EA011614B1 - Препараты бензотиазола и их применение - Google Patents

Препараты бензотиазола и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA011614B1
EA011614B1 EA200701072A EA200701072A EA011614B1 EA 011614 B1 EA011614 B1 EA 011614B1 EA 200701072 A EA200701072 A EA 200701072A EA 200701072 A EA200701072 A EA 200701072A EA 011614 B1 EA011614 B1 EA 011614B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
pyrimidin
acetonitrile
benzothiazole
benzothiazol
Prior art date
Application number
EA200701072A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701072A1 (ru
Inventor
Пьерандреа Эспозито
Даниела Кикко
Лука Донати
Андреа Леонарди
Стефания Бертеро
Жан-Пьер Готтелан
Паскаль Гайяр
Изабелль Жанклод-Эттер
Симоне Грандолини
Марио Майо
Original Assignee
Арес Трейдинг С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арес Трейдинг С.А. filed Critical Арес Трейдинг С.А.
Publication of EA200701072A1 publication Critical patent/EA200701072A1/ru
Publication of EA011614B1 publication Critical patent/EA011614B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам на основе глицеридов макроголов, содержащим производные бензотиазола. В частности, изобретение относится к фармацевтическим препаратам бензотиазола на основе глицеридов стеароилмакрогола, способу их получения и их применению.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам на основе глицеридов макроголов, содержащим производные бензотиазола. В частности, изобретение относится к препаратам производных бензотиазола на основе глицеридов стеароилмакроголов, способу их получения и их применению.
Уровень техники
Глицериды макроголов, т.е. насыщенные полигликолизированные глицериды, представляют собой наполнители типа Ое1испе®. Се1ис1гез® представляют собой полутвердые наполнители, полученные алкоголизом природных масел с полиэтиленгликолями. Се1ис1гез® представляют собой смесь моно-, дии триглицеридов (сложные эфиры жирных кислот глицерина) и эфиров моно- и дижирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ или макрогол). Сложные эфиры жирных кислот глицерина и сложные эфиры ПЭГ, присутствующие в Се1ис1гез®, получают из жирных кислот с длинными цепями (С12-С18).
Большое семейство Се1ис1гез® характеризуется широким диапазоном температур плавления от около 33 до около 64°С и гидрофильно-липофильным балансом (НБВ) от около 1 до около 14.
Природа и соотношение каждого компонента являются конкретными для конкретных видов Се1ис1гез®. Вид Се1ис1гез® обозначается двумя цифрами, разделенными косой чертой, первое число показывает его температуру плавления, а второе НБВ.
Се1ис1гез® использовали ранее в качестве наполнителей в различных препаратах, таких как препараты теофиллин (ТйеорЫШпе) (США 4988679), каптоприл (Сар1орг11) (США 5433951), или в качестве ингибитора протеазы ВИЧ (Аипдз! е! а1., 1994, Ви11. Теск. Сайекоззе, 87, 49-54).
Коммерчески доступный Се1ис1гез® содержит Се1ис1ге® 44/14, Се1ис1ге® 50/13, Се1ис1ге® 53/10, Се1ис1ге® 50/02, Се1испе® 54/02 (также доступный как Ргеспо1®), Се1испе® 62/05, Се1испе® 64/02 (также доступный как Ргеспо1® Ак 2155).
Было обнаружено, что производные бензотиазола могут быть использованы при лечении различных расстройств, например расстройств аутоиммунной и нейрональной систем, а также воспалительных заболеваний (АО 01/47920, АО 03/091249 и АО 03/047570). Пероральный способ введения является предпочтительным, особенно при хронических состояниях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам на основе глицеридов макроголов, содержащим производные бензотиазола. В частности, изобретение относится к композициям производных бензотиазола на основе глицеридов стеароилмакроголов, способу их получения и их применению.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату на основе глицеридов макроголов, содержащему производные бензотиазола.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение относится к фармацевтическому препарату на основе глицеридов макроголов, содержащему, кроме того, по крайней мере один полоксамер в качестве наполнителя.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение относится к фармацевтическому препарату на основе глицеридов макроголов, содержащему дополнительно по крайней мере один полоксамер и один полиэтиленгликоль в качестве наполнителя.
В первом аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату на основе глицеридов макроголов, содержащему бензотиазол производное формулы (I)
где К1, С И Б определены в подробном описании.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции на основе глицеридов макроголов, включающему стадии получения производного бензотиазола формулы (I) и добавления бензотиазола формулы (I) в расплавленный препарат на основе глицерида макрогола.
Подробное описание изобретения
Ниже приводится определение различных химических групп, которые входят в состав соединений по изобретению, и эти определения предназначены для единообразного использования на протяжении всего описания и пунктов формулы изобретения, если в описании специально не указаны более широкие определения.
Определения
Термин глицериды макроголов относится к насыщенным полигликолизированным глицеридам, таким как глицериды стеароил-, лауроил-, олеоил-, линеоил-, каприлокапроилмакроголов. Подходящие глицериды макроголов по изобретению представляют собой Се1ис1гез®. Термин Се1ис1гез® относится к насыщенному полигликолизированному глицериду, который представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов (эфиры жирных кислот глицерина) и моно- и диэфиров жирной кислоты и полиэтилен
- 1 011614 гликоля (ПЭГ или макрогол).
Примерами 6е1ис1ге8® являются 6е1ис1ге® 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/13, 53/10, 50/02, 54/02, 62/05 и 64/02, предпочтительно 50/13.
Термин поверхностно-активное вещество относится к растворимому соединению, которое ослабляет поверхностное натяжение жидкостей или ослабляет межфазное натяжение между двумя жидкостями или жидкостью и твердым веществом, при этом поверхностное натяжение является такой силой, действующей на поверхность жидкости, которая стремится минимизировать площадь поверхности. Поверхностно-активные вещества иногда использовали в фармацевтических препаратах, включая доставку лекарственных средств с низкой молекулярной массой и полипептидов, для модификации абсорбции лекарственного средства или его высвобождения в целевых тканях. Хорошо известные поверхностноактивные вещества включают полисорбаты (производные полиоксиэтилена; Т\гееп). а также полоксамеры.
Термин полоксамер относится к блок-сополимеру поли(этиленоксид) и поли(пропиленоксид), хорошо известным как неионные поверхностно-активные вещества, обозначаемым товарным знаком Р1игоп1с8®. Примерами полоксамеров являются Полоксамер 407 (Ьи1го1® Г127 или Р1игошс® Г127), Полоксамер 338 (Ьи1го1® Г108 или Р1итошс® Г108), Полоксамер 108 (Ьи1го1® Г-38 или Р1игошс® Г-38) и Полоксамер 188 (Ьи1го1® Г68 или Р1итошс® Г68), предпочтительно Полоксамер 188 или Полоксамер 407.
Термин лечение в контексте данного изобретения относится к любому положительному эффекту в отношении развития заболевания, включая уменьшение, снижение или ослабление развития патологий после начала заболевания.
Термин С1-С6-алкил относится к алкильным группам, содержащим 1-6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется примерами групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.
Термин С1-С6-алкиларил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим арильный заместитель, включая бензил, фенетил и тому подобное.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированно-кольцевой гетероароматической группе.
Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин С1-С6-алкилгетероарил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и тому подобное.
Термин С2-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и тому подобное.
Термин С2-С6-алкениларил относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 2-фенилвинил и тому подобное.
Термин С2-С6-алкенилгетероарил относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-(3-пиридинил)винил и тому подобное.
Термин С2-С6-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и тому подобное.
Термин С2-С6-алкиниларил относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилэтинил и тому подобное.
Термин С2-С6-алкинилгетероарил относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и тому подобное.
Термин Сз-С8-циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). Предпочтительный циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и тому подобное.
- 2 011614
Термин С1-Сб-алкилциклоалкил относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил и тому подобное.
Термин гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе в соответствии с вышеуказанным определением, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где В представляет собой водород или С1-С6-алкил. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и тому подобное.
Термин С1-Сб-алкилгетероциклоалкил относится к С|-С6-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4пиперидинил)метил и тому подобное.
Термин карбокси относится к группе -С(О)ОН.
Термин С1-С6-алкилкарбокси относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим карбокси заместитель, включая 2-карбоксиэтил и тому подобное.
Термин ацил относится к группе -С(О)В, где В включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилацил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и тому подобное.
Термин арилацил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2ацетилфенил и тому подобное.
Термин гетероарилацил относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилпиридил и тому подобное.
Термин С3-С8-(гетеро)циклоалкилацил относится к 3-8 членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным группам, имеющим ацильный заместитель.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)В, где В включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилацилокси относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацилокси заместитель, включая 2-(ацетилокси)этил и тому подобное.
Термин алкокси относится к группе -О-В, где В включает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилалкокси относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим алкокси заместитель, включая 2-этоксиэтил и тому подобное.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОВ, где В включает С1-С6-алкил, С2-С6алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилалкоксикарбонил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и тому подобное.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)NВВ', где каждый В, В' включает, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкиламинокарбонил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил и тому подобное.
Термин ациламино относится к группе -NВС(О)В', где каждый В, В' представляет собой, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилациламино относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ациламино заместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и тому подобное.
Термин уреидо относится к группе -NВС(О)NВ'В, где каждый В, В', В представляет собой, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6алкилгетероциклоалкил и где В' и В вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин С1-С6-алкилуреидо относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим уреидозаместитель,
- 3 011614 включая 2-(Ы'-метилуреидо)этил и тому подобное.
Термин карбамат относится к группе -ΝΚΟ(Θ)ΘΚ', где каждый К, К' представляет собой, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С^С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин амино относится к группе -ΝΚΚ', где каждый К, К' представляет собой, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил, алкокси и где К и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 38-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин С1-С6-алкиламино относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим амино заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе -К^КК'К, где каждый К, К', К представляет собой, независимо, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С1-С6-алкиларил или С^С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил и где К и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин С1-С6-алкиламмоний относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аммониевый заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное.
Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Термин сульфонилокси относится к группе -О8О2-К, где К выбран из группы, включающей Н, С1С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например, группа -О8О2-СЕ3, С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилсульфонилокси относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонилокси заместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и тому подобное.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-К, где К выбран из группы, включающей Н, арил, гетероарил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например, группа -8О2-СЕ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилсульфонил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и тому подобное.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-К, где К выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например -8О-СЕ3-группа, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6алкилциклоалкил, С1 -С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилсульфинил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и тому подобное.
Термин сульфанил относится к группам -8-К, где К включает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например, группа -8О-СЕ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С1-С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6алкенилгетероарил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и тому подобное.
Термин С1-С6-алкилсульфанил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и тому подобное.
Термин сульфониламино относится к группе -NК8О2-К', где каждый К, К' включает, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С^С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкилсульфониламино относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфониламино заместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и тому подобное.
Термин аминосульфонил относится к группе -8О2-NКК', где каждый К, К' включает, независимо, водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или С^С6-алкилгетероарил, С2-С6-алкениларил, С2-С6-алкенилгетероарил, С2С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил.
Термин С1-С6-алкиламиносульфонил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим амино
- 4 011614 сульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и тому подобное.
Замещенный или незамещенный: если в определении отдельного заместителя не указано иного, вышеуказанные группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил и так далее, могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей необязательно замещенные С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, С1-С6-алкилциклоалкил, С1-С6-алкилгетероциклоалкил, амино, аммоний, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, карбамат, арил, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и тому подобное. Альтернативно, указанное замещение может также включать случаи, когда соседние заместители подвергаются циклизации, особенно когда задействованы вицинальные функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные циклизацией, например, для получения защитной группы.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам указанных далее соединений формулы (I), которые сохраняют желаемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но ими не ограничиваются, соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобное), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Такие соединения могут быть введены в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы -ΝΚ,Κ',Κ + Ζ-, где К, К', К представляют собой, независимо, водород, алкил, или бензил, С1С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Ζ представляет собой противоион, включая хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
Термин энантиомерный избыток (эи) относится к продуктам, получаемым путем асимметрического синтеза, то есть синтезом, включающим нерацемические исходные продукты и/или реагенты, или синтезом, включающим по крайней мере одну энантиоселективную стадию, посредством чего получают избыточное количество одного энантиомера порядка, по крайней мере, около 52% эи.
Используемый в данном документе термин интерферон или ΙΡΝ относится к любой молекуле, описанной по существу в литературе, содержащей, например, любой тип ΙΤΝ, указанный выше в разделе Уровень техники. В частности, в вышеуказанное определение включены ΙΡΝ-α, ΙΡΝ-β и ΙΡΝ-γ. ΙΡΝ-β является предпочтительным ΙΡΝ по настоящему изобретению. Соответствующий настоящему изобретению ΙΡΝ-β коммерчески доступен, например, под товарным знаком КеЫГ (Бегопо), Ауоиех® (Вюдеи) или Ве(аГетои® (БсНеппд).
Используемый в данном документе термин интерферон-бета (ΙΡΝ-бета или ΙΡΝ-β) относится к интерферону фибробласта, в частности, человека, полученному выделением из биологических жидкостей или полученному способами рекомбинантных ДНК из прокариотических или эукариотических клеток хозяина, а также к его солям, функциональным производным, вариантам, аналогам и активным фрагментам. Предпочтительно ΙΡΝ-бета используется для обозначения рекомбинантного интерферона бета-1а.
Соответствующий настоящему изобретению ΙΡΝ-β коммерчески доступен, например, под товарным знаком КеЫГ® (Бегопо), Ауоиех® (Вюдеи) или Ве(аГетои® (БсБетшд). Использование интерферонов человека также является предпочтительным по настоящему изобретению. Используемый в данном документе термин интерферон относится к его солям, функциональным производным, вариантам, аналогам и активным фрагментам.
КеЫГ® (рекомбинантный интерферон-β) представляет собой новейшую разработку в области терапии интерфероном рассеянного склероза (МБ) и существенно способствует лечению. КеЫГ® представляет собой интерферон (ШЫ)-бета 1а, полученный из клеточной линии млекопитающих. Было установлено, что при введении трижды в неделю интерферон бета-1а является эффективным в лечении рецидивноремиттирующего рассеянного склероза (ККМБ). Интерферон бета-1а может иметь положительный эффект при длительном курсе лечения МБ, снижая число и тяжесть рецидивов и снижая тяжесть заболевания и активность заболевания, как определено ΜΚΙ.
Дозирование ΙΡΝ-β при лечении рецидивно-ослабевающего МБ по изобретению зависит от типа используемого ΙΡΝ-β.
В соответствии с настоящим изобретением, когда ΙΡΝ представляет собой рекомбинантный ΙΡΝβ 1Ь, получаемый в Е.сой, коммерчески доступный под товарным знаком Ве(а8етои®, его предпочтитель
- 5 011614 но вводят подкожно каждые два дня дозой от около 250 до 300 мкг или от 8 ΜΙϋ до 9,6 МШ на человека.
В соответствии с настоящим изобретением, когда ΙΡΝ представляет собой рекомбинантный ΙΡΝβία, получаемый в клетках яичника китайского хомячка (СНО клетки), коммерчески доступный под товарным знаком Луопех®, его предпочтительно вводят внутримышечно один раз неделю дозой от около 30 до 33 мкг или от 6 до 6,6 МШ на человека.
В соответствии с настоящим изобретением, когда ΙΡΝ представляет собой рекомбинантный ΙΡΝβία, получаемый в клетках яичника китайского хомячка (СНО клетки), коммерчески доступный под товарным знаком КеЫ®, его предпочтительно вводят подкожно три раза в неделю (ТГШ) дозой от 22 до 44 мкг или от 6 до 12 ΜΙϋ на человека.
Бензотиазолы
Используемые в изобретении бензотиазолы представлены формулой (Ι)
и охватывают их таутомеры, их геометрические изомеры, их оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, где О представляет собой пиримидинильную группу;
Ь представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкокси, или аминогруппу, или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8;
К1 выбран из группы, включающей или состоящей из водорода, сульфонила, амино, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, необязательно замещенного С2С6-алкинила или необязательно замещенного алкокси, арила, галогена, циано или гидрокси.
В соответствии с одним из вариантов осуществления таутомеры бензотиазолов представляют собой соединения формулы (Ια), (Ια') или (Ια'')
где К1 выбран из группы, включающей или состоящей из водорода, сульфонила, амино, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, необязательно замещенного С2-С6-алкинила или необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного арила, галогена, циано или гидрокси;
Ь представляет собой аминогруппу формулы -ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 представляют собой, независимо друг от друга, Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенной 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклоалкил (где указанные циклоалкил, гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенные гетероарильные группы могут быть конденсированы с 1-2 другими необязательно замещенными циклоалкилом, необязательно замещенным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенной гетероарильной группой), необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, необязательно замещенный С1-С6-алкилгетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкениларил, необязательно замещенный С1-С6-алкенилгетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкиниларил, необязательно замещенный С1-С6-алкинилгетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкилциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6алкенилциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкенилгетероциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкинилциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкинилгетероциклоалкил; или К3 и К4 могут образовывать кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны.
В соответствии с одним из вариантов осуществления группа Ь в бензотиазолах в соответствии с формулой (Ι) выбрана из
- 6 011614
где η равно от 1 до 10, предпочтительно, выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
К5 и К5', независимо, друг от друга, выбраны из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного С1-С10-алкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкиларила и замещенного или незамещенного С1-С6-алкилгетероарила.
Конкретные ацетонитрилы бензотиазола в соответствии с формулой (I) включают
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(2-пиридин-3-илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(хинолин-6-илокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[(5 -морфолин-4-илпиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил } ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)илметил)бензил]окси}пиримидин-4ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(гексилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[3-(1 Н-имидазол-1 -илметил)бензил] окси} пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[3 -(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(2,6-диметилморфолин-4-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]аце тонитрил;
(22)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-илиден{2-[(4-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}бензил)окси]пиримидин-4-ил} ацетонитрил;
(22)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-трет-бутоксипиперидин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(бензиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2(3Н)илиден{2-[(1,4-диметилпиперазин-2-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацето нитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(диметиламино)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}окси)пиримидин-4ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[3-(диметиламино)пропокси]пиримидин-4-ил } ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиримидин-4-ил } ацетонитрил.
В соответствии с другим вариантом осуществления бензотиазолы в соответствии с формулой (I) включают бензотиазолы формулы (1Ъ)
где К в формуле (1Ъ) выбран из группы, включающей или состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-С6-алкила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкиларила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилгетероарила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкениларила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкенилгетероарила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкиниларила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинилгетероарила, замещенного или незамещенного С3-С8-циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С6
- 7 011614 алкилгетероциклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилкарбокси, ацила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилацила, ацилокси, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилацилокси, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилалкокси, алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилалкоксикарбонила, аминокарбонила, замещенного или незамещенного С1-С6алкиламинокарбонила, ациламино, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилациламино, уреидо, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилуреидо, амино, замещенного или незамещенного С1-С6алкиламино, сульфонилокси, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилсульфонилокси, сульфонила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилсульфонила, сульфинила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилсульфинила, сульфанила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилсульфанила, сульфониламино, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилсульфониламино;
К1 выбран из группы, включающей или состоящей из Н, галогена, циано, нитро, амино, замещенного или незамещенного С1-С6-алкила, в частности С1-С3-алкила, такого как метил или этил, или -СГ3, замещенного или незамещенного С2-С6-алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкиларила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилгетероарила, -С(О)-ОК2, -С(О)-К2, -С(О)-КК2К2', -(8О2)К2;
К2 и К2', независимо, выбраны из группы, включающей или состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного С1-С6-алкиларила, незамещенного или замещенного С1С6-алкилгетероарила.
Предпочтительно К1 представляет собой Н и η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2 и 3, более предпочтительно 1 или 2.
Используемые в изобретении бензотиазолы формулы (1Ь) также охватывают соответствующие таутомеры, имеющие следующую формулу (1Ь')
Конкретные примеры соединений формулы (I) включают следующие:
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил- {2-[4-(4-бензилпиперазин-1 -илметил)бензилокси] пиримидин-4-ил } ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-{2- [4-(4-этилпиперазин-1 -илметил)бензилокси] пиримидин-4-ил } ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-(2-{4- [4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -илметил ]бензилокси } пиримидин4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(4-формилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
(2-{4- [4-(2-аминоацетил)пиперазин-1 -илметил ]бензилокси } пиримидин-4-ил)-(3Н-бензотиазол-2илиден)ацетонитрил;
[2-({4-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил](1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил;
диметиламид 4-(4- { 4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил] пиримидин-2-илоксиметил } бензил) пиперазин-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-(4- { 4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил] пиримидин-2-илоксиметил } бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-{2-[4-(4-[1,2,4] оксадиазол-3-илметилпиперазин-1 -илметил)бензилокси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
(3Н-бензотиазол-2-илиден)-(2-{4- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -илметил] бензилокси } пиримидин4-ил)ацетонитрил;
метиловый эфир [4-(4- { 4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил] пиримидин-2-илоксиметил } бензил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты;
2-[4-(4-{4-[(3Н-бензотиазол-2-илиден)цианометил]пиримидин-2-илоксиметил}бензил)пиперазин-1ил]ацетамид;
1.3- бензотиазол-2-ил-[2-({3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] бензил } окси)пиримидин-4-ил ]аце- 8 011614 тонитрил.
Бензотиазолы в соответствии с формулой (I) синтезированы в соответствии со способами, описанными в Ж.) 01/47920, предпочтительно, в соответствии со способами, описанными в Ж.) 03/091249.
Бензотиазолы в соответствии с формулой (I) синтезируют в соответствии со способами, описанными на схемах Ι-ΥΙΙΙ ниже.
Как показано на схеме I выше, исходные соединения формулы (III) подвергают взаимодействию с соответствующими замещенными (активированными) пиримидинами, такими как галогенопиримидины, например 2,4-дихлорпиримидин формулы (VI), с получением соединений пиримидинобензотиазола (IV). Предпочтительно, такие взаимодействия выполняют в присутствии подходящих оснований, например гидрида натрия, гидрида калия и тому подобное, в безводной инертной среде, предпочтительно в полярном растворителе, таком как ДМФ, ΌΜΑ, МеСЫ или ТГФ, при температуре в пределах от около -78 до 100°С (СйаЪака е! а1. , Ροϊ. I. Сйеш. 1994, 1317-1326).
Бензотиазолы формулы (III) можно либо приобрести в компании, например, МауЪпбде Сйеш1са1 Со. ЫФ, либо получить обычными способами из коммерчески доступных соединений.
Галогенированные пиримидины, например, 2,4-дихлорпиримидин формулы (VI), также можно либо приобрести в компании, такой как АИпсй, Ника, 81§ша, и тому подобное, либо получить обычными способами.
Для получения конечных бензотиазолов формулы (II), то есть бензотиазолов формулы Да), где Ф представлен формулой (д) ниже и где η и К5 являются такими, как описано выше, промежуточные соединения формулы (IV), предпочтительно, подвергают взаимодействию с подходящими спиртами формулы (V), как показано на схеме II ниже.
Взаимодействие предпочтительно выполняют в присутствии растворителей, таких как ДМФ, ΌΜΑ, ΝΜΡ, ДМСО или АСЫ, наиболее предпочтительно в ΌΜΑ или МеСЫ, в присутствии подходящего основания, такого как трет-ВиОК, С82СО3, в присутствии или в отсутствие Сиф ЫаН или тому подобного, наиболее предпочтительно ЫаН, при температуре в пределах от около 25 до 120°С. В предпочтительном способе исходные соединения нагревают при от 25 до 100°С в растворе в МеСЫ в присутствии ЫаН.
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены из коммерческих источников или путем синтеза, показанным на схемах III-VII.
На указанных схемах III и IV исходным строительным звеном является метил-п-толуат (схема III) или его метааналог (схема IV) для получения соответствующих промежуточных производных бензилового спирта, 4-стадийным способом, включая образование сложного эфира, бромирование метильной группы, алкилирование соответствующим амином и восстановление сложного эфира с получением конечных замещенных бензиловых спиртов.
- 9 011614
где К6 и К7, независимо, могут быть выбраны из К5 и К5' , или К6 и К7 могут образовывать кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероарила или замещенного или незамещенного гетероцикла.
Схема IV
На указанной схеме V, ниже, исходным строительным звеном является 2-амино-4-метилпиридин для получения соответствующих 4-гидроксиметилпиридин промежуточных соединений, 5-стадийным способом, включая преобразование 2-аминогруппы в 2-бром, окисление, алкилирование с соответствующим амином, образование метилового сложного эфира и восстановление сложного эфира с получением конечных замещенных 4-гидроксиметилпиридинов.
- 10 011614
Схема V
На указанной схеме VI, ниже, исходным строительным звеном является метиловый эфир 5бромникотиновой кислоты для получения соответствующих 2-гидроксиметилпиридин промежуточных соединений, 2-стадийным способом, включая алкилирование с соответствующим амином, образование метилового эфира и восстановление сложного эфира с получением конечных замещенных 2гидроксиметилпиридинов.
Схема VI
На указанной схеме VII, ниже, исходным веществом является 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин для получения соответствующего промежуточного спиртового соединения путем восстановительного алкилирования.
Схема VII
НО-л \-Ν^ΝΗ нсно
ΝβΒΗδϋΝ
На указанной схеме VIII, ниже, исходным веществом является метиловый эфир 4(гидроксиметил)бензойной кислоты для получения соответствующих промежуточных соединений бензилового спирта, связыванием амина в присутствии триметилалюминия.
Схема VIII
Наполнители
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения полоксамеры (Р1иготсз) представляют собой поверхностно-активные вещества, которые предпочтительно используют в препаратах на основе глицеридов по изобретению.
Примерами полоксамеров являются Р1игошс® Р77 (Полоксамер 217), Р1иготс® Р87 (Полоксамер 237), Р1иготе® Р88 (Полоксамер 238) и Р1иготе® Р68 (Полоксамер 188), особенно предпочтителен Р1игоп1с® Р68.
В соответствии с одним из вариантов осуществления по изобретению полиэтиленгликоль представляет собой наполнитель, который предпочтительно используют в препаратах на основе глицеридов макроголов по изобретению, предпочтительно полимер полиэтиленоксида, такой как ПЭГ-2000, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-10 000, ПЭГ-20 000, предпочтительно ПЭГ-6000.
Препараты на основе глицеридов макроголов по изобретению
В соответствии с одним из вариантов осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бензотиазол формулы (I)
- 11 011614
а также его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и его рацемические формы, а также его фармацевтически приемлемые соли, где О, Ь и К1 определены выше; и глицерид макрогола.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где глицерид макрогола представляет собой стеароилглицерид.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где глицерид макрогола представляет собой Ое1ис1ге® 50/13.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция содержит Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 95% мас./мас. от всей композиции, предпочтительно от 40 до 80% мас./мас. от всей композиции, включая 40, 50, 60, 70 и 80% мас./мас.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция содержит Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 60% мас./мас. от всей композиции.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, содержащей количество бензотиазола от 5 до 40% мас./мас. от всей композиции, предпочтительно от 20 до 40% мас./мас. от всей композиции, включая 20, 30 и 40% мас./мас.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где бензотиазол представляет собой 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где бензотиазол представляет собой мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, где бензотиазол не является кристаллическим, т.е. кристалличность бензотиазола меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем от около 40 до 10%, более предпочтительно меньше чем или около 5%.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция дополнительно содержит полоксамер.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция дополнительно содержит полоксамер и где полоксамер представляет собой Полоксамер 188.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции по изобретению, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и где полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ-6000.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, соответственно содержащей по крайней мере 20% мас./мас. мезилата 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила и Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 80% мас./мас. от всей композиции.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, выбранной из группы
мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-
илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 20% мас./мас.
Ое1исйе® 50/13 80% мас./мас.;
мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-
илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 30% мас./мас.
Ое1исйе® 50/13 70% мас./мас.;
мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-
илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 40% мас./мас.
Ое1исйе® 50/13 60% мас./мас.;
мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-
илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 20% мас./мас.
Ое1исйе® 50/13 40% мас./мас.
Ьи1го1® Г68 40% мас./мас.;
- 12 011614 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 6е1ис1те® 50/13 ,и1го1 Е6000 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила 6е1ис1те® 50/13
20% мас./мас.
40% мас/мас.
40% мас./мас.;
5% мас./мас.
95% мас./мас.
Препараты по изобретению повышают как скорость растворения, так и биологическую доступность бензотиазолов по изобретению.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения композиции по изобретению, где указанный способ включает стадии получения бензотиазола в соответствии с формулой (I), добавления рассчитанного количества бензотиазола в соответствии с формулой (I) к расплавленному препарату на основе глицерида макрогола.
Обычно препарат на основе глицерида макрогола нагревают при соответствующей температуре при перемешивании для получения расплавленного препарата на основе глицерида макрогола для применения в способе по изобретению. Например, препараты на основе глицеридов макроголов Ое1ис1ге® 50/13 расплавляют, нагревая до около 60-80°С, например до около 60-70°С, в течение от около 30 мин до 1 ч, в частности от около 30 до 40 мин, при перемешивании.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения композиции, где бензотиазол в виде порошка вводят в расплавленный препарат на основе глицерида макрогола при перемешивании.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения композиции, где бензотиазол в виде порошка вводят в расплавленный препарат на основе глицерида макрогола при перемешивании и где способ дополнительно включает стадии охлаждения гомогенной расплавленной дисперсии, измельчения полученного твердого вещества до частиц. Обычно стадию охлаждения осуществляют с целью достижения быстрого охлаждения препарата, например на ледяной бане или выливая расплавленный препарат в жидкий азот. Обычно охлаждение на ледяной бане может быть осуществлено в течение от около 1 до 3 ч.
Измельчение выполняют до крупных или мелких частиц (порошок) в зависимости от различных видов оборудования для измельчения. Обычно оборудование для измельчения, которое может быть использовано в контексте данного изобретения, представляет собой молотковую дробилку и/или фрезерную мельницу, такую как, например, ΕίΐζΜίΙΙ®.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к способу получения композиции, где бензотиазол в виде порошка вводят в расплавленный препарат на основе глицерида макрогола при перемешивании и где способ дополнительно включает стадию охлаждения гомогенной расплавленной дисперсии путем распыления или замораживания при распылении.
Обычно перед помещением в реактор препарат Ое1ис1ге с введенным бензотиазолом перемешивают или гомогенизируют. Наполнитель/суспензию обычно выдерживают в реакторе при перемешивании при температуре между 50 и 80°С.
Ое1ис1ге с введенным бензотиазолом перемещают из реактора в камеру охлаждения путем накачки сосуда (например, при 100 мбар или выше) через подающие трубки, которые поддерживают при температуре, достаточной для предотвращения охлаждения суспензии внутри трубок.
Ое1ис1ге с введенным бензотиазолом вводят в камеру охлаждения через форсунку в потоке азота (распыление азота) при достаточно высокой температуре, например между 50-80°С.
Охлажденным газообразным азотом (азот для замораживания) наполняют камеру охлаждения, обычно при температуре между -50 и +20°С, но предпочтительно при температуре между -30 и +10°С.
Для избежания закупоривания температуру форсунки предпочтительно поддерживают выше 50°С. Для снижения вероятности падения давления в подающей линии расстояние между реактором и клапаном делают минимальным.
Размер форсунок устанавливают в зависимости от вязкости суспензии, например самые большие форсунки (отверстие 1,4 мм/наконечник 2,2 мм) предпочтительно используют для суспензии с высокой вязкостью.
Полученные таким образом частицы или гранулы затем собирают в сборочной камере.
Способ охлаждения распылением является эффективным для получения большого выхода продукта (обычно около 55% или выше), для получения частиц с однородными формой и размерами, что проявляется в улучшенных параметрах растворимости по сравнению с основной массой. Таким образом, этот способ обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что позволяет миновать стадию измельчения частиц.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к способу получения композиции, где бензотиазол в водном растворе (то есть растворенный) вводят в расплавленный препарат на
- 13 011614 основе глицерида макрогола при перемешивании. Обычно бензотиазол растворяют в воде и затем добавляют в расплавленный препарат на основе глицерида макрогола при перемешивании с образованием эмульсии (масло/вода или вода/масло). В частности, способ дополнительно включает стадию распыления, где полученную эмульсию распыляют с помощью распылителя или капиллярной форсунки в присутствии жидкого СО2. Пример способа распыления, который может быть использован в стадии распыления выше, описан в \УО 2005/049192.
В другом следующем варианте осуществления способ получения композиции по изобретению, где бензотиазол вводят в виде водного раствора, необязательно дополнительно включает стадию сушки замораживанием после стадии распыления.
Обычно используемые в контексте по изобретению способы перемешивания представляют собой способы перемешивания завихрением.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению препарата на основе глицеридов макроголов по изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, выбранных из аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, респираторных расстройств, таких как астма, нейродегенеративных расстройств или расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и судороги, болезнь Хантингтона, заболевания ЦНС, черепно-мозговые травмы, а также ишемические расстройства и геморрагический инсульт, воспалительных заболеваний, склеродермы и склеродермаподобных расстройств, рака, эндометриоза, фиброза, такого как фиброз легкого, и диабета.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения расстройств, выбранных из аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, респираторных расстройств, таких как астма, нейродегенеративных расстройств или расстройств нервной системы, воспалительных заболеваний, рака, эндометриоза, фиброза, такого как фиброз легкого, и диабета, включающему введение нуждающемуся в лечении пациенту препарата бензотиазола на основе глицеридов макроголов.
Препараты, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения заболевания, в частности заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, респираторных расстройств, таких как астма, нейродегенеративных расстройств или расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и судороги, болезнь Хантингтона, заболевания ЦНС, черепно-мозговые травмы, а также ишемические расстройства и геморрагический инсульт, воспалительных заболеваний, склеродермы и склеродермаподобных расстройств, рака, эндометриоза, фиброза, такого как фиброз легкого, и диабета.
В другом следующем варианте осуществления изобретение относится к препарату Сс1исйс бензотиазола по изобретению с улучшенной растворимостью и/или биодоступностью по сравнению с основной массой.
Бензотиазол в описанных в данном документе препаратах вводят пациенту в соответствии с настоящим изобретением различными способами доставки, включая пероральное введение, через слизистую или другими способами, используемыми специалистами в данной области, а также хорошо известными в данной области.
Доза, вводимая человеку, изменяется в зависимости от различных факторов, включая фармакокинетические свойства, способ введения, общее состояние пациента и характеристики (пол, возраст, масса тела, состояние здоровья и размер), продолжительности симптомов, параллельного лечения, частоты лечения и желаемого эффекта.
Обычные дозы бензотиазола в препаратах на основе глицеридов макроголов по изобретению составляют от 1 до 3000 мг, предпочтительно от 10 до 1000 мг.
Препараты бензотиазола по изобретению могут быть введены пероральным способом в виде порошка и, необязательно, в виде порошковой суспензии для немедленного приема в водной среде.
Препараты по настоящему изобретению могут быть получены в виде твердой стандартной дозированной формы (диспергируемый порошок или гранулы в капсулах, саше, таблетки) или в виде порошка или гранул, диспергированных в воде перед введением в виде водной суспензии.
Все наполнители, обычно используемые в твердых препаратах, такие как, например, диспергируемые агенты, поверхностно-активные вещества, волокна, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и так далее, и хорошо известные специалистам в данной области, могут быть использованы в препаратах по настоящему изобретению. Все наполнители, обычно используемые в препаратах водных суспензий, такие как, например, диспергируемые агенты, поверхностно-активное вещество, загустители, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты и так далее, и хорошо известные специалистам в данной области, могут использоваться в препаратах по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к следующим новым соединениям:
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(2-пиридин-3 -илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(хинолин-6-илокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(5-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацето- 14 011614 нитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил) ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(гексилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1Н-имидазол-1-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(2,6-диметилморфолин-4-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
(22)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-илиден{2-[(4-{[бис(2-метоксиэтил)амино]метил}бензил)окси]пиримидин-4 -ил } ацетонитрил;
(22)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-трет-бутоксипиперидин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({4-[(бензиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2(3Н)-илиден{2-[(1,4-диметилпиперазин-2-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(диметиламино)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}окси)пиримидин-4ил] ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[3-(диметиламино)пропокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил;
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил.
Другой аспект по изобретению включает эти соединения для использования в качестве лекарственных средств.
Другой аспект по изобретению включает применение описанных в данном документе соединений для получения фармацевтического препарата для лечения аутоиммунных расстройств, включая рассеянный склероз, воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, диабета, фиброза, такого как фиброз легкого, респираторных расстройств, таких как астма, рака, нейродегенеративных расстройств или расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и судороги, болезнь Хантингтона, заболеваний ЦНС, черепно-мозговых травм, а также ишемических расстройств и геморрагического инсульта, склеродермаподобных расстройств, рака, эндометриоза, фиброза, такого как фиброз легкого, и диабета.
Соединение по изобретению может быть использовано для лечения аутоиммунных расстройств, включая рассеянный склероз, воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, диабета, фиброза, такого как фиброз легкого, респираторных расстройств, таких как астма, рака, нейродегенеративных расстройств или расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и судороги, болезнь Хантингтона, заболевания ЦНС, черепно-мозговых травм, а также ишемических расстройств и геморрагического инсульта, склеродермаподобных расстройств, рака, эндометриоза, фиброза, такого как фиброз легкого, и диабета.
В другом варианте осуществления соединения и/или препараты по изобретению могут быть использованы при лечении аутоиммунных заболеваний, в частности демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, они могут быть использованы в чистом виде или в сочетании с соагентом, применяемым при лечении аутоиммунных заболеваний, где соагент, например, выбран из следующих соединений:
(a) интерфероны, например, пегилированные или непегилированные интерфероны, например, вводимые подкожным, внутримышечным или пероральным путями, предпочтительно, бета-интерферон;
(b) глатирамер, например в виде ацетата;
(c) иммуносупрессоры, необязательно обладающие антипролиферативной/противоопухолевой активностью, например митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид или стероиды, например, метилпреднизолон, преднизон или дексаметазон, или стероидсекретирующие агенты, например АСТН;
(б) аденозиндезаминазные ингибиторы, например кладрибин;
(е) ингибиторы экспрессии УСАМ-1 или антагонисты его лиганда, например антагонисты α4/β1 интегрин УЪА-4 и/или альфа-4-бета-7 интегрины, например натализумаб (ΑΝΤΕΟΚΕΝ).
Следующие соагенты, такие как противовоспалительные агенты (в частности, для лечения демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз) описаны ниже.
Добавочным противовоспалительным агентом является терифлуномид, который описан в XVО 02/080897.
- 15 011614
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет описан в ЕР 727406, ^О 2004/028251 и ^'О 2004/028251 собой финголимод, который
Еще один добавочный противовоспалительный описан в 99/55678 агент представляет собой лаквинимод, который
описан в 98/48802
рый
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет собой Оезкаг РпТешс1опе, котоописан в 03/068230
Еще один добавочный противовоспалительный агент ниже представлен производным бензотиазола,
Еще один добавочный противовоспалительный агент представлен ниже производным гидроксамовой кислоты, описанным в 03/070711
- 16 011614
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет собой ΜΕΝ3897, который описан в \\Ό 2004/043965
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет собой СЭР323, который описан в \\Ό 99/67230
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет собой симвастатин, который описан в \¥О 01/45698
Еще один добавочный противовоспалительный агент представляет собой фампридин, который описан в И8 5540938
νη2
Все ссылки, приведенные в данном документе, включая статьи из журналов или рефераты, опубликованные или неопубликованные патентные заявки США или зарубежные патентные заявки, выданные патенты США или патенты зарубежные или любые другие ссылки включены в данный документ полностью, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, представленные в приводимых ссылках. Кроме того, полные содержания ссылок, приведенных в изложенных в данном документе ссылках, также включе ны полностью в качестве ссылки.
Отсылка на стадии известных способов, стадии обычных способов, известные способы или обычные способы в любом случае предполагает, что любой аспект, описание или вариант осуществления по настоящему изобретению раскрыт, изучен или предположен в релевантной области.
Вышеуказанное описание конкретных вариантов осуществления настолько полно раскрывает основную сущность изобретения, что можно будет, применяя знание в рамках специалиста в данной области (включая содержание изложенных в данном документе ссылок), легко изменить и/или приспособить для различного применения такие конкретные варианты осуществления без большего чем надо экспериментирования, без отхода от общей идеи по настоящему изобретению. Следовательно, такие варианты и модификации находятся в области значений эквивалентов описанных вариантов осуществления, на основе знаний и рекомендаций, представленных в данном документе. Понятно, что выражения или термины используются в данном документе в целях описания, а не ограничения, так что выражения или термины по настоящему описанию воспринимаются квалифицированным специалистом в свете знаний и
- 17 011614 рекомендаций, представленных в данном документе, в сочетании со знаниями рядового специалиста в данной области.
Далее изобретение описывается с помощью следующих примеров, которые в любом случае не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Примеры относятся к чертежам, представленным в данном документе ниже.
Краткое описание рисунков
На фиг. 1 показана кривая солюбилизации (выражена через концентрацию (мкг/мл) относительно времени (мин)) в перенасыщенных средах, Рей 81а(е 8ппи1а1ей 1п1ек11па1 Р1шй (Ре881Р), рН=5 как среда растворения соединения А в различных твердых порошковых (частицы) препаратах в сравнении с основным порошком. Незакрашенные ромбы: соединение А, твердая основная масса; закрашенные прямоугольники: соединение А, твердый порошковый препарат на основе глицерида макрогола (1); незакрашенные треугольники: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (2); закрашенные ромбы: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (3); закрашенные треугольники: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (4).
На фиг. 2 показана кривая солюбилизации (выражена через концентрацию (мкг/мл) в зависимости от времени (мин)) в перенасыщенных средах, Рей 81а1е 8ппи1а1ей 1п1е5Йпа1 Ишй (Ре881Р), рН=5 как среда растворения соединения А в различных твердых порошковых (частицы) препаратах в сравнении с основным порошком. Незакрашенные ромбы: соединение А, твердая основная масса; закрашенные прямоугольники: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (1); незакрашенные кружки: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (5).
На фиг. 3 показана кривая растворимости соединения А из различных твердых порошковых препаратов в сравнении с основным порошком, полученная способом растворения II (Лопасть) согласно ФАРМАКОПЕЕ США, в Ре88Ш, рН 5, проточные условия. Незакрашенные ромбы: соединение А, в твердой основной массе; закрашенные ромбы: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (1); незакрашенные треугольники: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (2); незакрашенные кружки: соединение А, твердый препарат на основе глицерида макрогола (3).
На фиг. 4 показана концентрация плазмы (нг/мл) соединения А после перорального введения собакам в дозе 10,6 мг/кг, в виде препарата по изобретению по сравнению с твердой основной массой после суспензии, приготовленной для немедленного приема, в РВ8. Крестики: соединение А, суспензия основной массы; закрашенные ромбы: соединение А, суспензия препарата на основе глицерида макрогола (1); незакрашенные прямоугольники: соединение А, суспензия препарата на основе глицерида макрогола (2).
На фиг. 5 показан узел установки для охлаждения распылением, где (К2) представляет собой термостатированную водяную баню, 8Ό81 представляет собой камеру охлаждения, (А) представляет собой трубки для подачи суспензии, (В) - источник жидкого азота, (С) - газообразный азот, (Ό) - азот для распыления, (Р) - камера сбора первичного продукта, (Н) - камера сбора вторичного продукта и (С) - циклон.
На фиг. 6 показана кривая солюбилизации (выражена через процентный состав в зависимости от времени (мин)) в перенасыщенных средах, Рей 81а1е 8ппи1а1ей [п1е8Нпа1 Р1шй (Ре88Ш), без лецитина в качестве среды растворения соединения А в твердом препарате на основе глицерида макрогола (2), полученного путем охлаждения распылением (закрашенные треугольники).
На фиг. 7 показаны полученные с помощью стереомикроскопа изображения препаратов (2) и (6), полученных путем охлаждения распылением.
ПРИМЕРЫ
Следующие сокращения относятся соответственно к следующим определениям: см (сантиметр), ч (час), кг (килограмм), мг (миллиграмм), мкг (микрограмм), мкм (микрометр), мин (минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), мл (миллилитр), мкл (микролитр), АСЫ (ацетонитрил), АИС (площадь под кривой), Эа (дальтон), ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), Э8С (дифференциальная сканирующая калориметрия), Ре88Ш (Рей 81а1е 8ппи1а1ей [п1е8Нпа1 Р1шй), НЬВ (гидрофильно-липофильный баланс), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), М8 (массспектрометрия), ММ (молекулярная масса), ΝΜΡ (Ы-метил-2-пирролидон), РВ8 (физиологический раствор с фосфатным буфером), КР-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой), грт (обороты в минуту), ТГФ (тетрагидрофуран).
Макроголглицериды (Ое1испе8®) являются коммерчески доступными, например, от компании Оайе£о88е.
Пример 1. Препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (1).
1.Общий способ получения.
Соответствующее количество Ое1исйе® в виде порошка плавили на термостатированной водяной бане. Соответствующее количество бензотиазола в виде порошка (20% мас./мас. рассчитано относительно всей композиции) диспергировали в расплавленном наполнителе. Массу выдерживали, перемешивая, в течение около 30 мин с получением гомогенной дисперсии. Затем Ое1испе® с добавленным лекарственным препаратом охлаждали на ледяной бане и твердую массу механически размалывали (измельчали)
- 18 011614 в крупный порошок. Полученные таким образом частицы тонко измельчали с помощью молотковой дробилки и/или фрезерной мельницы, такой как, например, ΕίΐζΜίΙΙ®.
2. Бензотиазол.
1,3-Бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил, (соединение А) синтезировали способом, описанным в примере 1 \¥О 03/047570. Соединение А использовали в виде мезилатной соли, имеющей молекулярную массу 649,75 Эа. с соотношением соль/основание 1,42 (молекулярная масса соединения А в виде свободного основания составляет 457,55 Эа).
3. Наполнители.
Се1ис1ге® 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32) синтезируют путем реакции алкоголиза/этерификации, используя в качестве исходных веществ гидрированное пальмовое масло и ПЭГ-1500. Се1ис1те® 50/13 является коммерчески доступным от компании Сайе1о88е. Преимущественной жирной кислотой является пальмитостеариновая кислота (С16-С18). Се1ис1те® 50/13 соответствует Европейской Фармакопее, 4-е издание Стеароил макроголглицериды.
Характерные свойства Се1ис1те® 50/13 перечислены ниже:
Интервал расплавления (точка росы): 46,0-51,0°С
Значение НЬВ: 13.
4. Композиция макроголглицерида (1).
Композиция глицерида стеароилмакрогола (1) имеет следующий состав:
Соединение А (мезилат) 20% мас./мас.
Се1ис1те® 50/13 80% мас./мас.
Композицию (1) получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, §1, и где использовали 4 г порошка соединения А и 16 г порошка Се1исйе® 50/13 и выполняли расплавление матрицы Се1ис1те® на термостатированной бане при 60°С.
5. Физико-химические характеристики.
5.1 Состав лекарственного препарата.
Состав лекарственного препарата композиции (1), определенный с помощью КР-ВЭЖХ анализа, как описано ниже, был 20,11%, СУ: 3,49%.
Стабильность композиции оценивали путем определения состава лекарственного препарата при хранении либо при 4°С, либо при 25°С в течение трех месяцев. Композиция (1) была признана стабильной, что подтверждалось составом лекарственного препарата через 3 месяца: 19,39%, су: 0,35% (хранение при 4°С) и 19,51%, су: 0,91% (хранение при 25°С).
Анализ с помощью ВР-ВЭЖХ
Липидные матрицы с введенным лекарственным препаратом полностью растворяли в метаноле в ультразвуковой ванне в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем образцы центрифугировали при 10000 об/мин в течение 5 мин при 10°С. Полученные таким образом прозрачные растворы исследовали с помощью КР-ВЭЖХ.
Используемый анализ с помощью КР-ВЭЖХ выполняли на изократической колонке ВЭЖХ: Х1еттаМ8С8, 5 мкм, 250x4,6 мм (\Уа1ег51 термостатированной при 30°С; подвижная фаза: Н2О КН2РО4 20 мМ АСИ 70% (% об./об.) - 30% (% об./об.), при рН 4, установленном с помощью Н3РО4 10% при 1,2 мл/мин. Соединение А элюирует в течение около 7 мин.
5.2. Термический анализ.
Э8С анализ, как описано далее, выполняли для проверки однородности смеси и стабильности лекарственного препарата при введении в матрицу. Термические характеристики В1аик8 (Се1испе® матрица отдельно или соединение А отдельно) сравнивали с характеристиками матрицы Се1испе® с добавлением бензотиазола (композиция (1)). Э8С анализ показал, что смесь является в значительной степени гомогенной и что в пике плавления в соединении А не происходит изменений. Это показывает, что соединение А диспергировано в матрице макрогола в значительной степени в кристаллической форме (сохраняется около 85% кристалличности, что подтверждается измерением соотношения значений энтальпии пиков плавления чистого соединения А и соединения А, диспергированного в матрице композиции).
Анализ Э8С
Анализ Э8С выполняли как в режиме нагревания, так и в режиме охлаждения, используя Ругй 1 И111егепйа1 8сапшпд Са1опте1ег (Реткт Е1тег) при следующих режимах работы:
масса образца: 1-5 мг;
диапазон: 0-250°С;
скорость сканирования: 5°С/мин;
емкость ванны: 50 мкл (ванна с отверстиями); продувочный поток газа (Ν2): 20 см3/мин.
Пример 2. Препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (2).
1. Общий способ получения.
Композицию (2) получали способом, описанным в примере 1, §1, где соответствующее количество 40% мас./мас. бензотиазола, в расчете на всю композицию, диспергировали в расплавленный наполнитель.
- 19 011614
2. Бензотиазол.
Использовали соединение А, описанное в примере 1, §1.
3. Наполнители.
3.1 Се1ис1ге® 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32).
Использовали Се1ис1ге® 50/13, описанный в примере 1, §1.
4. Композиция макрогола глицерида (2).
Композиция глицерида стеароилмакрогола (2) имеет следующий состав: соединение А (мезилат) 40% мас./мас. Се1ис1ге® 50/13 60% мас./мас.
Композицию (2) получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 2, §1, где использовали 2 г порошка соединения А и 3 г порошка Се1ис1ге® 50/13 и выполняли расплавление матрицы Се1ис1ге® на термостатированной бане при 60°С.
5. Физико-химические характеристики.
5.1 Состав лекарственного препарата.
Состав лекарственного препарата определяли с помощью КР-ВЭЖХ, как описано выше. Состав лекарственного препарата композиции (2) был 39,90%, су: 1,26%.
Стабильность препарата оценивали путем определения состава лекарственного препарата при хранении либо при 4°С, либо при 25°С в течение двух месяцев. Композиция (2) была признана стабильной, что подтверждалось составом лекарственного препарата через 2 месяца: 39,76%, су: 2,56% (хранение при 4°С) и 38,56%, су: 1,09% (хранение при 25°С).
5.2 Термический анализ.
Анализ Э8С выполняли описанным выше способом и по крайней мере в течение 7 месяцев не наблюдали значительных изменений термических свойств композиции.
Пример 3. Препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (3).
1. Общий способ получения.
Композицию (3) получали способом, описанным в примере 1, §1, где смесь 50:50 мас./мас. Се1испе® и полоксамера плавили на термостатированной водяной бане и соответствующее количество бензотиазола (20% мас./мас. в расчете на всю композицию) диспергировали в расплавленном наполнителе.
2. Бензотиазол.
Использовали соединение А, описанное в примере 1, §1.
3. Наполнители.
3.1 Се1ис1ге® 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32).
Использовали 6е1ис1ге® 50/13, описанный в примере 1, §1.
3.2. Ьи1го1® Ρ68 (Ро1охатег 188, Р1игошс, 8уирегошс).
Ьи1го1® Ρ68 (полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимер), коммерчески доступный от компании ΒΑ8Ρ, представляет собой блок-сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида. Включен в список неактивных ингредиентов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (ΡΌΑ шасйуе !пдгеФеп15 Сшбе) (внутривенные инъекции, ингаляции, офтальмические препараты, порошок для перорального введения, растворы, суспензии и сироп, а также препараты для местного применения). Включен в препараты для непарентерального способа введения, лицензированные в Соединенном Королевстве. Европейская фармакопея 4, стр. 1777; И8Р 24 ΝΡ19 стр. 2492-2493.
Процентное содержание полиоксиэтилена (гидрофильный) в Р1игошс® Ρ68 составляет 80% и молекулярная масса гидрофобного (полиоксипропилена) составляет приблизительно 1,967 Эа.
Типичные свойства Р1игоп1с® Ρ68 перечислены ниже.
Средняя молекулярная масса: 8400.
Температура плавления/потери текучести: 52°С.
Физическая форма @ 20°С: твердая.
Вязкость (вискозиметр Брукфилда), сантипуазы: 1000 [жидкости при 25°С, пастообразные вещества при 60°С и твердые вещества при 77°С].
Поверхностное натяжение, дины/см @ 25°С
0,1% конц.: 50,3
0,01% конц.: 51,2
0,001% конц.: 53,6.
Поверхностное натяжение, дины/см @ 25°С относительно Нуйола;
0,1% конц.: 19,8
0,01% конц.: 24,0
0,01% конц.: 26,0
Поглощение влаги, секунды 25°С
1,0% конц.: >360
0,1% конц.: >360
Подъем пены
Ко§5 Мйек, 0,1%, мм @ 50°С: 35
- 20 011614
Ко88 М1ез, 0,1%, мм @ 26°С: 40
Иупатк, 0,1%, мм @ 400 мл/мин: >600
Точка помутнения в водном растворе, °С
1% конц.: >100
10% конц.: >100
НЬВ (гидролильно-липофильный баланс): 29.
4. Композиция глицерида макрогола (3).
Композиция глицерида стеароилмакрогола (3) имеет следующий состав:
Соединение А (мезилат) 20% мас./мас.
6е1ис1ге® 50/13 40% мас./мас.
Ьи1го1® Р68 40% мас./мас.
Композицию (3) получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 2, §1, и где использовали 1,2 г порошка соединения А, 2,4 г порошка 6е1ис1ге® 50/13 и 2,4 г Ьи!го1® Р68 и выполняли расплавление матрицы Се1ис1ге® на термостатированной бане при 60°С.
5. Физико-химические свойства.
5.1 Состав лекарственного препарата.
Состав лекарственного препарата определяли с помощью КР-ВЭЖХ, как описано выше. Состав лекарственного препарата композиции (3) был 18,99%, су: 2,16%.
5.2 Термический анализ.
Э8С анализ выполняли описанным выше способом, и были сделаны те же выводы, что и в примере
1.
Пример 4. Препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (4).
1. Общий способ получения.
Композицию (4) получали способом, описанным в примере 1, §1, где смесь 50:50 мас./мас. смесь Се1ис1ге® и полиэтилена (ПЭГ) плавили на термостатированной водяной бане и соответствующее количество бензотиазола (20% мас./мас. рассчитанное от всей композиции) диспергировали в расплавленном наполнителе.
2. Бензотиазол.
Использовали соединение А, описанное в примере 1, §1.
3. Наполнители.
3.1. 6е1испе® 50/13 (стеароилмакрогол-32 глицериды).
Использовали 6е1иаге® 50/13, описанный в примере 1, §1.
3.2 Ьи1го1® Е6000 (полиэтиленгликоль).
Ьи1го1® Е6000, коммерчески доступный от компании ВА8Р, представляет собой высокомолекулярный полимер этиленоксида и смесь полимеров с различными степенями полимеризации.
Типичные свойства Ьи1го1® Е6000 перечислены ниже:
молекулярная масса: 5400-6600;
гидроксильное число: 16-22;
точка затвердевания: 55-61°С;
вязкость (50% водный раствор; 20°С): 200-270 тРа-з;
рН (5% вода): 4,5-7,5;
содержание воды по Фишеру (К. РйНег): <0,2%.
4. Композиция глицерида макрогола (4).
Композиция глицерида стеароилмакрогола (4) имеет следующий состав:
соединение А (мезилат) 20% мас./мас.
6е1испе® 50/13 40% мас./мас.
Ьи1го1® Е6000 40% мас./мас.
Композицию (4) получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 2, §1, где использовали 1,2 г порошка соединения А, 2,4 г порошка 6е1иаге® 50/13 и 2,4 г порошка Ьи1го1® Е6000 и выполняли расплавление матрицы Се1ис1ге® на термостатированной бане при 60°С.
5. Физико-химические характеристики.
5.1. Содержание лекарственного препарата.
Содержание лекарственного препарата определяли с помощью КР-ВЭЖХ, как описано выше. Состав лекарственного препарата в композиции (4) был 20,26%, су: 2,85%.
5.2. Термический анализ.
Э8С анализ выполняли описанным выше способом, и были сделаны те же выводы, что и в примере 1.
Пример 5. Композиция глицерида макрогола (5).
1. Общий способ получения.
Получали концентрированный водный раствор бензотиазола в соответствии с формулой (I). Затем при интенсивном перемешивании раствор бензотиазола вводили в расплавленную матрицу Се1ис1ге®
- 21 011614
50/13. Далее полученную таким образом эмульсию распыляли с помощью форсунок различного типа, используя способ распыления жидкости с помощью СО2. В случае необходимости полученные микросферы необязательно подвергают сушке (например, сушка замораживанием) для удаления оставшейся воды из микросферного продукта.
2. Бензотиазол.
Использовали соединение А, описанное в примере 1, §1.
3. Наполнители.
3.1. 6е1испе® 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32).
Использовали 6е1иаге® 50/13, описанный в примере 1, §1.
4. Макроголглицерид композиция (5).
Композиция глицерида стеароилмакрогола (5) имеет следующий состав:
соединение А (мезилат) 5% мас./мас.;
6е1испе® 50/13 95% мас./мас.
Композицию (5) получали в соответствии с общим способом, описанным в примере 5, §1, где получали 5 мл концентрированного водного раствора соединения А (200 мг/мл) и выливали при интенсивном перемешивании (завихрение) в 18 г расплавленного Се1ис1ге® 50/13. Расплавление матрицы Се1ис1ге® выполняли на термостатированной бане при 70°С.
Были получены две порции: одна с использованием распыления через форсунку с капиллярным потоком (размер частиц, определенный с помощью оптической микроскопии: 100-200 мкм в диаметре) и другая с использованием распыления через распыляющую форсунку (размер частиц, определенный с помощью оптической микроскопии: 50-100 мкм в диаметре).
Применяемый метод распыления представлял собой способ распыления, описанный в XVО 2005/049192 в следующих условиях:
Порция, полученная с помощью фосунки с капиллярным потоком:
диаметр форсунки для продукта (капиллярный поток) = 0,25 мм;
диаметр форсунки для жидкого СО2 = 0,25 мм; температура форсунки для продукта = 90°С;
температура печи = 75°С;
давление газообразного СО2 в подающем сосуде = 2,7 бар;
давление жидкого СО2 = около 60 бар.
Порция, полученная с помощью распыляющей форсунки:
диаметр форсунки для жидкого СО2 = 0,25 мм; температура форсунки для продукта = 90°С;
температура печи = 75°С;
давление газообразного СО2 в подающем сосуде = 2,7 бар;
давление газообразного СО2 в форсунке для продукта = 5 бар;
давление жидкого СО2 = около 60 бар.
5. Физико-химические характеристики.
5.1. Содержание лекарственного препарата.
Содержание лекарственного препарата определяли с помощью КР-ВЭЖХ, как описано выше. Содержание лекарственного препарата композиции (5) было 4,87%.
5.2. Термический анализ.
Анализ Э8С показал, что соединение А диспергировано в матрице глицерида макрогола в некристаллической форме (аморфная форма или твердый молекулярный раствор), поскольку анализ Э8С показал отсутствие или минимальную остаточную степень кристалличности (меньше чем 5%).
5.3. Размер частиц.
Изображения оптического микроскопа показали, что лекарственный препарат с добавлением частиц имеет размер частиц около 50-200 мкм в диаметре в зависимости от типа используемой форсунки.
Пример 6. Солюбилизация препаратов бензотиазола на основе глицерида макрогола.
Препараты бензотиазола на основе глицерида макрогола (1), (2), (3), (4) и основную массу (соединение А) сравнивали по их кривым солюбилизации лекарственного препарата в Ре881Р (Рей 81а1е 81ти1а1ей 1п1е51та1 Р1шй, рН=5), в перенасыщенных условиях, как описано далее.
Кривые солюбилизации в перенасыщенных условиях, представленные на фиг. 1, показывают, что количество соединения А, первоначально растворенного (то есть в течение первых 2 ч) из препаратов на основе глицеридов макроголов по изобретению, является намного большим, чем количество растворенного из основной массы за тот же промежуток времени.
Препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (5), полученный распылением, препарат бензотиазола на основе глицерида макрогола (1), полученный криомикронизацией и основную массу (соединение А) сравнивали по их кривым солюбилизации в Ре881Р (Рей 81а1е 81ти1а1:ей 1п1е51та1 Р1шй, рН=5) в перенасыщенных условиях.
Кривые солюбилизации, представленные на фиг. 2, показывают, что препарат на основе глицерида
- 22 011614 макрогола (5) имеет более сильную и более продолжительную солюбилизацию лекарственного препарата, чем криомикронизированный препарат (2), и что оба очень значительно превосходят основную массу.
Кривые повышенной солюбилизации препаратов Се1ис1ге (1)-(5) по сравнению с основной массой показывают, что препараты Се1ис1ге повышают солюбилизацию бензотиазолов по изобретению.
Кривая повышенной солюбилизации измельченного препарата (5), полученного способом, способствующим дисперсии соединения А в глицериде макрогола в аморфном состоянии, показывает, что может быть достигнута еще более высокая концентрация лекарственного препарата в растворе Ρе88IΡ, и, таким образом, предоставляется возможность для абсорбции большего количества лекарственного препарата.
Кинетика солюбилизации в перенасыщенных условиях.
Отвешенные количества препаратов на основе глицерида макрогола соединения А, в виде порошка, или соединения А, в виде порошка основной массы, добавляли при перемешивании, с целью постоянного поддержания в среде раствора большого избыточного количества соединения А (намного большего, чем растворимость, достижимая при равновесии). В разные моменты времени извлекали образцы среды растворителя и исследовали концентрацию соединения А.
Стеклянный химический стакан с магнитной мешалкой (320 об/мин).
Среда: Ρеά 81а1е 81ти1а1еб [п1е8Ппа1 Ρΐωά рН = 5 (50 мл).
Температура: 37°С.
Перенасыщенные условия: 4 мг/мл (теоретически максимальное количество соединения А, добавленное к среде растворителя, показывающее избыточное количество соединение А).
Препараты бензотиазола на основе глицерида макрогола (1), (2), (3) и основную массу (соединение А) сравнивали по их кривым растворения в Ρе88IΡ рН 5, в условиях поглощения (условия «погружения»), в соответствии со способом растворения лекарственного препарата ΙΙ по И8Р ΧΧνΙΙ (лопасть), как описано далее.
Тест по определению растворимости лекарственного препарата определяет растворенное лекарственное средство, и, таким образом, высвобождение лекарственного препарата из твердой основной массы или из препаратов в среде растворителя, в условиях ниже растворимости при равновесии (условия «погружения»); количество соединения А выражают в % от всего количества лекарственного препарата, высвобожденного в сосуде для растворения, по сравнению со всем количеством лекарственного препарата, добавленного к нему при 10.
Кривая растворения, представленная на фиг. 3, показывает достаточно существенное повышение скорости растворения лекарственного препарата в случае препаратов по изобретению.
Две порции препаратов бензотиазола на основе глицеридов макрогола (5): одна полученная с помощью капиллярной форсунки, другая - с помощью распыляющей форсунки; и основную массу (соединение А) сравнивали по их кривым растворения в Ρе88IΡ, рН 5, в условиях «погружения», в соответствии со способом растворения лекарственного препарата ΙΙ (лопасть) по И8Р XXVI, как описано далее.
Скорость растворения лекарственного препарата из препарата бензотиазола на основе глицерида макрогола (5) была значительно выше по сравнению с основной массой лекарственного препарата. Кроме того, различия в кривой растворения лекарственного препарата являются определимыми между микросферами, полученными с помощью различных форсунок, при этом более эффективное растворение лекарственного препарата достигается при более меньшем размере микросфер, полученных с помощью распыляющей форсунки.
Скорости растворения в условиях «погружения».
Отмеренные количества препаратов соединения А на основе глицеридов макрогола в виде порошка или соединения А в виде основной массы добавляли в отмеренный объем среды растворителя, содержащейся в сосуде аппарата для растворения лекарственного препарата, тип ΙΙ (лопасть), по И8Р XXVI Условия «погружения» были вычислены, как изложено ниже.
Способ растворения лекарственного препарата ΙΙ (лопасть) И8Р XXVI
Скорость вращения лопасти: 100 об./мин.
Среда: Ρеά 81а1е 81ти1а1еб [п1е8Ппа1 Ρΐιιίά рН=5 (200 мл).
Температура: 37°С.
Условия «погружения»: <0,2 с (с8 = концентрация раствора лекарственного препарата в присутствии избыточного количества лекарственного препарата через 24 ч при комнатной температуре).
Пример 7. Фармакокинетическая кривая композиций бензотиазол макроголглицерида.
Композиции на основе глицеридов макроголов перорально вводили собакам породы гончая в виде приготовленной для немедленного приема суспензии в РВ8, дозой 10,6 мг/кг, следуя указанной ниже схеме, путем принудительного питания в объеме, составляющем 2 мл/кг и препарат основной массы путем насильственного введения в горло.
Композиции вводили животным, которых перед обработкой не кормили в течение ночи (то есть в течение около 16 ч), пищу снова давали через 4 ч после обработки.
Композиции на основе глицеридов макроголов (1) и (2) вводили перорально, как описано выше. Интервал времени для очистки организма между введением препарата (1) и препаратов (2) составлял по
- 23 011614 крайней мере 1 неделю.
Использовали 6 собак породы гончая (3 самца и 3 самки) с массой тела около 10-13 кг и в возрасте 9-12 месяцев. Животных взвешивали натощак перед введением и записывали массу тела.
Следовали схеме
Период 1 Период 2
Способ введения Пероральный Пероральный
Доза (мг/кг) 10,6 (Композиция 1) 10,6 (Композиция 2)
Отбор крови и плазмы
Кровь (по крайней мере 2,5 мл) брали из яремной вены в гепаринизированные пробирки до и после введения лекарственного препарата, за следующие 15 раз: 0 (преддоза), 0, 25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 32 и 48 ч после введения.
Кровь центрифугировали в течение 15 мин при около 2500 г при +4°С в течение 10 мин. Клетки крови отбрасывали и полученную плазму разделяли на 3 аликвоты (по крайней мере 0,3 мл каждая). Концентрация плазмы соединения А (свободное основание соединения А, мезилат) в образцах плазмы неизвестной собаки определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/массспектрометрии (ВЭЖХ/М8).
Следующие фармакокинетические параметры получали или рассчитывали для отдельных концентраций плазмы соединения А в зависимости от времени, прошедшего после введения, используя версию
3.1 программы ΑίηΝοηΙίη (РйагзщМ Согрогайоп, Ра1о Αΐΐο, СА, И8А):
Стах: самое высокое найденное значение концентрации.
1шах: время, прошедшее после введения, при котором определяют значение Стах.
ΐζ: время взятия последнего образца, при котором определяют исследуемую концентрацию.
С7: значение концентрации, полученное при времени взятия образца ΐζ.
Αυϋζ: площадь под кривой концентрации плазмы в зависимости от времени, вплоть до времени взятия образца ΐζ, вычисленная по правилу трапеций.
ΐ1/2: время полужизни.
АиС: площадь под кривой концентрации плазмы в зависимости от времени, экстраполированного до бесконечности.
Р: абсолютная биодоступность при пероральных путях введения, вычисленная как нормализованный коэффициент АиС.
Использовали внутривенную АиС из фармакокинетического исследования на собаке с помощью соединения А основной массы.
Фармакокинетические результаты, представленные на фиг. 4, показывают, что пероральное поглощение соединения А значительно повышается при введении с помощью препаратов на основе глицеридов макрогола по изобретению, биодоступность повышается от значений менее 15% (соединение А в воде для инъекций) до около 30% и выше (препараты (1) и (2)).
Соединения примеров 8-28 синтезировали в соответствии со способами, описанными на схемах IVIII выше.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и М8, приведенные в описанных ниже примерах, получали следующим образом: ВЭЖХ: колонка Аа1ег§ Зушшейу С8 50x4,6 мм, условия: а) - МеСN/Н2О 0,09% ТФУ, 0-100% (10 мин); Ъ) - МеСN/Н2О, 5-100% (8 мин), максимальный участок 230-400 нм; масс-спектр: РЕ-ЗСПЕХ ΑРI 150 ЕХ (АРП и ЕМ), I .СМ спектр: %а(ег> ΖΜΌ (ЕЗ); 1Н-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 Мгц.
Очистку проводили следующим образом: препаративная ВЭЖХ Аа!ег§ Ргер ЕС 4000 8уδΐет, оборудованная колонками Ргер М\л-Рак®1 ПК С186 мкм 60А, 40x30 мм (до 100 мг) или 40x300 мм (до 1 г). Всю очистку выполняли градиентом МеСЫ/Н2О 0,09% ТФУ.
Промежуточное соединение 1. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетонитрила
К перемешиваемой суспензии ΝπΗ (60% в масле, 9,2 г, 0,23 моль) в сухом ТГФ (200 мл) добавляли по каплям в атмосфере инертного газа раствор 1,3-бензотиазол-2-илацетонитрила (20 г, 0,15 моль) в сухом ТГФ (200 мл). Через 1 ч 30 мин перемешивали при комнатной температуре, добавляли по каплям раствор 2,4-дихлорпиримидина (17,1 г, 0,15 моль) в сухом ТГФ (200 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере инертного газа при комнатной температуре до полного исчезновения исходного вещества. Реакцию гасили добавлением воды и упаривали ТГФ. Добавляли воду и суспензию немного подкисляли водным 1М раствором НС1. Полученный осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой до нейтрального, затем гексаном до удаления масла. Сырое твердое вещество сушили в
- 24 011614 вакууме при 40°С с получением 28 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого порошка: т.пл. 246°С, разл.; МС: 286,8 (М+1); ВЭЖХ (условия а, 268 нм) 97%, г1. (время удерживания) 5,66 мин.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 13,25 (ушир.с, 1Н, заменяемый), 8,09 (д, 1=4,14 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 6,96 (ушир.д, 1Н). Анализ СН№ С13Н7СШ48: Вычислено: С, 54,19%, Н 2,48%, N 19,45%; найдено: С 53,35%, Н 2,77%, N 17,62%.
Промежуточное соединение 2. Получение (3-морфолин-4-илметилфенил)метанола.
Стадия 1. Метил-м-толуат
К раствору м-толуиловой кислоты (175 г, 1,28 моль) в метаноле (2 л) добавляли по каплям тионилхлорид (612 г, 5,14 моль) при перемешивании при 5°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель упаривали. Полученный остаток обрабатывали 10%-м водным раствором ΝαΙ 1СО3 (рН~8). Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили. Растворитель удаляли и сырой продукт счищали хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат) с получением метил-м-толуата в виде бесцветной жидкости (180 г, 93%) .
Стадия 2. Метил 3-(бромметил)бензоат
Вг
ляли порциями бензоилпероксид (18 г, по 0,1 части) при 50°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до 40°С и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением метил 3-(бромметил)бензоата (252 г, 91%) в виде светложелтой жидкости.
Стадия 3. Метил 3-(морфолин-4-илметил)бензоат
К раствору морфолина (80 г, 0,91 моль) и триэтиламина (232 г, 2,29 моль) в Е1ОН (1750 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор метил 3-(бромметил)бензоата (252 г, 1,1034 моль) в абсолютном спирте (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали и полученный остаток помещали в 1,5н НС1 (3 л), затем промывали диэтиловым эфиром (3 раза) и этилацетатом. Раствор нейтрализовали 10% водным раствором ХаОН и подщелачивали до рН=8 10% водным раствором ХаНС(')3. Продукт экстрагировали СНС13, промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Ж28О4. Растворитель удаляли и сырой продукт очищали на хроматографической колонке с помощью смеси СНС13/МеОН с получением метил 3-(морфолин-4-илметил)бензоата (150 г, 70%) в виде коричневой жидкости.
Стадия 4. (3-Морфолин-4-илметилфенил)метанол
НО
К смеси ЬЛН (36 г, 0,957 моль) в сухом ТГФ (1750 мл) добавляли по каплям при 0°С в атмосфере Ν2 раствор ^(3-метоксикарбонилбензил)бромида (150 г, 0,638 моль) в сухом ТГФ (250 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере Ν2, затем гасили 10% водным раствором ХаОН. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток помещали в ЭСМ (1 л) и промывали водой. Растворитель упаривали с получением ^(3-гидроксиметилбензил)морфолина (96 г, 73%) в виде светло-желтой жидкости.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 5,14 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,84 Гц, 2Н), 3,57-3,54 (м, 4Н), 3,42 (с, 2Н), 2,34-2,31 (м, 4Н).
При использовании этого описанного выше в примере Т способа и соответствующего исходного вещества и реагентов, могут быть получены следующие дополнительные пара- или метазамещенные производные бензилового спирта.
Промежуточное соединение 3. (3-Пиперидин-1-илметилфенил)метанол
- 25 011614
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 5,14 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,65 Гц, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,32-2,25 (м, 4Н), 1,60-1,36 (м, 6Н).
Промежуточное соединение 4. (3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)фенил)метанол
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,27-7,11 (м, 4Н), 5,17-5,13 (м, 1Н), 4,48-4,46 (м, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,41-2,21 (м, 8Н) , 2,13 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 5. (3-Имидазолил-1-илметилфенил)метанол
1Н ЯМР (ДМСО-Ц) δ 7,73 (с, 1Н), 7,32-7,20 (м, 3Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,20 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=5,65 Гц, 2н).
Промежуточное соединение 6. (4-(2,6-Диметилморфолин-4-илметил)фенил)метанол
М+(Е8): 236,0. 1Н ЯМР (ДМСО-Ц) δ 7,7-7,20 (м, 4Н), 5,12 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,50-2,48 (м, 1Н), 1,64-1,57 (м, 2Н), 1,01 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 7. (4-((Бис-(2-метоксиэтил)амино)метил)фенил)метанол
М+(Е8): 254,2. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,23 (с, 4Н), 5,11 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=5,65 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,40-3,36 (м, 4Н), 3,19 (с, 6Н), 2,61-2,57 (м, 4н).
Промежуточное соединение 8. (4-(4-трет-Бутоксипиперидин-1-илметил)фенил)метанол
М+(Е8): 278,2. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,25-7,18 (м, 4Н), 5,11 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=5,65 Гц, 2Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,64-1,58 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 2Н), 1,10 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 9. (4-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)фенил)метанол
1Н ЯМР (ДМСО О δ 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,09-7,03 (м, 3Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 5,14 (т, 1=5,47 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,47 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2н), 3,50 (с, 2Н), 2,79 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 2,66-2,62 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 10. Получение трет-бутилового эфира бензил-(4-гидроксиметилбензил) карбаминовой кислоты.
- 26 011614
Стадия 1. 4-(Аминометил)бензойная кислота
Смесь 4-цианобензойной кислоты (500 г, 3,4 моль) и никеля Ренея (100 г) в метаноле (5 л) гидрировали при давлении 10 кг в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрованием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении с получением 4-(аминометил)бензойной кислоты (430 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Метил-4-(аминометил)бензоат
К раствору 4-(аминометил)бензойной кислоты (300 г, 1,98 моль) в метаноле (5 л) добавляли тионилхлорид (473 г, 3,97 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч с последующим удалением растворителя при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырое вещество очищали кислотно-щелочной обработкой с получением метил-4-(аминометил)бензоата (300 г, 92%) в виде жидкости.
Стадия 3. №(4-Метоксикарбонилбензил)бензиламин
Смесь метил-4-(аминометил)бензоата (50 г, 0,302 моль) и бензальдегида (32 г, 0,302 моль) в Е1ОН (1 л) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры порциями добавляли ΝαΒΗ4 (11,5 г, 0,302 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и соединение очищали кислотно-щелочной обработкой с получением №(4-метоксикарбонилбензил)бензиламина (25 г, 33%).
Стадия 4. 4-Метоксикарбонил-[№(ВОС)]-№[бензил]бензиламин
К смеси №(4-метоксикарбонилфенил)бензиламина (25 г, 0,098 моль) в СН2С12 (500 мл) добавляли диизопропилэтиламин (38 г, 0,294 моль) и (ВОС)2О (32 г, 0,147 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем сырой продукт очищали хроматографией, используя смесь хлороформ/метанол (9/1) с получением 4-метоксикарбонил[№(ВОС)]-№[бензил]бензиламина (27 г, 78%) в виде жидкости.
Стадия 5. трет-Бутил-№[(4-гидроксиметил)бензил]-№(бензил)карбамат
К суспензии БАН (4 г, 0,105 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляли раствор 4-метоксикарбонил-№ [Вос]^-[бензил]бензиламина (25 г, 0,070 моль) в сухом ТГФ (25 мл) при перемешивании при -40°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем гасили 20 мл 10% водного раствора №ОН и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на хроматографической колонке (хлороформ/метанол, 9:1) с получением 16 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде жидкости. ТСХ - Хлороформ/метанол (9/1): К{=0,6.
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,50-7,00 (м, 9Н), 5,15 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=5,65 Гц, 2Н), 4,40-4,15 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
- 27 011614
Промежуточное соединение 11. Получение (2-пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метанола. Стадия 1. 2-Бром-4-метилпиридин
К раствору 2-амино-4-метилпиридина (120 г, 1,1 моль) в 48% НВг (1,5 л) при -20°С по каплям добавляли бром (160 мл, 3,11 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при от -15 до -20°С. К вышеуказанной смеси добавляли частями водный раствор ХаХО2 (204 г, 2,95 моль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Добавляли 20% водный раствор ХаОН (1,2 кг ХаОН в 2 л воды) и рН доводили до 12, поддерживая температуру при 0°С. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x250 мл), промывали водой, солевым раствором и сушили. Растворитель удаляли и очищали фракционной перегонкой с получением 2-бром-4-метилпиридина (164 г, 8 6%) в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 2. 2-Бромизоникотиновая кислота
К смеси 2-бром-4-пиколина (300 г, 1,74 моль) в смеси пиридин/вода (1 л каждой) при 95°С добавляли КМпО4 (200 г), растворенный в воде (1 л) . Далее порциями добавляли КМпО4 (2 кг) (соответственно, 20 мг каждый раз) в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый МпО2. Фильтрат упаривали полностью при пониженном давлении и подкисляли 6н НС1. Полученный твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2бромизоникотиновой кислоты (166 г, 47%).
Стадия 3. 2-Пиперидин-1-илизоникотиновая кислота
Смесь 2-бромизоникотиновой кислоты (40 г, 0,198 моль) и пиперидина (200 мл) нагревали с обратным холодильником при 105°С в течение 24 ч в атмосфере Х2. Избыточное количество пиперидина отгоняли в вакууме и неочищенный остаток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали хлороформом (3x250 мл), промывали солевым раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2пиперидин-1-илизоникотиновой кислоты (35 г, 85%) в виде твердого вещества.
Стадия 4. Метил 2-пиперидин-1-илизоникотинат
Смесь 2-пиперидин-1-илизоникотиновой кислоты (30 г, 0,145 моль) в метаноле (500 мл) охлаждали до 0°С и затем добавляли тионилхлорид (42 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в ЕЮАс (500 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором ХаНСО3, водой, солевым раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме с получением метил 2-пиперидин-1-илизоникотината (18 г, 56%) в виде жидкости желтого цвета.
Стадия 5. (2-Пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метанол
К суспензии ΙΑΙΙ (5,5 г, 0,145 моль) в сухом ТГФ (500 мл) при 0°С добавляли метил 2-пиперидин1-илизоникотинат (18 г, 0,095 моль) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере Х2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и гасили 10% водным раствором ХаОН при -20°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ТГФ и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12 (250 мл), промывали водой, солевым раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и сырой про
- 28 011614 дукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (СНС13/МеОН, 9:1) с получением (2пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метанола (12 г, 65%).
Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,98 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,51 (ушир.д, 1Н), 5,24 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,41 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,49-3,46 (м, 4Н), 1,58-1,50 (м, 6Н).
Аналогичным образом могут быть получены следующие промежуточные соединения. Промежуточное соединение 12. №(4-Гидроксиметилпиридин-2-ил)морфолин
Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,04 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,29 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,41-3,38 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 13. Получение (5-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метанола.
Стадия 1. Метил 5-морфолин-4-илникотинат
К смеси метил-5-бромникотината (10 г, 0,045 моль) и морфолина (4,6 г, 0,054 моль) в сухом толуоле (100 мл) добавляли расплавленный СзСО3 (30 г, 0,09 моль) при перемешивании в атмосфере аргона. К этой смеси добавляли БШЛР (0,45 г, 0,0005 моль), Рб2(йЬа)3 (0,22 г, 0,00015 моль) и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром (400 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке (СНС13/МеОН, 4:1) с получением 4,2 г (41%) метил 5-морфолин-4-илникотината в виде жидкости. ТСХ - хлороформ/метанол (8/2): Κί=0,7.
Стадия 2. (5-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)метанол
К суспензии ЬЛН (1 г, 0,027 моль) в сухом ТГФ (70 мл) добавляли метил 5-морфолин-4илникотинат (4 г, 0,018 моль) в сухом ТГФ (10 мл) при -40°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и затем гасили 6 мл 10% водного раствора №ОН при -40°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали через целит, промывали ТГФ и концентрировали с получением 2,8 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде жидкости.
ТСХ - хлороформ/метанол (8/2): К_£=0,55.
Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,17 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,24 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,75-3,72 (м, 4Н), 3,15-3,12 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 14. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этанол
НО
\
В ТГФ (30 мл) добавляли №(2-гидроксиэтил)пиперазин (500 мг, 3,84 ммоль), раствор формальдегида (3117 мг, 38,41 ммоль) и цианоборгидрида натрия (1207 мг, 19,20 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи при перемешивании. После охлаждения добавляли некоторое количество воды и смесь экстрагировали ЭСМ (3х). Органические слои сушили над Му8О4 и упаривали. Остаток очищали через слой из силикагеля с помощью ЭСМ/МеОН 9:1 в качестве элюента с получением масла (370 мг, Υ=67%).
Ή ЯМР (ДМСО-06) δ 4,45 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,02-2,84 (м, 4Н), 2,71-2,64 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,58-2,53 (м, 2Н), 2,47-2,43 (м, 2Н).
- 29 011614
Промежуточное соединение 15. {4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}метанол
К раствору Ν-метилпиперазина (3,33 мл, 30,09 ммоль) добавляли раствор триметилалюминия в гептане (15,04 мл, 30,09 ммоль) и смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре. К этому раствору добавляли раствор метилового эфира 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты (1000 мг, 6,02 ммоль) в ЭСЕ и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере инертного газа в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭСМ, затем добавляли воду. Суспензию фильтровали через целит. Фильтрат промывали 5% раствором NаΗСОз (2х), потом водой и солевым раствором. Органические слои сушили над Мд8О4, упаривали и сушили при 40°С в вакууме с получением 307 мг (Υ=21%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,45-7,37 (м, 4Н), 5,33 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,58 (ушир.д, 2Н), 3,77-3,50 (м, 4Н), 2,46-2,30 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 8. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-(2-пиридин-3-илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
К раствору промежуточного соединения 1 (0,200 г, 0,7 ммоль) в ЭМА (3 мл) добавляли 3-(2гидроксиэтил)пиридин (0,172 г, 1,4 ммоль), карбонат цезия (1,14 г, 3,5 ммоль) и иодид меди (0,133 г, 0,7 ммоль) и суспензию встряхивали при 100°С в течение 19 дней. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали. Остаток промывали несколько раз водой, затем отфильтровывали и сушили при 40°С в вакууме. Твердое вещество помещали в смесь ЭСМ/ТФУ и добавляли эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали эфиром (3х). После очистки препаративной ВЭЖХ и сушки в вакууме при 40°С получали 121 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета.
М- (Е81): 371,8; М+(Е81): 374,0; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 96,1%; комнатная температура 1,89 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,90 (очень широкий д, 1Н), 8,31 (ушир.д, 1Н), 7,88-7,73 (м, 4Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,67 (ушир.д, 1Н), 4,94 (ушир.т, 2н), 3,36-3,32 (м, 2Н).
Анализ СН№ €^15^08^2^302-0,2^0.
Вычислено: С 47,64%, Н 2,90%, N 11,57%.
Найдено: С 47,62%, Н 3,21%, N 11,75%.
Пример 9. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-(хинолин-6-илокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 8, где используют 2-нафтол вместо 3-(2-гидроксиэтил)пиридина. Υ=16%; М+(Е81): 396,0; ВЭЖХ (условия а, максимальный участок) 99,4%; Κΐ: 3,47 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 9,06 (м, 1Н), 8,51-8,48 (м, 1Н), 8,26 (ушир.д, 1Н), 8,21 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=2,3 Гц, 1=9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=4,1 Гц, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,357,29 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,92 (ушир.д, 1Н), 6,64 (ушир.д, 1Н).
Пример 10. 1,3-Бензотиазол-2-ил {2-[(5-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)метокси] пиримидин-4-ил } ацетонитрил
- 30 011614
К суспензии №Н (60% в масле, 245 мг, 6,14 ммоль) в сухом ΑСN (3 мл) добавляли раствор (3морфолин-4-илфенил)метанола (596 мг, 3,07 ммоль) в сухом ΑСN (3 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Промежуточное соединение 1 (440 мг, 1,53 ммоль) добавляли порциями и суспензию перемешивали при 80°С в атмосфере инертного газа. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды. Растворители упаривали и остаток помещали в воду. Для улавливания остаточного масла из иН добавляли 2 мл ЕЮЛс и циклогексан и раствор выдерживали при 4°С в течение дня. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой до нейтрального рН, затем циклогексаном с получением 542 мг неочищенного основания.
Неочищенное основание помещали в МеОН (5 мл) и добавляли 100 мкл метансульфоновой кислоты. Соль осаждали и отфильтровывали, затем промывали эфиром и сушили в вакууме при 30°С с получением 642 мг (выход=43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. Υ=43%; М (Е8): 443,0; М+(Е8): 445,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 98,8%; К! 2,22 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 8,47-8,43 (м, 2Н), 8,32 (ушир.д, 1Н), 8,00 (ушир.д, 1Н), 7,95 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,80 (ушир.д, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,76-3,73 (м, 4н), 3,40-3,37 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 11. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4ил ] ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют {3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=43%; М-(Е81): 469,0; М+(Е81): 471,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 96,7%; К! 2,49 мин,
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,74 (ушир.д, 1Н), 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,35 (м, 3Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,72 (ушир.с, 2Н), 3,50-3,40 (м, 8н), 2,75 (с, 3Н).
Пример 12. 1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют [4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)фенил] метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=30%; М- (Е81): 503,0; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 100%; К! 3,11 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 7,10,-7,13 (очень шир.с, 1Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 4Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,40-4,24 (м, 2Н), 3,70-3,58 (м, 1Н), 3,42-3,24 (м, 1Н), 3,12-2,99 (м, 2Н).
Анализ СН№ С3()Н25^О8-2С2НЕ3О2-1Н2О.
Вычислено: С 54,47%, Н 3,90%, N 9,34%.
Найдено: С 54,36%, Н 4,01%, N 8,93%.
Пример 13. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-(гексилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
- 31 011614
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют гексан-1-ол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=11%; М-(Е81): 350,6; М+(Е81): 353,2; ВЭЖХ (условия а, максимальный участок) 98,1%; Κι 6,60 мин, 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,56 (ушир.с, 1Н), 7,85 (ушир.д, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,23-
Пример 14. 1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{[3-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (3-морфолин-4-илметилфенил)метанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=72%; М-(Е81): 456,0; М+(Е81): 458; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 99,6%, Κί 2,35 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,92 (ушир.с, 1Н), 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,74-7,65 (м, 3Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,457,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,74 (ушир.д, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,05-3,75 (м, 2Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,303,02 (м, 4Н).
Анализ СН№ С25Н23^О28-2С2Нр3О2-1Н2О.
Вычислено: С 49,50%, Н 3,87%, N 9,95%.
Найдено: С 49,81%, Н 3,87%, N 9,96%.
Пример 15. 1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1Н-имидазол-1-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (3-имидазолил-1-илметилфенил)метанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=41%; М-(Е8): 437,2; М+(Е8): 439,0; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 100%; Κί 2,41 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9,26 (с, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,78 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н).
Пример 16. 1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{[3-(пиперидин-1 -илметил)бензил] окси} пиримидин-4-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (3-пиперидин-1-илметилфенил)метанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=35%; М-(Е8): 454,4; М+(Е8): 456,5; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 91,3%; Κί 2,50 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,35 (ушир.с, 1Н), 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,74-7,64 (м, 3Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,487,40 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,73 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 2,87-2,83 (м, 2Н), 1,75-1,49 (м, 5Н), 1,29-1,16 (м, 1Н).
Пример 17. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-({4-[(2,6-диметилморфолин-4-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
- 32 011614
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (4-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)фенил)метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=15%; М+(Е8): 486,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 99%, К1 2,48 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 10,29 (очень широкий с, 1Н), 7,92-7,90 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,23 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,07 (с, 3Н), 1,04 (с, 3Н).
Анализ СНХ: СзуНзуХзОзЗ^СзНЕэОзТДНзО.
Вычислено: С 50,64%, Н 4,30%, Х 9,52%.
Найдено: С 50,98%, Н 4,80%, Х 9,68%.
Пример 18. 1,3 -Бензотиазол-2(3Н)-илиден {2-[(4- {[бис(2-метоксиэтил)амино]метил } бензил)окси] пиримидин-4-ил } ацетонитрил
о-- °1
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (4-((бис-(2-метоксиэтил)амино)метил)фенил)метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=7%; МДЕ8): 504,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 99%, К1 2,51 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 9,59 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.д, 1Н), 7,73 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,65-3,63 (м, 4Н), 3,33-3,21 (м, 10Н).
Анализ СНХ: С27Н29Х5Оэ8-2С2Нр3О2.
Вычислено: С 50,89%, Н 4,27%, Х 9,57%.
Найдено: С 50,98%, Н 4,48%, Х 9,83%.
Пример 19. 1,3-Бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-трет-бутоксипиперидин-1-ил)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (4-(4-трет-бутоксипиперидин-1-илметил)фенил)метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=66%; М- (Е8): 526,3; М+(Е8): 528,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 99,2%; К1 2,93 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 9,38-9,29 (м, 1Н), 7,93-7,91 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,73 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,35-4,28 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,32-2,97 (м, 4Н), 1,88-1,42 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=7,6 Гц, 9Н).
Анализ СНХ: Сэ0Н33Х5О28-2С2Нр3О2.0,6Н2О.
Вычислено: С 53,27%, Н 4,76%, Х 9,14%.
Найдено: С 53,27%, Н 4,96%, Х 9,23%.
Пример 20. 1,3 -Бензотиазол-2-ил[2-({4-[(бензиламино)метил] бензил } окси)пиримидин-4-ил] ацетонитрил
- 33 011614
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют трет-бутиловый эфир бензил-(4-гидроксиметилбензил)карбаминовой кислоты вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Стадию удаления защитной группы Вос выполняли, используя описанный далее способ.
К раствору неочищенного основания (0,5 г, 0,9 ммоль) в ЭСМ (18 мл) в атмосфере инертного газа добавляли диэтилэфират трифторидбора (0,33 мл, 2,6 ммоль) и раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и органическую фазу отбрасывали. Образовавшийся осадок в водной фазе отфильтровывали и помещали в МеОН. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали до почти сухого состояния при комнатной температуре. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали с получением 0,055 г (11%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. Υ=11%; М (ЕБ): 476,2; М+(Е8): 478,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 97,5%; К( 2,75 мин.
Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 9,22 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (ушир.д, 1Н), 7,63 (ушир.д, 2Н), 7,54 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (м, 7Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,20-4,16 (м, 4Н).
Пример 21. 1,3-Бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил} ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют №(4-гидроксиметилпиридин-2-ил)морфолин вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=16%; М- (ЕБ): 443,0; М®(ЕБ): 445,0; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 94,4%; К( 2,23 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,10 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,07 (ушир.д, 1Н), 6,78 (ушир.д, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 3,73-3,65 (м, 8Н).
Пример 22. 1,3-Бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метокси]пиримидин-4-ил} ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют (2-пиперидин-1-илпиридин-4-ил)метанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=39%; М- (ЕБ): 441,1; М®(ЕБ): 443,6,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 100%; К( 2,60 мин.
Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,04 (ушир.д, 1Н), 6,83 (ушир.д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 3,72-3,62 (м, 4Н), 2,37 (с, 6Н), 1,70-1,54 (м, 6н).
Пример 23. 1,3-Бензотиазол-2-ил[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в
- 34 011614 примере 10, в соответствии с которым используют 4-(2-гидроксиэтил)морфолин вместо (3-морфолин-4илфенил)метанола. Υ=72%; М-(Е8): 380,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 100%, Κΐ 1,86 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 10,28 (очень широкий с, 1Н), 7,99 (ушир.д, 1Н), 7,88 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,78 (ушир.д, 1Н), 5,01-4,88 (м, 2Н), 4,15-3,10 (м, 8Н), 3,76-3,65 (м, 2Н).
Пример 24. 1,3-Бензотиазол-2(3Н)-илиден{2-[(1,4-диметилпиперазин-2-ил)метокси]пиримидин-4ил } ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют 1,4-диметил-2-(гидроксиметил)пиперазин вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=36%; М+(Е8): 394,8; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 97,6%, Κΐ 1,67 мин.
!Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,00 (ушир.д, 1Н), 7,90 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м,
1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,79 (ушир.д, 1Н), 4,84-4,70 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 1Н), 3,45-3,41 (м, 1Н), 3,25-3,07 (м, 4Н), 2,90-2,70 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н).
Пример 25. 1,3-Бензотиазол-2-ил{2-[2-(диметиламино)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют 2-диметиламиноэтанол вместо (3-морфолин-4илфенил)метанола. Υ=66%; М+(Е8): 339; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 100%, Κΐ 1,80 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,84 (ушир.с, 1Н), 8,00 (ушир.д, 1Н), 7,89 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,79 (ушир.д, 1Н), 4,96-4,86 (м, 2Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н).
Пример 26. 1,3-Бензотиазол-2(3Н)-илиден[2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}окси) пиримидин-4-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют {4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}метанол вместо (3-морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=44%; М+(Е8): 485,5; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 100%, Κΐ 2,21 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,88 (ушир.с, 1Н), 7,93 (ушир.д, 1Н), 7,95-7,84 (очень широкий й, 1Н), 7,73 (ушир.д, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, >8,3 Гц, 2Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,73 (ушир.д, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,50-3,00 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н).
Пример 27. 1,3-Бензотиазол-2-ил{2-[3-(диметиламино)пропокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют 3-диметиламино-1-пропанол вместо (3-морфолин-4илфенил)метанола. Υ=65%; М+(Е8): 353,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 100%, Κΐ 1,77 мин.
!Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,46 (ушир.с, 1Н), 7,94-7,82 (м, 2Н), 7,74 (ушир.д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,31
- 35 011614
7,26 (м, 1Н), 6,70 (ушир.д, 1Н), 4,73-4,62 (м, 2Н), 3,30-3,20 (м, 2Н) , 2,83-2,82 (м, 6Н), 2,28-2,18 (м, 2Н).
Анализ СН№ С^Н^ОЗ^СгН^ЛВД
Вычислено: С 44,08%, Н 3,87%, N 11,68%.
Найдено: С 43,71%, Н 4,01%, N 11,67%.
Пример 28. 1,3-Бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=7%; Μ- (ЕЗ): 393,2; М+(ЕЗ): 395,1; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок) 97,4%; К1 1,64 мин.
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,83 (ушир.т, 2Н), 3,58-3,05 (м, 8Н), 2,92-2,68 (м, 5Н).
Пример 29. 1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение получали при осуществлении согласно протоколу, описанному в примере 10, в соответствии с которым используют 2-[2-(диметиламино)этокси]этанол вместо (3морфолин-4-илфенил)метанола. Υ=56%; М+(ЕЗ): 384,2; ВЭЖХ (условия Ь, максимальный участок): 99%, К1 1,77 мин.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,38 (ушир.с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 6,78 (ушир.д, 1Н), 4,86-4,77 (м, 2Н), 3,98-3,91 (м, 2Н), 3,84-3,81 (м, 2Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 2,81-2,80 (м, 6Н), 2,38 (с, 6Н).
Пример 30. Получение препаратов бензотиазола на основе глицерида макрогола (2) и (6) путем охлаждения распылением 1.
Общий способ получения
Подходящее количество Се1исзге в виде порошка расплавляют на термостатированной водяной бане (К2) (фиг. 5). Подходящее количество бензотиазола (соединение А) в виде порошка, необязательно микронизированного измельчением воздушной струей, (40% мас./мас. подсчитанное от всей композиции для препарата (2), и 30% мас./мас. подсчитанное от всей композиции для препарата (6)), диспергируют в расплавленный наполнитель. Массу выдерживают при перемешивании в течение около 30 мин с получением гомогенной дисперсии. Затем, перед помещением в реактор (К2), Се1исзге с добавлением бензотиазола перемешивают в течение 5 мин, используя гомогенизатор (1КА, модель Т25-Ьа§1с Тиггах®) при максимальной скорости (24000 об./мин).
Наполнитель/суспензия выдерживают в реакторе (К2) при перемешивании при температуре около 80°С. Температуру поддерживают с помощью нагревательного прибора ОДйегт 2000 и измеряют с по мощью термометра.
Се1исзге с добавлением бензотиазола перемещают из реактора (К2) в камеру охлаждения 8Ό81, повышая давление в сосуде, предпочтительно при 100 мбар или больше посредством подающих трубок (А), которые поддерживают при температуре, достаточной для избежания охлаждения суспензии внутри трубок.
Альтернативно, для перемещения суспензии из реактора в камеру охлаждения 8Ό81 может быть использован перистальтический насос.
Затем Се1ислге с добавлением бензотиазола вводят в камеру охлаждения 8Ό81 через форсунку в струе азота (азот для распыления), предпочтительно между 50-80°С. Для обеспечения соответствующей температуры азота для распыления используют электрическое сопротивление в качестве предпочтительной альтернативы прохождения газа через теплообменник в нагретой бане для нагревания.
- 36 011614
Холодный газообразный азот (азот для замораживания), полученный смешиванием азота, выпаренного из источника жидкого азота (В), с газообразным азотом при комнатной температуре (С) поступает в камеру охлаждения 8Ό81 при температуре между -50 и +20°С, но предпочтительно при температуре между -30 и +10°С.
Для минимизации теплообмена с внешней средой и содействия в поддержании начальных температур все трубки для циркуляции азота тщательно теплоизолируют.
Для избежания какого-либо закупоривания температуры на входе и на выходе камеры охлаждения 8Ό81 контролируют с помощью датчиков Р1100. Температуру форсунки предпочтительно поддерживают около 50°С.
Для устранения падения давления в подающей линии, расстояние между реактором и форсункой должно быть минимальным.
Для суспензии с самой высокой вязкостью, такой как суспензия для получения композиции (2), используют предпочтительно большую форсунку (сопло 1,4 мм/колпачок 2,2 мм).
Полученные таким образом частицы или гранулы собирают в Р и затем в Н после отделения от потока газа в циклоне С.
2. Бензотиазол.
1,3-Бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил, (соединение А) синтезировали способом, описанным в примере 1 νθ 03/047570. Соединение А использовали в виде мезилата с молекулярной массой 649,75 Ца, с соотношением соль/основание, равным 1,42 (молекулярная масса соединения А в виде свободного основания равна 457,55 Эа).
3. Наполнители.
Се1ис1ге 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32) является таким, как описано в примере 1.
4. Композиции глицерида макрогола (2) и (6).
Композиция гранул глицерида стеароилмакрогола (2) имеет состав, аналогичный описанному в примере 2. Композиция гранул глицерида стеароилмакрогола (6) имеет следующий состав:
соединение А (мезилат) 30% мас./мас.
Се1ис1ге 50/13 70% мас./мас.
Композиции (2) и (6) получали в соответствии с общим способом получения, описанным выше.
Для композиции (2) использовали 80 г порошка соединения А и 120 г порошка Се1ис1ге 50/13 соответственно и выполняли расплавление матрицы Се1исйе на термостатированной бане при 60°С.
Для композиции (6) использовали 30 г порошка соединения А и 70 г порошка Се1исйе 50/13 соответственно и выполняли расплавление матрицы Се1исйе на термостатированной бане при 60°С.
Выходы продукта по этому способу составляли 64 и 55% для композиций (2) и (6) соответственно.
5. Физико-химические свойства.
5.1. Содержание лекарственного препарата.
Содержание лекарственного препарата измеряли с помощью КР-ВЭЖХ (37,6% для композиции (2), полученной путем охлаждения распылением).
5.2. Термический анализ.
Термический анализ выполняли с помощью анализа Э8С и рентгеновской порошковой дифракции.
5.3. Морфология частиц.
Морфологию частиц композиций (2) и (6), полученных путем охлаждения распылением, исследовали с помощью стереомикроскопии на сухом веществе (8ТЕМ1 2000-С Саг1 2е188, увеличение 16). Форма и размер частиц были однородными.
Частицы композиции (2), полученные путем охлаждения распылением, демонстрировали улучшенную однородность в отношении формы и размера по сравнению с частицами той же композиции (2), полученной способом в соответствии с примером 2, перед измельчением (фиг. 7).
Это показывает, что способ в соответствии с примером 30 обеспечивает однородность частиц без потребности в стадии измельчения.
5.4. Тест растворения ίη νίΐΐΌ.
Исследование солюбилизации композиции (2) выполняли, используя прибор для определения растворения с прибором И8Р II (лопастной). Среда растворителя представляла собой Ре881Р (Рей 81а1е 81ти1а1ей 1п1е81ша1 Р1шй, без лецитина) и скорость вращения поддерживали при 75 об./мин.
Обнаружили, что профиль скорости растворения был очень быстрым, с более чем 80% растворением вещества лекарственного препарата через 1 ч (фиг. 6), и улучшенным по сравнению с бесформенным лекарственным препаратом.
Пример 31. Экспериментальная модель аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ).
Активность соединений и/или композиций по изобретению может быть оценена на модели рассеянного склероза у мыши.
Животные
Использовали самок мышей С57ВЬ/6ЫСг1ВК. Мышей держали в проволочных клетках (32x14x13 см) с кормушками из нержавеющей стали и давали обычную пищу (4КР21, СНаг1е5 Вщег, Йа1у) и воду ай 11Ь11ит. Начиная с 7-го дня каждый день на дно клетки также помещали влажные гранулы. В дополнение
- 37 011614 к автоматической системе подачи воды использовали пластиковые бутылки.
Методика эксперимента
Мышей иммунизировали (день=0) подкожной инъекцией в левое бедро с помощью 0,2 мл эмульсии, состоящей из 200 мкг пептида МОС35-55 (№обуб1ет, 81габЬоигд, Егапсе) в полном адъюванте Фрейнда (СТА. Э|Гсо. Эе1гой, И.8.А.) с содержанием 0,5 мг МусоЬас1епит 1иЬегси1о818. Сразу после иммунизации мышам делали внутрибрюшинную инъекцию 500 нг коклюшного токсина (Ь18! Вю1ощса1 ЬаЬ., СатрЬе11, СА, И.8.А.), растворенного в 400 мкл буфера (0,5М №С1, 0,017% Тгйои Х-100, 0,015М Тле, рН=7,5). На 2 день животным давали вторую инъекцию 500 нг коклюшного токсина.
На 7 день мышам вводили вторую дозу 200 мкг пептида МОС35-55 в СΡΑ подкожной инъекцией в правое бедро. Начиная приблизительно с 8-10 дня, эта процедура приводила к прогрессирующему параличу, начинающемуся с хвоста и поднимающемуся до передних конечностей.
Каждое животное взвешивали и осматривали на наличие паралича, который оценивали по следующей балльной системе (1):
= отсутствие признаков заболевания
0,5 = частичный паралич хвоста = паралич хвоста
1.5 = паралич хвоста + частичный односторонний паралич задних конечностей = паралич хвоста + слабость или частичный двухсторонний паралич задних конечностей
2.5 = паралич хвоста + частичный паралич задних конечностей (ниже таза) = паралич хвоста + полный паралич задних конечностей
3.5 = паралич хвоста + паралич задних конечностей + недержание = паралич хвоста + паралич задних конечностей + слабость или частичный паралич передних конечностей = агония или смерть
Летальность и клинические симптомы контролировались в каждой экспериментальной группе специалистом, не знающим о проведенном лечении.
Ежедневное введение соединений, их носителей или эталонного соединения начиналось с 7-го дня и продолжалось в течение последующих 15 или 21 дней во всех группах.
Гистопатологическое исследование
В конце периода лечения каждое животное анастезировали пентобарбиталом натрия и транскардиально перфузировали-фиксировали 4% параформальдегидром через левый желудочек. Фиксированный спинной мозг затем аккуратно иссекали.
Срезы спинного мозга заключали в парафиновые блоки. Осуществляли изготовление срезов и окрашивание гематоксилином и эозином и СЭ45-окрашивание на воспаление, и К1иуег-РА8 (люксол быстрый синий плюс реакция Шиффа с периодной кислотой), и окрашивание по В1е1сйо^бк1 для обнаружения демиелинизации и потери аксонов.
В спинном мозге общую площадь всех срезов измеряли для каждого животного как точку пересечения 10x10 сетки при разрешении 0,4х0,4 мм на сетку. Периваскулярные воспалительные инфильтраты рассчитывали в каждом срезе для получения общего значения для каждого животного и оценивали в виде числа инфильтратов на 1 мм2. Измеряли демиелинизацию и область потери для каждого животного как точки пересечения 10x10 сетки при разрешении 0,1х0,1 мм на сетку и выражали в виде процента от общей площади димиелинации относительно общей площади срезов.
Оценка данных и статистический анализ
Результаты клинических и гистопатологических наблюдений выражали в виде значения (±8ЕМ) для каждой испытуемой группы. Значения, полученные в исследуемых группах, которым вводили препарат, сравнивали со значениями группы положительного контроля. Величину расхождения среди групп, относящуюся к клинической оценке, анализировали с помощью однонаправленного ΑNОVΑ, а затем в случае значимости (р<0,05) с помощью теста Фишера (Ебйег).
Различие среди групп по наличию периваскулярных воспалительных инфильтратов и протяженности демиелинизации и потери аксонов в спинном мозге, а также данные массы тела, анализировали с помощью однонаправленного ΑNОVΑ, а затем в случае значимости (р<0,05) с помощью теста Фишера.
Пример 32. Модель астмы.
Соединения и/или препараты по изобретению могут быть оценены на их активность на модели заболевания, связанного в воспалением легких, такого как астма.
Действие соединений и/или препаратов по изобретению можно оценивать на чувствительность дыхательных путей в ответ на введение метахолина, на воспаление дыхательных путей, эозинофилию и продукцию слизи. Эффект соединения и/или композиций по изобретению на продукцию Ш-2 и ΙΡΝ-γ легочными лимфоцитами, выделенными с помощью ВАЬ, также можно наблюдать с помощью этой модели.
Мышей Ва1Ь/с иммунизировали 10 мг овальбумина (ОУА) в 0,2 мл квасцов, вводимых внутривенно через 14 дней. Соединения или препараты по изобретению (20, 45, 70 и 100 мг/кг) или носитель (0,9%
- 38 011614
Ν;·ιΟ1) вводили перорально за 1 ч и через 4 ч после введения ОУЛ через нос. Эту процедуру повторяли каждый день в течение 5 дней. В качестве ссылочного лечения можно использовать дексаметазон в количестве 0,5 мг/кг. Контрольным мышам вводили только соль каждый день в течение 5 дней, 0,9% №01.
Ответ дыхательных путей измеряли через 24 ч после последнего введения О¥Л, записывая кривую респираторного давления с помощью плетизмографии всего организма в ответ на ингаляцию метахолина при 3х10-2 М, проводя мониторинг в течение 15 мин. Это способ позволяет измерять спонтанное дыхание у неизолированных мышей внутри камеры Р1ех1д1аз. Реактивность дыхательных путей выражают как переменную, известную как удлиняющаяся пауза (РепЪ), вычисляли значение, коррелирующее с измерением устойчивости дыхательных путей, сопротивления и внутриплеврального давления у некоторых мышей. РепЪ=(Те/Тг-1)хРеГ/Р1Г (Те - время окончания действия; Тг - время релаксации; РеГ - пик потока экспирации; Р1Г - пик потока инспирации).
Бронхо-альвеолярный лаваж (ВАЬ) осуществляли через 72 ч после введения О¥Л. После подсчета всех клеток делали срезы, осуществляли окрашивание и проводили различие эозинофилов, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, подсчитывая минимум 200 клеток на срез и выражая результаты как значение для каждого клеточного типа.
Через два дня после введения раздражителя мышей умерщвляли. Легкие аккуратно наполняли, вливая соединение для ОРТ (оптимального разрезания тканей) (ТщзиеТеск, МПез Шс.), окружали ОРТ, замораживали и делали срезы замороженных тканей. Осуществляли различное окрашивание: А) окрашивание по Май-Грюнвальду-Гимзе для окраски клеточного инфильтрата синим, В) диаминобензидином для окрашивания эозинофильной инфильтрации коричневым и С) альциановый синий/ортоиодная кислота Шиффа для окрашивания слизи в синий. Исследование гистологических изменений срезов осуществляли с помощью световой микроскопии. На рисунках показаны области, попавшие в поле зрения микроскопа.
Общее количество лейкоцитов, полученных из дыхательных путей с помощью ВАЬ, стимулировали ίη νίΐτο антителом против-СЭ3 через 48 чв. Количественную оценку [И-4, !И-5, !И-2. ΣΡΝ-γ и ΊΝΡ-α, секретированных в супернатанте, выполняли с помощью набора цитометрических бус (СВА) для выявления цитокинов (ΒΌ РкагМшдеп).
Пример 33. Модель эндометриоза.
Соединения и/или препараты в соответствии с изобретением могут быть оценены на их активность на модели эндометриоза на мышах или крысах.
Модель на мышах.
Ткань эндометрия человека вводили инъекцией мышам с удаленной маткой для того, чтобы вызывать заболевание (Вгипег-Тгап е1 а1., 2002, Апп ΝΥ Асаб 8ск, 955: 328-339).
Биопсию эндометрия, полученного у здоровых добровольцев или у пациентов с эндометриозом, разрезали на небольшие кусочки и культивировали в присутствии эстрадиола в течение 24 ч. Обработанные ткани вводили либо подкожно, либо внутрибрюшинно мышам М.1бе с удаленной маткой вместе с имплантантом эстрадиола.
В течение 2-4 дней после инъекции у животных развивались эктопические очаги эндометриоза. Обработку либо прогестероном, либо соединением или композицией по изобретению начинали через 10-12 дней после введения ткани. Соединение вводили в дозе 10 и 30 мг/кг/животное в течение 30 дней. Предыдущие работы с этой моделью показали, что обработка прогестероном препятствует развитию заболевания, поэтому прогестерон использовали в качестве контроля. После завершения лечения животных умерщвляли и измеряли поражения, развившиеся в результате трансплантации ткани и обнаруженные при любом введении, подкожном и внутрибрюшинном (размер и число).
Оценивали действие соединения и/или препаратов по изобретению на регресс вызванного заболевания.
Модель на крысах.
У крыс вызывали эндометриоз методом, описанным ранее (Э'АЩопю е1 а1., 2000, 1. Кергоб. Тштипок 48: 81-98).
Коротко, аутологичный фрагмент рога матки трансплантировали на внутреннюю поверхность брюшной стенки крысы. Через три недели после трансплантации оценивали размер и жизнеспособность привитой ткани. Через неделю после подтверждения присоединения ткани начинали лечение.
Контрольной группе вводили только разбавитель. Соединение и/или препараты по изобретению вводили перорально (п.о.) в дозах 10 и 30 мг/кг в день. Обработку соединением и/или препаратами продолжали в течение девяти дней, животных анестезировали через 2 ч после последнего введения и собирали образцы крови. Измеряли площадь поверхности очагов, подобных эндометриозу, очаги, подобные эндометриозу, обрабатывали РВ8 и контралатеральные маточные смывы также собирали для измерения цитокинов. Очаги, подобные эндометриозу, и селезенку удаляли для гистологического анализа и для измерения активации ΝΚ-клеток, соответственно.
Оценивали действие соединения и/или препаратов по изобретению на регресс вызванного заболевания.
Пример 34. Модель фиброза.
- 39 011614
Соединения и/или препараты по изобретению можно подвергнуть следующим исследованиям для демонстрации их применимости для лечения склеродермы и их терапевтической применимости при заболеваниях, таких как рассеянный склероз, склеродермаподобные заболевания или системный склероз без склеродермы.
Модель фиброза, описанная в ШО 03/047570, может использоваться для определения потери массы тела мышей, у которых возникает фиброз легкого под действием блеомицина, для анализа очаговых фибротических изменений, которые определяют гистологически на 17 день после введения блеомицина, для специфического измерения содержания гидроксипролина в легких мышей, обработанных блеомицином.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая бензотиазол формулы (I) а также его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеры и рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, где О представляет собой пиримидинильную группу;
    Ь представляет собой С1-С6-алкокси, или аминогруппу, или 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
    К1 выбран из группы, содержащей или состоящей из водорода, сульфонила, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С6-алкокси, арила, галогена, циано и гидрокси;
    и глицерид макрогола.
  2. 2. Композиция по п.1, где глицерид макрогола представляет собой глицерид стеароила.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, где глицерид макрогола представляет собой Ое1ис1ге® 50/13.
  4. 4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 95% мас./мас. от массы всей композиции.
  5. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 60% мас./мас. от массы всей композиции.
  6. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая бензотиазол в количестве от 5 до 40% мас./мас. от массы всей композиции.
  7. 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая бензотиазол в количестве от 20 до 40% мас./мас. от массы всей композиции.
  8. 8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где бензотиазол представляет собой 1,3бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил.
  9. 9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где бензотиазол представляет собой мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила.
  10. 10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит полоксамер.
  11. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит полоксамер и где полоксамер представляет собой полоксамер 188.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-9, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-9, где указанная композиция содержит по крайней мере 20% мас./мас. мезилата 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4-илметилбензилокси)пиримидин-4ил] ацетонитрила и Ое1ис1ге® 50/13 в количестве от 40 до 80% мас./мас. от массы всей композиции.
  14. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция выбрана из группы мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила Ое1ис1ге® 50/13 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила Ое1ис1ге® 50/13 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила Ое1ис1ге® 50/13 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила Ое1ис1ге® 50/13
    20% мас./мас.
    80% мас./мас.
    40% мас./мас.
    60% мас./мас.
    30% мас./мас.
    70% мас./мас.
    20% мас./мас.
    40% мас./мас.
    - 40 011614
    I.и1го1® Р68 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил] ацетонитрила Се1ис1ге® 50/13 Ьи1го1® Е6000 мезилат 1,3-бензотиазол-2-ил-[2-(4-морфолин-4илметилбензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила Се1ис1ге® 50/13 40% мас./мас. 20% мас./мас. 40% мас./мас. 40% мас./мас. 5% мас/мас. 95% мас./мас.
  15. 15. Применение композиции по пп.1-14 для изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, респираторных расстройств, нейро дегене ративных расстройств или расстройств нервной системы, воспалительных заболеваний, склеродермы и склеродермаподобных расстройств, диабета, фиброза, рака и эндометриоза.
  16. 16. Применение по п.15, где расстройство выбрано из рассеянного склероза, астмы и ревматоидного артрита.
  17. 17. Способ получения композиции по пп.1-14, где указанный способ содержит стадии получения бензотиазола в соответствии с формулой (I) и добавления бензотиазола в соответствии с формулой (I) к расплавленной композиции глицерида макрогола.
  18. 18. Способ по п.17, где бензотиазол вводят в расплавленную композицию глицерида макрогола в виде порошка при перемешивании.
  19. 19. Способ по п.17 или 18, где бензотиазол вводят в расплавленный глицерид макрогола в виде порошка при перемешивании и где способ дополнительно включает стадии охлаждения гомогенной расплавленной дисперсии; измельчения полученного твердого вещества до частиц.
  20. 20. Способ по п.19, где стадия охлаждения представляет собой стадию распыления в атмосфере СО2.
  21. 21. Способ по пп.19 и 20, где способ дополнительно включает стадию сушки до отлипа после ста дии измельчения.
  22. 22. Способ по п.17 или 18, где бензотиазол вводят в расплавленный глицерид макрогола в виде порошка при перемешивании и где способ дополнительно включает стадию охлаждения гомогенной расплавленной дисперсии путем охлаждения распылением.
  23. 23. Способ по п.17, где бензотиазол вводят в расплавленный глицерид макрогола в виде водного раствора при перемешивании.
EA200701072A 2004-11-17 2005-11-16 Препараты бензотиазола и их применение EA011614B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04105843 2004-11-17
US62899804P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/EP2005/056020 WO2006053882A2 (en) 2004-11-17 2005-11-16 Benzothiazole formulations and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701072A1 EA200701072A1 (ru) 2007-10-26
EA011614B1 true EA011614B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=36407499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701072A EA011614B1 (ru) 2004-11-17 2005-11-16 Препараты бензотиазола и их применение

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1812072B1 (ru)
JP (1) JP5144271B2 (ru)
KR (1) KR101337726B1 (ru)
AR (1) AR052139A1 (ru)
AT (1) ATE411817T1 (ru)
AU (1) AU2005305880B2 (ru)
BR (1) BRPI0517782A (ru)
CA (1) CA2585316C (ru)
CY (1) CY1108711T1 (ru)
DE (1) DE602005010604D1 (ru)
DK (1) DK1812072T3 (ru)
EA (1) EA011614B1 (ru)
ES (1) ES2315931T3 (ru)
HR (1) HRP20080544T3 (ru)
IL (1) IL182955A (ru)
NO (1) NO20073071L (ru)
PL (1) PL1812072T3 (ru)
PT (1) PT1812072E (ru)
SI (1) SI1812072T1 (ru)
WO (1) WO2006053882A2 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
ES2623328T3 (es) * 2009-09-18 2017-07-11 Sitec Pharmabio Sl Procedimiento para la deshidratación de productos en polvo
EP2510924B1 (en) * 2009-12-08 2014-10-08 IL Hwa Co., Ltd SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-ß-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
WO2011131369A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh Fingolimod in the form of a solid solution
EP2560618A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH Melt-granulated fingolimod
CN113354550B (zh) * 2021-05-28 2023-04-11 吉林大学 一种氨甲苯酸的制备方法
KR20230164862A (ko) * 2022-05-26 2023-12-05 연세대학교 산학협력단 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2191977T3 (es) * 1997-10-27 2003-09-16 Merck Patent Gmbh Soluciones y dispersiones en estado solido de farmacos poco solubles en agua.
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
SE9902742D0 (sv) * 1999-07-20 1999-07-20 Astra Ab New pharmaceutical formultion
ITMI20011337A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
ITMI20011338A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
CN101961317A (zh) * 2001-07-06 2011-02-02 生命周期药物公司 受控制的凝聚
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
CN100360117C (zh) * 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047920A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as jnk modulators
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2585316A1 (en) 2006-05-26
SI1812072T1 (sl) 2009-04-30
AU2005305880B2 (en) 2010-08-26
KR20070092963A (ko) 2007-09-14
BRPI0517782A (pt) 2008-10-21
CY1108711T1 (el) 2014-04-09
AR052139A1 (es) 2007-03-07
IL182955A0 (en) 2007-08-19
EP1812072A2 (en) 2007-08-01
ES2315931T3 (es) 2009-04-01
WO2006053882A3 (en) 2006-09-08
CA2585316C (en) 2013-06-25
DE602005010604D1 (de) 2008-12-04
JP5144271B2 (ja) 2013-02-13
AU2005305880A1 (en) 2006-05-26
KR101337726B1 (ko) 2013-12-12
EP1812072B1 (en) 2008-10-22
ATE411817T1 (de) 2008-11-15
PT1812072E (pt) 2008-11-04
PL1812072T3 (pl) 2009-04-30
IL182955A (en) 2011-05-31
JP2008520624A (ja) 2008-06-19
HRP20080544T3 (en) 2008-12-31
DK1812072T3 (da) 2008-12-01
EA200701072A1 (ru) 2007-10-26
WO2006053882A2 (en) 2006-05-26
NO20073071L (no) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011614B1 (ru) Препараты бензотиазола и их применение
JP5479912B2 (ja) 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
CN101065360A (zh) Bay43－9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式
TW200413374A (en) Novel adenine derivative and its use
JP2008508356A (ja) Ｈｐｖ感染に有用な化合物
US7838522B2 (en) Benzothiazole formulations and use thereof
JP2011516442A (ja) 筋ジストロフィーを治療するための化合物
EP2554544A1 (en) Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
JP2018070631A (ja) Ｈｃｖ阻害剤の結晶形
JP2021524453A (ja) 化合物
PL208927B1 (pl) Preparaty odpowiednie do miejscowego zastosowania i zastosowanie preparatów
RU2202550C2 (ru) Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция
CN101102796A (zh) 苯并噻唑制剂及其用途
JPH10236952A (ja) 安定な医薬組成物
MX2007005920A (en) Benzothiazole formulations and use thereof
WO1998029136A1 (en) Stabilized tricyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU