMSO(1.5mL)中の乾燥エタン-1,2-ジオール(0.22mL、3.99mmol)の撹拌溶液に0℃でカリウムtert-ブトキシド(123mg、1.09mmol)を10分かけて少量ずつ添加した。生成した溶液を更に30分間同じ温度で撹拌した後、TBAI(36.8mg、0.10mmol)を添加した。DMSO(0.5mL)中の上記ステップ(ii)の生成物(190mg、0.99mmol)の均一溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。MeOH(3mL)を添加し、反応物を終夜撹拌した。冷水(15mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%MeOH/DCM)によって精製して、副題化合物(106mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H).
上記ステップ(iii)の生成物(105mg、0.486mmol)をDCM(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NEt3(102μL、0.728mmol)、続いてMsCl(45.4μL、0.583mmol)を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を0.1M HCl(10mL)で洗浄した。水層を更にDCM(5mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(115mg)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 3H).
3-メトキシ-5-ニトロフェノール(59.0mg、0.349mmol)、上記ステップ(iv)の生成物(110mg、0.366mmol)及び炭酸カリウム(145mg、1.046mmol)をDMF(3mL)中に懸濁/溶解し、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(92mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (dt, 2H), 6.99 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
上記ステップ(v)の生成物(92mg、0.25mmol)をEtOH(4mL、68.5mmol)とH2O(0.5mL)に溶解した。鉄(84mg、1.50mmol)及び塩化アンモニウム(107mg、2.00mmol)を添加し、反応混合物を激しく撹拌しながら70℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をエタノール(10mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)によって精製して、副題化合物(42mg)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 2H), 5.69 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).
DMF(3mL)中の上記ステップ(vi)の生成物(37mg、0.11mmol)、N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;62.4mg、0.110mmol)、Pd-175(4.28mg、5.48μmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(45.5mg、0.32mmol)の懸濁液を3サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。反応物を70℃に2時間加熱した。更にPd-175(8.48mg、10.9μmol)をDMF(2mL)溶液として2時間滴下した。反応物を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによってRP Flash C18(12gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)上で精製して、副題化合物(36mg)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
上記ステップ(vii)の生成物(33mg、0.038mmol)をTHF(2mL)とMeOH(0.5mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液、209μL、0.417mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮した。得られた固体を最小量のエタノール(約0.3mL)に再溶解し、水(0.2mL)を滴下して、白色固体を粉砕した。バイアルを2000rpmで5分間遠心分離し、上清の上澄みを流した。得られた固体を55℃で48時間減圧乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 856.2 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
DMF(8mL)中の3-ブロモ-5-ニトロフェノール(460mg、2.11mmol)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(804mg、5.28mmol)及びCs2CO3(1375mg、4.22mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。混合物をTBME(50mL)と水(50mL)に分配し、水層をTBME(30mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(50mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、副題化合物(400mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 6.60 (t, 1H).
水(1.5mL)とジオキサン(1.5mL)中のKOH(197mg、2.98mmol)と上記ステップ(i)の生成物(200mg、0.746mmol)の混合物を5分間脱気した後、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(17.4mg、0.041mmol)及びPd2(dba)3(17.0mg、0.019mmol)を添加した。得られた混合物を更に2分間脱気し、次いで窒素雰囲気下100℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、1M HCl(20mL)とEtOAc(20mL)に分配した。有機層を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、副題化合物(176mg)を暗褐色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.57 (t, 1H).
上記ステップ(ii)の生成物(174mg、0.71mmol)、エチル2-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)-エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例2(ii)参照;202mg、0.74mmol)及び炭酸カリウム(295mg、2.13mmol)をDMF(4mL)中に懸濁/溶解し、60℃に16時間加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(147mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 1.19 (t, 3H).
m/z 397.1 (M+NH4)+ (ES+)
上記ステップ(iii)の生成物(147mg、0.36mmol)とPd/C(タイプ87L、5wt%)(39.2mg、0.02mmol)のEtOH(20mL)溶液を2バールH2下で2時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~5%(0.7Mアンモニア/MeOH)/DCM)によって精製して、副題化合物(89mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (t, 1H), 5.99 (t, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 4H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
m/z 350.1 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;128mg、0.22mmol)、上記ステップ(iv)の生成物、Pd-175(8.7mg、0.01mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(93mg、0.67mmol)をDMF(1mL)に溶解し、排気によって脱気し、窒素を3回充填した。得られた混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、逆相カラム上に直接添加した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、12gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(116mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 4H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
m/z 882.3 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(v)の生成物(116mg、0.13mmol)をTHF(3mL)及びMeOH(1mL)に溶解した。NaOH(2M水溶液、723μL、1.447mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をAcOH(0.25mL)で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約pH4に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水(5mL)で洗浄した。次いで、固体を最小量のエタノール(約1mL)に再溶解し、水(0.5mL)を滴下して、白色固体を粉砕した。次いで、バイアルを2000rpmで5分間遠心分離し、上清の上澄みを流した。得られた固体を55℃で48時間減圧乾燥させて、標題化合物(58mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.27 (t, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 854.2 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-エチニルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
水素化ナトリウム(4.08g、102mmol)を2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール(9.14mL、51.0mmol)の氷浴冷却THF(200mL)溶液に15分間少量ずつ添加した。反応物を1時間撹拌し、その後、tert-ブチル2-ブロモアセタート(8.97mL、61.1mmol)のTHF(50mL)溶液を1時間滴下した。反応物を氷浴温度で3時間撹拌し、塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。TBME(250mL)を添加し、有機層を塩水(2×200mL)で洗浄した。有機層をシリカ上に濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(220gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(1.95g)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.20 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
上記ステップ(i)の生成物(1.83g、5.90mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、Pd-C(タイプ87L、5wt%、0.627g、0.29mmol)を添加した。混合物を室温で4バールの水素下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、固体をEtOH(50mL)で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物(1.23g)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
上記ステップ(ii)の生成物(1.23g、5.58mmol)をDCM(30mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。EtN3(1.16mL、8.38mmol)、続いてMsCl(0.52mL、6.70mmol)を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、有機層を0.1M HCl(10mL)で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(1.83g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
3-ブロモ-5-ニトロフェノール(0.626g、2.87mmol)、上記ステップ(iii)の生成物(1g、3.02mmol)及び炭酸カリウム(1.191g、8.62mmol)を3mL DMF中に懸濁/溶解し、80℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、TBME(20mL)と塩水(20mL)に分配した。水層をTBME(20mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(965mg)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
m/z 439.1 (M+NH4)+ (ES+)
Pd(PPh)4(86mg、0.075mmol)をトリエチルアミン(1mL)とDMF(3mL)中の上記ステップ(iv)の生成物(314mg、0.747mmol)、CuI(7.11mg、0.037mmol)及びエチニルトリイソプロピルシラン(0.268mL、1.195mmol)の脱気懸濁液に添加した。混合物を85℃(ブロック温度)で1時間加熱し、次いで冷却し、シリカゲル上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(255mg)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.19 - 1.03 (m, 21H).
上記ステップ(v)の生成物(255mg、0.489mmol)をEtOH(6mL)及びH2O(0.75mL)に溶解した。鉄(164mg、2.93mmol)及び塩化アンモニウム(209mg、3.91mmol)を添加し、フラスコを排気し、窒素を3回充填した。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をエタノール(10mL)で洗浄した。生成した粗生成物をDCM(20mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物(203mg)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.30 (dd, 1H), 6.17 (t, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.09 (s, 21H).
m/z 492.3 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;231mg、0.407mmol)、上記ステップ(vi)の生成物(200mg、0.407mmol)、Pd-175(15.8mg、0.02mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(169mg、1.220mmol)をDMF(3mL)に溶解/懸濁させ、排気によって脱気し、窒素を3回充填した。得られた混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、TBME(30mL)と水(30mL)に分配した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物(152mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 21H).
m/z 1024.3 (M+H)+ (ES+)
上記ステップ(vii)の生成物(152mg、0.14mmol)をTHF(4mL)に溶解し、TBAF(THF中1M)(156μL、0.15mmol)を添加した。反応物を60時間室温で撹拌し、次いでDCM(40mL)と水(40mL)に分配した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。粗製材料(100mg)をDCM(1mL)に溶解し、TFA(178μL、2.30mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌し、更にTFA(178μL、2.30mmol)を添加した。揮発性物質を減圧除去し、粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物を分取HPLC(塩基性、Waters X-Bridge Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、35~65%MeCN水溶液)によって更に精製して、標題化合物(6mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (dd, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 812.2 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 857.7 (M+H)+ (ES+)
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、ナトリウム塩
5Lフラスコに窒素下でIPA/水(90:10;2.56L、12体積)を添加し、溶媒を55℃に加熱し、その温度で、2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(上記実施例3参照;213.9g、0.261mol)を15分間徐々に充填した。更に7分間撹拌後、式量濃度が1mol/Lの溶液(formal solution)を得た。溶液(桃色)に炭酸水素ナトリウム(1.05当量;0.274mol、274mL)を添加し、温度を53℃で維持した。溶液を50℃に20分間冷却し、2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(1.0g)のナトリウム塩を播種し、種を維持し、冷却を10℃/時間で25℃まで続け、その後、8体積のIPA(1.71L)を2時間充填した。バッチをこの温度で18時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、1.5時間熟成した後、濾過によって単離した。ケーキ及び容器のリンスをバッチ溶液(batch liquor)を用いて行い、ケーキを吸引乾燥させ、固体を50℃で18時間減圧乾燥させた。薄赤色固体としての標題化合物について収率81%を得た(177.9g)。HPLCによれば純度は99.24面積%であり、プロトンNMRによれば、バッチは、0.58%wt IPA及び0.55%wt水(溶媒はそれぞれHRGC及びKFで測定)を含む構造に適合するバッチであった。バッチを50℃で減圧乾燥して、IPA濃度を2,238ppm(0.22%)に低下させた。ナトリウム含有量は、イオンクロマトグラフィによれば2.5%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.00 (t, 1H), 3.77-3.84 (m, 5H), 3.63-3.68 (m, 7H), 3.53 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
エチル2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例3(iii)参照;413g総量(3.14%酢酸エチルを含む、400gアクティブ、472.8mmol、1当量に等価)をアセトン/水(800mL及び800mL、2体積及び2体積)及びNaOH(37.8g、945.7mmol、2当量)と混合し、終夜22℃で撹拌した。反応物をAcOH(26.6mL、465mmol、0.9836当量)でpH7.07(pH範囲6.9~7.3の範囲が許容範囲である)に酸性化し、(12体積のIPAが同様の収率及び純度を与えることがわかっていたが)その後IPA(4000mL、10体積)を添加した。得られた混合物を10℃に1時間冷却し、1時間撹拌し(さらにラージスケールで調製する場合は、代わりに混合物を終夜7℃で撹拌してもよい)、その後、濾過して、粗生成物(329g)を収率83%で得た(LCで測定した純度は98.9%、出発材料<0.1%であり、XRD及びDSC分析によれば、上記方法1によって製造された形態であった。NMR分析によれば、1.3%NaOAc及び0.4%IPAであった)。粗生成物(329g、392mmol、1当量)を8体積の15%水:IPA(395mL水:2237mL IPA)中で22℃で2時間スラリー化した。次いで、得られた混合物を45℃に2時間加熱し、その後30℃に冷却し、次いで濾過した。これにより、粗生成物から標題化合物(315g)を回収率94%で得た。NaOAc含有量は0.39%、IPAは0.36%であった。反応物の全収率は79%であった。
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
水(30mL)とジオキサン(30mL)中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(3200mg、11.23mmol)とNaOH(2520mg、44.9mmol)の溶液を5分間脱気した後、Pd2(dba)3(206mg、0.225mmol)及びジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(215mg、0.505mmol)を添加した。得られた混合物を更に2分間脱気し、次いで窒素雰囲気下で100℃で2.5時間加熱した。混合物を水(150mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×75mL)で洗浄した。次いで、水層をHCl(1M、33mL)で~pH3に酸性化し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。それらを混合して得た有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油として得た。油をジエチルエーテル(10mL)に再溶解し、イソヘキサン(30mL)で希釈した。生成した沈殿を濾過によって回収し、イソヘキサン(10mL)で洗浄して、副題化合物(1.71g)を黄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (bs, 1H), 10.57 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H).
上記ステップ(i)の生成物(210mg、0.945mmol)及び炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)をDMF(1.25mL)に溶解/懸濁させ、臭化ベンジル(0.112mL、0.945mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)、DMF(4mL)及びtert-ブチル2-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート(上記実施例29(iii)参照;310mg、1.040mmol)を添加し、反応物を70℃に16時間加熱した。反応物を冷却し、TBME(50mL)と水(50mL)に分配した。水層をDCM(50mL)で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水(50mL)で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(12gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(278mg)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
m/z 532.2 (M+NH4)+ (ES+)
上記ステップ(ii)の生成物(278mg、0.540mmol)及びPd-C(57.5mg、0.027mmol)をEtOH(10mL)に溶解/懸濁させ、H2雰囲気(2バール)下で16時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧濃縮して、副題化合物(214mg)をガラス状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
NEt3(0.071ml、0.513mmol)をトルエン(2mL、0.342mmol)中のベンジルアルコール(0.355mL、3.42mmol)、上記ステップ(iii)の生成物(145mg、0.342mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.081mL、0.376mmol)の撹拌溶液に添加した。反応物を80℃に2時間加熱し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(4gカラム、0~50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(53mg)を無色油として得た。
m/z 547.2 (M+NH4)+ (ES+)
上記ステップ(iv)の生成物(50mg、0.094mmol)及びPd-C(20.1mg、9.44μmol)をEtOH(10mL)に溶解/懸濁させ、H2雰囲気(2バール)下で16時間撹拌した。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物(38mg)を赤色油として得た。
m/z 396.1 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;54.7mg、0.096mmol)、上記ステップ(v)の生成物(38mg、0.096mmol)、Pd-175(7.51mg、9.61μmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(39.8mg、0.288mmol)を排気によって脱気し、窒素を3回充填した。得られた混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、RPカラムに直接注入した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、12gカラム、25~100%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(52mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 9H).
上記ステップ(vi)の生成物(50mg、0.054mmol)をTHF(1mL)に溶解し、NaOH(2M水溶液、269μL、0.539mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでAcOH(0.25mL)でpH4に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18、4gカラム、35~65%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製し、生成物含有画分をギ酸(0.6mL)でpH4に酸性化し、減圧濃縮して、標題化合物(20mg)を薄いベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 872.2 (M+H)+ (ES+)
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((3-オキソ-2,3-ジヒドロイソオキサゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
m/z 857.2 (M+H)+ (ES+)
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸
水素化ホウ素ナトリウム(0.249g、6.58mmol)をMeOH(50mL)とTHF(15mL)の混合物中のメチル5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート(1.1g、6.58mmol)の溶液に0℃で添加し、生成した溶液を0℃で2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で徐々にクエンチし、白色固体を粉砕した。溶液を濾過し、濾液をDCM(2×50mL)で抽出した。溶媒を減圧除去した。粗製材料をDCM(2mL)に溶解し、シリカ充填物に通し、DCM(200mL)中の5%MeOHで洗浄した。溶媒を減圧除去して、副題化合物を褐色の油(1.12g)として得た。
m/z 170.6 (M+H)+ (ES+)
NaH(油中60%、213mg、5.32mmol)を2分割して上記ステップ(i)の化合物(600mg、3.55mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(0.6mL、3.79mmol)及びヨウ化ナトリウム(532mg、3.55mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液に窒素下0℃で5分間添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をMeOH(3mL)でクエンチし、次いで20%v/v塩水(100mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、混合有機抽出物を20%v/v塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(40gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(213mg)を希薄無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 4H).
m/z 304.1 (M+H)+ (ES+)
50%水ペースト中の10%Pd/C(タイプ39)(14.94mg、0.140mmol)を上記ステップ(ii)の化合物(213mg、0.702mmol)のEtOH(4mL)溶液に添加し、得られたスラリーを水素下1バール圧力で4時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄し、溶媒を除去して、副題化合物(137mg)を希薄無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H).
m/z 236.1 (M+Na)+ (ES+)
DIAD(339μL、1.745mmol)を上記ステップ(iii)の化合物(310mg、1.454mmol)、3-メトキシ-5-ニトロフェノール(295mg、1.745mmol)及びトリフェニルホスフィン(458mg、1.745mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に0℃で添加し、生成した赤色溶液を室温で終夜撹拌した。黄色溶液をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(Companion)(40gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、所望の光延生成物を黄色固体として得た。生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、NaOH(2M水溶液、2×50mL)、水(50mL)及び20%v/v塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、副題化合物(638mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
m/z 387.1 (M+Na)+ (ES+)
鉄粉(978mg、17.51mmol)、続いて塩化アンモニウム(37.5mg、0.700mmol)をEtOH(13mL)、THF(5mL)及び水(2mL)中の上記ステップ(iv)の化合物(638mg、0.841mmol)の溶液に添加し、得られたスラリーを2時間加熱還流させた。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(24gカラム、0~100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(238mg)を濃い無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.75 (m, 2H), 5.67 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).
m/z 335.0 (M+H)+ (ES+)
DMF(3mL)中のN-(5-(tert-ブチル)-3-(3-(4-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(国際公開第2014/162126号参照;405mg、0.712mmol)、上記ステップ(v)の化合物(238mg、0.712mmol)、新たに粉砕した炭酸カリウム(295mg、2.135mmol)の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を3回繰り返した。混合物を窒素下40℃に加熱し、Pd-175(13.90mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)と20%v/v塩水(50mL)に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(24gカラム、15~80%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製して、副題化合物(350mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 867.3 (M+H)+ (ES+)
NaOH(2M水溶液)(606μl、1.211mmol)をTHF(3mL)とMeOH(1.2mL)中の上記ステップ(vi)の化合物(350mg、0.404mmol)の溶液に添加し、生成した溶液を室温で8時間撹拌した。更にNaOH(2M水溶液)(606μL、1.211mmol)を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をAcOH(139μL、2.422mmol)でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ(RP Flash C18)(12gカラム、15~75%MeCN/10mM炭酸水素アンモニウム)によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、pHをギ酸で7に調節した。揮発性溶媒を減圧除去し、その間に固体を粉砕した。これを濾過によって回収し、水(2×2mL)で洗浄し、固体を40℃で終夜減圧乾燥させて、標題化合物(165mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
m/z 853.0 (M+H)+ (ES+)
酵素結合アッセイ(Kinomescan)
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性は、固定化リガンドとの活性な部位特異的競合結合を測定する所有権のあるアッセイによって測定することができる(Fabian,M.A.ら、Nature Biotechnol.、2005、23:329~336)。これらのアッセイは、DiscoverX(以前のAmbit;サンディエゴ、CA)によって行うことができる。試験化合物とのインキュベーションによって生じる阻害割合を、非阻害対照と比較して計算することができる。
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光団とアクセプター蛍光団の両方で標識された合成ペプチド(Z-LYTE、Invitrogen Ltd.、ペイズリー、UK)を用いたFRETによって測定される。
以下の2つの異なるアッセイをp38MAPKα阻害の測定に使用することができる。
方法1
p38MAPKαアイソフォーム(MAPK14:Invitrogen)に対する試験化合物の阻害活性を、下流分子MAPKAP-K2の活性化/リン酸化レベルを測定することによって間接的に評価する。p38MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL又は0.004μg/mLの2.5μL)と2時間室温で混合する。次いで、p38α不活性標的MAPKAP-K2(Invitrogen、600ng/mL)とFRETペプチド(8μM;MAPKAP-K2のリン酸化標的)の混合溶液(2.5μL)を添加し、次いでATP(40μM、2.5μL)を添加することによってキナーゼ反応を開始する。混合物を1時間室温でインキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で検出する前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を1時間添加する。
この方法は、上記方法1と同じステップに従うが、より高濃度のp38MAPKαタンパク質(2.5μLの80ng/mLタンパク質の代わりに2.5μLの200ng/mLタンパク質)を試験化合物との混合に利用する(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL又は0.001μg/mLで試験)。
p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上記と同様に評価する。酵素(800ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL又は0.004μg/mLの2.5μL)と一緒に2時間室温でインキュベートする。次いで、FRETペプチド(8μM、2.5μL)及び適切なATP溶液(2.5μL、400μM)を酵素/化合物混合物に添加し、全体を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、Thermo Scientific)で検出する前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を1時間添加する。
c-Src及びSyk酵素(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上記と同様に評価する。関連する酵素(それぞれ3000ng/mL又は2000ng/mL、2.5μL)を試験化合物(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL又は0.001μg/mL、各2.5μL)と一緒に2時間室温でインキュベートする。次いで、FRETペプチド(8μM、2.5μL)及び適切なATP溶液(2.5μL、c-Srcの場合800μM、Sykの場合60μM ATP)を酵素/化合物混合物に添加し、混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で検出する前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を1時間添加する。
以下の2つの異なるアッセイをGSK3α阻害の測定に使用することができる。
方法1
GSK3α酵素アイソフォーム(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化レベルを測定することによって評価する。GSK3-αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL又は0.004μg/mLで2.5μL)と2時間室温で混合する。次いで、GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)及びATP(40μM、2.5μL)を酵素/化合物混合物に添加し、得られた混合物を1時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で検出する前に、発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を1時間添加する。
この方法は、上記方法1と同じステップに従うが、試験化合物とGSK3-αタンパク質のより短い混合時間(2時間の代わりに105分間)を利用する。さらに、使用する試験化合物の濃度は、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL又は0.01μg/mLである。
本発明の化合物を以下のアッセイの1つ以上で調べた。
ジャーカットT細胞を実験前に飢餓培地(RPMI1640+5%FBS)中で24時間培養した。細胞を回収し、飢餓培地中に10×106細胞/mLで再懸濁させ、次いで丸底96ウェルプレート中に1×106細胞/ウェルで播種した。試験化合物の段階希釈物を、刺激前に2時間添加した(1%最終DMSO濃度)。化合物と一緒にプレインキュベーション後、細胞をH2O2(最終0.05%)で5分間刺激した。反応を2000rpmの遠心分離(3分間、4℃)によって停止させ、次いで上清を除去し、100μLの冷固定/透過溶液(BD Fix/Permキット#554714)を添加した。プレートを遠心分離前に4℃で20分間インキュベートし、付属の1×洗浄用培地(BD Fix/Permキット#554714)で洗浄した。Cell Signaling Technology(9211s)によって供給されるPhospho-p38α(T180/182)、又はR&D(MAB7500)によって供給されるPhospho-Lck(Y394)のどちらかで細胞を染色した。4℃で暗所で1時間インキュベートする前に、抗体を洗浄用培地で5μg/mL(R&D)又は1:200(Cell Signaling Technology)に希釈した。氷冷洗浄用緩衝液で3回洗浄後、二次抗体(抗ウサギFITC#F1362又は抗マウスFITC#F2883、どちらもSigma製)を1:1000希釈で添加し、4℃で暗所で1時間インキュベートした。細胞を冷洗浄用緩衝液で3回洗浄し、次いで冷PBSで最終洗浄後、冷PBS150μLに再懸濁させた。細胞をBD Accuri C6を用いたフローサイトメトリーによって分析した。
U937細胞、ヒト単球細胞株は、酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA;100ng/mL)と一緒に48~72時間インキュベートすることによってマクロファージ型細胞に分化する。細胞を最終濃度の試験化合物と一緒に2時間プレインキュベートし、次いで0.1μg/mLのLPS(大腸菌由来:0111:B4、Sigma)で4時間刺激する。サンドイッチELISA(Duo-set、R&D systems)によってTNFα及びIL-8濃度を測定するために上清を回収する。TNFα産生の阻害は、試験化合物の各濃度においてビヒクル対照と比較して10μg/mLのBIRB796によって得られる割合として計算される。相対50%有効濃度(REC50)は、得られる濃度-反応曲線から求められる。IL-8産生の阻害は、試験化合物の各濃度においてビヒクル対照と比較して計算される。50%阻害濃度(IC50)は、得られる濃度-反応曲線から求められる。
健常者由来の末梢血単核細胞(PBMC:Peripheral blood mononuclear cell)を全血から密度勾配によって分離する(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)。PBMCを96ウェルプレートに播種し、化合物を用いて所望の濃度で2時間処理した後、1ng/mL LPS(Sigma Aldrich製大腸菌0111:B4)を通常の組織培養条件(37℃、5%CO2)下で24時間添加する。上清をサンドイッチELISA(Duo-set、R&D systems)によるIL-8及びTNFα濃度の測定のために回収し、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で読み取る。IL-8及びTNFα産生の50%阻害濃度(IC50)を用量反応曲線から計算する。
健常者由来のPBMCを全血から密度勾配によって分離する(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)。CD3/CD28モノクローナル抗体(それぞれ0.3μg/mL eBioscience及び3μg/mL BD Pharmingen)の混合物でプレコートされた96ウェルプレートに細胞を添加する。次いで、所望の濃度の化合物をウェルに添加し、プレートを通常の組織培養条件下で3日間放置する。上清を回収し、IL-2及びIFNガンマ放出をサンドイッチELISA(Duo-set、R&D Systems)によって測定する。IC50を用量反応曲線から求める。
HT29細胞、ヒト結腸腺癌細胞株を96ウェルプレートに播種し(24時間)、所望の濃度の化合物で2時間前処理した後、5ng/mLのIL-1β(Abcam)を24時間添加する。上清をサンドイッチELISA(Duo-set、R&D Systems)によるIL-8定量化のために回収する。IC50を用量反応曲線から求める。
健常者由来のPBMCを全血から密度勾配によって分離する(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)。細胞を2時間インキュベートし、非接着細胞を洗浄によって除去する。細胞をマクロファージに分化させるために、それらを5ng/mLのGM-CSF(Peprotech)と一緒に通常の組織培養条件下で7日間インキュベートする。次いで、10ng/mL LPSで24時間刺激する前に、2時間の前処理のために化合物を細胞に所望の濃度で添加する。上清を回収し、IL-8及びTNFα放出をサンドイッチELISA(Duo-set、R&D Systems)によって測定する。IC50を用量反応曲線から求める。
ポリI:Cを単純なRNAウイルス模倣物としてこれらの試験に使用する。ポリI:C-Oligofectamine混合物(1μg/mLポリI:C、±2%Oligofectamine、25μL;それぞれInvivogen Ltd.、サンディエゴ、CA及びInvitrogen、カールズバッド、CA)をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクトする。細胞を最終濃度の試験化合物と一緒に2時間プレインキュベートし、細胞表面のICAM1発現のレベルを細胞ベースのELISAによって測定する。ポリI:Cトランスフェクション後18時間において、細胞を4%ホルムアルデヒドのPBS溶液で固定し、次いで0.1%アジ化ナトリウム及び1%過酸化水素を含む洗浄用緩衝液(100μL、0.05%TweenのPBS溶液:PBS-Tween)の添加によって内在ペルオキシダーゼをクエンチする。細胞を洗浄用緩衝液(3×200μL)で洗浄し、ウェルを5%ミルクのPBS-Tween(100μL)溶液で1時間ブロック後、細胞を1%BSA PBS中の抗ヒトICAM-1抗体(50μL;Cell Signaling Technology、Danvers、MA)と一緒に終夜4℃でインキュベートする。
健常者由来の末梢血単核球(PBMC)を全血(Quintiles、ロンドン、UK)から密度勾配(Histopaque(登録商標)-1077、Sigma-Aldrich、プール、UK)によって分離する。続いて、PBMC(300万細胞/試料)を2%PHA(フィトヘマグルチニン、Sigma-Aldrich、プール、UK)で48時間処理し、続いて様々な濃度の試験化合物に20時間曝露する。回収の2時間前に、PBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;Invitrogen、ペイズリー、UK)で処理して中期の細胞を停止させる。有糸分裂細胞を観察するために、既報(Muehlbauer P.A.及びSchuler M.J.、Mutation Research、2003、537:117~130)のように、PBMCをIntraprep(50μL;Beckman Coulter、フランス)の添加によって透過処理し、固定し、抗ホスホ-ヒストン3(0.26ng/L;#9701;Cell Signaling、ダンバーズ、MA)及びヨウ化プロピジウム(1mg/mL;Sigma-Aldrich、プール、UK)で染色する。蛍光をATTUNEフローサイトメータ(Invitrogen、ペイズリー、UK)を用いて観察し、リンパ球についてゲーティングする。有糸分裂の阻害割合を各処理でビヒクル(0.5%DMSO)処理と比較して計算する。
ヒトライノウイルスRV16をAmerican Type Culture Collection(マナサス、VA)から入手する。細胞の80%が細胞変性するまでHeLa細胞をHRV感染させることによってウイルスストックを生成する。
MRC5細胞を5%FCS及び1.5mM MgCl2を含むDMEM中でMOI1でHRV16に感染させ、続いて33℃で1時間インキュベーションして吸着を促進する。上清を吸引し、次いで新しい培地を添加し、続いて4日間インキュベートする。必要に応じて、細胞を化合物又はDMSOと一緒に2時間プレインキュベートし、ウイルスを洗い流した後に化合物及びDMSOを再度添加する。
96ウェルプレート中で増殖した正常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC:Normal human bronchial epithelial cells)を15mM塩化マグネシウムを含むLHC8培地:RPMI-1640(50:50)中でMOI0.001でRSV A2(Strain A2、HPA、ソールズベリー、UK)に感染させ、37℃で1時間インキュベートして吸着させる。細胞をPBS(3×200μL)で洗浄し、次いで新しい培地(200μL)を添加し、インキュベーションを4日間続ける。必要に応じて、細胞を化合物又はDMSOと一緒に2時間プレインキュベートし、次いでウイルスを洗い流した後に再度添加する。
分化U937細胞を各試験化合物(下記200μL培地中の最終濃度1μg/mL又は10μg/mL)と一緒に2つの手順で、すなわち1つは5%FCS RPMI1640培地中で4時間、2つ目は10%FCS RPMI1640培地中で24時間、プレインキュベートする。上清を新しい培地(200μL)と交換し、MTT原液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加する。1時間インキュベーション後に培地を除去し、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、プレートを1時間軽く振盪した後、550nmにおける吸光度を読み取る。細胞生存率の減少割合を各ウェルでビヒクル(0.5%DMSO)処理と比較して計算する。その結果、ビヒクルと比較した薬物処理の細胞生存率の見かけの増加を負の割合として表にする。
腸管粘膜生検材料をIBD患者の結腸の炎症領域から得る。生検材料を小片(2~3mm)に切り、器官培養庫のスチールグリッドに37℃で5%CO2/95%O2雰囲気中で無血清培地中に置く。DMSO対照又は所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、器官培養庫中で24時間インキュベートする。上清を回収して、IL-6、IL-8、IL-1β及びTNFαレベルをR&D ELISAによって測定する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害割合を、DMSO対照で測定されたサイトカイン放出(100%)と比較して計算する。
U937細胞、ヒト単球細胞株は、PMA(100ng/mL)と一緒に48~72時間インキュベートすることによってマクロファージ型細胞に分化する。次いで、細胞を最終濃度の試験化合物又はビヒクルと一緒に18時間インキュベートする。培地を4%ホルムアルデヒド溶液で置換することによって、試験化合物によるβカテニンの誘導を停止させる。クエンチング緩衝液(100μL、0.05%Tween-20を含むPBS中の0.1%アジ化ナトリウム、1%H2O2)と一緒に20分間インキュベートすることによって、内在過酸化物活性を中和する。細胞を洗浄用緩衝液(200μL;0.05%Tween-20を含むPBS)で洗浄し、ブロッキング溶液(200μL;5%ミルクのPBS溶液)と一緒に1時間インキュベートし、洗浄用緩衝液(200μL)で再洗浄し、次いで1%BSA/PBS中の抗βカテニン抗体溶液(50μL)(BD、オックスフォード、UK)と一緒に終夜インキュベートする。
健常者由来のPBMCを全血から密度勾配によって分離する(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)。まず、リンパ球画分をCD4+T細胞について負の磁気細胞分離によって製造者の指示に従って濃縮する(Miltenyi Biotec 130~091~155)。次いで、ナイーブCD4+T細胞を、マイクロビーズを用いたCD45RA+細胞の正の磁気選別によって製造者の指示に従って分離する(130-045-901)。細胞を96ウェル平底プレート(Corning Costar)上で100μL RPMI/10%FBS中で2×105細胞/ウェルに播種する培養する。25μLの試験化合物を適切な濃度(8×最終濃度)に通常培地で希釈し、プレート上のウェルにデュプリケートで添加して、0.03ng/mL~250ng/mLの用量反応範囲にする。DMSOを負の対照として添加する。1μg/mL抗CD3(OKT3;eBioscience)で刺激する前に、プレートを2時間プレインキュベートする。72時間後、各ウェルの培地を、10μM BrdU(Roche)を含む新しい培地150μLと交換する。16時間後、上清を除去し、プレートを乾燥させ、固定/変性溶液100μLを各ウェルに20分間製造者の指示(Roche)に従って添加することによって細胞を固定する。プレートをPBSで1回洗浄した後、抗BrdU検出抗体を添加し、90分間室温でインキュベートする。次いで、付属の洗浄用緩衝液でプレートを静かに3回洗浄し、基質溶液100μLを添加して反応させる。反応を1M H2SO4 50μLの添加によって停止させ、450nmにおける吸光度をプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で読み取る。IC50を用量反応曲線から求める。
粘膜固有層単核細胞(LPMC:Lamina propria mononuclear cell)を外科検体の炎症IBD粘膜から、又は外科検体の正常粘膜から、以下のように単離し、精製する。
炎症IBD粘膜由来の筋線維芽細胞を以下のように単離する。
粘膜を解剖し、不要物を廃棄し、1mmサイズの粘膜試料を37℃で加湿CO2恒温器において20%FBS、1%非必須アミノ酸(Invitrogen、ペイズリー、UK)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μg/mLゲンタマイシン及び1μg/mLアムホテリシン(Sigma-Aldrich)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM:Dulbecco’s modified Eagle’s medium、Sigma-Aldrich)中で培養する。筋線維芽細胞の樹立コロニーを25cm2培養フラスコに播種し、20%FBS及び抗生物質を補充したDMEM中で少なくとも4回継代培養して、刺激実験に使用するのに十分な量を供給する。
好中球を以下のようにヒト末梢血から単離する。
血液を静脈穿刺によって採取し、1:1 EDTA:無菌リン酸緩衝食塩水(PBS:phosphate buffered saline、Ca+/Mg+なし)の添加によって抗凝固処理する。デキストラン(3%w/v)を添加し(デキストラン溶液1部対血液4部)、血液を約20分間室温で放置する。上清を密度勾配(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)によって慎重に層状にし、遠心分離する(15分間、2000rpm、ブレーキなし)。上清を吸引除去し、細胞ペレットを無菌食塩水(0.2%)中に60秒以下再懸濁させる(混入赤血球を溶解する)。次いで、10倍体積のPBSを添加し、細胞を遠心分離する(5分間、1200rpm)。細胞をHBSS+(サイトカラシンB(5μg/mL)及び1mM CaCl2を含むHanks緩衝塩溶液(フェノールレッドなし))に再懸濁させて、5×106細胞/mLにする。
1×105個のジャーカット細胞(不死化ヒトTリンパ球)を96ウェルプレートの適切な数のウェルに培地(10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI)100μLで添加する。1μLのDMSO対照(最終濃度1.0%v/v)又は試験化合物(最終濃度20、5又は1μg/mL)をウェルに添加し、37℃、5%CO2でインキュベートする。24時間後、プレートを1200rpmで3分間遠心分離し、上清を廃棄する。次いで、細胞を150μL(最終濃度7.5μg/mL)のヨウ化プロピジウム(PI:propidium iodide)のPBS溶液に再懸濁させ、37℃、5%CO2で15分間インキュベートする。15分後、細胞をフローサイトメトリー(BD accuri)によってFL3ウィンドウを用いて分析する。DMSO対照に対して規準化された試験ウェルにおいてPI陰性である細胞の%として生存率%を計算する。
(i)マウスにおけるLPS誘導好中球蓄積
非絶食Balb/cマウスに気管内経路によってビヒクル又は試験物質を表示時間(2~8時間以内)で投与した後、LPS曝露の適用によって炎症反応を刺激する。T=0において、マウスを曝露チャンバに入れ、LPS(7.0mL、0.5mg/mL PBS溶液)に30分間曝露する。更に8時間後、動物に麻酔をかけ、それらの気管をカニューレ処置し、それらの肺にPBS1.0mLを気管カテーテルを介して注入し、次いで抜き取ることによってBALFを抽出する。BALF試料中の全及び分化白血球数をNeubauer血球計算器を用いて測定する。BALF試料のCytospinスメアを200rpmで5分間室温で遠心分離して調製し、DiffQuik染色システム(Dade Behring)を用いて染色する。細胞を油浸顕微鏡法によって数える。BAL中の好中球数のデータを平均±S.E.M.(平均値の標準誤差)として表す。好中球蓄積の阻害割合を各処理でビヒクル処理と比較して計算する。
小動物用Tobacco Smoke Inhalation Experiment System(モデルSIS-CS;柴田科学、東京、日本)を用いてA/Jマウス(雄性、5週齢)をタバコの煙(空気で希釈された4%タバコの煙)に30分間/日で11日間曝露する。最後のタバコの煙曝露後、試験物質を1日1回3日間鼻腔内投与する(50%DMSO/PBS溶液35μL)。最後の投与から12時間後、動物の各々に麻酔をかけ、気管をカニューレ処置し、気管支肺胞洗浄液(BALF)を回収する。肺胞マクロファージ及び好中球の数をFACS分析(EPICS(登録商標)ALTRAII、Beckman Coulter,Inc.、フラートン、CA、USA)によって抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)又は抗マウス7/4抗体(好中球)を用いて測定する。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS:dextran sodium sulphate)処理による炎症反応の刺激の1日前に(-1日目)、非絶食10~12週齢雄性BDF1マウスに経口経管栄養法によって毎日2回ビヒクル、参照品(5-ASA)又は試験化合物を投与する。試験の0日目に、DSS(5%w/v)を飲料水中で投与し、続いてビヒクル(5mL/kg)、参照(100mg/kg)又は試験化合物(5mg/kg)を7日間BID投与する。DSSを含む飲料水を3日ごとに補給する。試験中、動物を毎日計量し、便観察をし、便の硬度に基づくスコアとして記録する。6日目に屠殺する時点で、大腸を除去し、長さ及び重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を判断するMPO分析のために、又は疾患重症度を決定する組織病理学スコアリングのために、採取する。
2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(15mg/mL 50%エタノール/50%食塩水溶液)処理による炎症反応の刺激の1日前に(-1日目)、非絶食10~12週齢雄性BDF1マウスに経口経管栄養法によって毎日2回ビヒクル(5mL/kg)、参照品(ブデソニド2.5mg/kg)又は試験化合物(1又は5mg/kg)を投与する。試験0日目に、TNBS(200μL)をプラスチックカテーテルを介して結腸内投与し、ビヒクル、参照又は試験化合物のBID投与を2又は4日間続ける。試験中、動物を毎日計量し、便観察をし、便の硬度に基づくスコアとして記録する。2日目(又は4日目)に屠殺する時点で、大腸を除去し、長さ及び重量を記録する。結腸の切片を疾患重症度を決定する組織病理学スコアリングのために採取する。
試験0日目、雌性Balb/Cマウスを屠殺し、CD45RBhigh細胞単離のために脾臓を得る(SCID IBD細胞分離手順を用いる)。次いで、約4×105細胞/mL CD45RBhigh細胞を雌性SCID動物に腹腔内注射する(100μL/マウス)。試験14日目、マウスを計量し、体重に基づいて処置群に無作為化する。14日目、化合物を経口経管栄養法によって20mM pH7.8リン酸緩衝剤水溶液中の5%ポリオキシエチレン40ステアラート中で用量体積5mL/kgでBID投与する。処置を試験49日目まで続け、その時点で、朝の投与から4時間後に動物を剖検する。結腸の長さ及び重量を記録し、結腸浮腫の測定として試験における副次的評価項目として使用する。次いで、結腸を6つの断面に分割し、そのうち4つを組織病理学スコアリング(主要評価項目)に使用し、2つをサイトカイン分析のためにホモジナイズする。示したデータは、未処置動物とビヒクル動物の間の誘導期間における阻害%であり、より高い阻害は、非疾患、未処置、表現型により近いことを意味する。
雄性Lewisラット(6~8週齢、Charles River UK Limited)を3つのケージに19~21℃で12時間明/暗サイクル(07:00/19:00)で収容し、齧歯類固形飼料の標準食及び水を自由に摂取させる。非絶食ラットを計量し、尾部の恒久的なマーカーで個々を識別し、LPS(PBS中で調製された大腸菌0111:B4、Sigma Aldrich、UK)100ng/動物を32ゲージ針を用いて右硝子体液(5μL用量体積)に硝子体内に単回投与する。無処置ラットにPBSを注射する。LPSの1時間前、LPS投与時、並びにLPS投与から1、2及び4時間後に、試験化合物又はビヒクル(PBS(pH7.4)中4%ステアリン酸ポリオキシル40、4%マンニトール)を動物の右眼に局所経路で投与する(10μL)。投与前に、投与する溶液を超音波処理して、透明溶液を確保する。LPS投与から6時間後、ペントバルビトンの過剰投与(心臓穿刺)によって動物を安楽死させる。安楽死直後、手術用顕微鏡下で32ゲージ針を用いた前房の穿刺によって眼房水10μLをラットの右眼から回収する。眼房水をPBS20μLで希釈し、全細胞数をCountess自動細胞計数器(Invitrogen)ですぐに測定する。眼房水の回収後、各動物の右の眼球を取り出し、水晶体周囲の前(前側)及び後(後側)切片に解剖する。各切片を計量し、無菌リン酸緩衝食塩水500μL中にホモジナイズし、続いて12000rpmで4℃で20分間遠心分離する。得られた上清を3等分し、その後のR&D DuoSet ELISAによるサイトカイン分析まで-80℃で貯蔵する。
追加の試験の概要
絶食状態をシミュレートした結腸流体(FaSSCoF)における溶解度の測定
pH6.5のFaSSCoFにおける本発明の化合物の溶解度を既報の手順(Vertzoni,M.ら、Pharm.Res.2010、27、2187~2196)を改変して測定する。元の手順で使用される胆汁酸塩抽出物(この抽出物はもはや入手できない)の代わりに、改変手順では、タウロコール酸ナトリウム(0.15g)、グリココール酸(0.15g)、ウルソデオキシコール酸(0.05g)、コール酸(0.05g)及びグリコデオキシコール酸(0.05g)の混合物を使用する。これら5種の胆汁酸を乳鉢と乳棒で粉砕して、以下に概説するようにFaSSCoFに混合される白色微粉を生成する。
実施例3の化合物のインビトロ非シンク溶解能を微量遠心機溶解試験によって参照化合物A及びBと並んで評価した。試料を1)腸緩衝剤(IB:intestinal buffer)から結腸緩衝剤(CB:colonic buffer)に移し、又は2)模擬胆汁酸塩ミセルを含む腸培地(IB-SIF)に直接投与した。様々な時点における化合物の溶解能を、遠心分離及びオフライン逆相HPLC分析による上清濃度の分析によって求めた。
試験化合物(0.45mg±0.05mg)を微量遠心管に計量し、次いで0.900mLのIB受容体溶液-pH6.5で37℃に加温されたリン酸緩衝食塩水(PBS)-を添加した。タイマーを開始し、試料管を最大設定で1分間ボルテックス撹拌した。タイマーの読みが3、13及び23分-それぞれ25、15及び5分の時点に対応する-になったとき、試料管を15,800相対遠心力(RCF:Relative Centrifugal Force)で1分間遠心分離した。各時点において、上清の一部(50μL)を希釈剤{THF/水75/25(v/v)250μL}に添加し、化合物濃度をオフラインHPLC分析によって測定した(表6a)。更に5分後、0.900mLのCB受容体溶液-pH10.7 PBS溶液-を添加し、pHを7.2に調節し、タイマーを0分にリセットした。タイマーの読みが2、8、18、38、88及び1,198分-それぞれ4、10、20、40、90及び1,200分の時点に対応する-になったとき、試料管を15,800RCFで1分間遠心分離した。各時点において、上清の一部(50μL)を希釈剤{THF/水75/25(v/v)250μL}に添加し、化合物濃度をオフラインHPLC分析によって測定した(表6a)。90及び1,200分時点のHPLC試料を超遠心機(UCF)中80,000rpm、37℃で8分間更に遠心分離し、次いで上清(50μL)を希釈剤{250μLのTHF/水75/25(v/v)}に添加し、化合物濃度をオフラインHPLC分析によって測定して(表6b)、遊離薬物+ミセル中薬物の濃度を求めた。
試験化合物(0.45mg±0.05mg)を微量遠心管に計量し、次いで1.800mLのIB-SIF受容体溶液-37℃に加温したpH6.5 PBS50mLにSIF粉体(Biorelevant.com)0.250gを溶解して前もって調製された-を添加した。タイマーを開始し、試料管を最大設定で1分間ボルテックス撹拌した。タイマーの読みが2、8、18、38、88及び1,198分-それぞれ4、10、20、40、90及び1,200分の時点に対応する-になったとき、試料管を15,800RCFで1分間遠心分離した。次いで、各時点において、上清(50μL)を希釈剤{THF/水75/25(v/v)250μL}に添加し、化合物濃度をオフラインHPLC分析によって測定した(表7a)。遊離薬物+ミセル中薬物の濃度を求めるために、90及び1,200分時点のHPLC試料を超遠心機(UCF)中80,000rpm、37℃で8分間更に遠心分離し、次いで上清(50μL)を希釈剤{250μLのTHF/水75/25(v/v)}に添加し、化合物濃度をオフラインHPLC分析によって測定した(表7b)。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
5-ASA 5-アミノサリチル酸
ATP アデノシン-5’-三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BID bis in die(1日2回)
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BOP (ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
br ブロード
BrdU 5-ブロモ-2’-デオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(登録商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1-カルボニル-ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d ダブル
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
d-U937細胞 PMA分化U-937細胞
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
(ES-) エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化細胞選別法
FBS ウシ胎仔血清
FCS ウシ胎仔血清
fMLP ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HBEC 初代ヒト気管支上皮細胞
HBSS ハンクス液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
h又はhr 時間(単数又は複数)
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM-1 細胞間接着分子1
IFNγ インターフェロンγ
IL インターロイキン
iPrOAc 酢酸イソプロピル
JNK c-Jun N末端キナーゼ
LC 液体クロマトグラフィ
Lck リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LPS リポ多糖
m マルチ
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAPKAP-K2 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2
mCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min又はmins 分(単数又は複数)
MMAD 空気力学的質量中央径
MOI 感染多重度
MPO ミエロペルオキシダーゼ
MTT 臭化3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム
MS 質量分析法
m/z 質量電荷比
NMP N-メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴(分光法)
OD 光学濃度
PBMC 末梢血単核細胞
PBS リン酸緩衝食塩水
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA 酢酸ミリスチン酸ホルボール
pTSA 4-メチルベンゼンスルホン酸(パラトルエンスルホン酸)
PyBOP (ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
q クアドラプル
rt又はRT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィ
rpm 毎分回転数
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RSV 呼吸器多核体ウイルス
s シングル
sat又はsatd 飽和
SCID 重症複合免疫不全症
SCX 固体担持カチオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 芳香族求核置換
Syk 脾臓チロシンキナーゼ
t トリプル
T3P 1-プロパンホスホン酸環状無水物
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TBSCl 塩化tert-ブチルジメチルシリル
tBuXPhos 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
TCID50 50%組織培養感染量
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TGFβ トランスフォーミング増殖因子ベータ
TIPS トリイソプロピルシリル
TMB 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン
TMS-Cl 塩化トリメチルシリル
TNFα 腫瘍壊死因子アルファ
接頭辞n-、s-、i-、t-及びtert-はそれらの通常の意味を有する:ノルマル、第二級、イソ及び第三級。
Claims (16)
- 式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体:
Tは、
Wは、O、S又はNCH3であり、
Vは、N又はCR1であり、
R1は、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニルであり、前記4種の基は、ハロ、ヒドロキシ及びC1~2アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、又はR1はHであり、
R2は、-NRA1S(O)2RB1、-S(O)1~2RB2、-P(O)RB3RB4、-C(O)NRA2RA3又は-CH2NRA4C(O)RA5であり、
RA1からRA5は独立に、H、若しくはハロ、ヒドロキシ、NRCRD及びC1~2アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよいC1~3アルキルであり、又はRA2とRA3は一緒になって、C3~6n-アルキレンまたはC2とC3の間に-O-、-S(O)q-若しくは-N(RE)-が介在するC4~5n-アルキレンを表し、
RB1からRB4は独立にC1~3アルキル又はC3~6シクロアルキルであり、前記2種の基は1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
RC及びRDは独立にH若しくはC1~3アルキルであり、この置換基はヒドロキシル若しくはC1~2アルコキシで任意に置換されていてもよく、又はRCとRDは一緒に、任意にC2とC3の間に-O-、-S(O)q-若しくは-N(RE)-が介在してもよいC4~6アルキレンを形成し、
REはH又はメチルであり、
qは0、1又は2であり、
R3は、C2~7アルキル、C2~7アルケニル、C2~7アルキニル又はC3~7シクロアルキルであり、前記4種の基は、ヒドロキシル、C1~2アルコキシ若しくはハロで任意に置換されていてもよく、又はR3は、モルホリニル若しくはトリメチルシリルであり、
Aは、CH又はNであり、
R4は、C1~3アルコキシ、C3~5シクロアルコキシ若しくはC1~3アルキルであり、これら3種の基は、1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はR4は、エチニル、シアノ、S(O)2CH3、ハロ若しくはHであり、
Qは、O、S(O)p、SO2N(R6)又はC(O)N(R6)であり、
nは1、2又は3であり、
pは0、1又は2であり、
R5a及びR5bは独立にH、メチル若しくはハロであり、又はR5aとR5bは一緒になってC2~6n-アルキレンを表し、
nが1であるとき、ZはO、S若しくはNR7であり、又は
nが2若しくは3であるとき、Zは、
それぞれO原子であり、若しくは
1つはS原子若しくはNR7であり、それ以外は各々O原子であり、
R6及びR7は独立にH又はメチルであり、
Gは、-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2H又はカルボン酸イソスターであり、
rは0であるか、又はHet1が環ヘテロ原子を介して(CH2)rに結合しているときには、rは代わりに1でもよく、
Het1は、
N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む全芳香族である5若しくは6員複素環基、又は
N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、完全に飽和若しくは部分的に不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、4~7員複素環基であり、
Het1は、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
前記カルボン酸イソスターは、下記(a)~(o)からなる群から選ばれるいずれかである:
(a)ホスホン酸若しくはホスフィン酸部分又はその塩;
(b)スルホン酸若しくはスルフィン酸部分又はその塩;
(c)ヒドロキサム酸又はその塩;
(d)ヒドロキサム酸エステル;
(e)スルホンアミド;
(f)アシルスルホンアミド、又はアシルスルファミド;
(g)アシル尿素;
(h)スルホニル尿素;
(i)電子不足フェノール部分;
(j)-S(O)0~2-フェノール;
(k)-C(H)(OH)CF3又は-C(O)CF3;
(l)3-又は4-ヒドロキシキノリン-2-オン;
(m)テトラゾール;
(n)N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、全芳香族、部分不飽和又は完全飽和であるヒドロキシ、チオ又はオキソ置換4又は5員複素環;
(o)テトロン酸、テトラミン酸、シクロペンタン-1,3-ジオン、シクロペンタン-1,2-ジオンまたはスクエア酸であり、前記基は、任意に-N(H)-部分を介して分子の残りの部分に結合してもよい。 - 下記(a)~(f)からなる要件の少なくとも一つ満たす、請求項1、3または4に記載の化合物:
(a)式I、IxまたはIa中、
R1がメトキシ又は重水素化メトキシであり、
R3がトリメチルシリル又は-C(CH3)2-Rであり、式中、Rはエチニル又はメチルであり、及び/又は
R4がシクロプロポキシ又はメトキシであり、前記基が1個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよい;
(b)R2が-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)1~2CH3、-S(O)1~2CH2CH3、-P(O)(CH3)2、-N(CH3)S(O)2CH3、-NHS(O)2CH2CH3又は-NHS(O)2CH3である;
(c)AがCHである;
(d)QがC(O)NH、S(O)、S(O)2又はOである;
(e)nが2であり、
式IまたはIx中、R5a及びR5bが独立にH若しくはメチルであり、又はR5aとR5bが一緒になって-(CH2)2-を表し、及び/又は
式I中、Gが-CO2H若しくは-Het1-CO2Hであり、前記-Het1-CO2H部分が、
又はGがテトラゾリル、-C(O)N(H)-S(O)2CH3、-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2、
(f)R2が-NHS(O)2CH3であり、
QがC(O)NH又はOであり、
nが2である。 - 2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルフィニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-((3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)スルホニル)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
6-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)ピリダジン-3-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロポキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸、
4-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、
1-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-エチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-(メトキシ-d3)-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)フラン-3-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-3-(エチルスルホンアミド)-2-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾル-3-イル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド、
2-((2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)チオ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、(R)-異性体、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸、(S)-異性体、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-メチルプロパン酸、
1-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-((1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)-5-メトキシフェニル)アミノ)-ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)-5-(tert-ブチル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)アセトアミド、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-2-カルボン酸、
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)チオフェン-3-カルボン酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-エチニルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド、
2-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸、
N-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-(4-((2-((3-メトキシ-5-(2-(2-((3-オキソ-2,3-ジヒドロイソオキサゾル-5-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド、及び
5-((2-(3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸を含むリストから選択される化合物である、請求項1及び3から5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、請求項1から6のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を含む医薬製剤。
- (A)請求項1から6のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、及び
(B)他の治療薬を含む組合せ製剤であって、構成要素(A)及び(B)のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤化される、組合せ製剤。 - 医薬品に使用される、請求項1から6のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
- 炎症性疾患の治療又は予防に使用される、請求項1から6のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
- 下記(a)または(b)の要件を満たす、請求項10に記載の使用のための化合物:
(a)前記炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎及び気腫を含む)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ又は眼球乾燥症)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型及び/又は滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、手術後白内障炎症、ぶどう膜炎(後部、前部及び全ぶどう膜炎を含む)、角膜移植及び角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸疾患(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される;
(b)前記炎症性疾患が、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ又は眼球乾燥症)、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。 - 請求項10または11に定義された、炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製のための、
請求項1から6のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
請求項7に定義された薬学的製剤若しくは請求項8に定義された組合せ製剤の使用。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(a)Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hである式Iの化合物の場合、式I(P)のエステルの加水分解又は水素化分解;
(b)式IIの化合物と式IIIの化合物との反応;
(c)式IIaの化合物と適切なアジド形成剤との反応;
該反応は、単離なしで、その後に(式Z1-C(O)-N3の)中間体アシルアジドの熱転位が続いて、その場で、式IIの化合物を与え、該化合物は、次いで、上で定義された式IIIの化合物と反応し、
(d)式IIbの化合物と上で定義された式IIIの化合物との反応;
(e)式VIの化合物と式VIIの化合物との反応;
(f)QがS(O)1~2である式Iの化合物の場合、QがSである式Iの対応化合物の酸化;
(g)QがC(O)NHである式Iの化合物の場合、式VIIIの化合物と式IXの化合物との反応;
(h)Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hである式Iの化合物の場合、式Xaのアルコールの酸化;
(i)Gが、-C(O)N(H)OH、-C(O)N(H)OCH3、-C(O)N(H)-S(O)2CH3又は-C(O)N(H)-S(O)2N(CH3)2である式Iの化合物の場合、Gが-CO2Hである式Iの対応化合物とそれぞれヒドロキシルアミン、メトキシアミン、メタンスルホンアミド又はジメチルスルファミドとのカップリング;
(k)Gが、下記構造を有するヒドロキシ置換されたイソオキサゾールである式Iの化合物の場合、
(l)Gがテトラゾル-5-イルである式Iの化合物の場合、式Xcの化合物とアジド源との反応;
(m)Gが5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルである式Iの化合物の場合、上で定義された式Xcの化合物とヒドロキシルアミンとの反応、続いて生成したN-ヒドロキシアミジン(アミドキシム)化合物と-C(O)-源との反応;
(n)式Iの化合物の保護誘導体の脱保護であって、前記保護誘導体が前記式Iの化合物のO又はN原子上に保護基を有する脱保護;を含む、方法。 - 下記(a)~(c)のいずれかの要件を満たす化合物:
(a)請求項13に定義された式I(P)の化合物又はその塩;
(b)請求項13に定義された式II若しくはIIbの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、
式中、Z1は、請求項13に定義された式Vの構造フラグメントであり、
前記式II又はIIbの化合物の前記保護誘導体は、Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hであるとき、前記C(O)2H部分が式C(O)ORxのエステルとして保護され、式中、Rxは請求項13に定義された化合物;又は、
(c)請求項13に定義された式IIIの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、式中、Z2は、請求項13に定義された式Vの構造フラグメントであり、
前記式IIIの化合物の前記保護誘導体は、
(i)式IIIのNH2基がニトロで置換された、又は式IIIのNH2基のH原子が、
R'-C(O)-、式中、R'は、1個以上のフルオロ基で任意に置換されていてもよいC1~8アルキルである、又はR'は、H、フェニル若しくはベンジルであり、前記フェニル基またはベンジル基が、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよい、又は
R"-O-C(O)-、式中、R"はtert-ブチル、フェニル、ベンジル又はフルオレニルであり、前記フェニル基、ベンジル基またはフルオレニル基は、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される1個以上の基で任意に置換されていてもよい、で置換された、化合物、及び/又は
(ii)Gが-[(CH2)r-Het1]0~1-C(O)2Hであるとき、式IIIのC(O)2H部分が式C(O)ORxのエステルとして保護され、式中、Rxが請求項13に定義された化合物。 - 下記(a)~(d)のいずれかの要件を満たす化合物:
(a)請求項14に定義された式I(P)の化合物、式中
R1がメトキシであり、
R2が-NHS(O)2CH3であり、
R3がtert-ブチルであり、
AがCHであり、
R4がメトキシであり、
R5aとR5bがどちらもHであり、
QがOであり、
ZがOであり、
nが2であり、及び/又は
Rxがエチルである;
(b)請求項14に定義された式II、IIb又はIIIの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、式中、
AがCHであり、
R4がメトキシであり、
R5aとR5bが共にHであり、
QがOであり、
ZがOであり、及び/又は
nが2である;
(c)請求項14に定義された式IIb又はその塩若しくは保護誘導体、式中、LG1がイミダゾリル、クロロ又はアリールオキシである;
(d)請求項14に定義された式IIb又はその塩若しくは保護誘導体、式中、
LG1がフェノキシであり、
GがC(O)2Hであり、
前記式IIbの化合物の前記保護誘導体は、前記C(O)2H部分が式C(O)ORxのエステルとして保護され、式中、Rxが上記又は請求項13に定義された、化合物である。 - 下記(a)又は(b)の要件を満たす化合物;
(a)請求項14または15に定義された式I(P)の化合物であって、下記式の化合物
(b)請求項14又は15に定義された式IIIの化合物、又はその塩であって、前記式IIIの化合物が下記化合物;
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