KR20240019340A - 헤테로시클릭 유형의 친유성 소분자 치료의 지질 제제를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

헤테로시클릭 유형의 친유성 소분자 치료의 지질 제제를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20240019340A
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주디스 켈러허-앤더슨
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뉴로내슨트, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 예를 들면 신경세포 재생, 신경보호 및/또는 질환 진행의 지연에 유용한 치료제의 전달을 위한 방법 및 조성물, 신경변성을 특징으로 하는 질환 및 병태의 치료에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭 유형의 친유성 소분자 치료의 지질 제제를 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2021년 6월 11일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/209,841호 및 2022년 5월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/340,230호의 이익을 향유하며, 이들 전체의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 발명의 일부 실시양태는 일반적으로 신경학 및 신경정신과 질환의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 특정한 실시양태는 헤테로시클릭의 제제를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 제제는 신경변성 질환을 예방, 지연 진행 및/또는 역행시킬 수 있다.
알츠하이머병은 신경세포를 서서히 파괴하는 뇌 장애이다. 미국에서 450만이 넘는 인간들이 주로 노인에게 발생하는 알츠하이머병을 앓고 있다. 알츠하이머병의 발생 위험은 65세 이후 5년마다 대략 2배씩 증가하며, 85세에는 50%에 이른다. 알츠하이머병을 앓고 있는 환자는 학습, 기억, 추리, 의사 결정, 의사 소통 및 일상 생활 수행에 대한 능력을 상실한다. 알츠하이머병 환자의 간병의 직접적 및 간접적 비용은 매년 적어도 1천억 달러로 증가되었다.
뇌졸중 및 파킨슨병은 또한 신경세포 손실을 유발할 수 있으며, 행동 저하를 초래할 수 있다. 부상, 노화, 및 약물 사용에 의하여 유발된 청력 소실은 달팽이 신경세포 손실로부터 유래한다.
다운 증후군 및 취약 X 증후군을 포함한 다수의 발달 지연 장애는 불충분한 해마 신경발생에 의하여 유발될 수 있다. 해마 신경발생을 돕는 치료법은 다운 증후군 및 취약 X 증후군의 행동 표현형을 개선시키는데 효과적일 수 있다.
표적 부위로 활성 약학 성분(API)의 개선된 전달을 제공하는 약학 제제에 대한 수요가 존재한다. 보다 구체적으로, API를 혈뇌 장벽을 통하여 전달하기 위한 제제를 포함하는 개선된 방법 및 조성물에 대한 수요가 존재한다. 또한, 효능을 도우며, 증가된 투여 및 안정성을 허용하기 위한 장기간 흡수를 개선시킬 수 있는 조성물에 대한 수요가 존재한다.
일부 측면에 의하면, 본 발명은 API를 혈뇌 장벽을 가로질러 전달하는데 유용한 제제를 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 개시된 조성물은 효능을 돕기 위하여 개선된 장기간 흡수를 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 증가된 투여 및 안정성을 허용할 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 알츠하이머병 및 신경정신병적 병태, 예컨대 우울증과 같은 신경변성 질환의 치료에 특히 유용하다. 상기 방법 및 조성물은 또한 1종의 조성물로서 또는 조성물의 혼합물로서 연구 제품의 제조에 적절할 수 있다. 화합물을 포함하는 방법 및 조성물은 또한 신경세포 변성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 일부 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 뇌 손상 및 청력 소실을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경세포 손실을 특징으로 하는 질환 및 병태의 치료에서의 특정한 용도를 발견한다. 본원에는 대표적인 제제, 화합물 제품의 제조 방법, 화합물을 포함하는 조성물 및 화합물의 사용 방법이 개시된다.
한 측면에서, 본 발명은 신경변성 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 인간, 특히 노인을 치료하는 데 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가로 신경세포 손실과 관련된 임의의 질환의 치료에서 용도를 갖는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 추가로 노인과 같은 대상체에게 투여되는 지질 제제에서 API를 투여하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 노인에게 액체 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 안전하게 흡수되며 노인에서 신경세포 재생을 자극하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 제품 제제를 포함한다. 또한, 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량의 투여 경로 및 투약량이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 노인과 같이 치료를 필요로 하는 대상체에서 효과적인 전달 및 질환의 치료를 위한, 경구 주사를 사용하는 것과 같은 액체로서 또는 캡슐 또는 경질 또는 연질 겔 캡슐과 조합하여 투여될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(하기 제공된 바와 같음) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 API를 지질 제제 중에 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
및
Figure pct00003
.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00004
또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00005
또는 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 지질 제제는 지질 제제의 중량을 기준으로 하여 약 85-95.5 중량%의 비히클, 약 1-8 중량%의 계면활성제 및 약 0.5-7 중량%의 농조화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비히클은 식물성유, 트리글리세리드, 모노글리세리드, 디글리세리드, 오일 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일 지방 알콜, 소르비톨과 지방산의 에스테르, 오일 수크로스 에스테르, 미네랄 오일 및 그의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비히클은 중쇄 트리글리세리드(MCT)이다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 또는 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 소듐 디옥틸술포숙시네이트(DOSS), 레시틴, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 수소첨가된 피마자유 및 그의 유도체 또는 분획물, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유, 수소화 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 플루로닉(Pluronic) 계면활성제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 12-14의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제이다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유이다.
일부 실시양태에서, 농조화제는 왁스, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지, 셀룰로스 및 그의 셀룰로스 유도체 및 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 수지, 기타 중합체 물질, 무기 농조화제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 농조화제는 콜로이드성 실리카, 밀랍, 미정질 왁스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 농조화제는 밀랍이다.
일부 실시양태에서, 비히클은 중쇄 트리글리세리드(MCT)이며, 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유이며, 농조화제는 밀랍이다.
또 다른 측면에 의하면, API를 포유동물에게 전달하는 방법이 개시되어 있다. 캡슐 또는 겔 캡슐에 배치된 본원에 개시된 약학 조성물을 포유동물에게 투여한다.
또 다른 측면에 의하면, 발달 지연, 정신과 질환, 신경변성 질환, 신경계 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 발달 지연, 정신과 질환, 신경변성 질환, 신경계 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 반려동물 또는 가축이다. 기타 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 기재된 특정한 방법, 검정 등이 변동될 수 있으므로 본 발명은 이들에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위하여 사용되며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도하지 않은 것으로 이해하여야 한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예시의 방법 및 조성물이 기재되지만, 본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 등가의 임의의 방법 및 조성물이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 본원에 개시된 구조식 및 화학식의 모든 반복을 지칭하며, 또한 그의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 알칼리 토금속, 예컨대 마그네슘, 암모늄 및 NX4 +(여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유래한 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용되는 염은 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 히드록시 기의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 적절한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NX4 +(여기서 X는 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)과 조합한 화합물의 음이온을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료적 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 생리학적으로 허용될 것이며, 즉, 염은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유래될 것이다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 찾을 수 있다. 따라서, 모든 염은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유래하거나 또는 유래하지 않건 간에 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"알킬"은 노말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. "알케닐"은 불포화의 적어도 1개의 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 그의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐(-C5H7) 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "알키닐"은 불포화의 적어도 1개의 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 그의 예는 아세틸렌(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 모방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의하여 유래된 6-20개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 통상의 아릴 기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 모방향족 고리계의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의하여 유래된 하나 이상의 탄소 원자 및 N, O, S 또는 P로부터 선택된 하나 이상의 원자의 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기는 3 내지 7개의 고리원(2 내지 6개의 탄소 원자 및, N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리원(4 내지 9개의 탄소 원자 및, N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클은 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 7 내지 10개의 고리 원자(6 내지 9개의 탄소 원자 및, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자); 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 9 내지 10개의 고리 원자(8 내지 9개의 탄소 원자 및, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 갖는다. 헤테로아릴 기는 탄소, 질소, 황, 인 또는 기타 원자를 통하여 안정한 공유결합에 의하여 약물 스카폴드에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기는 피리딜, 디히드로피리딜 이성질체, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐 및 피롤릴을 포함한다.
치환된 치환기, 예컨대 "치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 대체된 알킬, 아릴 및 아릴알킬 각각을 의미한다. 통상의 치환기는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I이며; 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 -I을 포함하며, 용어 "할로"와 상호교환적으로 사용된다.
"헤테로사이클"은 적어도 1종의 N, O, S 또는 P를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 따라서, 헤테로사이클은 헤테로아릴 기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7 및 9; 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19 및 28권(Volume); 문헌[Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1996)]; 및 문헌[82 J. Am. Chem. Soc. 5566 (1960)]에 기재된 헤테로사이클을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클은 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 통상적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4 및 카르바졸 또는 베타-카르볼린의 위치 9에서 결합된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 통상적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다. "카르보사이클"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 통상적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 카르보사이클은 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자 또는 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 포함한다. 따라서, 카르보사이클은 아릴 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 중첩 불가의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "아키랄"은 거울상 파트너의 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간 내 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 가지며, 서로의 거울상이 아닌 분자를 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고 해상 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 중첩 불가한 거울상인 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 규약은 문헌[McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984)]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)]을 따른다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면 편광의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물의 기재에서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 구조를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 지정하는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조식의 경우, 이들 입체이성질체는 서로의 거울상이라는 것을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있으며, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로서 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로서 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정 중 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 결여된 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다", "요법", "치료적" 등은 본원에서 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻기 위한 것으로 지칭하는데 사용된다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있으며 및/또는 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분 또는 완전 안정화 또는 치유에 관하여 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 "치료"는 대상체에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환 또는 증상에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 질환 또는 증상을 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환 또는 증상이 발생되는 것을 예방하는 것; (b) 질환 증상을 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 또는 (c) 질환 증상을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에 사용된 바와 같이 해당 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 약학적 활성 물질에 대한 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장 및 흡수 지연제를 지칭한다. 임의의 통상의 매체 또는 약제가 화합물과 비혼화성인 것을 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 용도를 고려한다. 보충 화합물도 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 활성 화합물을 그의 의도한 목적에 적절한 형태로 전환시키는데 사용되는 첨가제를 지칭한다. 인간에게 투여에 적절한 본 발명의 조성물의 경우, 용어 "부형제"는 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994)]에 기재된 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 현탁제, 염료, 증량제, 계면활성제, 보조제 등을 포함하는 것을 의미한다. 액체 부형제는 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함한 각종 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름, 수소첨가된 식물성유, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유 또는 피마자유 등으로부터 선택될 수 있다.
적절한 부형제는 또한 충전제, 예컨대 당류, 락토스, 프룩토스, 수크로스, 이노시톨, 만니톨 또는 소르비톨, 자일리톨, 트레할로스, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘뿐 아니라, 변성 전분을 사용한 전분 페이스트, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 에톡실화이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트 및/또는 폴리비닐 피롤리딘 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다. 보조제는 실리카, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산칼슘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
표현 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태의 개시를 예방, 개선, 치료 또는 지연시키기에 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 그러한 동물은 인간 및 비인간 동물, 예컨대 영장류, 반려동물 및 가축을 포함한다.
II. 활성 약학 성분(API)
특정한 측면에 의하면, 본원에 개시된 약학 조성물은 각종 API를 투여하는데 사용될 수 있다. 일부 API는 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,999,972호에 개시되어 있다. 특히 유용한 API의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
각각의 R1은 H, F, Cl, Br, R7 및 -O-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R7은 치환된 1-6개의 탄소 알킬 또는 6-14개의 탄소 아릴 또는 아랄킬 기이며;
R2는 O 또는 S로부터 선택되며;
R3은 (CH2)m이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이며;
R4는 N 및 (CHn)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 n은 1 또는 2이되, 단 R4가 질소라면 R3에서의 m은 1이 아니어야 하며;
R6은 H이며;
각각의 R8은 독립적으로 -X, -R9, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -CN, -NO2, -NC(O)R9, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R9, -S(O)2NR9, -S(O)R9, -C(O)R9, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R9)2이며; 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐이며;
각각의 R9는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 모이어티이다.
보다 구체적으로, 유용한 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
및
Figure pct00009
.
한 측면에 의하면, 구조식
Figure pct00010
을 갖는 화합물인 NNI-362 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. NNI-362는 통상의 유기 용매 중에서 가용성이지만, 수계/수성 용액 중에서는 불용성인 담황색 내지 황색 고체이다. NNI-362는 152.4℃에서 용융되기 시작한다.
또 다른 측면에 의하면, 구조식
Figure pct00011
을 갖는 화합물인 NNI-351 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물의 일반 구조식은 제시된 치환기의 모든 포화 상태, 예컨대 임의의 치환기의 모든 엔(ene), 디엔(diene), 트리엔(triene) 및 인(yne) 유도체를 포함할 수 있다. 일반 구조식은 또한 치환기의 특정 세트로부터 발생할 수 있는 모든 형태이성질체, 위치이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 일반 구조식은 또한 거울상이성질체 또는 라세미 형태 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재하건간에 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 광학 이성질체를 포함한다.
III. 약학 조성물
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여 경로 및 유효량의 투약량도 또한 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 질환의 유효 치료를 위한 각종 프로토콜에서 기타 약학적 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 그러한 동물은 인간 및 비인간 동물, 예컨대 반려동물 및 가축(예, 사역 동물/가축/썰매개)을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 대상체에게 해당 기술분야에 공지된 방식으로 투여된다. 투여되는 투약량은 수용체의 성별, 건강 및 체중, 병용 치료의 유형, 존재할 경우 치료의 빈도수 및 요구되는 효과의 성질에 의존할 것이다.
본원에 개시된 화합물 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 방부제, 아주번트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 보조제 중 적어도 1종을 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 보조제가 바람직하다. 상기 멸균 용액의 제조의 예 및 방법은 해당 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 널리 공지된 문헌에서 찾아볼 수 있다. 화합물의 투여 방식, 용해성 및/또는 안정성에 대하여 적절한 약학적으로 허용되는 담체를 통상적으로 선택할 수 있다.
본 발명에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는 또한 1-99.99 중량% 또는 부피% 범위 내로 단독으로 또는 조합하여 포함하여 단독으로 또는 조합하여 존재할 수 있는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질 및 탄수화물(예, 단탄당, 이탄당, 삼탄당, 사탄당 및 올리고당을 포함한 당; 유도체화된 당, 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시의 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등을 포함한다. 또한 완충 용량으로 작용할 수 있는 대표적인 아미노산 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다.
본 발명에 사용하기 적절한 탄수화물 부형제는 단당류, 예컨대 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예컨대 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등을 포함한다.
조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클, 예컨대 오일, 중쇄 트리글리세리드, 착색제, 유화제, 현탁제, 에탄올, EDTA, 시트레이트 완충제, 풍미제 및 물을 추가로 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 비히클의 예는 식물성유, 예를 들면 피마자유, 올리브 오일, 대두유, 참기름, 면실유, 스윗 아몬드 오일 또는 땅콩유; 트리글리세리드, 예컨대 반합성 오일(중쇄 트리글리세리드(MCT) 또는 장쇄 트리글리세리드); 모노글리세리드; 디글리세리드; 오일 지방산; 이소프로필 미리스테이트; 오일 지방 알콜; 소르비톨과 지방산의 에스테르, 오일 수크로스 에스테르 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 페트로라튬; 및 일반적으로 생리학적으로 용인되는 임의의 오일 물질 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 비히클은 MCT, 즉 탄수화물 쇄가 약 8-12개의 탄소 원자를 갖는 트리글리세리드 오일을 포함한다.
조성물은 또한 약학적으로 허용되는 농조화제를 포함할 수 있다. 농조화제의 예는 왁스(예, 밀랍, 카르나우바), 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지(예, 카르보폴), 셀룰로스 및 그의 셀룰로스 유도체 및 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 수지, 기타 중합체 물질(예, 트라가칸트검, 아라비아검, 알기네이트), 무기 농조화제(예, 아타풀가이트, 벤토나이트 및 실리케이트)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 유용한 농조화제의 예는 콜로이드성 실리카, 밀랍 및 미정질 왁스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
조성물은 하나 이상의 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 유용한 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 또는 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르(예컨대 겔루시르(Gelucire)), 소듐 디옥틸술포숙시네이트(DOSS), 레시틴, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 수소첨가된 피마자유 및 그의 유도체 또는 분획물, 각종 등급의 크레모포르(Cremophor) 또는 콜리포르(Kolliphor), 예컨대 크레모포르 EL/콜리포르 EL(매크로골글리세롤 리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유) 및 크레모포르 또는 콜리포르 RH-40(매크로골글리세롤 히드록시스테아레이트 또는 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유) 수소화 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 플루로닉 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 콜리포르® EL은 본 발명의 제제에서 특히 유용한 계면활성제이다. 콜리포르 EL은 피마자유를 에틸렌 옥시드와 반응시켜 생성된 비이온성 가용화제 및 유화제이다. 콜리포르® EL은 폴리에틸렌 옥시드 계면활성제이며, 점성 성질을 갖는다. 이는 12-14 범위 내의 소수성-친유성 균형(HLB) 값을 갖는다.
본 발명의 조성물은 또한 방부제 메틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 메틸 케모셉트(Chemosept)로 공지됨), 에틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 에틸 파라셉트(Parasept)로 공지됨), 프로필파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 니파솔(Nipasol)로 공지됨); 또는 프로필 케모셉트) 및/또는 부틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 부틸 케모셉트로 공지됨)을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 함유한다.
본 발명의 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 또한 완충제 또는 pH 조절제를 포함할 수 있다. 통상적으로, 완충제는 유기 산 또는 염기로부터 생성된 염이다. 대표적인 완충제는 유기 산 염, 예컨대 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드 또는 인산염 완충제를 포함한다.
추가적으로, 약학 조성물은 중합체 부형제/첨가제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당), 덱스트레이트(예, 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 풍미제, 항균제, 감미제, 산화방지제, 대전방지제, 계면활성제(예, 폴리소르베이트, 예컨대 "트윈(Tween) 20" 및 "트윈 80"), 지질(예, 인지질, 지방산), 스테로이드(예, 콜레스테롤) 및 킬레이트화제(예, EDTA 또는 EGTA)를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 상기 및 추가적인 공지의 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 예를 들면 문헌[Remington: The Science & Practice Of Pharmacy (19th ed., Williams & Williams (1995))] 및 문헌[Physician's Desk Reference (52nd ed., Medical Economics (1998))]에 제시된 바와 같이 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
본 발명은 안정한 약학 조성물뿐 아니라, 방부처리된 액제 및 방부제를 함유하는 조성물뿐 아니라, 약학적으로 허용되는 조성물 중에 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 포함하는, 약학적 또는 수의학적 용도에 적절한 다용도 방부처리된 조성물을 제공한다. 본 발명에 의한 약학 조성물은 적어도 1종의 공지된 방부제를 임의로 함유할 수 있다. 방부제는 수성 희석액 중의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 페닐아질산제이수은, 펜옥시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예, 육수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 소듐 데히드로아세테이트 및 티메로살 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의의 적절한 농도 또는 혼합물은 본원에 공지된 바와 같이, 예컨대 0.001-5% 또는 본원에서의 임의의 범위 또는 값으로 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 방부제를 포함하지 않거나, 0.1-2% m-크레졸, 0.1-3% 벤질 알콜, 0.001-0.5% 티메로살, 0.001-2.0% 페노, 0.0005-1.0% 알킬파라벤(들) 등을 포함한다.
기타 부형제, 예를 들면 등장화제, 완충제, 산화방지제, 방부 향상제는 희석제에 임의로 첨가될 수 있다. 등장화제, 예컨대 글리세린은 공지된 농도로 통상적으로 사용된다. 생리학적으로 용인되는 완충제는 개선된 pH 조절을 제공하기 위하여 첨가되는 것이 바람직하다. 약학 조성물은 pH, 예컨대 약 pH 4 내지 약 pH 10의 넓은 범위, 특히 약 pH 5 내지 약 pH 9 범위, 보다 구체적으로 약 6.0 내지 약 8.0 범위를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 제제는 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 적절한 완충제는 인산염 완충액, 인산나트륨 및 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다.
기타 첨가제, 예컨대 약학적으로 허용되는 가용화제, 예컨대 트윈 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 40(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트), 플루로닉 F68(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체) 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올, 기타 블록 공중합체 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA 및 EGTA는 응집을 감소시키기 위하여 약학 조성물에 임의로 첨가될 수 있다. 이들 첨가제는 약학 조성물을 투여하기 위하여 펌프 또는 플라스틱 용기를 사용할 경우 특히 유용하다. 약학적으로 허용되는 계면활성제의 존재는 조성물이 응집되는 경향을 완화시킨다.
본 발명의 조성물은 또한 방부제 메틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 메틸 케모셉트로 공지됨), 에틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 에틸 파라셉트로 공지됨), 프로필파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 니파솔; 또는 프로필 케모셉트로 공지됨) 및/또는 부틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 부틸 케모셉트로 공지됨)을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 함유한다.
본 발명의 조성물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 해당 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매체 중에 분산되는 단일층 또는 다중층 수화된 액체 결정에 의하여 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성 생리학적으로 허용되는 및 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 둘다 천연 및 합성인 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀의 형성 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있다(문헌[Prescott, ed., Meth. Cell Biol. 14:33 (1976)] 참조). 리포좀, 그의 제조 방법 및 사용 방법은 미국 특허 제4,089,8091호(리포좀의 제조 방법), 제4,233,871호(지질 소포 내 생물학적 활성 물질에 관한 방법), 제4,438,052호(혼합 미셀의 제조 방법). 제4,485,054호(커다란 다중층 소포), 제4,532,089호(거대 크기 리포좀 및 그의 방법), 제4,897,269호(리포좀 약물 전달계), 제5,820,880호(리포좀 제제) 등에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 의한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자에서의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 요구될 수 있거나 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups In Organic Chemistry (1973)] 및 문헌[Greene And Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis (1991)]에 기재된 것에 의하여 달성될 수 있다. 보호기는 해당 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 예비농축액 중에 가용화 또는 현탁되고(희석제를 사용한 희석전), 희석전 예비농축액에 첨가하고, 희석된 예비농축액에 첨가하거나 또는 예비농축액과의 혼합전 희석제에 첨가할 수 있다. 화합물은 또한 치료적 효과를 위하여 독립된 투여 형태의 일부로서 동시투여될 수 있다. 임의로, 본원에 개시된 화합물은 1차 가용화된 양 및 2차 비가용화된(현탁된) 양으로 존재할 수 있다.
약학 제제는 또한 본원에 기재된 바와 같이 동물에게 투여할 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 돕는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여의 경우, 화합물은 경구 비독성 약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 게다가, 요구되거나 또는 필요할 경우 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 또한 혼합물에 포함될 수 있다. 적절한 결합제는 전분; 젤라틴; 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스; 옥수수 감미제; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 투여 형태로 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
경구 투여의 경우, 조성물은 또한 감미제를 임의로 함유한다. 감미제는 수크로스, 프룩토스, 사카린 나트륨, 수크랄로스(스플렌다(SPLENDA)®), 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 시클라민산나트륨 등 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 경구 투여를 위한 수성 현탁액, 에멀젼 및/또는 엘릭시르는 본원에 기재된 바와 같이 희석제, 예컨대 물, 글리세린 및 각종 조합 이외에 각종 감미제, 풍미제, 예컨대(이에 제한되지 않음) 오렌지 또는 레몬향, 착색제, 예컨대 염료, 천연 착색제 또는 안료와 조합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 약학 조성물은 별개의 단위, 예컨대 사전결정된 양의 화합물을 각각 함유하는 캡슐, 당의정, 카셰제 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 및 볼루스 등으로서 제시될 수 있다. 액체 제제는 경구 주사기를 사용하여 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압축 정제는 적절한 기기 내에서 화합물을 자유 유동 형태, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립으로 압축시켜 생성될 수 있다. 성형 정제는 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형시켜 생성될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 본원의 화합물의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
게다가, 화합물을 포함하는 조성물은 생분해성 중합체에 혼입되어 화합물의 지연 방출을 허용할 수 있다. 생분해성 중합체 및 그의 용도는 문헌[Brem et al., 74 J. Neurosurg. 441-46 (1991)]에서 상세하게 기재되어 있다. 서방 조성물의 적절한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 여기서 매트릭스는 성형품, 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재한다. 서방 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔(폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜) 포함), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)®(미국 일리노이주 시카고에 소재하는 탭 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(Tap Pharmaceuticals, Inc.))(락트산 글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사 미세구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
비경구 투여에 적절한 약학 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액; 및 현탁액 및 농조화제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단일 용량 또는 복수 용량 용기, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 무균 액체 담체, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시처방 주사액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 무균 현탁액 및 액제가 요구된다. 정맥내 투여가 요구될 때 적절한 방부제를 일반적으로 함유하는 등장성 제제가 사용된다. 약학 조성물은 불활성 액체 담체 중에 용해된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 주사에 의하여 비경구 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에 사용된 바와 같이 피하 주사, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 허용되는 액체 담체는 식물성유, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름 등뿐 아니라, 유기 용매, 예컨대 솔케탈, 글리세롤 포르말 등을 포함한다. 최종 제제가 약 0.005 중량% 내지 30 중량%의 화합물을 함유하도록 약학 조성물은 액체 담체 중에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 생성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 친수성 약물, 소수성 약물, 친수성 거대분자, 시토킨, 펩티도미메틱, 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 유사체, 유전 물질 및/또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 치료제의 예는 기타 항종양제, 진통제 및 항염증제, 항협심증제, 구충제, 항부정맥제, 항관절염제, 항천식제, 항균제, 항진균제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항구토제, 항진균제, 항통풍제, 혈압강하제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항파킨슨제, 항원충제, 항갑상선제, 갑상선 치료제, 진해제, 항불안제, 수면제, 신경이완제, β-차단제, 심장 수축제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 위장약, 히스타민 H-수용체 길항제, 면역억제제, 각질용해제, 지질 조절제, 근육이완제, 영양수액제, 시토킨, 펩티도미메틱, 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 진정제, 성 호르몬, 성 호르몬 길항제 또는 효능제, 자극제 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체 및 유전 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 양친매성 치료제 및 영양수액제도 또한 포함될 수 있다.
추가적인 치료제는 예비농축액 중에 가용화 또는 현탁되고(희석제를 사용한 희석전), 희석전 예비농축액에 첨가하고, 희석된 예비농축액에 첨가하거나 또는 예비농축액과의 혼합전 희석제에 첨가할 수 있다. 추가적인 치료제는 또한 치료적 효과를 위하여 독립된 투여 형태의 일부로서 동시투여될 수 있다. 임의로, 추가적인 치료제(들)는 1차 가용화된 양 및 2차 비가용화된(현탁된) 양으로 존재할 수 있다. 상기 추가적인 치료제(들)는 동물, 특히 포유동물에게 투여시 치료적 또는 기타 가치를 갖는 임의의 약제(들), 예컨대 약물, 영양제 및 진단제일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물 및 추가적인 약학적 활성제 이외에, 약학 제제는 또한 본원에 기재된 바와 같이 동물에게 투여될 수 있는 제제에 활성 화합물의 가공을 돕는 부형제 및 보조제를 포함한 적절한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명에 유용한 약학 제제는 치료되는 대상체의 병태, 장애 또는 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 화합물(들)의 양을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여에 유용한 키트 형태에 관한 것이다. 키트는 내부에 2개 이상의 용기를 수용하기 위한 밀접한 경계로 구획화된 담체 수단을 가질 수 있으며, 본 발명의 약학 조성물의 치료적 유효량 및 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 제1의 용기를 갖는다. 임의로, 키트는 치료적 유효량의 추가적인 약제를 포함하는 추가적인 용기 수단(들)을 가질 수 있다.
키트는 별도의 조성물을 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함하지만, 별도의 조성물은 또한 단일의 분할되지 않은 용기 내에 수용될 수 있다. 통상적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우 또는 처방 의사가 병용의 개개의 성분의 적정을 요구하는 경우 특히 이롭다. 본 발명의 키트는 의사가 체액 중 활성 성분의 농도를 측정할 수 있는 테스트 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 연구 기관에 의한 사용 및 구매에 이용 가능한 연구 등급의 시약 및 키트를 포함한다.
한 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 베이스 조성물 중 API를 포함한다. 일부 측면에 의하면, 베이스 조성물은 비히클, 계면활성제 및 농조화제를 포함한다. 하기는 본원에서 사용하기 위한 베이스 조성물에 대한 대표적인 제제를 제공한다:
비히클은 베이스 제제의 약 85 중량% 내지 98.5 중량%의 양으로 베이스 제제 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비히클은 베이스 제제 중에 약 88 중량% 내지 약 97 중량%, 약 90 중량% 내지 약 95 중량%, 약 92 중량% 내지 약 94 중량%, 약 94 중량% 내지 약 96 중량%로 존재한다.
계면활성제는 베이스 제제의 약 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 베이스 제제 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%로 베이스 제제 중에 존재한다.
농조화제는 베이스 제제의 약 0.5 중량% 내지 7 중량%의 양으로 베이스 제제 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 농조화제는 약 1 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%로 베이스 제제 중에 존재한다.
API는 최종 제제를 생성하기 위하여 베이스 제제에 첨가될 수 있다. 한 측면에 의하면, API는 약 5 중량% 내지 40 중량%의 양으로 베이스 제제에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, API는 조성물 중에 약 8 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 12 중량% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 22 중량% 내지 약 28 중량%, 약 5 중량% 내지 약 18 중량%, 약 8 중량% 내지 약 15 중량%로 존재한다.
일부 측면에 의하면, 계면활성제(예, 콜리포르 EL) 및 농조화제(예, 밀랍)의 상대적 비는 비교적 일정하게 유지될 수 있는 반면, 비히클 및 API의 상대적 비는 변경된다.
한 측면에 의한 예시의 조성은 하기에 제공된다:
Figure pct00013
또 다른 측면에 의한 예시의 조성은 하기에 제공된다:
IV. 조성물의 투여 경로
본 발명은 추가로 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장내, 복강내, 흉강내, 전립선내, 폐내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액막내, 흉곽내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질, 직장, 협측, 설하, 비내, 전리요법 수단 또는 경피 수단을 포함하나 이에 제한되지 않는 경로에 의하여 본원에 개시된 적어도 1종의 화합물의 투여에 관한 것이다.
때때로, 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 연장된 기간에 걸쳐 단일 투여로부터 1 주 내지 1 년의 기간 동안 전달하는 것이 바람직하다. 특정한 의료 장치를 사용하여 환자에게 연속적 간헐적 또는 요구시 투여를 제공할 수 있다. 그러한 장치는 확산 장치의 펌프 또는 약물의 저장소 및 임의로 약물의 전달을 조절하기 위한 진단 또는 모니터링 성분을 수용하는 기타 장치일 수 있다. 각종 지연 방출, 데포 또는 임플란트 투여 형태를 사용할 수 있다. 투여 형태는 체액 중 낮은 정도의 용해도를 갖는 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 비독성 염, (a) 다염기산, 예컨대 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 모노- 또는 디-술폰산, 폴리갈락투론산 등과의 산 부가 염; (b) 다가금속 양이온, 예컨대 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등 또는 예를 들면 N,N'-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온과의 염; 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합, 예를 들면 탄닌산아연 염을 함유할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물 또는 비교적 불용성 염, 예컨대 상기 기재된 것은 겔, 주사에 적절한 예를 들면 참기름과 모노스테아르산알루미늄 겔로 제제화될 수 있다. 염은 아연 염, 탄닌산아연 염, 파모에이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 주사용 느린 방출 데포 제제의 또 다른 유형은 미국 특허 제3,773,919호에 기재된 바와 같은 제제를 포함한 느리게 분해하는 비독성, 비항원성 중합체, 예컨대 폴리락트산/폴리글리콜산 중합체 중에 분산 또는 캡슐화된 화합물 또는 염을 함유한다. 화합물 또는 그의 비교적 불용성 염, 예컨대 상기 기재된 것도 또한 특히 동물에 사용하기 위한 콜레스테롤 매트릭스 실라스틱 펠릿 중에 제제화될 수 있다. 추가적인 느린 방출, 데포 또는 임플란트 제제, 예를 들면 기체 또는 액체 리포좀은 문헌에 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,770,222호; [Sustained And Controlled Release Drug Delivery Systems (1978)]을 참조한다.
기타 예는 생분해성 조성물을 함유하는 서방 전달계에 의하여 투여되는 본원에 개시된 화합물의 제공을 포함한다. 생분해성 조성물은 수성 매체 중에서 혼화성 내지 분산성인 생분해성, 수응집성, 비중합체 물질 및 생적합성, 비독성 유기 용매로 이루어질 수 있다. 전달계는 임플란트 부위에 이식되어 생성된 미공성 매트릭스를 통하여 조성물로부터 주위 조직액에 용매를 방산, 분산 또는 침출시킬 수 있다.
용어 "임플란트 부위"는 비중합체 조성물이 그 내부에 또는 표면에 적용되는 부위를 포함하는 것을 의미한다. 이식 또는 임플란트 부위는 또한 고체 장치를 사용하여 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 혼입을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 대상체에게 이식되는 스텐트 상의 코팅에 혼입될 수 있다. 추가적으로, 기타 고체 또는 생분해성 물질은 약학 조성물이 적용되는 기질로서 사용될 수 있다. 그 후, 약학 조성물을 포함하는 코팅된 물질을 대상체 또는 환자에게 이식, 삽입하거나 또는 그에 근접한다. 용어 "생분해성"은 인간 체내에서 임플란트의 비중합체 물질 및/또는 매트릭스가 효소의 작용에 의하여, 단순 또는 효소 촉매화 가수분해 작용에 의하여 및/또는 기타 유사 기전에 의하여 시간 경과에 따라 분해될 것이라는 것을 의미한다. "생체분해성(bioerodible)"은 임플란트 매트릭스가 적어도 부분적으로 주변 조직액, 세포성 작용 등에서 발견되는 믈질과의 접촉으로 인하여 시간 경과에 따라 부식 또는 분해될 것을 의미한다. "생체흡수성"은 비중합체 매트릭스가 인간 체내에서 세포, 조직 등에 의하여 분해 및 흡수될 것을 의미한다.
조성물 중에 사용될 수 있는 비중합체 물질은 일반적으로 생적합성, 물 및 체액 중에서 실질적으로 불용성 및 생분해성 및/또는 생체분해성인 것이다. 비중합체 물질은 수용성 유기 용매 중에 적어도 부분적으로 가용화될 수 있다. 비중합체 물질은 또한 고체 임플란트 매트릭스를 형성하기 위하여 응고 또는 고화될 수 있다. 비중합체 물질은 상용성 및 적합성 유기 용매와 조합되어 물 내지는 점성 내지는 퍼지는 퍼티 또는 페이스트 범위의 원하는 조도를 갖는 조성물을 형성한다.
적절한 유기 용매는 생적합성, 약학적으로 허용되며, 비중합체 물질을 적어도 부분적으로 용해시키는 것이다. 유기 용매는 혼화성 내지 분산성 범위의 수용해성을 갖는다. 임의로, 공극 형성제는 조성물 중에 포함되어 임플란트 매트릭스 내에 추가적인 공극을 생성할 수 있다. 공극 형성제는 물 또는 체액 중에 실질적으로 가용성이며, 임플란트의 응고 중인 비중합체 물질 및/또는 고체 매트릭스로부터 임플란트 부위에서 주변 체액에 방산될 임의의 유기 또는 무기, 약학적으로 허용되는 물질이다.
본 발명의 화합물은 동물의 체내에서 국소 또는 전신 생물학적, 생리학적 또는 치료적 효과를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 일부 약학 조성물의 제제화에서, 화합물은 비중합체 조성물 중에 가용성 또는 분산성이어서 균질한 혼합물을 형성하며, 이식시 임플란트 매트릭스에 혼입되는 것이 바람직하다. 고체 매트릭스가 시간 경과에 따라 분해됨에 따라, 화합물은 매트릭스로부터 주변 조직액에 및 관련 신체 조직 또는 기관에 이식 부위로부터 근접하거나 또는 원위로, 바람직하게는 제어된 속도로 방출될 수 있다. 매트릭스로부터 화합물의 방출은 수성 매체 중에서의 화합물의 용해성, 매트릭스 내의 화합물의 분산, 고체 매트릭스의 크기, 형상, 다공도, 용해도 및 생분해성에 의하여 변경될 수 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,888,533호를 참조한다. 환자에게 투여되는 조성물 중 성분의 양 및 농도는 일반적으로 의도하는 업무를 달성하기에 효과적일 것이다.
기타 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스 중에 현탁된 미세입자를 함유하는 생활성제 전달계에 의하여 투여될 수 있다. 미세입자는 해당 기술분야에 통상적으로 공지된 미세캡슐, 미세구 또는 나노구체일 수 있다. 미세입자는 생물학적 환경 내에서 겔이거나 또는 겔이 되는 중합체 내에서 그 상태로 동반될 수 있어야 한다. 미세입자는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 생활성제를 미세입자 담체에 혼입하는데 사용된 다수의 마이크로캡슐화 기술은 해당 기술분야에 교시되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제4,652,441호, 제5,100,669호, 제4,438,253호 및 제5,665,428호를 참조한다.
바람직한 중합체 매트릭스는 생분해성일 것이며, 저온에서 수용해성을 나타내며, 생리학적 포유동물 체온에서 가역적 열적 겔화가 발생할 것이다. 중합체 매트릭스는 시간 경과에 따라 제어된 방식으로 그의 매트릭스 내에 동반된 물질을 방출할 수 있다. 중합체는 수성 또는 생리학적 환경 내에서 효소 또는 비효소 가수분해에 의하여 서서히 분해된다. 예를 들면 미국 특허 제6,287,588호를 참조한다.
V. 제조 방법
특정량의 활성 성분을 사용한 각종 약학 조성물의 제조 방법은 본 개시내용에 비추어 해당 기술분야의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 자명할 것이다. 상기 약학 조성물의 제조 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)]에 기재된 바와 같은 기타 적절한 약학 부형제 및 그의 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제의 제조 방법은 통상의 혼합, 용해 또는 동결건조 공정을 포함한 공지되어 있는 방식으로 제조한다. 따라서, 액체 약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 요구되거나 또는 필요할 경우 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.
VI. 치료 방법
해당 기술분야의 통상의 기술자 중 하나는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 방법이 실험에 의하여 또는 의료 분야에서 통상적으로 인지되는 표준에 의하여 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 약제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 약학 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 인간 환자에게 투여시 본 발명의 조성물의 약제의 총 1일 사용량은 주치의가 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 결정될 것으로 이해할 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료적 유효 투여량 수준은 달성하고자 하는 세포 반응의 유형 및 정도; 사용된 특정한 약제 또는 조성물의 활성; 사용된 특정한 약제 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 약제의 배설율; 치료 기간; 특정 약제와 병용 또는 동시에 사용되는 약물과 같은 각종 요인 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인에 의존할 것이다. 원하는 치료적 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 약제의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 서서히 증가시키는 것은 해당 기술분야의 기술 내에 포함된다.
투약량은 또한 해당 기술분야에서 허용되는 기술 및 루틴에 의하여 결정시 핼액 중 약제의 사전결정된 농도를 제공하기 위하여 환자 특이적 방식으로 투여될 수 있다.
VII. 투약량 결정
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 임의의 잠재적 독성을 최소로 하면서 최적의 효능을 얻기 위하여 통상의 테스트에 의하여 정의되는 적절한 투약량으로 단독으로 사용될 수 있거나 또는 기타 치료제와 협력하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 의학적 병태; 치료하고자 하는 병태의 경중도; 투여의 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정한 화합물을 포함한 각종 요인에 따라 선택될 수 있다. 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대항 또는 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다.
최소의 독성으로 최대의 효능을 산출하는 범위 내로 약물의 농도를 달성하는 최적의 정확성은 하나 이상의 표적 부위에 대한 화합물의 이용 가능성의 동역학에 기초한 요법을 요구할 수 있다. 약물의 분포, 평형 및 제거는 치료 요법에 대한 최적의 농도 결정시 고려될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 투약량은 원하는 효과를 달성하기 위하여 조합시 조절될 수 있다. 다른 한편으로, 각종 치료제의 투약량은 어느 하나의 약제가 단독으로 사용될 경우보다 병리가 더 많이 감소되는 상승작용적 결과를 달성하기 위하여 독립적으로 최적화 및 조합될 수 있다.
특히, 본원에 개시된 화합물의 독성 및 치료적 효능은 예를 들면 LD50(모집단의 50%까지의 치사 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의하여 결정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 비 LD50/ED50로서 나타낼 수 있다. 화합물의 세포독성이 요구되는 활성 또는 치료 결과일 때를 제외하고 커다란 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물을 사용할 수 있더라도, 전달계는 감염되지 않은 세포에 잠재적 손상을 최소로 하여 부작용을 감소시키기 위하여 감염된 조직의 부위에 상기 화합물을 표적화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 효능을 최대로 하며, 독성을 최소로 하는 방식으로 투여될 수 있다.
세포 배양 검정 및 동물 실험으로부터 얻은 데이타는 인간에 사용하기 위한 다양한 투약량을 제제화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투약량은 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 다양한 순환 농도 내에 있는 것이 바람직하다. 투약량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변동될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물 중에서 측정시 IC50(증상의 반수 최대 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함한 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위하여 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 상기 정보는 인간에서 유용한 용량을 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 중 농도는 고 성능 액체 크로마토그래피에 의하여 측정될 수 있다.
게다가, 본 발명의 약학 조성물의 투약량 투여는 약물동력학/약역학 모델링계를 사용하여 최적화될 수 있다. 하나 이상의 투약 요법을 선택할 수 있으며, 약물동력학/약역학 모델은 하나 이상의 투약 요법의 약물동력학/약역학 프로파일을 결정하는데 사용될 수 있다. 그 다음, 특정한 약물동력학/약역학 프로파일에 기초하여 원하는 약물동력학/약역학 반응을 달성하는 투여를 위한 투약 요법 중 하나를 선택할 수 있다. 본원에 그 전문이 명백하게 포함되는 미국 특허 제6,747,002호를 참조한다.
동일한 조성으로 제제화되거나 또는 그렇지 않건 간에, 개시된 약학 조성물 또는 개시된 약물 조합의 치료적 및 예방적 목적을 위한 유효 투여를 결정하기 위한 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있다. 치료적 목적을 위하여, 용어 "병용 유효량"은 본원에 사용된 바와 같이 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함한 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는, 단독으로 또는 조합한 각각의 활성 화합물 또는 약학적 약제의 양을 의미한다. 예방적 목적(즉 장애의 개시 또는 진행의 억제)을 위하여, 용어 "병용 유효량"은 대상체에서 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 바와 같은 장애의 개시 또는 진행을 억제하는, 단독으로 또는 조합한 각각의 활성 화합물 또는 약학적 약제의 양을 지칭한다. 따라서, 본 발명은 추가로 (a) 각각의 치료제를 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하며; (b) 조합에서의 적어도 1종의 치료제를 단독 투여하는 경우 준치료적 또는 준예방적 또는 본 발명에 의한 제2의 또는 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되며; 또는 (c) 치료제 둘다는 단독으로 투여하는 경우 준치료적 또는 준예방적이지만, 함께 투여하는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는, 2종 이상의 치료제의 조합을 제공한다. 3종 이상의 치료제의 조합도 유사하게 가능하다. 병용 요법의 방법은 모든 활성제를 함유하는 단일 제제의 동시 투여; 1종 초과의 제제의 본질적으로 동시 투여; 및 별도로 제제화된 2종 이상의 활성제의 투여를 포함한다.
보다 구체적으로, 약학 조성물은 매일 1회 용량으로 투여될 수 있거나 또는 1일 총 투약량을 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 용량은 1 주, 1 개월 동안 또는 수개월, 3, 6, 9 또는 12 개월 또는 해당 기술분야에서 공지되며 및 임상적으로 관련된 간격으로 투여될 수 있다. 용량은 환자의 일생 동안 지속될 수 있거나 또는 임상적 판단이 허용할 때 중단할 수 있다. 조성물의 1일 투약량은 1일 환자당 약 0.0001 내지 약 1,000 ㎎의 넓은 범위에 걸쳐 변동 가능하다. 상기 범위는 보다 구체적으로 성인(약 60 ㎏)의 경우 1일 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1-100 ㎎, 1일 약 1.0-50 ㎎ 또는 약 1.0-20 ㎎일 수 있다. 추가적으로, 투약량은 1일 약 0.5-10 ㎎/㎏, 1일 약 1.0-5.0 ㎎/㎏, 1일 5.0-10 ㎎/㎏ 또는 임상적으로 관련된 혈청 농도를 달성하기 위하여 의사가 판단하는 바와 같은 등가의 용량일 수 있다.
주사의 경우, 일반적으로 정맥내 경로에 의하여 성인(약 60 ㎏)의 경우 1일 약 0.01-30 ㎎, 약 0.1-20 ㎎ 또는 약 0.1-10 ㎎의 양으로 제공되는 것이 간편하다. 정맥내 투여는 볼루스 또는 느린 투여를 포함할 수 있다. 기타 동물의 경우, 60 ㎏에 대하여 계산된 용량을 마찬가지로 투여할 수 있다.
비제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 환자당 1일 0.0001 내지 약 1,000 ㎎의 본 발명의 화합물의 1회 또는 주기적 투약량으로 제공될 수 있다. 상기 범위는 보다 구체적으로는 성인(약 60 ㎏)의 경우 1일 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 1일 약 0.1-100 ㎎, 약 1.0-50 ㎎ 또는 약 1.0-20 ㎎일 수 있다. 추가적으로, 투약량은 임상적으로 관련된 혈청 농도를 달성하기 위하여 의사가 판단하는 바와 같이 1일 약 0.5-10 ㎎/㎏, 1일 약 1.0-5.0 ㎎/㎏, 1일 5.0-10 ㎎/㎏ 또는 등가의 용량일 수 있다. 또 다른 측면에 의하면, 본원에 개시된 화합물은 약 250 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 경구 또는 기타 전달 방법에 의하여 전달될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 수주의 기간에 걸쳐 1주당 적어도 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 수주 내지 수개월에 걸쳐 1주당 적어도 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 4 내지 8 주에 걸쳐 1주당 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 4 주에 걸쳐 1주당 1회 투여된다.
VIII. 본 발명의 화합물의 사용 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가로 신경변성 질환 또는 병태와 관련된 임의의 질환의 치료에서 유용성을 갖는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 추가로 포유동물에서 신경변성 질환의 진행을 예방, 서행시키고 및/또는 신경변성 질환을 역전시키는 방법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물에서 질환 또는 병태의 개시를 예방, 완화, 치료 또는 지연시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 병태를 앓고 있는 포유동물의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 기타 실시양태에서, 신경변성 질환 또는 병태는 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 급성 파종 뇌척수염, 근위축 측삭 경화증(ALS), 색소성 망막염, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 피크병, 노년 치매, 진행성 핵상 마비, 피질하 치매, 윌슨병, 다발성 경색 질환, 동맥경화성 치매, AIDS 관련 치매, 소뇌 변성, 척수소뇌 변성 증후군, 프리이드라이히 운동실조증, 혈관확장성 운동실조증, 간질 관련 뇌 손상, 척수 손상, 하지 불안 증후군, 헌팅톤병, 파킨슨병, 선조체흑질 변성, 뇌혈관염, 사립체성 뇌근병증, 신경 세로이드 리포푸스증, 척추성 근위축증, 중추신경계 병발을 갖는 리소좀 축적 질환, 백질이영양증, 요소 순환 결함 장애, 간성 뇌증, 신장 뇌병증, 대사 뇌병증, 포르피린증, 세균성 수막염, 바이러스성 수막염, 수막뇌염, 프리온 질환, 신경독성 화합물 중독, 길랑 바레 증후군, 만성 염증성 신경병증, 다발성근육염, 피부근염 및 방사선 유발된 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 실시양태에는 두개 방사선조사 또는 화학치료제의 치료적 투여로 인한 말초 신경병증을 포함한 신경변성을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 신경정신병적 질환 또는 병태에 걸린 포유동물의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 기타 실시양태에서, 신경정신병적 질환 또는 병태는 불안 장애, 소아기 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 인지 장애, 인격 장애, 정신병 장애 및 물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 정신과 질환/장애/병태의 유형은 급성 스트레스 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박장애, 외상후 스트레스 장애 및 범불안 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 불안 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애, 아스퍼거 장애, 자폐 장애, 행동 장애, 적대적 반항 장애, 분리 불안 장애 및 뚜렛 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는 소아기 장애; 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증을 포함하나 이에 제한되지 않는 섭식 장애; 주요 우울 장애, 양극성 장애(조울증), 순환기분 장애 및 기분저하 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 기분 장애; 섬망, 다발경색 치매, 알콜 중독과 관련된 치매, 알츠하이며형 치매 및 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는 인지 장애; 편집성 인격 장애, 정신분열성 인격장애, 분열형 인격 장애, 반사회성 인격장애, 경계성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애 및 강박성 인격 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 인격 장애; 조현병, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열정동 장애 및 공유 정신병적 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 정신병적 장애; 알콜 의존, 암페타민 의존, 대마초 의존, 코카인 의존, 환각제 의존, 흡입제 의존, 니코틴 의존, 아편유사제 의존, 펜시클리딘 의존 및 진정제 의존을 포함하나 이에 제한되지 않는 물질 관련 장애를 포함한다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 잇점은 하기 구체적인 실시예로부터 자명할 것이다. 구체적인 예는 본 발명의 구체적인 실시양태를 나타내면서도 단지 예시를 위하여 제공된다. 따라서, 본 발명은 또한 상세한 설명으로부터 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 수 있는 본 발명의 정신 및 범주 내에서 각종 변경예 및 수정예를 포함한다. 본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의하여 추가로 예시될 것이다.
실시예
실시예 1
뉴로나센트, 인코포레이티드(Neuronascent, Inc.) 실험 번호 NNI-001로부터의 코호트 F(120 ㎎, 단일 투여, 1일차) K3 EDTA 인간 혈장 샘플에서의 NNI-362(예시의 제제 F2)의 역계산 농도
노인에 의하여 흡수되고자 하는 화합물 유효성의 조사
Figure pct00015
예시의 제제 F2는 NNI-362를 100 ㎖의 지질계 MCT/콜리포르 EL/밀랍(95/3/2% w/w)을 함유하는 병에 혼합하면서 서서히 첨가한 후, 모든 분말이 젖은 상태가 될 때까지 교반하여 생성하였다. 120 ㎎/㎖의 공칭 농도를 제공하기 위하여 NNI-362의 실제 중량은 11.88 내지 12.12 g이었다.
실시예 2
50 내지 72세의 건강한 노인 지원자에서 경구 NNI-362의 안전성, 내약성 및 약물동태학을 평가하기 위하여 1A상, 무작위, 위약 제어된, 단일 및 복수 용량, 용량 증가 실험을 실시하였다. 용량 투여전 대상체를 금식시켰다. NNI-362의 혈장 농도는 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)을 사용하는 승인된 생체분석법에 의하여 구하였다. 분석 범위는 25.0-25,000 pg/㎖이며, 샘플 부피는 0.0500 ㎖이었다. 안정한 표지 d5-NNI-362는 본 검정을 위한 내부 표준으로서 사용하였다.
NNI-362를 코호트 A-E에게 투여한 경구 현탁액으로서 무균수 중 1% (w/v) 메틸셀룰로스 중에서 제제화하였다. NNI-362는 코호트 F 및 G의 경우 지질계 제제(중쇄 트리글리세리드, 콜리포르 EL 및 밀랍; 95/3/2%; 120 ㎎/㎖를 제공하기 위하여 첨가된 NNI-362 경구 현탁액)로 투여하였다.
약물동력학 데이타 분석 방법
PK 데이타 분석은 NNI-362의 측정 가능한 혈장 농도에 대하여 수행하였다. 혈장 농도 데이타는 비구획 분석을 수행하기 위하여 피닉스(Phoenix) 64® 윈논린(WinNonlin)® 소프트웨어(버전 8.3)를 사용하여 평가하였다. 공칭 혈액 수집 시간을 데이타 분석에 사용하였다. 투여군에 투여된 용량은 ㎎/대상체로서 프로그램에 입력하였다.
각각의 대상체에 대한 NNI-362 혈장 농도에 대하여 하기 PK 파라미터를 구하였다: 관찰된 최대 혈장 농도 측정치(Cmax), 관찰된 Cmax에 도달하는 시간(Tmax), 최종 혈액 수집 시간까지의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적(AUClast) 및 무한대까지의 외삽(AUCinf), 외삽된 AUCinf의 비율(%Extrap AUCinf), 최종 제거 반감기(t1/2) 및 무한대까지의 평균 체류 시간(MRTinf). 혈장 농도 및 시간 곡선의 최종 단계의 제한된 데이타 또는 적합도 부족(r<0.8)으로 인하여 일부 대상체에서 최종 t1/2, AUCinf, MRTinf를 계산할 수 없었다. AUC의 20% 초과의 외삽은 최종 파라미터에 대한 신뢰 불가한 값을 초래할 수 있다.
PK 결과
최종 단계에 대한 상관 계수는 윈논린을 사용하여 구하였다. 코호트 F 및 G의 SAD 및 MAD 투여군 사이의 선택된 약물동력학 파라미터의 유의한 차이는 t-테스트(양측, 대응표본 테스트; p<0.05)를 사용하여 평가하였다.
코호트 A는 대상체당 10 ㎎의 단일 경구 용량을 투여하였으며, 이들 대상체로부터의 혈장 샘플은 정량화 가능한 농도의 NNI-362를 함유하지 않았다. 코호트 B는 20 ㎎의 용량을 투여하였으며; 2명의 대상체는 정량화의 하한(LLOQ = 25 pg/㎖)보다 높은 약물 농도를 각각 갖는 혈장 샘플 1개를 가졌다. 하기 표 1은 코호트 C, D 및 E의 경우 25 pg/㎖ 초과의 NNI-농도를 함유하였던 혈장 샘플의 개수를 나타낸다. NNI-362로의 노출은 이들 샘플에서 낮았으며, 얻은 약물동력학 데이타는 제한되었다. Cmax 값은 15.1 pg/㎖(대상체 5006 MAD, 20 ㎎) 내지 69.0 pg/㎖(대상체 3007 SAD, 60 ㎎) 범위 내이었다. 3명의 대상체의 경우 AUClast 및 2명의 대상체의 경우 AUCinf를 계산하는 데이타점은 충분하였다. 최종 t1/2는 2명의 대상체에 대하여 계산하였다 - 4.09 hr(대상체 3007) 및 13.7 hr(대상체 4008). MRTinf 값은 3007 및 4008 각각에 대하여 9.2 hr 및 5.5 hr이었다.
코호트 A-E에서 관찰된 NNI-362에 대한 낮은 노출로 인하여, 본 발명의 한 측면에 따른 NNI-362의 경구 투여를 위한 지질계 제제를 평가하였다. 하기 표 2는 코호트 F 및 G, SAD 및 MAD 단계에 대한 약물동력학 파라미터를 나타낸다. 플라시보를 투여한 대상체를 제외한 모든 대상체는 LLOQ보다 큰 혈장 농도를 갖는 적어도 1개의 샘플을 가졌다. 실험한 용량은 120 ㎎(코호트 F, SAD 및 MAD) 및 240 ㎎(코호트 G, SAD 및 MAD)이었다. AUC 값에 기초한 노출은 단일 투여후보다 복수회 투여(MAD)후 더 높았다. 코호트 F 및 G에서의 Tmax 값은 0.5 내지 8 hr 범위 내이었으며, 표 2에 제시된 바와 같은 4개의 처치 방식 모두에 대하여 유사한 가변성을 나타냈으며, MAD 처치에 대한 평균 Tmax 값이 SAD에 대한 평균보다 약간 더 크더라도, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 코호트 F, SAD에 대한 평균 Cmax는 92.4±60.6 pg/㎖이었다(코호트 G, SAD의 경우 99.0±63.9 ng/㎖이었다). 복수회 투여후 Cmax 값은 단일 투여-129±67.3 ng/㎖(코호트 F, MAD) 및 239±230 pg/㎖(코호트 G, MAD)보다 높았으며, 이는 증가가 통계적으로 유의하지는 않더라도 혈장 농도에서의 용량 의존성 증가를 시사하였다. AUCinf 값은 590±184 hr·pg/㎖(코호트 F, SAD); 1,323±681 hr·pg/㎖(코호트 G, SAD); 2,826±1,959 hr·pg/㎖(코호트 G, MAD); 3,426±3,298 hr·pg/㎖(코호트 F, MAD)이었다. 이들 결과는 NNI-362로의 노출이 반복 용량 투여로 증가되었다는 것을 나타낸다. 최종 t1/2 값은 6.24±1.84 hr(코호트 F SAD); 12.2±10.2 hr(코호트 F, MAD); 2.58±0.25 hr(코호트 G, SAD); 및 11.7±8.94 hr(코호트 G, MAD)이었다. t1/2 값은 24 시간 이내에 완전히 제거되지는 않아서 NNI-362의 축적 및 단일 투여, NNI-362에 비하여 매일 투여후 더 높은 AUC 값을 초래하였다는 것을 나타낸다. 평균 MRTinf 값은 코호트 F SAD(9.99±2.55 hr)의 경우 최저이었으며, 나머지 3개의 군에서는 더 높았다: 19.2±14.3 hr(코호트 F MAD), 16.7±17.5 hr(코호트 G SAD) 및 17.7 ±13.0(코호트 G MAD).
결론
NNI-362에 대한 제제의 변형은 코호트 A-E에 비하여 코호트 F 및 G에서 관찰된 혈장 농도를 증가시켰다. 코호트 D 및 F는 둘다 2종의 상이한 제제인 것을 제외하고 120 ㎎ NNI-362를 투여하였다. 대상체 중에서의 가변성은 상당하였으나, NNI-362는 NNI-362를 투여한 코호트 F 대상체 모두로부터의 혈장 샘플에서 및 초기 제제에서 NNI-362를 투여한 코호트 D에서의 대상체보다 더 많은 시점에서 정량화 가능하였다. 지질 제제에서의 복수의 매일 투여 및 증가된 용량은 또한 Cmax 및 AUC 값에 기초하여 NNI-362로의 더 큰 노출 및 더 긴 최종 t1/2 및 MRTinf 값을 초래하는 경향을 가졌다.
Figure pct00016
본 발명을 기재하였으나, 본 발명은 발명의 범주 또는 그의 임의의 실시양태에 영향을 미치지 않으면서 넓은 및 등가의 범위의 조건, 배합 및 기타 파라미터 내에서 수행될 수 있다는 점은 해당 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 참조로 그 전문이 포함된다.

Claims (19)

  1. 지질 제제 중 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 API를 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, R7 및 -0-R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 치환된 1-6개의 탄소 알킬 또는 6-14개의 탄소 아릴 또는 아랄킬 기이며;
    R2는 O 또는 S로부터 선택되며;
    R3은 (CH2)m이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이며;
    R4는 N 및 (CHn)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 n은 1 또는 2이되, 단 R4가 질소라면 R3에서의 m은 1이 아니어야 하며;
    R6은 H이며;
    각각의 R8은 독립적으로 -X, -R9, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -CN, -NO2, -NC(O)R9, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R9, -S(O)2NR9, -S(O)R9, -C(O)R9, -C(O)OR9 또는 -C(O)N(R9)2이며; 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐이며;
    각각의 R9는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 프로드러그 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00019

    Figure pct00020
    및
    Figure pct00021
    .
  3. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00022

    또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00023

    또는 그의 생리학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 제제는 지질 제제의 중량을 기준으로 하여 약 85-95.5 중량%의 비히클, 약 1-8 중량%의 계면활성제 및 약 0.5-7 중량%의 농조화제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 비히클은 식물성유, 트리글리세리드, 모노글리세리드, 디글리세리드, 오일 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일 지방 알콜, 소르비톨과 지방산의 에스테르, 오일 수크로스 에스테르, 미네랄 오일 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비히클은 중쇄 트리글리세리드(MCT)인 약학 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 또는 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 소듐 디옥틸술포숙시네이트(DOSS), 레시틴, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 콜레스테롤, 수소첨가된 피마자유 및 그의 유도체 또는 분획물, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유, 수소화 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 플루로닉 계면활성제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 계면활성제는 12-14의 HLB 값을 갖는 것인 비이온성 계면활성제인 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유인 약학 조성물.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 농조화제는 왁스, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지, 셀룰로스 및 그의 셀룰로스 유도체 및 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 수지, 기타 중합체 물질, 무기 농조화제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 농조화제는 콜로이드성 실리카, 밀랍, 미정질 왁스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 농조화제는 밀랍인 약학 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 비히클은 중쇄 트리글리세리드(MCT)이며, 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유이며, 농조화제는 밀랍인 약학 조성물.
  15. 캡슐 또는 겔 캡슐 내의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게 API를 전달하는 방법.
  16. 발달 지연, 정신과 질환, 신경변성 질환, 신경계 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 발달 지연, 정신과 질환, 신경변성 질환, 신경계 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태를 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체는 포유동물인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 포유동물은 반려동물 또는 가축인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 포유동물은 인간인 방법.
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